PT85152B - Processo para a preparacao de derivados butilicos terc. de ergolina - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a derivados de ergolina, ,-x um .processo para a sus. preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
A presente invenção diz respeito r derivados de ergolin-i. de fórmula geral
na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metoxi, e
R^ representa um átomo de hidrogénio, ou R1 e a2 rePresen‘fca,11> considerados conjuntamente, uma. ligação química, e
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nicotinoílo, · ventualmente substituído, ou 1-oxo— -2-ciclopentenil-3, ϋ -=/ e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista faraiacêutίσο. Quando representa um grut.o nicotinoílo substituído, o substituinte é de preferência um átomo de halogéneo como, por exemplo, um átomo de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, amino ou aminoietilo.
A alquilação em posição 1 de ergolinas, pode realizar-se fazendo reagir ergolinar. nao alquiladas com halogenetos de ^Iquilo no seio de uma solução de amoníaco e na presença de uma base forte como, por exemplo, amida de ootássio /ver Troxler F., Hofmann a., Helv. Chim. Acto'·, 40, 2160 (195717* & eficiência desta reacção de alquilação é satisfatória para os halogenetos de alquilo primários, mas muito reduzida para os halogenetos de alquilo secundários. Os halogenetos de alquilo terciários nao reagem mas por eliminação dao origem a olefinas relacionadas.
Surpreendentemente descobriu-se que os derivados de l-(butil t.)-ergolina de acordo com a presente invenção se podem preparar utilizando butanol tere. no seio de anidrido trifluoroacético o que tem. conduzido de um modo razoável à ligação electrofílica do núcleo da ergolina em posição 2 ou no núcleo aromático.
Deste modo, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um derivado de ergolina de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste:
(i) em fazer reagir lisergol com butanol terc. no seio de anidrido trifluoroacético;
(ii) em converter, eventualmente, o composto resultante de
fórmula geral I na qual e Rg representa i, considerados conjuntamente, uma ligação química, em um composto correε pondente de fórmula geral I na qual Γίο ιέ ore senta ua átomo d
de hidrogénio e R^ reoresenta um átomo de hidrogénio ou un grupo metoxi;
(iii) em converter, eventualmente, cu composto resultante de fórmula feral I na. qual R^ representa um átomo de hidrogénio, em ura composto corres pendente de fórmula geral I na qual R^ reoresent t um grupo nicotinoílo, eventual.mente substituído, ou l-oxo-2-ciclo-j. entenilo-3; e (iv) em converter, eventualmente, u : composto resultante de fórmula geral I em um seu sal oceit*vel sob o ponto de vista farmacêutico.
Como se indicou no esquema seguinte introduziu-se no composto lisergol de fórmula geral II um grupo butilo terc. na posição 1 do esqueleto de ergolina fazendo-o reagir com butanol terc. no seio de anidrido trifluoroacético, de um . iodo característico á temperatura ambiente e durante 70 a 90 horas.
II
I (Rx+ R2 = ligação, R? = H)
Λ
Ο composto lisergol-butilo terc. resultante é útil oer se ou pode trsnsformar-se no derivado 10-metoxi de acordo com o processo descrito na potente de invenção britânica 1.244.145 ou reduzir-se dando origem ao derivado dihidro por redução com hidrogénio na presença de um metal nobre. Consequentemente, pode conseguir-se a transfor.ração do composto lisergol-butilo terc. mediante reacção com metanol na presença de luz e de un ácido. A fonte luminosa é de preferência uma lâmaada de rais UV e o ácido é o ácido sulfúrico.
Utilizando reacções químicas convencionais pode converter-se os compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de. hidrogénio em outros compostos de fórmula geral I. Por exemolo, a esterificação do grupo hidroxi posicionado em rea.liza-se, geralmente, me liante tratamento com 0 anidrido ou o cloreto de un ácido nicotínico eventualmente substituído na. presença facultativa de uma amina terciária como, por exemplo, · piridina, a trietilamina e outras semelhantes, de acordo coro método descrito na patente de invenção norte-americana 3*228.943. A eterificaçao pode, conseguir-se oor tratamento do éster tosílico de um composto de fórmula geral I com um composto 1,3-dicarbonílico sob a forma de um sal sódico, es^ecialriente o sal sódico da 1,3-cicloientanodiona no seio do dissolvente hex-anetilfosfotriamida, de acordo com a técnica descrita ne patente de invenção norte-americana N5 4.382.940.
Tem-se observado que em termos de comparação a presença de um grutO butil0 terc. na posição 1 do esqueleto da. ergolina é vantajosa em relação à presença de um gru.o
metilo (patente de invenção norte—americana N- 3.879.554) como se provou por electroencefalogramas (KEG) que mostram modificações duráveis mais longas e intensas em termos de activaçá'o cor tical. Estas modificações sugerem a utilidade clínica destes derivados nas situações seguintes: arteriosclerose cerebral difusa, isquemia cerebral passageira e Síndromas de involuçao cia idade nré-senil, senescência e senilidade /Suonamici, N, Young, G.A. and Khazan (Γ9&2) . wNeuropharmacology” 21 : 825 - 829 Effects of acuts -THC administration on EEG and EEG nower spectra in the rafj/. Neste ensaio administraram-se os compostos por via oral em doses de 5, 10 e 20 mg/Kg a grupos de 3 ratos. A actividade aguda oral orientadora (ΝΙ^θ) dos compostos de fórmula geral I foi superior a 800 mg/Kg.
Estes comoostos sao portanto úteis no tratamento de insuficiência cerebral e demência senil, especialmente das suas fases prenaturas. Para utilisar nestms situações a dosagem variará, evidentemente, de acordo com o composto utilizado, a via de administração e o tratamento desejado. Contudo, e de um modo geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando se ad ministram doses diárias compreendidas entre 0,01 mg e cerca de 50mg por Kg de oeso do corpo do animal, convenientemente administradas em doses parciais, 2 a 4 vezes oor via, ou sob uma forma de libertação controlada. Para os mamíferos de maior oorte a dose diária total estí compreendida entre 1 e cerca de 100 mg como, por exemplo, entre 10 e 90 mg e as formas de dosagem apropriadas para administrar oor via oral incluem entre cerca de 0,2 mg e cerca, de 50 mg dos compostos citados antes misturados com
um diluente ou veículo sólido ou líquido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos oreferidos são a l-(butil terc.)-10-metoxi-6-metil-8/3 -hidroximetil-ergolina, o l-(butil terc.)-10-metoxi-6-metil-8/3 -(5-bromo-3-oiridinoc arboximetil)-ergolina e a l-(butil terc,)-10-metoxi-6-metil-8/3-(l-oxo-2-ciclopentil-3-oximetil)-ergolina.
Os compostos de acordo com a presente invenção oodem administrar-se sob £ forma de um sal de adição de ácido aceitável sob o sonto de vista farmacêutico. Estes sais exibem a mesma capacidade de acçao da base livre.
A presente invenção também diz respeito <- um? composição farmacêutica que inclui um derivado de ergolina de fórmula geral I definida antes ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico misturado com um diluente ou veículo aceitável em farmácia. Estes composições podem preparar-se sob formas farmacêuticas convencionais como, por exemplo, soluções ou comorimidos. Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se de um ^odo semelhante aos compostos padrão utilizados n-s situações citadas antes.
Os Exemolos seguintes ilustram a presente invenção.
Exemplo 1 l-(butil terc. )-9, lO-didebidro-O-metil-o^ -hiê.roximetil-ergolina
A uma mistura, de 8 g de lisergol em 150 ml de butanol terc., adicionou-se, gota a gota, com agitação enérgica, 200 ml de anidrido trifluoroacético, A solução resul-
/ * tante permaneceu durante 90 horas à temperatura ambiente, depois do que se evaporou. Dissolveu-se o resíduo resultante, em água, alcalinizou-se com hidróxido de amónio e extraíu-se a. camada aquosa com acetato de etilo. Depois de se eliminar o acetato de etilo purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia em coluna de £el de sílica utilizando como agente de eluição a nistura ciclohexs.no/ocetato de etilo (líl). Obteve-se 6 g do composto do título. P.F. 181° - 18.3°O.
Exemplo 2 l-(butil terc.)-10-metoxi-6-metil-8/ -hidroximetil-ergolina
Irradiou-se com uma lâmpada Hanau PD 321 durante 6 horas e à temperatura de 20°C uma solução de 6 g de l-(butil terc.)-9, 10-didehidro-6-metil-8/3 -hidroximetil-ergolina., preparada de acordo com. a técnic- descrita no Exemplo 1, em 500 ml de metanol e 5 :<L de ácido sulfúrico contida em um recipiente de lyrex até ao desaparecimento completo de absorção a 315 mju. Diluiu-se a solução com água gelada, alcalinizou-se com hidróxido de amónio, evaporou-se até ao volume de 100 ml e extraiu-se con acetato de etilo. Deoois de evaporado o dissolvente cromatografou-se o resíduo resultante em gel de sílica e eluíu-se com a mistura diclorometuno/meti;nol (97 : 3). Obteve-se 5 g do composto do título, que se recristalizou em acetona. P.F. 172° - 174°0.
Exemplo 3 l-(butil terc. )-10-metoxi-6-metil-8/3 -(g-br-omo-B-piridinocarboximetil)-ergolina
Adicionou-se, h temper.-tura de 25°C, 2,65 g
de cloreto de 5-bromonicotinoílo a uma, solução de 3 g de l-(butil terc.)-10-metoxi-6-metil-8/3 -hidroximetil-ergolina, preparada de acordo com a técnica, descrita no Exemplo 2, em 35 ml de piridina. Decorridas 4 horas evaporou-se a solução resultante no vazio, suspendeu-se o resíduo resultante em água contendo hidróxido de amónio e extraiu-se com diclorometano. A evaporação do dissolvente forneceu um resíduo que se purificou por cromatogra.fia. sobre gel de sílica utilizando ciclohexano com quantidades crescentes de acetona (entre 0 ® 30/9 como agente de eluição. Obteve-se 4 g do composto do título. P.F. 75° - 77°C.
Exemplo 4 l-(butil terc,)-10-metoxi-6-metil-8Z* -(l-oxo-2-ciclopentil-3-oximetil)-ergolina
a) A uma solução de 1,8 g de l-(butil terc. )-10-.metoxi-
-6-metil-8/5 -hidroximetil-ergolina, preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 2, em 20ml de piridina adicionou-se lentamente 2,8 g de cloreto de tosilo em 15 ml de piridina. Concluída a adição agitou-se a. mistura reaccional durante cerca de 6 horas, verteu-se depois em água fria e extraíu-se com diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica e cromatografou-se o resíduo resultante sobre 18 g de gel de sílica utilizando como agente de eluiçao diclorometano com quantidades crescentes de metanol (cerca de 0 a 4%).
Obteve-se 2g de l-(butil terc. )-10-metoxi-6-metil-8/3-tosiloximetil-ergolina. P.F. cerca de 150° - 152°C.
b) Aqueceu-se, à temperatura de 80°C, durante 3 horas, !·-Ζ uma mistura de 2 g do composto preoarado na primeira parte deste exemplo e 0,7 g do sal sódico da 1,3-ciclopentanodiona em 15 ml de hexametilfosfotriamida. Verteu-se a solução resultante em 200 ml de água e extraíu-se a suspensão com acetato de etilo. Evaporou-se o dissolvente orgânico e purificou-se o resíduo resultante mediante cristalização em éter etílico. Obteve-se 1,5 g do composto do título. P.F. 145° - 147°C.
I
Exemplo 5 l-(butil terc. )-6-inetil-8Z? -hidroximetil-ergolina
Hidrogenou-se na presença de 4 g de paládio a 10$ sobre carvão, como catalisador, uma solução de 4 g de l-(butil terc.)-9, 10-dihidro-6-metil-8/3 -hidroximetil-ergolina, prepar .da de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, en 500 ml de metanol. Separou-se o catalisador por filtração e eva.orou-se o metanol. Cristalizou-se o resíduo re| sultaate na mistura água/metanol obtendo-se 3 g do composto do título. P.F. 162° - 164°C.
ί
1.- Processo para a preparação de derivados de ergolina
Claims (5)
- de fórmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, eR2 representa um átomo de hidrogénio, ouR^ e R2 representam, considerados conjuntamente, uma ligação química, eR2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nicotinoílo, eventualmente substituído ou 1-oxo-2-ciclopentenil-3, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (i) de se fazer reagir lisergol com butanol terc. no seio de anidrido trifluoroacético;(ii) de se converter, eventualmente, um composto resultante de fórmula geral I na qual e R2 representam, considerados conjuntamente, uma ligação química, em um composto correspondente de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi;(iii) de se converter, eventualmente, um composto resultante de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, em um composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo nicotinoílo, eventualmente substituído ou 1-oxo-2-ciclo-pentenil-3; e (iv) de se converter, eventualmente, um composto resultante de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de se realizar a fase reaccional (i) â temperatura ambiente e durante 70 a 90 horas.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir, na fase reaccional (ii), um composto de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, considerados em conjunto, uma ligação química, com metanol na presença de radiações ultravioleta e de ácido sulfúrico, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metoxi e R2 representa um átomo de hidrogénio
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se reduzir, na fase reaccional (ii), um composto de fórmula geral I na qual ou R2 representam, considerados em conjunto, uma ligação química, com hidrogénio na presença de um metal nobre para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
- 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicaçõe anteriores, caracterizado pelo facto de se fazer reagir, na fase reaccional (iii), um composto de fórmula geral I na qual representa um ãtomo de hidrogénio, com um anidrido ou cloreto de um ácido nicotínico, eventualmente substituído, na presença de piridina ou trietilamina para se obter
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