PT850940E - Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT850940E PT850940E PT97403121T PT97403121T PT850940E PT 850940 E PT850940 E PT 850940E PT 97403121 T PT97403121 T PT 97403121T PT 97403121 T PT97403121 T PT 97403121T PT 850940 E PT850940 E PT 850940E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- substituted
- radicals
- alkyl
- benzyloxycarbonyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 5
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLEDTSURDOBJSD-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 RLEDTSURDOBJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006373 (C2-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QQCPKTHQJNAFGC-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 QQCPKTHQJNAFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXTPBRTUWWAVID-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6,11-trimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2C TXTPBRTUWWAVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2H-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical class Cc1[nH]ccc2c(C)c3nc4ccccc4c3cc12 WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- JRUJYMRLANXJNF-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] acetate Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(C)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 JRUJYMRLANXJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEIJDCVUCFMWLW-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEIJDCVUCFMWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AERHULSJDMNIAZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 6-o-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] hexanedioate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AERHULSJDMNIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELUKXUBXBNSTA-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)NCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 NELUKXUBXBNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJMYSXEXOOWLX-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)NCCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 TWJMYSXEXOOWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASLUGDAZOBEDC-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 SASLUGDAZOBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBSOMWCNYNCBD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-5-oxopentanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 NSBSOMWCNYNCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUGXIAKNFFTFF-UHFFFAOYSA-N 5-o-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] 1-o-methyl pentanedioate Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCN(C)C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC(=O)CCCC(=O)OC)N3C)C3=C(C)C2=C1 NJUGXIAKNFFTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCODOPWTYYJJIR-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-2,2,5,5-tetramethyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC(=O)C(C)(C)CCC(C)(C)C(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 CCODOPWTYYJJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZAXFADRSUHJT-UHFFFAOYSA-N 7-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-7-oxoheptanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 LNZAXFADRSUHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKAAVIDGXXXNQ-UHFFFAOYSA-N 8-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxy-8-oxooctanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(O)=O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 QSKAAVIDGXXXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMNQTHIERDCCQG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN(CCNC(=O)C1(NC=CC2=C(C=3N(C=4C=CC(=CC4C3C=C21)OC(CCCCC(=O)O)=O)C)C)C)C Chemical compound Cl.Cl.CN(CCNC(=O)C1(NC=CC2=C(C=3N(C=4C=CC(=CC4C3C=C21)OC(CCCCC(=O)O)=O)C)C)C)C AMNQTHIERDCCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNJBMVVVOHQN-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] 2-phenylacetate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 SONNJBMVVVOHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMESGGYYRHOTQR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] 3-ethoxypropanoate Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCN(C)C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC(=O)CCOCC)N3C)C3=C(C)C2=C1 NMESGGYYRHOTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPDFVWTPKVVLU-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 AVPDFVWTPKVVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLGANNHQYLVBY-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] n-methyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ABLGANNHQYLVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTOPUGJRNETQW-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] nonanoate Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCN(C)C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC(=O)CCCCCCCC)N3C)C3=C(C)C2=C1 DKTOPUGJRNETQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTDUPXTQDRDCA-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)N1CCNCC1 FXTDUPXTQDRDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITINPRIVPMWHGG-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C=C4C(C(=O)NCCN(C)C)=NC=CC4=C(C)C=3N(C)C2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 ITINPRIVPMWHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N artisone acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- OQEWEMZMZDVMGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCN(C)C)=C2C=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC(=O)NCCC(=O)OCC)N3C)C3=C(C)C2=C1 OQEWEMZMZDVMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJBVXJNKBKZSB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 DSJBVXJNKBKZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Descrição “Novos derivados de elipticina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados de olivacina ou de elipticina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos de acordo com a presente invenção encontram a sua utilização em terapêutica graças à sua actividade antitumor.
Alguns derivados da família da olivacina ou da elipticina são já conhecidos pelas suas propriedades anticancerosas, conforme o pedido de patente de invenção EP 0 591 058 Al.
As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos agentes anticancerosos com o objectivo de obter moléculas simultaneamente mais activas e melhor toleradas. A presente invenção diz respeito a derivados de olivacina ou de elipticina, que apresentam, em relação aos compostos mais próximos da técnica anterior, uma originalidade estrutural (uma vez que a substituição na posição 9 do tetraciclo difere da dos derivados conhecidos), uma originalidade toxicológica (os derivados da presente invenção apresentam uma melhor tolerância do que a dos compostos descritos na técnica anterior), assim como uma melhor actividade “m vivo” em relação aos produtos de referência. A presente invenção tem mais particularmente por objecto: . os derivados de fórmula geral I: 2 2
(D na qual: o símbolo Rx representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; os símbolos R2, R5 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; 0 símbolo R3 representa: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo cicloalquilo (Cj-Cg), um grupo alquilo (CrC2o), um grupo alcenilo (C2-C20) ou um grupo alcadienilo (C4-C20), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (CrC6); b) carboxi, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbomlo; c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo que comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado; C) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 ciclos penta e hexagonais e comportando entre 1 e 3 heteroátomos escolhidos entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxicarbonilo (CrC6), b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (CrCó) de cadeia linear ou ramificada, não substituída e substituída por um ou dois grupos fenilos, d) alcoxi (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, e e) carboxi; D) um grupo amino mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilos (CrC6) não substituídos e substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6) e benziloxicarbonilo, b) arilo e heteroarilo, cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial e totalmente hidrogenado sendo todos eles não substituídos e substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um, de entre os radicais carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6) e benziloxicarbonilo; E) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto,
oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (CrC6), benzidrilo, alcoxi (CrCó), alcoxicarbonilo (Ci-C6), benziloxicarbonilo, carboxi e piperidino; o símbolo RU representa : - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo (Ci-C6), de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo di-alquilamino (Q-Cé), ou - um radical alceno (C2-C6); os símbolos R7 e R8, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (CrQ) ou alcenilo (C2-Có), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e podendo os símbolos R7 e R8 formar em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um heterociclo, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre o átomo de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo os anéis pírrol, pirolina, pirolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piridina, piperidina, morfolina, tiomorforlina, piperazina, pirazol, pirazolina, piridazina, pirimidina e pirazina, e, além disso, o símbolo R7 pode encontrar-se ligado ao símbolo Ré a fim de formarem em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na qual 0 símbolo m toma valores 2 ou 3, e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono, assim como os seus eventuais isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos 5 compostos de fórmula geral I caracterizado pelo facto: ♦ de se esterificar um composto de fórmula geral II: 5
na qual: os símbolos Ri, R2, Ri, R.s R<s, R7, R« e A têm os significados definidos antes por meio de um composto escolhido de entre os que correspondem às fórmulas gerais: *0 (ffla) R’3-cx
X r3-cx
OOH m» R'rÇ-o-ç-R', (mc) o o na quais: o símbolo X representa um átomo ou um grupo lábil tal como por exemplo um átomo de halogéneo, e o símbolo R’3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-Cs), um grupo alquilo (C1-C20), alcenilo (C2- 6
/5" -C2o) ou alcadienilo (C4-C2o), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-Cé); b) alcoxi (CrCô^carbonilo e benziloxicarbonilo; e c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo que contêm 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; β) um grupo arilo mono- bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e que comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído por um ou dois grupos fenilo, e d) alcoxi (CpCó) de cadeia linear ou ramificada; y) um grupo amino- di-substituído por dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais: a) alquilos (CrC6) não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : alcoxi (CrC6)-carbonilo e 7 benziloxicarbonilo, e b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado sendo não substituídos ou substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)--carbonilo e benziloxicarbonilo; e 6) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Ci-Có), benzidrilo, alcoxi (Ci-C6), alcoxi (C [-Qi-carbomlo, benziloxicarbonilo e piperidino; para se obter os compostos de fórmula geral Ia:
r; r: na qual os símbolos Ri, R2, R’3, R4, R5, R^, R7, R8 e A têm os significados definidos antes: ♦ de se tratar: os compostos de fórmula geral Ia na qual o símbolo R’3 comporta como substituinte pelo menos um grupo benziloxi, ou seja os compostos que respondem mais precisamente à fórmula geral I’a: 8
(Ta) R, R, na qual : os símbolos Ri, R2, R4, R5, Re, R7, R» e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienílo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (C]-C6) substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um 9 de entre eles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio (tal como, por exemplo, o ciclo-hexeno) para se obter os compostos correspondentes nos quais qualquer substitumte benziloxicarbonilo no composto inicial de fórmula geral I’a se encontra substituído por um radical carboxi, ou seja para se obter compostos de fórmula geral Ib: r6 *
nI
A 8 (Ib) os símbolos Rj, R2, R4, R_% Ré, R7, Rg e A têm os significados definidos antes e o símbolo R’”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (C)-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais carboxi; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de 10 10
azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofiiranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais carboxi; y) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (Cj-Q) substituídos por um ou dois radicais carboxi, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais carboxi; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais carboxi; e ♦ de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida anteriormente, com uma mistura de ácido fórmico e de anidndo acético para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ic:
11 11
na qual os símbolos Ri, R2, R4, Rs, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes. O conjunto dos compostos de fórmulas gerais Ia, Ib e Ic forma o conjunto dos compostos de fórmula geral I. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação: - dos compostos de fórmula geral I na qual o significado do símbolo R3 se limita a um radical alquilo (CrC20), substituído por um radical carboxi, ou seja: - dos compostos que respondem mais especificamente à fórmula geral F (por sua vez incluída na fórmula geral Ib):
na qual os símbolos Rj, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R’ representa um radical alquilo (Ci-Cao)» substituído por um radical carboxi, caracterizado pelo facto de se tratar - os compostos de fórmula geral I”:
R-, R •2 ιι Ο R' (Γ) na qual: . os símbolos Rb R2, R4, R5, R<3, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R” representa um radical alquilo (CrC20), substituído no início da cadeia por um radical benziloxi, - com hidrogénio ou um doador de hidrogénio (tal como por exemplo o ciclo--hexeno).
Alguns compostos de fórmula geral Γ podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula geral II com um anidrido cíclico de fórmula geral:
Π o na qual o símbolo T representa uma cadeia hidrocarbonada saturada com 2 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituída por um ou dois radicais alquilo (Ci--C5).
Este processo faz igualmente parte da presente invenção. A presente invenção tem também como objecto o processo de preparação: - dos compostos de fórmula geral I na qual o significado do símbolo R3 se 13 limita a um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (CrC6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou seja compostos que respondem mais especificamente à fórmula geral Γ” (por sua vez incluída na fórmula geral Ia): R6 ^ »6 .N.
na qual: . os símbolos Rt, R2, R4, Rj, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes e . 0 símbolo R’” representa um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (CrC6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado não substituído ou substituído por um dois grupos 7SÍ escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir: - um composto de fórmula geral II defmida anteriormente, - com um isocianato de fórmula geral IV: R9-N=C=0 (IV) na qual: . o símbolo R9 representa: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroaulo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo. É particularmente vantajoso fazer reagir os compostos de fórmulas gerais Illa, IIIc e IV com o composto de fórmula geral II, na presença eventual de um agente de fixação do hidrácido formado no decurso da reacção, no seio de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o diclorometano, o diclorobenzeno, a dimetilformamida ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C. Como agente de fixação, pode-se utilizar, por exemplo, um carbonato alcalino tal como o carbonato de potássio, uma araina terciária tal como a trietilamina ou a dimetilaminopmdina (D.M.A.P.) ou o l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (D.B.U.).
A reacção dos compostos de fórmula geral II com os compostos de fórmula geral Illb efectua-se de maneira adequada, na presença de um agente de acoplamento tal como a diciclo-hexilcarbodiimida eventualmente na presença de 1 --hidroxibenzotriazol, a l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiímida ou o 1,1--carbonil-diimidazol, no seio de um solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida.
Efectua-se com vantagem a reacção dos compostos de fórmula geral I’a com o hidrogénio ou um doador de hidrogénio tal como o ciclo-hexeno, no seio de um solvente tal como a água, o etanol ou a dimetilformamida, na presença de um catalisador de hidrogenação tal como o paládio sobre carvão ou hidróxido de paládio, sob uma pressão compreendida entre 1.10'Pa e 5.105Pa, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C.
Os compostos de fórmula geral II utilizados como compostos iniciais encontram-se ou descritos na patente de invenção EP 0 591 058 Al, ou então são preparados a partir de produtos conhecidos conforme descrito na patente de invenção EP 0 591 058 Al para preparar produtos análogos.
Os outros compostos utilizados como matérias primas ou são produtos comerciais ou são produtos preparados a partir de substâncias conhecidos, de acordo com métodos de síntese orgânica clássicos já descritos na literatura.
Os derivados de fórmula geral I proporcionam sais com ácidos ou bases toleráveis sob o ponto de vista fisiológico, sais que são, a esse título, incluídos na presente invenção.
Os derivados de fórmula geral I proporcionam igualmente compostos N--óxidos que, a esse título, se encontram igualmente incluídos na presente invenção. 7%
Alguns derivados de fórmula geral I contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos e, por essa razão, proporcionam enantiómeros ou diastereoisómeros que fazem igualmente parte da presente invenção.
Os derivados de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, em especial uma excelente citotoxicidade in vitro e uma actividade antitumor in vivo superior à dos produtos do estado anterior da técnica, o que, adicionado ao facto de esses derivados serem particularmente bem tolerados, permite a sua utilização em terapêutica como agentes antitumorais. São particularmente interessantes e representativos da invenção os compostos de fórmula geral I na qual: - os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um radical metilo; - o símbolo R3 representa um grupo carboxialquilo no qual a parte alquilo comporta 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - os símbolos R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; - o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio; - os símbolos R7 e R8 representam, cada um, um radical metilo e - o símbolo A representa um grupo -(CH2)2- ou (CH2)3; os seus eventuais isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção em mistura ou em associação com um ou mais .,-¾ excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.
Essas composições farmacêuticas apresentam-se geralmente sob forma doseada conveniente para a administração por via oral, rectal ou parentérica e em especial os comprimidos, as drageias, as gélulas, os supositórios e as soluções injectáveis ou bebíveis. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 e 400 mg por dia em uma ou mais administrações.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sendo os pontos de fusão determinados na platina de Kofler (K) ou com o tubo capilar (cap). A sílica utilizada para as purificações é a sílica Amicon (0,035-0,07 mm). A pressão utilizada é de 105 Pa.
Exemplo 1 O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-tetradecanoiloxi-6H-pirido-[4,3-b]carbazol
Dissolve-se 2g de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido-[4,3b]-carbazol em 60 ml de piridina. Arrefece-se à temperatura de 5°C e depois despeja-se 4,67 g de anidrido mirístico no decurso de 3 minutos. Agita-se durante 2 horas à temperatura de 5°C e depois durante 16 horas à 18 temperatura ambiente. Concentra-se até à secura a uma temperatura inferior a 40°C. Cromatografa-se o resíduo sobre 150 g de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Obtém-se 2,4 g do produto pretendido, PF(K): 98°C. Exemplos 2 a 10
Procedendo conforme descrito no exemplo 1, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 2) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]-carbazol, PF(K): 166°C. 3) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4- -carboxibutanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF(cap) : 190-200°C. 4) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5- -carboxipentanoiloxi)-l l-metil-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF(cap) : 180°C (decomposição). 5) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(6- -carboxi-hexanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF : I90-196°C. 6) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(7- -carboxi-heptanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 210-215°C. 7) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dímetil-9-(4- -carboxi-3,3-dimetil-butanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 190°C (decomposição). 8) O dicloridrato de I-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6,lO-trimetil-9-(5--carboxipentanoiloxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol, PF (cap): 215-225°C. 9) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,l l-trimetil-9-(5--carboxipentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazoI, PF (cap): 185-195°C.
10) O l-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarboniI]-5,6-dimetil-9-(4-carboxi-3-metilbuta-noiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 170-175°C.
Exemplo 11 O (R,S)-1 -[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(trans fenilciclopro-pilcarboxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol
Dissolve-se 1 g de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e 0,29 g de trietilamina em 50 ml de tetra--hidrofurano. Arrefece-se até à temperatura de 5°C e despeja-se, no decurso de 15 minutos, 0,53 g de cloreto do ácido (R,S) trans-2-fenilciclopropilcarboxílico, dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura de 5°C e depois durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo com diclorometano, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio. Concentra-se até à secura. Cromatografa-se sobre 70 g de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10). Obtém-se 0,9 g do produto pretendido, PF(cap): 176-178°C.
Exemplos 12 a 15
Procedendo conforme descrito no exemplo 11, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 20 20
12) Ο 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-metoxicarbonil-butanoiloxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol, PF (cap): 120-122°C. 13) O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(2-fenilacetoxi)-6H--pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 84-86°C. 14) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-nonanoiloxi-6H-pirido-[4,3-b]carbazol, PF (cap): 122-125°C. 15) O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[3-etoxipropanoiloxi]--6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 116-118°C.
Exemplo 16 O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-[3-benziloxicarbonilpropa-noiloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol
ch3 ch3
Agita-se 4,5 g de monoéster benzílico do ácido succínico, 4,95 g de diciclo-hexilcarbodiimida, 2,85 g de 1-hidroxibenzotriazol e 240 ml de dimetilformamida durante 4 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 3 g de l-[(2-dimetilaminoetil)--aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura e retoma-se o resíduo com diclorometano. Lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre 280 g de sílica eluindo com uma mistura de tolueno, de etanol e de trietilamina (90-10-0,5). Concentra-se até à secura as ffacções de interesse e retoma-se o resíduo 21 21
com etanol. Concentra-se de novo até à secura. Retoma-se o resíduo com éter, escorre-se e seca-se à temperatura de 60°C sob 13,328 Pa. Obtém-se 3,3 g do produto pretendido, PF(cap): 174-176°C.
Exemplos 17 e 18
Procedendo conforme descrito no exemplo 16, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 17) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(5-benziloxicarbonil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 88-90°C. 18) O éter (R,S) {[l-(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3--b]carbazol-9-ílicol) do ácido 5-[di[l,2]tiolan-3-il]-pentanóico, PF (cap): 140-142°C.
Exemplo 19
Dicloridrato do l-[(N-óxido do 2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6--dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol
CH, ch3 A reacção do l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi--6H-pirido[4,3-b]carbazol com o ácido 3-cloroperoxibenzóico em diclorometano à temperatura ambiente conduz ao produto pretendido, PF (cap) 120°C (decomposição).
Exemplo 20 22 22
l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-(4-piperidino-piperidi- no-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol
ch3 ch3
Agita-se 1,6 g de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e 1,5 g de N-cloroformato de 4-piperidino--piperidina em 80 ml de piridina durante 16 horas. Concentra-se até à secura, retoma-se com diclorometano, lava-se com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura.
Adiciona-se dioxano e concentra-se de novo a fim de eliminar a piridina residual. Tritura-se com uma mistura de acetato de etilo e de éter. Escorre-se, lava-se com éter e seca-se à temperatura de 50°C sob 66 Pa. Obtém-se 2,3 g de produto pretendido, PF(cap): 190-200°C.
Exemplos 21 a 27
Procedendo conforme descrito no exemplo 20, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 21) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(N-metildodecilami-noxicarbonil-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 90-93°C. 22) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-(N-fenil-N-metilamino--carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 125-128°C. 23
23) Ο 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-dimetilamino-carbo-mloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 188-190°C. 24) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-anrinocarbonil j-5,6-dimetil-9-morfolinocarboniloxi--6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 190-192°C. 25) 0 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-benzidrilpíperazm--l-il)-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 135-138°C. 26) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-metilpiperazmo--carboniloxi)-6FI-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 134-137°C. 27) 0 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-benziloxicarbonil- piperazinocarboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 186-188°C.
Exemplo 28 l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(dodecilaminocarboniloxi-6H--pirido[4,3 -bjcarbazol
ch3 ch3 ÇONHCHpH2-N(CH3)2
Agita-se 3,8 g de l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pmdo[4,3-b]carbazol, 3,2 g de isocianato de n-dodecilo, 0,05 g de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em 50 ml de piridina durante 16 horas à temperatura de 50°C. Concentra-se até à secura, adiciona-se dioxano após o que se concentra de novo. Cromatografa-se sobre 480 g de sílica elumdo com diclorometano, metanol e amoníaco (95-5-0,5). Agita-se o produto obtido em éter; escorre-se e seca-se à temperatura de 50°C sob 66 Pa. Obtém-se 3,9 g do produto pretendido, PF(cap) : 162-164°C.
Exemplo 29 a 31
Procedendo conforme descrito no exemplo 28, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 29) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(2-etoxicarboniletil)--aminocarboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 120°C (decomposição). 30) O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-[(3-benziloxicarbonil-propil)-aminocarboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 125-128°C. 31) O l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-[(2-benziloxicarbonil-etil)-aminocarbomloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 112-114°C.
Exemplo 32 O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxipentanoiloxi)--6H-pirido[4,3-b]carbazol
HOOC-(CH,)4-COO
Hidrogena-se 2 g de l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(5--benziloxicarbonil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol dissolvido em 600 ml de metanol na presença de 0,2 g de paládio sobre sulfato de bário durante 36 horas sob 3,5.105 Pa de hidrogénio à temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador e concentra--se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com etanol, concentra-se quase até à secura e adiciona-se éter etílico. Escorre-se o precipitado e seca-se à temperatura de 25« 7% 40°C sob 133 Pa. Obtém-se 1,9 do produto pretendido, PF(cap): 88-90°C.
Exemplos 33-36
Procedendo conforme descrito no exemplo 32 preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 33) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(2-carboxietilamino)--carboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 195-198°C. 34) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(3 -carboxipropilami-no)-carboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 174-177°C. 35) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxi-2,2,5,5--tetrametil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 191-193°C. 36) O 1 -[(3 -dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-carboxibutanoil-oxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 222-228°C.
Exemplo 37 O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-(piperazinocarboniloxi)--6H-pirido[4,3-b]carbazol
ch3 ch3
Aquece-se a refluxo durante 45 minutos 2,6 g de l-[(2-dimetilaminoetil)--ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-benziloxicarbonil-piperazino)-carboniloxi]-6H-pi-rido[4,3-b]carbazol, 5 ml de ciclo-hexeno e 1 g de paládio sobre carvão a 10% em 260 ml de metanol. Filtra-se o catalisador e concentra-se até à secura. Cromatografa--se o resíduo sobre sílica eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (85-15-1). Lava-se o produto obtido com éter etílico e com etanol. Obtém- -se 1,6 g do produto pretendido, PF(cap): 230-234°C.
Exemplo 38 O l-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(pirid-3-il-carboniloxi)-6H-~pirido[4,3 -b]carbazol
ch3 ch3
Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma mistura que contém 3 g de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirído[4,3--bjcarbazol, 1,5 g de ácido nicotínico, 3,7 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 1,5 g de dimetilaminopiridina, dissolvida em 100 ml de piridina. Decorridas 16 horas, adiciona-se novamente 2 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 0,75 g de ácido nicotínico e agita-se durante mais 24 horas. Concentra-se até à secura e retoma-se em diclorometano. Lava-se com bicarbonato de sódio, concentra-se a fase diclorometânica de modo a liminar o máximo de diciclo-hexilureia formada por filtração e concentra-se o filtrado até à secura. Cromatografa-se o resíduo sob sílica eluindo com uma mistura de tolueno, etanol, trietilamina (100, 10, 0,5). Obtém-se 3,5 g do produto pretendido, PF(cap): 190-192°C.
Exemplo 39 : ESTUDO FARMACOLÓGICO A/Actividade in vitro : citotoxicidade
Utilizaram-se quatro linhas celulares: 27 - 1 leucemia murina P388, - 1 carcinoma pulmonar murino, o Lewis Lung Carcinoma (LLC), - 1 carcinoma epidermóide humano, KB-3-1, - a linha resistente correspondente, KJB-A1 cuja resistência multifármaco foi induzida pela adriamicina (ADR).
Cultivou-se as células em meio de cultura RPMI 1640 completo que contém 10% de soro fectal de vitela, 2 mM de glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina e 10 mM de Hepes, pH = 7,4.
Distribuíram-se as células em microplacas e expuseram-se aos compostos citotóxicos. Incubou-se em seguida as células durante 2 dias (P388) ou 4 dias (LLC, KB-A1, KB-3-1). Quantificou-se seguidamente o número de células viáveis por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGrafF W. G., Gazdar A. F., Minna J. D. e Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testmg, Câncer Res.,47, 936-942, 1987).
Os resultados são expressos em 050, concentração de citotóxico que inibe de 50% a proliferação das células tratadas. Os resultados obtidos sobre as linhas utilizadas encontram-se reunidos no quadro 1. A título de exemplo indica-se a seguir os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 2, 3 e 32 particularmente representativos da invenção e a Adnamicma (ADR) tomada como produto de referência.
Qua. 1
Quadro 1 Compostos ensaiados CUo, (nM) P388 LLC KB-3-1 KB-A1 Exemplo 2 5,8 13,5 36,1 758 Exemplo 3 7,1 43,2 74,2 923 Exemplo 32 5,1 3,5 40,6 757,9 ADR 18,1 19,3 17,3 6693 A citotoxicidade dos 3 compostos ensaiados é da mesma ordem de grandeza que a da adriamicina sobre as linhas sensíveis. Na linha KB-A1, resistente à adriamicina, os 3 compostos ensaiados são 7 a 9 vezes mais activos que a adriamicina. Esses derivados podem, por consequência, ser utilizados com sucesso contra tumores resistentes à adriamicina e que apresentam o fenotipo de resistência multifármaco. B/Actividade in vivo; 1 / Actividade antitumoral dos compostos sobre a leucemia P388 A linha P388 (leucemia murina) foi fornecida pelo National Câncer Institute (Frederick, USA). Inocularam-se as células tumorais (106 células) no dia 0 na cavidade peritoneal de murganhos fêmeas BDF1 (Iffa-Credo, França) com um peso de 18 a 20 g (grupos de 6 ou 7 animais).
Admimstrou-se os produtos no dia 1 ou nos dias 1, 5, 9 nas doses indicadas, por via intravenosa. A actividade antitumoral é expressa em % de T/C: % T/C = Tempo de sobrevivência médio dos animais tratados x 100 Tempo de sobrevivência médio dos animais de controlo
Indica-se os animais sobreviventes ao cabo de 60 dias (sobreviventes a longo prazo). 29, A título indicativo, indica-se no quadro 2 os resultados obtidos com o composto do exemplo 32, particularmente representativo da invenção.
Quadro 2
Actividade antitumoral do produto do exemplo 32 administrado por via i.v. sobre a leucemia P388 i.p.
Administração no Dl do composto do exemplo 32 (mg/kg) T/C % (sobreviventes no D60) 0 100 20 125 40 154 80 186 160 233 240 > 600 (4/7) 320 > 600 (6/7) Administração no Dl, 5,9 do composto do exemplo 32 (mg/kg) T/C % (sobreviventes no D60) 0 100 10 137 20 171 40 236 80 > 600 (6/7) 160 > 600 (6/7)
Este quadro mostra que: - Administrado por via i.v. no Dl, o produto do exemplo 32 é activo para 20 a 320 mg/kg e curou 4 murganhos em cada 7 para 240 mg/kg e 6 murganhos em cada 7 para 320 mg/kg. - Administrado por via i.v. nos dias 1, 5 e 9 o produto do exemplo 32 é activo para 10 a 160 mg/kg e curou 6 murganhos em cada 7 para 80 e 160 mg/kg. - O produto do exemplo 32, mesmo quando administrado em dose muito forte é bem tolerado e não induz nem perda de peso importante nem mortalidade precoce. Apresenta portanto: ( 304 . uma toxicidade geral muito reduzida e . um excelente índice terapêutico. 2/Actividade antitumoral dos compostos num modelo ortotópico de carcinoma pulmonar humano NCI-H460 enxertado em intrapleural A linha NCI-H460, que provem de um carcinoma pulmonar humano de tipo “não com células pequenas”, foi fornecida pela American Type Culture Collection (Frederick, USA). Cultivou-se as células in vitro em meio RPMI 1640 completo em frascos Falcon. No dia do enxerto, destacaram-se as células por meio de tripsina, centrifugaram-se e colocaram-se em suspensão em meio de cultura completo. Enxertaram-se em seguida as células na cavidade pleural de murganhos Nude Balb/C fêmeas (106 células por murganho). Administrou-se os produtos nos dias 7 e 14 por via i.v., nas doses indicadas, a grupos de 6 animais. A actividade antitumor é expressa em % de T/C conforme definido anteriormente.
Indica-se no quadro 3 os resultados obtidos com o composto do exemplo 3 do presente pedido de patente de invenção (particularmente representativo da invenção) e o composto mais próximo do estado anterior da técnica tomado como produto de referência.
Qua. 3 31 f
Quadro 3
Actividade antitumor do composto do exemplo 3 e do produto de referência administrado por via i.v. sobre o carcinoma pulmonar humano NCI-H460 enxertado em intrapleural.
Compostos ensaiados Doses mg/kg T/C % Exemplo 3 0 100 56,5 133 80 147 113 174 160 181 Produto de referência** 0 100 40 126 56,5 145 80 156 113* 186 *dose tóxica (1 murganho morto durante os tratamentos) **o produto de referência é o diclondrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbo-nil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol, ou seja o composto, sob a forma de diclondrato, do exemplo 1 do pedido de patente de invenção EP 0 591 058
Al. O exame deste quadro mostra que o produto de referência é activo de 40 a 80 mg/kg, sendo a dose de 113 mg/kg tóxica. O composto do exemplo 3 é activo e muito bem tolerado, mesmo para uma dose forte: administrado 2 vezes a 160 mg/kg, aumenta de 81% a sobrevivência dos animais. O índice terapêutico do composto do exemplo 3 é, por consequência, excelente.
A.O.P.I.
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA
Claims (10)
- Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral I: R, N> C' II O(I) na qual: o símbolo Ri representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; os símbolos R2, Rs e R$, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; o símbolo R3 representa: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo cicloalquilo (C3-C8), um grupo alquilo (CrC20), um grupo alcenilo (C2-C2o) ou um grupo alcadienilo (C4-C20), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6); b) carboxi, alcoxi(Ci-C<-,)-carbonilo e benziloxicarbomlo; c) arilo mono-, bi- ou tn-cíclico, ou heteroanlo sendo este último constituído por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; C) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroanlo, representando um grupo piridinilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxicarbinilo (Ci-C6), b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada, não substituído e substituído por um ou dois grupos fenilos, d) alcoxi (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, e e) carboxi; D) um grupo amino mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilos (Ci-C6) não substituídos e substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : carboxi, alcoxicarbonilo (Cr C6) e benziloxicarbonilo, b) arilo e heteroarilo, cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial e totalmente hidrogenados sendo todos eles não substituídos e substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um, de entre os radicais carboxi, alcoxicarbonilo (CrC6) e benziloxicarbonilo; E) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Ci-C6), benzidriío, alcoxi (Ci-C6), alcoxicarbonilo (CrC6), benziloxicarbonilo, carboxi e piperidmo; o símbolo R, representa : - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo (Ci-Q), de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo di-alquilamino (CrC6), ou - um radical alceno (C2-C6); os símbolos R7 e R8, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (CrC6) ou alcenilo (C2-C6), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e podendo os símbolos R7 e R8 em formar conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um heterociclo, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e, além disso, o símbolo R7 pode encontrar-se ligado ao símbolo R6 a fim de formarem em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na qual o símbolo m toma valores 2 ou 3; e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono, assim como os seus isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que respondem à fórmula geral I na qual: - os símbolos R[ eR2 representam, cada um, um radical metilo; - o símbolo Ri representa um grupo carboxialquilo no qual a parte alquilo comporta ‘7S4 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - os símbolos R4 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; - o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio; - os símbolos R7 e R8 representam, cada um, um radical metilo e - o símbolo A representa um grupo -(CH2)2- ou -(CH2)3-; assim como os seus isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é 0 l-[(2-dime-tilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]carbaxol.
- 4. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-carboxibutanoiloxi)-6H--pirido[4,3 -b] carbazol.
- 5. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o dicloridrato de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,11 -trimetil-9-(5-carboxipentanoil-oxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol.
- 6. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o l-[(2-dime-tilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxipentanoíloxi)-6H-pirido[4,3--b]-carbazol.
- 7. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto: ♦ de se esterificar um composto de fórmula geral II: 5(Π) na qual: os símbolos Ri, R2, R4, R5, R<;, R7, Rx e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, por meio de um composto escolhido de entre os que correspondem às fórmulas gerais: (ma) (IUb) R'-C 3 \ X *0 R'3-cx OH R3-Ç-0-Ç-R-3 (mc) o 0 . na quais: o símbolo X representa um átomo ou um grupo lábil, e o símbolo R’3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8), um grupo alquilo (C ^20), alcenilo (C2--C2o) ou alcadienilo (C4-C2o), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (CrC6); b) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo; e c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo, sendo este último composto por um a três anéis penta e hexagonais e comporta, 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, representando um grupo piridinilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído por um ou dois grupos fenílo, e d) alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos, de cada um, entre os radicais: a) alquilo (Q-Q) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : alcoxi (Ci-Côl-carbonilo e benziloxicarbonilo, e b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado sendo não substituídos ou substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (CrQ)--carbonilo e benziloxicarbonilo; e 7δ) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Cj-Có), benzidrilo, alcoxi (Cj-Cô), alcoxi (CrC6)-carbonilo, benziloxicarbonilo e piperidino; para se obter os compostos de fórmula geral Ia:R2 R, na qual os símbolos R1? R2, R’3, R4, R3, R<s, R7, Rg e A têm os significados definidos antes: ♦ de se tratar: os compostos de fórmula geral Ia o símbolo R’3 comporta como substituinte pelo menos um grupo benziloxi, ou seja os compostos que respondem mais precisamente à fórmula geral Fa:R, R, na qual: 8 os símbolos Rls R2, R4, R5, Ré, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (Ci-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, sendo este último composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (Q-Q) substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um de entre eles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio para se obter os compostos correspondentes nos quais qualquer substituinte benziloxicarbomlo no composto inicial de fórmula geral I’a se encontra substituído por um radical carboxi, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ib: i6(Ib) na qual: os símbolos Ri, R2, R4, R5, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”^ representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-Cg) ou um grupo alquilo (Ci-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais carboxi; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais carboxi; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (CrC6) substituídos por um ou dois radicais carboxi, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou 10dois radicais carboxi; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais carboxi; e ♦ de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida anteriormente, como uma mistura de ácido fórmico e de anidndo acético para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ic:R, R1 na qual os símbolos Ri, R2, R4, R5, R$, R7, Rg e A têm os significados definidos antes.
- 8. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, que correspondem mais especificamente à fórmula geral Γ:R, R, (Γ) 11 11na qual . os símbolos Ri, R2, R4, R5, R<$, R7, Rg e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e . o símbolo R’ representa um radical alquilo (CrC2o), substituído por um radical carboxi, - caracterizado pelo facto - ou de se tratar os compostos de fórmula geral I”:na qual: . os símbolos Ri, R2, R4, R5, Ró, R7, Rg e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R” representa um radical alquilo (CrC2o), substituído no início da cadeia por um radical benziloxi, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio, - ou de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida na reivindicação 7 com um anidrido cíclico de fórmula geral:c Ο ο na qual o símbolo T representa uma cadeia hidrocarbonada saturada com 2 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituída por um ou dois radicais alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.
- 9. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, que respondem mais especificamente à fórmula geral Γ”:'"'a' '*»R, R na qual: . os símbolos Ri, R2, R+, R5, R<>, R7, Rg e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e . o símbolo R’” representa um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (C]-C6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (C t -C6)-carbom lo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado não substituído ou substituído por um dois grupos 13 escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir: - um composto de fórmula geral II definida anteriormente na reivindicação 7, - com um isocianato de fórmula geral IV: R9-N=O0 (IV) na qual: . o símbolo R9 representa: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-Có^carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-Céí-carbonilo e benziloxicarbonilo.
- 10. Composições farmacêuticas, úteis como agentes antitumor, que contêm, como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em mistura ou em associação com um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.Rua do Salitre, 195, r/e-Drt 1269-063 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9616165A FR2757859B1 (fr) | 1996-12-30 | 1996-12-30 | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT850940E true PT850940E (pt) | 2001-09-28 |
Family
ID=9499261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97403121T PT850940E (pt) | 1996-12-30 | 1997-12-22 | Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162811A (pt) |
| EP (1) | EP0850940B1 (pt) |
| JP (1) | JPH10195074A (pt) |
| AT (1) | ATE201208T1 (pt) |
| AU (1) | AU736292B2 (pt) |
| BR (1) | BR9706497A (pt) |
| CA (1) | CA2227506A1 (pt) |
| DE (1) | DE69704840T2 (pt) |
| DK (1) | DK0850940T3 (pt) |
| ES (1) | ES2159098T3 (pt) |
| FR (1) | FR2757859B1 (pt) |
| GR (1) | GR3036245T3 (pt) |
| HU (1) | HUP9702542A3 (pt) |
| NO (1) | NO309655B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ329510A (pt) |
| PL (1) | PL324069A1 (pt) |
| PT (1) | PT850940E (pt) |
| ZA (1) | ZA9711709B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6562995B1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-05-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Delta dicarbonyl compounds and methods for using the same |
| FR2859474B1 (fr) * | 2003-09-04 | 2006-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933827A (en) * | 1974-10-29 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU666416B2 (en) * | 1993-01-29 | 1996-02-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Ellipticine derivative and process for preparing the same |
-
1996
- 1996-12-30 FR FR9616165A patent/FR2757859B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-22 DK DK97403121T patent/DK0850940T3/da active
- 1997-12-22 ES ES97403121T patent/ES2159098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 AT AT97403121T patent/ATE201208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 PT PT97403121T patent/PT850940E/pt unknown
- 1997-12-22 DE DE69704840T patent/DE69704840T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-22 EP EP97403121A patent/EP0850940B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-24 NZ NZ329510A patent/NZ329510A/xx unknown
- 1997-12-29 CA CA002227506A patent/CA2227506A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-29 US US08/999,364 patent/US6162811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-29 PL PL97324069A patent/PL324069A1/xx unknown
- 1997-12-29 HU HU9702542A patent/HUP9702542A3/hu unknown
- 1997-12-29 NO NO976106A patent/NO309655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-30 ZA ZA9711709A patent/ZA9711709B/xx unknown
- 1997-12-30 AU AU49305/97A patent/AU736292B2/en not_active Ceased
- 1997-12-30 BR BR9706497A patent/BR9706497A/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-05 JP JP10000065A patent/JPH10195074A/ja active Pending
-
2001
- 2001-07-19 GR GR20010401094T patent/GR3036245T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0850940A1 (fr) | 1998-07-01 |
| ATE201208T1 (de) | 2001-06-15 |
| EP0850940B1 (fr) | 2001-05-16 |
| AU4930597A (en) | 1998-07-02 |
| NO976106L (no) | 1998-07-01 |
| ZA9711709B (en) | 1998-06-25 |
| ES2159098T3 (es) | 2001-09-16 |
| HUP9702542A2 (hu) | 1998-08-28 |
| DE69704840T2 (de) | 2001-12-20 |
| AU736292B2 (en) | 2001-07-26 |
| NZ329510A (en) | 1998-10-28 |
| BR9706497A (pt) | 1999-05-18 |
| NO976106D0 (no) | 1997-12-29 |
| US6162811A (en) | 2000-12-19 |
| GR3036245T3 (en) | 2001-10-31 |
| PL324069A1 (en) | 1998-07-06 |
| JPH10195074A (ja) | 1998-07-28 |
| FR2757859A1 (fr) | 1998-07-03 |
| NO309655B1 (no) | 2001-03-05 |
| HUP9702542A3 (en) | 1998-11-30 |
| FR2757859B1 (fr) | 1999-01-29 |
| DE69704840D1 (de) | 2001-06-21 |
| CA2227506A1 (fr) | 1998-06-30 |
| HU9702542D0 (en) | 1998-03-02 |
| DK0850940T3 (da) | 2001-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115667239B (zh) | 取代吡嗪类化合物，包含其的药物组合物及其用途 | |
| ES2928169T3 (es) | Derivados de 4-(3H-indol-5-il)-N-(piridin-2-il)pirimidin-2-amina como inhibidores de proteína cinasa, y método de preparación y uso médico de los mismos | |
| CN117242073A (zh) | Prmt5抑制剂及其用途 | |
| CA2208639C (en) | Camptothecin derivatives and its manufacturing method | |
| CN112300153A (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| CN101171257B (zh) | 吡咯并苯并二氮杂类化合物 | |
| TWI826535B (zh) | 環狀二核苷酸類似物、其藥物組合物及應用 | |
| CN109575013A (zh) | 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病 | |
| CN113121573A (zh) | 嘌呤衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN116375707A (zh) | Menin抑制剂及其用途 | |
| CN118359557A (zh) | 作为ptpn2抑制剂的化合物及其应用 | |
| AU2014386214B2 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| RU2666356C2 (ru) | Новые производные морфолинилантрациклина | |
| EP4484420A1 (en) | Inhibitor of interaction between yap/taz and tead, preparation thereof, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| PT1406907E (pt) | Derivados antitumorais de et-743 | |
| CN120647628A (zh) | Gspt1降解剂及其应用 | |
| RU2687252C2 (ru) | Новые димеры производных цитидина и их применения | |
| US6121277A (en) | Camptothecin-skeleton compounds isolated from Mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents | |
| CN118027066A (zh) | 一种噻吩并嘧啶酮化合物、及其制备方法和用途 | |
| AU736292B2 (en) | New ellipticine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2022257047A1 (en) | Diazaspirobicylic compounds as protein-protein interaction inhibitors and applications thereof | |
| CN114380780A (zh) | 一种新型的长栲利素a衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN115515958B (zh) | 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| NO309935B1 (no) | Nye bis-pyrido[4,3-b]karbazolforbindelser, en fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse | |
| CN121318922A (zh) | Gspt1降解剂及其应用 |