PT85082B

PT85082B - Dispositivo intra-vaginais e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT85082B
Application number: PT85082A
Authority: PT
Inventors: Sven Borje Andersson; Bengt Christer Hans Sjogren; Inga Marianne Lindskog
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1987-06-15
Publication date: 1990-03-08
Also published as: AU599988B2; FI91709B; KR880000114A; NZ220616A; PT85082A; NO872489D0; NO172784C; ES2026481T3; EP0253109A1; EP0253109B1; IE871377L; CN87104229A; GR3003551T3; ATE68097T1; ZA874174B; CN1034391C; NO172784B; SE8602666D0; DK303487A; JP2671953B2

Description

Memória Descritiva xA presente invenção refere-se a um dispositivo intravaginal. A invenção refere-se especialmente a dispositivos intravaginais que libertam uma quantidade baixa de 17|3-estradiol durante um período prolongado de tempo sem efeitos colaterais indesejáveis para tratamento de mulheres hipo-estrogénicas.

Utiliza-se o 17p-estradiol muitas vezes para tratamento da falta de estrogénio.

Í2_sta deficiência é provocada por por ex. ooforectomia, menopausa, deficiência dos ovários induzida por radiação, pan-hipo-pituitarismo e síndroma de Kallman»

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Quando tomado oralmente o 178-estradiol é relativamente ineficaz (1,2). Além disso, estrogénios orais produzem as proteínas do fígado devidas à absorção portal (3), o metabolismo intestinal (4,5) e movimento do bolo alimentar do estrogénio de circulação após cada dose (5).

Pode evitar-se o problema da terapia com estrogénio oral por administração vaginal e os esteróides são bem absorvidos através da vagina. Tem-se sugerido e completamente estudado (6,7,3,9), a administração do 17,3-estradiol por dispositivos intravaginais. Um destes estudos, ver o estudo por Englund e outros (7), descreve dispositivos intravaginais que tem uma velocidade de libertação in vitro de 200 yg / 24 h, que correspondeu a níveis de plasma nas mulheres compreendidos entre 80 e 200 pg / ml. No fim do artigo concluiu-se que a velocidade de libertação de 200 _zug por dia é demasiado elevada para a terapia de substituição nas mulheres pós-menopausa porque elas excluem os níveis de estrogénio encontrado na fase folicular nas mulheres férteis. Sugere-se que dispositivos libertando 50-100 ^ug de 17«-estradiol por dia poderia libertar a própria dosagem.

Nos artigos de Stunrpf (6,9) e Veldhuls (8), não se discutem mas os níveis de plasma descritos estão compreendidos entre 50 - 150 pg / ml, que é da mesma ordem de grandeza dos descritos no artigo de ii_nglund

Verificou-se agora contrariamente ao que tem sido estudado e sugerido, que dispositivos intravaginais que libertam uma quantidade consideravelmente baixa de de 17í3-estradiol são suficientes para aliviar ou eliminar sintomas que dependem da deficiôncia de estrogénio. E_stes sintomas podem ser por exemplo sensações de securas vaginal, plurido, dispareunia, dor aguda na micturição, necessidade urgente e frequente de urinar.

Verificou-se também que quando se utiliza uma baixa dosagem d.e acordo com a presente invenção, obtem_ o _

-se uma diminuição drástica cios efeitos colaterais indesejáveis tais como hemorregias, instantâneas, de suptura e de retraimento.

C_aracterisam-se os dispositivos intra-vaginais de acordo com a presente invenção por libertarem continuamente 17j3-estradiol a uma velocidade de cerca de 0,5 a 25 _?ug / 24 h.

A invenção também se refere a um método de tratamento de mulheres hipo-estrogénicas mantendo posicionado dentro de uma mulher um dispositivo intravaginal como medicamento, o qual liberta continuamente 175-estradiol a uma velocidade de cerca de 0, 5 a cerca de 25 pg / 24 h.

De preferencia a velocidade de libertação varia entre 1 e 10 ^ig / 24 h, a velocidade de libertação mais adequada varia entre 4 e 3 ug / 24 n.

período de libertação essencial constante e continua de estradiol do dispositivo de acordo com a invenção pode incluir essencialmente qualquer período gue varia entre um dia e um ano e este período variará com diversos factores, período usual é de 3 a 4- meses. De preferencia a velocidade de libertação é essencialmente constante durante pelo menos um mês.

dispositivo de acordo com a invenção pode ter qualquer forma adaptada a administração vaginal. 0 anel intravaginal é o tipo preferido de dispositivo.

No âmbito dos anéis intravaginais (IVR) há basicamente 5 desenhos diferentes. 0 primeiro desenho refere-se a um IVR, em que o esteróide está disperso homogeneamente num elastómero inerte como descrito na patente dos U.S. ns 3545397. 0 segundo tipo cie IVR consiste num anel de elas3

tómero inerte envolvido por um segundo anel de um elastómero inerte impregnado com um esteróide (cf.e.g. a partir dos U.S. ns 4012496).

terceiro tipo de IVR (o IVR de Roseman) uma camada delgada de um elastómero inerte que contem um esteróide é moldado num núcleo central inerte de elastómero.

No quarta tipo uma camada fina com medicamento de um elastómero inerte que contém um esteróide envolve um núcleo central inerte de elastómero sintético e a camada com medicamento é envolvida por uma camada exterior de um elastómero inerte de espessura variável. Descreve-se este tipo de anel na patente dos TJ.S. na 4292965.

quinto tipo de IVR consiste num núcleo central de elastómero que é misturado com um esteróide envolvido por uma camada exterior de um elastómero inerte. D_escreve-se este tipo em Contraception, Vol. 17_t NS 3, pág. 221-230, Março de 1978. As descrições destas referências são aqui incorporadas como referencia.

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A invenção também inclui um processo para a preparação de um dispositivo intravaginal para tratamento de mulheres hipo-estrogénicas. 0 processo compreende os passos de combinação do 173-estradiol e duma matriz de suporte, pelo que se seleccionam as quantidades relativas de 17B-estradiol e de matriz de tal forma que o dispositivo libertará continuamente 17S-ostradiol a uma velocidade compreendida de entre 0,5 e 25 / 24 h. D_s preferencia a velocidade de libertação varia entre cerca de 1 e cerca de 10 _zug / 24 h, e mais preferivelmente entre cerca de 4 e cerca de 8 ^ig/24 h.

elastómero da matriz pode ser escolhido entre uma grande variedade de materiais conhecidos na especialidade e a velocidade de libertação do estradiol é regulada pela lei de Fick.

Os elastómeros podem por exemplo ser escolhidos entre organo-poli-siloxanos terminados por hidroxilo do tipo RTV (vulcanizáveis à temperatura ambiente) que endurecem para elastómeros à temperatura ambiente após a adição de agentes de ligação cruzada na presença de catalizadores de cura e sob humidade atmosférica. Catalisadores de cura típicos são os sais metálicos de ácidos carboxílicos, de prefer^Ancia sais de estanho, por exemplo octoato de estanho (IX) e 2-etil-hexanoato de estanho (XI). Outros elastómeros adequados são composiçSes de dimetil-poli-siloxano de dois componentes, que são catalisados por platina à temperatura ambiente ou sob temperaturas visivelmente elevadas e susceptíveis de adição de ligação cruzadas.

De acordo com um aspecto preferencia de invenção, o dispositivo tem a forma de um anel que pode ser preparado fazendo a suspensão homogenea do 17β-estradiol num elastómero farmacologicamente aceitável; preparando um núcleo de elastómeros referido? preparando uma camada exterior de um elastómero farmaceuticamente aceitável em torno do núcleo e fazendo a cura do dispositivo obtido.

á óbvio que a temperatura da cura e o tempo de cura podem variai: dentro de amplas gamas e dependem do elastómero utilizado.

núcleo e a camada sem medicamento envolvente pode - mas não deve - ser feito do mesmo elastómero.

A temperatura de cura pode variar, entre a temperatura ambiente e 150°C e de preferencia entre 40 e 90° 0 tempo de cura pode variar entre alguns segundos s vários dias. Na prática, contudo, preferem-se tempos de cura menores do que uma hora.

Para obter as velocidades de libertação de acordo com a invenção, a razão entre o diâmetro do núcleo e a espessura dos tubos deverá de preferência variar entre — 0,3 e 6, e mais praferencialmente entre 0,4 e 2.

A invenção é ilustrada posteriormente pelos exemplos seguintes;

Exemplo 1

Misturou-se uma parte de 17P-estradiol puro micronizado com 250 partes de poli-dimetil-siloxano fluído (382 Silastic^ Medicai Grade Elastromer). Activou-se a mistura por octoato estanhoso e injectou-se sob pressão em moldes de anel de duas peças, tendo cada um diâmetro exterior de 543 mm e um diâmetro interior de 539 mm. P_olimerizou-se a mistura nos moldes e removeram-se os anéis sólidos tendo uma secção transversal de diâmetro de 2 mm. Tubos de silicone (382 Silastic'^ Medicai Grade Elastomer) com uma espessura de 3,5 mm moldaram-se em torno dos anéis, resultando assim num primeiro conjunto de anéis intravaginais que consistem num núcleo interno com medicamento de 2 mm e uma camada exterior sem medicamento de 3, 5 mm. Estes anéis libertam aproximadamente 8 jig / 24 h de estradiol durante um período de 150 dias. 0 conteúdo de estradiol foi de 1,91 mg / anel e p de 11 g de Silastic^.

Exemplo 2

Produziu-se de forma similar um segundo conjunto de anéis intravaginais que libertou aproximadamente ! 20 jig / 24 h de estradiol durante um período de 150 dias, sendo a diferença entre tais anéis a utilização de uma camada exterior sem medicamento de 1, 5 mm de espessura de tubos de silicone e um núcleo com um diâmetro de 6 mm. A velocidade j de libertação durante um período de tempo d.e 150 dias foi razoavelmente constante, mas a velocidade tende a decrescer visivelmente com o tempo. 0 conteúdo de estradiol foi de

I \ 4.79 mg / anel e de Silastic foi de 11 g.

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A velocidades de libertação referidas aqui são velocidades de libertação in vitro, que pode ser medida de acordo com o conjunto de procedimentos na pag. 225 de publicação de Contraception de Março de 1973 (vol. 17, N2 31 ou a publicação de Contraception de Outubro de 1981 (Vol. 24, N2 4) ou por qualquer outro método comparável.

Assim, podem-se produzir dispositivos intravaginais que contém 17p-estradiol, por um qualquer dos diferentes procedimentos, tendo diferentes formas ou formatos. P_ode realizar-se o procedimento de ensaio de velocidade de libertação anterior para determinar se tais dispositivos as exigências de velocidade de libertação desta invenção.

tem

Ensaiaram-se os anéis que libertam

p.g / 24 h em 9 mulheres pós-menopausa e ensaiaram-se os anéis que libertam 20 yxg / 24 h em 11 mulheres pós-menopausa durante um período de três meses. Os anéis foram bem aceites e os sintomas de pós-menopausa desapareceram em ambos os grupos.

Não se observaram efeitos colaterais nas mulheres a que se administrou o estradiol a velocidade de 3^ig / 24 h. Observou-se uma hemorragia desprezável numa mulher a que se administrou a dose a 20 ug / 24 h.

A Tabela 1 representa a velocidade de libertação in vitro 173-estrad.iol a partir de dois tipos de anéis preparados de acordo com o Examinador.

As Tabelas 2 e 3 indicam as velocidades de libertação in vivo bem coma a correlação entre a, velocidade de libertação in vitro e in vivo.

Tabela 1

Libertação S₉ a partir de IVR in vitro (solução salina a 0,9 %). Valores médios de 3 anéis.

Tempo dias	libertado, jig/24 h
A	B
5	24	9
10	23	9
15	23	9
20	22	9
25	21	8
30	21	8
35	20	8
40	20	8
45	20	8
50	20	8
60	19	7
70	18	7
80	18	7
90	17	7
100	16	7
110	15	7
120	14	7
140	14	7

A =» anéis que contém 4,79 mg de estradiol.

B = anéis que contém 1,91 mg de estradiol

Construiram-se gráficos de libertação, libertação de E₂ versus tempo, e calcularam-se os seguintes valores médios:

Anéis tipo A - 20,3 jug Eg / 24 h. quando utilizados durante 97 ou 98 dias - 20,6 ^ug E₂ / 24 h quando utilizados durante 92 dias - 20,0 ^ig E₂ / 24- h quando utilizados durante 105 dias.

Anéis tipo B - 7,8_zug E₂ / 24 h quando utilizad os durante 93 a 99 dias.

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Libertação de Eg in vivo. Análises de anéis tipo A após utilização Conteúdo de Eg antes do ensaio clínico : 4,79 mg/anel.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ Dispositivo intravaginal para o tratamento de mulheres hipo-esterogénicas consistindo numa combinação de 17/3-estradiol θ numa matriz de suporte caracterizado por o dispositivo referido libertar continuamente 17/3 ~ -estradiol a uma velocidade de cerca de 0,5 a cerca de 25 ug / 24 h.

- 2â Dispositivo intravaginal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a velocidade de libertação estar compreendida entre cerca de 1 a cerca de 10/ / 24 h, de preferência entre cerca de 4 e cerca de 8/ig / 24 h.

-3& -

Dispositivo intravaginal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a velocidade de libertação ser essencialmente constante durante pelo menos um mês.

-4® -

Dispositivo intravaginal de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por o dispositivo ter a forma de um anel, que consiste num núcleo elastómero farmacologicamente aceitável que possui o estradiol homogeneamente em suspensão, e uma camada de elastómero exterior envolvendo o núcleo referido.

Dispositivo intravaginal de acordo com a reivindicação A, caracterizado por o elastómero do núcleo referido ser um poli-dimetil-siloxano e a camada de elastómero exterior referida ser de tubos de silicone.

- 6& Processo para a preparação de um dispositivo intravaginal para tratamento de mulheres hipo-estrogénicas que consiste nos passos de combinação de 17/3-estradi ol e de uma matriz de suporte, caracterizado por as quantidades relativas de 176 -estradiol e de matriz serem tais que o dispositivo libertará continuamente 17/3 -estradiol a uma velocidade entre cerca de 0,5 θ 25 >ig / 24 h.

_ 7§ _

Processo de a cordo com a reivindicação 6, caracterizado por a velocidade de libertação variar entre cerca de 1 e cerca de 10 pg / 24 h, de preferência entre cerca de 4 e cerca de 8 pg / 24 h.

- 8â -

Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por a velocidade de libertação ser essencialmente constante durante pelo menos um mês.

_ gê _

Processo de acordo com as reivindicações de 6 a 8, caracterizado por o dispositivo ter a forma de um anel, o 17β-estradiol estar homogeneamente em suspensão num elastómero farmacologicamente aceitável, se preparar um núcleo a partir do elastómero referido, se envolver o núcleo com uma camada exterior de um elastómero farmaceuticamente aceitável e se ourar o dispositivo obtido.

- 10§ Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 6 a 9, caracterizado por a razão entre o diâmetro do núcleo e a espessura de camada exterior variar entre 0,3 e 6, de preferência entre 0,4 e 2.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Suécia em 16 de Junho de 1986, sob o n² 8602666-3·