PT853083E - Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica - Google Patents

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Makoto Kawai
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PIRIDILFURANO E PIRIDILTIOFENO E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" Área Técnica
Esta invenção relaciona-se com novos compostos de piridilfurano e piridiltiofeno, com os seus sais farmaceuticamente eficazes, com processos para a sua preparação, com a sua utilização no tratamento de doenças mediadas por citoquinas e/ou doenças mediadas por moléculas de adesão celular, e com composições farmacêuticas para utilização nessa terapêutica.
Estado da Técnica
As citoquinas possuem um grande número de efeitos reguladores e inflamatórios. A interleucina-1 (IL-1) e o Factor de Necrose Tumoral (TNF) são substâncias biológicas produzidas por uma variedade de células, tais como monócitos ou macrófagos. A IL-1 demonstrou mediar uma variedade de actividades biológicas que se crê serem importantes na imunorregulação e noutras patologias fisiológicas tais como inflamação.
Existem muitos estados patológicos em que a produção excessiva ou desregulada de IL-1 está implicada no agravamento e/ou causa da doença. Estes incluem artrite reumatóide (RA), osteoartrite (OA), endotoxemia e/ou síndroma de choque tóxico, outras patologias inflamatórias agudas ou crónicas tais como a reacção inflamatória induzida por endotoxinas ou a doença -2-inflamatória do cólon (IBD), tuberculose, arteriosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndroma de Reiter, gota, artrite traumática, artrite rubéola e sinovite aguda. Evidência recente também associa a actividade IL-1 a diabetes. A produção excessiva ou desregulada de TNF está implicada na mediação ou agravamento de um número de doenças incluindo RA, espondilite reumatóide, OA, artrite gotosa e outras condições artríticas, sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, síndroma da insuficiência respiratória no adulto (ARDS), malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, lesão de reperfusão, reacção do hospedeiro vs. transplante, rejeição de aloenxertos, febre e mialgias devido a infecções tais como gripe, caquexia secundária por infecção ou doença maligna, caquexia, cancro, associada ao síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA), ARC (complexo relacionado com SIDA), formação de quelóides, diabetes, obesidade, formação de cicatrizes em tecidos, doença de Crohn, colite ulcerosa ou pirese. O conceito de terapêutica anti-TNF tem sido validado pela demonstração de que o receptor de TNF solúvel e anticorpos monoclonais neutralizantes (Mabs) contra TNF apresentam eficácia terapêutica numa variedade de estudos pré-clínicos e clínicos (e.g., Elliott, M. J. Et al., The Lancet, 1994, 344, 1125. Dullemen, Η. Μ. V. et al., Gastroenterology, 1995,109, 129.) A interleucina-8 (IL-8) é um primeiro factor quimiotáctico identificado e caracterizado em 1987. A IL-8 é produzida por vários tipos de células incluindo neutrófilos, células mononucleares, fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais e ceratinócitos. Níveis elevados de IL-8 foram descritos em líquidos de articulação em RA, artrite gotosa, escamação psoriática e ARDS. A sua produção a partir das células endoteliais é induzida por IL-1, TNF ou lipopolissacáridos (LPS). Dcmonstrou-sc que a IL-8 teni propriedades de atraeção química para neutrófilos, T-linfócitos e basófilos. Adicionalmente, promove a angiogénese assim como a activação de neutrófilos, incluindo libertação da enzima lisozomal e colapso respiratório. Também se demonstrou que a IL-8 aumenta a expressão superficial de Mac-1 (CDllb/CD18) em neutrófilos, que pode contribuir para a adesão acrescida dos neutrófilos às células endoteliais vasculares. Muitas doenças são caracterizadas pela infiltração maciça de neutrófilos. As patologias associadas ao aumento da produção de IL-8 serão beneficiadas por compostos que suprimem a produção de IL-8. O movimento e adesão celulares são uma resposta biológica fundamental a estímulos externos. Durante uma resposta inflamatória, os leucócitos têm de deixar o compartimento do plasma e migrar para o ponto do traumatismo antigénico. O mecanismo deste acontecimento migratório é um complexo efeito recíproco entre mediadores solúveis e moléculas de adesão celular ligadas à membrana. Os factores quimiotácticos celulares solúveis, que são produzidos no tecido lesionado por uma variedade de células residentes, provocam um gradiente de concentração química fora do compartimento do plasma. A interaeção destes factores com os seus receptores nos leucócitos levam a uma migração direccional dos leucócitos para concentrações crescentes do factor quimiotáctico. Simultaneamente, várias moléculas de adesão são sobrereguladas nos leucócitos que medeiam a compactação inicial no tecido endotelial, ligando-se a um ligando específico no tecido endotelial activo, e finalmente migrando entre células endoteliais para o tecido. Os passos nesta cascata de acontecimentos são mediados pela interaeção das proteínas específicas da superfície celular, designada "moléculas de adesão celular (CAM)". E-selectina (ELAM-1, molécula-1 de adesão de leucócitos endoteliais), e ICAM-1 (molécula-1 de adesão intercelular), e VCAM-1 (molécula-1 de adesão celular vascular) são três das principais moléculas de adesão cuja expressão nas células -4-
endoteliais é sobreregulada por tratamento com estímulos inflamatórios. A ICAM-1 é expressa a níveis baixos em endotélio em repouso e é acentuadamente induzido em resposta a citoquinas tais como IL-1, TNF e interferão- γ (IFN-γ). A VCAM-1 não é expressa em endotélio em repouso mas é induzida por IL-1, TNF e IL-4. A indução de ambas ICAM-1 e VCAM-1 ocorre 4 a 6 horas após o tratamento com citoquinas e a expressão na superfície da célula permanece elevada durante até 72 horas após tratamento com citoquinas. Por outro lado, a indução da transcrição do gene de selectina-E por citoquinas tais como IL-1 e TNF resulta num aumento na expressão na superfície das células endoteliais atingindo um pico aproximadamente 4-6 horas após o desafio, e retoma a um nível basal de expressão em 24 horas. O conceito de terapêutica anti-CAM foi validado pela demonstração de que Mabs contra ICAM-1 e oligonucleótidos antimensageiros contra ICAM-1 mostraram eficácia terapêutica numa variedade de estudos pré-clínicos e clínicos (A. F. Kavanaugh et al., Arthritis Rheum, 1994, 37, 992; C. E. Haug et al., Transplantation, 1993, 55, 766; e J. E. Jr. Sligh et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 1993, 90, 8529). Suporte adicional provém dos estudos de actividade in vivo de sLeX e hidratos de carbono relacionados, que são antagonistas de adesão mediada por selectina-E (M. S. Mulligan et al., Nature, 1993, 364, 149-151). Assim, os alvos terapêuticos potenciais para inibidores de CAM variam desde, mas não se limitam a, RA, IBD e psoríase a isquémia/ lesão de reperfusão, diabetes auto imune, transplante de orgãos, ARDs, metástases tumorais e SIDA, como é evidente a partir de muitas actividades de desenvolvimento em curso. A regulação das funções de CAM tem vantagem no controlo, redução e alívio de muitos desses estados patológicos. Subsiste a necessidade de compostos que sejam capazes de inibir a produção de citoquina e/ou a expressão de CAM. Demonstra-se aqui que os compostos de piridilfurano e piridiltiofeno da presente invenção inibem a produção de citoquina e/ou a expressão de CAM num ensaio in vitro. i -5- i -5-
( «Ί A publicação Japonesa Kokai (publicada) Número H02-289548 descreve compostos de piridina aril substituídos como agentes anti-isquémia. A publicação Japonesa Kokai (publicada) Número H03-232884 descreve uma variedade de compostos de tiofeno como herbicidas.
Breve Descrição da Invenção A presente invenção proporciona um composto de fórmula:
e os seus sais farmaceuticamente eficazes, em que R1 e R2 são seleccionados independentemente do seguinte: (a) hidrogénio, halogéneo, R5-, R6-, C2-6 alcenilo, C2-6 alcinilo, hidroxi-R5-, R5-0-, R5-S-, hidroxi-R6, R5-0-R5-, mercapto-R5-, R5-S-R5-, -NH2, R5-NH-, R6-NH-, (R5)2-N- ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo, fenilo e piridilo; com a condição de que R1 não é hidrogénio ou NH2; (b) Ar-, Ar-R5-, Ar-C2.6 alcenilo, Ar-C2-6 alcinilo, Ar-O-, Ar-O-Ar-, Ar-O-Ar-O-, Ar-O-R5-, Ar-R5-0-, Ar-S-, Ar-R5-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R5-, Ar-Rs-NH-, Ar-R5-N(R5)- ou (Ar)2-N-; (c) R5-C(0)-, N02j ciano, NH2-C(0)-, R5-NH-C(0)-, (R5)2-N-C(0)-, Ar-C(O)-, (Ar-R5)2-N-C(0)-, Ar-R5-C(0)-, Ar-NH-C(O)-, Ar-R5-NH-C(0)-, R5-S(0)2-, ou R5-S(0)-; e (d) R5-C(0)-NH-, Ar-C(0)-NH-, Ar-R5-C(0)-NH- ou H2N-C(0)-NH-; -6-
f S * em que Ar é arilo ou heteroarilo, em que heteroarilo é um grupo helerocíclico com 5 a 6-membros insaturado contendo 1 até 4 átomos de azoto, um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 até 5 átomos de azoto, grupos heteromonocíclicos contendo um átomo de oxigénio, grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6-membros contendo um átomo de enxofre, grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6-membros contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio, e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6-membros contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto fundidos e radicais heterocíclicos fundidos com radicais arilo; em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Cm alquilo, Cm alquilo substituído por halogéneo, Cm alcoxi substituído por halogéneo, Cm alquiltio, nitro, hidroxilo, amino e halogéneo, e em que R5 é Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por até quatro (preferencialmente até três) átomos de halogéneo e R6 é C3_8 cicloalquilo opcionalmente substituído por até quatro (preferencialmente até três) átomos de halogéneo; 3 R é seleccionado dos seguintes: (e) R6, R5, ciano, formilo, R5-C(0)-, R6-C(0)-, C2.6 alcenilo-C(O)-, C2-6 alcenilo-C(O)-, R5-C(0)-R5-, R6-C(0)-R5-, R5-C(0)-R6-, R6-C(0)-R6-, C2_ô alcenilo-C(O)-R5-, C2_6 alcinilo-C(0)-R5-, R5-C(0)-C2.6 alcenileno-, R5-C(0)-C2_6 alcinileno-, R5-0-C(0)-R5-, R6-0-C(0)-R5-, R5-0-C(0)-C2.6 alcenileno, R5-0-C(0)-C2^ alcinileno, R5-NH-C(0)-, R6-NH-C(0)-R5-, (R5)2-N-C(0)-, (R5)2-N-C(0)-R5-, H2N-C(0)-C2_6 alcenileno, R5-NH-C(0)-C2.6 alcenileno, R6-NH-C(0)-C2.6 alcenileno, (R5)2N-C(0)-C2.6 alcenileno, R5-0-R5-0-, R5-0-R5-, HO-R5-, R5-0-R6-, HO-R6- ou Ar; (f) R5-C(0)-NH-, Ar-C(0)-NH-, Ar-R5-C(0)-NH-, -NH2, R5-NH-, (R5)2-N-, -R6- -7-Α< h*-¥' NH2, -R5-NH2, Rs-NH-R5-, R6-NH-R5-, Rs-NH-R6-, (Rs)2-N-R5-, H2N-C(0)-NH-, R5-NH-C(0)-NH-, (R5)2-N-C(0)-NH-, Ar-NH-C(0)-NH-, (Ar)2-N-C(0)-NH-, HO-N=C(R5)-, HO-N=C-, HO-N=CH-R5-, HO-N=CH-R6-, R5-C(0)-0-N=CH-, R50-N=CH-, RóO-N=CH-, R50-N=C(R5)-, R60-N=C(R5)-, R50-N=C(R6)-, r5o-N=CH-R5-, R60-N=CH-R5-, R50-N=CH-R6-, R60-N=CH-R6-, HO-NH-, R50-NH-, HO-N(R5)-, R50-N(R5)-, HO-NH-R5-, R50-NH-R5-, HO-N(R5)-R5- ou R50-N(R5)-R5-; (g) R5-S-, Αγ-S, R5-S(0)-, R5-NH-S(0)2-, R5-S(0)2-, -S(0)2NH2j -S(0)NH2j R5-NH-S(O)-, Ar-S(O)-, Ar-R5-S(0)-, Ar-S(0)2-, C2.6 alcenilo-S(0)2-, C2.6 alcinilo-S(0)2-, Ar-R5-S(0)2-, Ar-NH-S(0)r, Ar-R5-NH-S(0)2-, Ar-NH-S(O)- ou Ar-R5- NH-S(O)-; e (h) Ar-C(O)-, Ar-R5-C(0)-, Ar-C(0)-R5-, Ar-C(0)-R6-, Ar-C(0)-C2.6 alcenileno-, Ar-R5-C(0)-, Ar-R5-C(0)-R5-, Ar-R5-C(0)-C2_6 alcenileno-, Ar-C2.g alcenileno-C(O)-, Ar-C2.6 alcinileno-C(O)-, Ar-C2.6 alcenileno-C(0)-R5-, Ar-C2.6 alcinileno-C(0)-R5-, Ar-0-R5-C(0)-, Ar-S-R5-C(0)-, Ar-R5-S-C(0)-, Ar-NH-C(O)-, Ar-R5-NH-C(O)-, (At)2-C2^ alcenileno-C(O)-, (Ar)2-C2.6 alcinileno-C(O)-, (Ar)2-R5-S-C(O)-, (Ar)rN-C(0)- ou (Ar)2-R5-NH-C(0)-; em que Ar, R5 e R6 são como definidos acima; ou dois de R1, R2 e R3 conjuntamente formam um grupo de fórmula -Α'-Β'-Α2- ou -A -B -A -B -A - que conjuntamente com os átomos de carbono aos quais A e A estão ligados, define um anel com 4 a 8 átomos no anel, sendo o anel opcionalmente substituído com acetilo -C(0)-0H, -C(0)-NH2, -C(0)-0R5, -C(0)-NHR5, hidroxilo, R5-, CM alcoxi, R5-NH-, R6-NH-, (R5)2N-, piperidino, piperazino, pirrolidino ou Ar, em queA1 e A2 são independentemente uma ligação directa ou Ci.6 alcileno e A3 é Cm alcileno e B1 e B2 são independentemente uma ligação directa, O, S, S(O), C(O) ou NR5; R4 é seleccionado dos seguintes: (i) hidrogénio, halogéneo, R5-, hidroxil-R5- ou Rs-0-R5-; e (j) R5-C(0)-, R5-0-C(0)- ou Rs-NH-C(0)-; ou -8- t-* dois R4 que estão ligados a átomos de carbono adjacentes no anel de piridina completa um anel benzeno fundido, sendo o anel benzénico opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Cm alquilo, Cm alquilo substituído por halogéneo, CM alcoxi substituído por halogéneo, nitro, hidroxilo, amino e halogéneo; em que R5 é como definido acima; X é O, S, S(O) ou S(0)2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; e o átomo de azoto do anel de piridilo ligado à posição 5 do furano ou o anel de tiofeno é opcionalmente substituído por um grupo N-óxido, com a condição de que quando R1 é Ar, em que Ar é 4-piridilo, R2 é hidrogénio, X é S e m é O então R3 não é Ar quando Ar é 4-piridilo. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica para tratamento de patologia ou doença seleccionada de SIDA, ARC, artrite, asma, doença de reabsorção óssea, caquexia, doença cardiovascular incluindo arteriosclerose, malária cerebral, doença de Crohn, diabetes, febre ou mialgia devido a infecção, gota, reacção do hospedeiro versus transplante, inflamação de orgãos, doença inflamatória do cólon, formação de quelóides, psoríase, doença inflamatória pulmonar, síndroma de insuficiência respiratória, lesão de reperfusão, rinite, formação de cicatrizes em tecidos, sépsia, choque séptico, silicose, síndroma do choque tóxico, rejeição de transplantes, colite ulcerosa, e outras perturbações e condições que são mediadas por citoquinas ou por CAM, em mamíferos, compreendendo uma quantidade do composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente eficaz, que é eficaz no tratamento dessa doença ou patologia, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona com a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou estado patológico num mamífero seleccionado de SIDA, ARC, artrite, asma, doença de reabsorção óssea, caquexia, doença cardiovascular incluindo arteriosclerose, malária cerebral, doença de Crohn, diabetes, febre ou mialgia devido a infecção, gota, reacção do hospedeiro versus transplante, inflamação de orgãos, doença inflamatória do cólon, formação de quelóides, psoríase, doença inflamatória pulmonar, síndroma de insuficiência respiratória, lesão de reperfusão, rinite, formação de cicatrizes em tecidos, sépsia, choque séptico, silicose, síndroma de choque tóxico, rejeição de transplantes, colite ulcerosa, e outras doenças ou patologias que são mediadas por citoquinas ou por CAM. A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou patologia, cujo tratamento pode ser realizado ou facilitado reduzindo ou inibindo um mediador de citoquinas ou um mediador de CAM da referida doença ou patologia num mamífero, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente eficaz, que é eficaz no tratamento dessa doença ou patologia, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona com a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença mediada por citoquinas ou mediada por CAM num mamífero.
Descrição Pormenorizada da Invenção O termo "tratar" tal como aqui utilizado refere-se a reversão, alívio, inibição da evolução de, ou prevenção da doença ou patologia à qual se aplica o termo, ou um ou mais sintomas desta doença oupatologia. O termo "tratamento" -10-
/O «Ί tal como aqui utilizado refere-se a um acto de tratar, sendo "tratar" definido tal como imediatamente acima.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" significa um radical saturado com cadeia linear ou ramificada com 1 até 12 átomos de carbono. Mais preferencialmente os radicais alquilo são radicais alquilo inferiores com um até cerca de 6 átomos, incluindo, mas não se limitando a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo", significa um radical carbocíclico saturado, com 3 até 8 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "alcenilo", significa radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada com 2 até 12 átomos de carbono. Os radicais alcenilo mais preferidos são radicais alcenilo inferiores com um até 6 átomos, incluindo, mas não se limitando a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil- 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e outros semelhantes. As ligações duplas destes substituintes estão preferencialmente separadas da restante parte do composto I por pelo menos um átomo de carbono. Deve-se mencionar também como exemplo vinilo, prop-2-en-l-ilo, 2-metilprop-2-en-l-ilo e but-2-en-l-ilo e but-3-en-l-ilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo substituído por halogéneo", refere-se a um radical alquilo tal como descrito acima substituído com um ou mais halogéneos incluindo, mas não se limitando a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "alcenileno", significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada com uma ligação dupla incluindo, por exemplo -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(CH3)-, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "alcinilo" é aqui usado para designar radicais de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada com uma ligação tripla incluindo, mas não se limitando a, etinilo, propinilo, butinilo e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo "alcinileno" significa radical espaçador de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada com uma ligação tripla incluindo, por exemplo -C=C-, -C=CCH2-, -C=CCH(CH3)-, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo "arilo" significa radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano e bifenilo, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo "heterocíclico" significa radicais em forma de anel contendo heteroátomos, onde os heteroátomos podem ser seleccionados de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem grupos heteromonocíclicos saturados com 3 a 6 membros contendo 1 até 4 átomos de azoto [e.g. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperidinilo, piperazinilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos saturados com 3 a 6 membros contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto [e.g. morfolino, morfolinilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos saturados com 3 a 6 membros contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto [e.g. - 12- - 12-
r<$t !-> tiazolidinilo, etc.].
Tal como aqui utilizado o termo "heteroarilo" significa radicais heterocíclicos insaturados. Exemplos de radicais heteroarilo incluem grupos heterocíclicos insaturados com 5 a 6 membros contendo 1 até 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [e.g. 4H-l,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 até 5 átomos de azoto, por exemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [e.g, tetrazolo[l,5-b]piridazinilo, etc.], grupos heteromonocíclicos insaturados com 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, [e.g., 1,2,4-oxadiazolilo, etc.]; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto [e.g., benzoxazolilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6 membros contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto, por exemplo, tíazolilo, tiadiazolilo [e.g., 1,2,4-tiadiazolilo, etc.]; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto [e.g., benzotiazolilo, etc.], e outros semelhantes. O termo também significa radicais onde radicais heterocíclicos são fundidos com radicais arilo. Exemplos de radicais bicíclicos incluem benzo-lurano, benzotiofeno, e outros semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. -13 -
Tal como aqui utilizado o termo "grupo N-óxido" significa um grupo representado pela fórmula seguinte: \it-cr
Tal como aqui utilizado o termo "equivalente de R2a-C(0)-CH2-R7" significa compostos com reactividade semelhante a R2a-C(0)-CH2-R7, ou compostos que podem ser transformados em R2a-C(0)-CH2-R7 in situ, tais como enamina equivalente a R2a-C(NH2)=CH-R7, ou enoléter equivalente a R2a-C(OR3a)=CH-R7.
Na fórmula (I), um substituinte do substituinte R6 (por exemplo, hidroxi-R6-, carboxi-R6-, R6-0-R6-, etc.) pode estar ligado a qualquer átomo de carbono de R6.
No grupo "(Ar)2-R6-", dois dos Ar podem ser iguais ou diferentes entre eles, e podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono ou a diferentes átomos de carbono de R6.
Um grupo preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (I) em que o grupo heterocíclico é seleccionado de piperidino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo e morfolino; e o grupo arilo ou heteroarilo, é seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, indolilo, benzotienilo e benzofurilo.
Além disso, um grupo preferido de compostos desta invenção inclui o composto de fórmula (I) em que R1 é seleccionado do grupo (a), (b) e (c); R2 é seleccionado do grupo (a), (b) e (c); R3 é seleccionado do grupo (e), (f), (g) e (h); e R4 é seleccionado do grupo (i); ou dois de R1, R2 e R3 formam juntos um grupo de fórmula -Α'-Β'-Α2- ou -Α'-Β'-Α^Β^Α2-; X é O ou S; e m é 0, 1 ou 2.
Um composto da invenção adicionalmente preferido inclui o composto de fórmula (I) em que R1 é Ar-O-, Ar-O-Ar-O-, Ar-R5-N(R5)-, R5-S(0)2-, R5-S(0)-, hidrogénio, R5-S-, R5-0-, um grupo heterocíclico seleccionado de piperidino, piperidinilo, piperazinilo e morfolino, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um ou dois de Cm alquilo, fenilo ou piridilo, halogéneo, R5-, R5-C(0)- ou Ar opcionalmente substituído com Cm alquilo, hidroxilo, nitro, Cm alquiltio, Cm alquilo substituído por halogéneo, Cm alcóxi ou halogéneo; R2 é hidrogénio, halogéneo, R5-, Ar- ou R5-C(0)-, em que o anel arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com Cm alquilo, hidroxilo, nitro, ou halogéneo; R3 é R5-, R5-C(0)-, Ar, R5-NH-C(0)-, R5-C(0)-NH-, ciano, formilo, R5-0-C(0)-R5-, R5-0-C(0)-, H2N-C(0)-, H2N-C(0)-R5-, HO-N=CH-, R5-0-N=CH-, Rs-C(0)-0-N=CH-, HO-NH-R5-, Ar-C(O)- ou Ar-S(0)2-; R2 e R3 estão nas posições 4 e 3 do anel de fúrano ou de tiofeno, respectivamente; ou dois de R1, R2 e R3 formando juntamente um grupo de fórmula -Α'-Β'-Α2- ou -Α'-Β1-A3-B2-A2- que, juntamente com os átomos de carbono aos quais A1 e A2 estão ligados, definem um anel com 5 até 7 átomos no anel, sendo o anel opcionalmente substituído com acetilo, hidroxilo, R5-, CM alcóxi, em que A1 e A2 são independentemente uma ligação directa ou Cm alcileno e A3 é Cm alcileno e i B e B são independentemente uma ligação directa, O, S, S(O) ou C(O); e m é 0.
Um composto da invenção preferido adicionalmente inclui o composto de fórmula (I) em que R1 é, flúor, cloro, Cm alquilo, CM alquiltio, Cm alquil-C(O)-, fenoxi substituído opcionalmente com um ou dois átomos de flúor, piperidino, piperazinilo substituído opcionalmente por Cm alquilo, morfolino, halofenoxifenoxi, fenil-CM alquil-N(CM alquil)-, Cm alquil-S(0)2-, fenilo, piridilo ou tienilo, em que o fenilo, piridilo ou tienilo é opcionalmente substituído com Cm alquilo, Cm alquiltio, Cm alcoxi, hidroxi, trifluorornetil, flúor ou cloro; R2 é hidrogénio, cloro, flúor, Cm alquilo, fenilo, piridilo ou Cm alquil-C(O)-; R3 é Cm alquilo, fluoro-Ci.4 alquilo, difluoro-CM alquilo, ciano, CM alquil-O-C(O)-Cm alquilo, Cm alquil-O-C(O)-, H2N-C(0)-, H2N-C(0)-Cm alquilo, Cm alquil-NH-C(O)-, Cm alquil-C(0)-0-N=CH-, CM alquil-0-N=CH-, HO-NH-Cm alquilo, HO-N=C-, pirrolil-S(0)2-, fenil-C(O)-, formilo, Cm alquil-C(O)-, fenilo, piridilo, Cm alquil-NH-C(O)- ou Cm alquil-C(0)-NH-; -Α'-Β-Α2- é Cm alcileno-C(0)-Ci_6 alcileno, Ci_6 alcileno-C(O)- ou -S-CH(acetil)-CM alcileno; e -Α'-Β1-A3-B2-A2- é Ci.6alcileno-S-C(0)-.
Um composto da invenção particularmente preferido inclui o composto de fórmula (I) em que R1 é cloro, metilo, etilo, fenilo, 4-piridilo, isopropilo, isobutilo, acetilo, hidrogénio, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorofenilo, 4-fluorofenilo, tienilo, 4-metiltiofenil, morfolino, 4-metilpipe-razinilo, N-benzil-N-metilamino, fenoxi, 3-(4-fluorofenoxi)-fenoxi, metil-S(0)2-, metiltio, piperidino, 2-fluorofenilo, 2-fluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi ou 4-fluorofenoxi; R2 é hidrogénio, metilo, etilo, acetilo, piridilo ou fenilo; R3 é metilo, etilo, piridilo, acetilo, propanoílo, acetamino, metilaminocarbonilo, 1-hidroxietilo, metoxicarbonilo, pirrolinino-l-sulfonilo, ciano, fenil-C(O)-, formilo, HO-N=C-, CH3-C(0)-(CH2)2-, (CH3)2N-C(0)-(CH2)2-, etoxi-C(0)-(CH2)2-, metilamino-C(O)-, CH3-C(0)-0-N=CH-, H2N-C(0)-, isopropoxi-C(O)-, CH30-N=CH-, difluorometilo, fluorometilo, HO-NH-CH2- ou H2N-C(0)-(CH2)2- ; -A1-B-A2- é seleccionado de -(CH2)3-C(0)-, -(CH2)2-C(CH3)2-C(0)-, -C(CH3)2-(CH2)2-C(0)-, -(CH2)4-C(0)-, -(CH2)2-C(0)-, -S-CH(acetil)-CH(CH3)- e -C(O)-(CH2)2-; e -A1-B1-A3-B2-A2- é -CH2-CH(CH3)-0-C(0)-.
Um composto da invenção particularmente preferido também inclui o composto de fórmula (I) em que R1 é cloro, metilo, etilo, fenilo, 4-piridilo, isopropilo, isobutilo ou acetilo; R2 é hidrogénio, metilo, etilo ou acetilo; R3 é metilo, etilo, piridilo, acetilo ou propanoílo; e -Α'-Β-Α2- é -(CH2)2-C(0)- ou -(CH2)3-C(0)-.
Entre os compostos de fórmula (I), compostos individuais particularmente preferidos são um dos seguintes: 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)furano; 3- acetoamino-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 2.4- dimetil-3-metilaminocarbonil-5-(4-piridil)fiarano; 4- oxo-2-(4-piridil)-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 4-oxo-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)cicIohepteno(b)furano; cloridrato de 3-acetil-2-isobutil-4-metil-5-(4'piridil)furano; 6.7- dihidro-3,6-dimetil-2-(4-piridil)-furo[3,2-c]piran-4-ona; 3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 7.7- dimetil-3-fenil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 2-acetil-4-metil-3,5-di(4-piridil)tiofeno; 2- acetil-3-metil-4,5-di(4-piridil)tiofeno; 3- acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 4- oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofeno; 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-piridil)tiofeno; 3 -acetil-2,4-dimetil- 5 -(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-(l-hidroxietil)-4-metiltiofeno; 1,3-di(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 2.5- di(4-piridil)-3-metoxicarboniltiofeno; -17- -17-At h*. yfr C—^ (ί..Λ 3- acetil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-(pirrolidina-1 -sulfonil)tiofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-3-etil-4-metíltiofeno; 4- acetil-3-metil-2-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-ciano-2,5-di(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-benzoil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído; 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(3-tienil)tiofeno; 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(4-metiltiofenil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; cloridrato de 3-acetil-2-(yV-benzil-7V-metilamino)-5-(4-piridil)tiofeno; l,3-di(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3-acetil-2-fenoxi-5-(4-piridil)tiofeno; 2- acetil-3,4-dimetil-5-(4-piridil)tieno[2,3-b]tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2- {3-(4-fluorofenoxi)fenoxi} -5-(4-piridil)tiofeno; l-cloro-3-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3- metanosulfonil-1 -(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3-metiltio-1 -(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; [2,5-di-(4-piridil)3-tienil]butan-3-ona; A^7/-dimetil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida; 3-acetil-2-( 1 -piperidino)-5-(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de etil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionato; TV-metil- {2,5 -di(4-piridil)tiofen-3 -il} carboxamida; 3-(2-fluorofenil)-l-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; l-cloro-3-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 0- acetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-acetil-2-(2-fluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(2,5-difluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-(4-fluorofenil)-l-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 2.5- di(4-piridil)-3-tiofenocarboxamida; 3-(isopropiloxicarbonil)-2,5-di(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 0-metil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-acetil-2-(4-fluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; 1 -(4-piridil)-3 -(3 -piridil)- 5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tíofen-4-ona; 3-difluorometil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-fluorometil-4-metiltíofeno; 1- (4-piridil)-3-(4-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; l-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 3-(7V-benzil-yV-metilamino)-l-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; tricloridrato de [2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-il]metilhidroxilamina; e 3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida.
Entre os compostos de fórmula (I), os compostos individuais mais preferidos são um dos seguintes: 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 3- metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 4- oxo-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; l,3-di(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; -19- CL-^( ^ 2.5- di(4-piridil)-3-metoxicarboniltiofeno; 3-acetil-2,5-di(4-piridil)tíofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-3-etil-4-metiltiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofeml)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tíofeno; 3-benzoil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; l,3-di(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3-metiltio-1 -(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; [2,5-di-(4-piridil)3-tienil]butan-3-ona; iV_JA^-dimetil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida; 0-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-(isopropiloxicarbonil)-2,5-di(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 0-metil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-difluorometil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-fluorometil-4-metiltiofeno; tricloridrato de [2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-il]metilhidroxilamina; e 3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida. Síntese Geral
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de vias sintéticas. Os procedimentos representativos são descritos como se segue. -20- /y*- h*.rfr 1. Síntese de Plridllfuranos e Plridiltiofenos uur Acoplamento Cruzado Catalisado por Paládio
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados utilizando o método de Stille ou Suzuki (por exemplo, Snieckus V. Et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 292, Stille, J.K. Angew. Chem. Int. Ed. EngL, 1986, 25, 508, Mitchell, Μ. B. et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2273, Matteson, D. S., Tetrahedron, 1989, 45, 1859).
Esquema 1
(em que R é um grupo organometálico tal como trialquilestanilo, dialquilboronilo, ácido bórico ou halogeneto de zinco tais como cloreto de zinco, brometo de zinco ou iodeto de zinco; R1, R2, R3, R4 e X são como já definido acima; e Y é halogéneo tal como Cl, Br ou I).
Como indicado no Esquema 1, os compostos de piridilfurano e piridiltiofeno (I) podem ser preparados por uma reacção do composto (1-1) com halogenetos de furilo ou tienilo (1-2), na presença de um catalisador, preferencialmente cloreto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) ou bis(trifenil-fosfina)paládio(II), num solvente inerte tais como benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, preferencialmente dioxano em condições adequadas. Os compostos óxido de tiofeno (I, X=S(0)) ou dióxido de tiofeno (1, X=S(0)2) podem também ser preparados por uma reacçao de um composto (1-1) com halogeneto de óxido de tiofeno (1-2, X=S(0)) ou halogeneto de dióxido de tiofeno (1-2, X=S(0)2) em condições reaccionais similares. A reacção de trialquil(4-piridil)estanho (1-1) com halogenetos de furilo ou tienilo (1-2) pode ser realizada num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, preferencialmente dioxano, tipicamente na presença de cloreto de lítio e um catalisador. O catalisador pode ser seleccionado dos utilizados normalmente na reacção designada por reacção de Stille (por exemplo cloreto de tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II). A reacção é efectuada a uma temperatura na gama desde 20 até 160 °C preferencialmente 60 até 130 °C, durante 10 minutos até 5 dias, normalmente 30 minutos até 15 horas. A reacção de dialquil(4-piridil)borano (1-1) com halogenetos de furilo ou tienilo (1-2) pode ser realizada num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, tetrahidrofurano, preferencialmente tolueno, tipicamente na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, trietilamina, etoxido de sódio, acetato de sódio ou halogeneto de amónio quaternário, preferencialmente hidróxido de potássio. O catalisador pode ser seleccionado daqueles utilizados normalmente na reacção designada de reacção de Suzuki (por exemplo cloreto de tetraquis(tri-fenilfosfma)paládio(O) ou cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II). A reacção é efectuada a uma temperatura na gama desde 20 até 160 °C preferencialmente 60 até 130 °C, durante 10 minutos a 5 dias, normalmente 30 minutos a 15 horas. A reacção do ácido 4-piridinoborónico (1-1) com halogenetos de furilo ou tienilo (1-2) pode ser realizada num solvente tal como benzeno, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida, preferencialmente dimetoxietano, normalmente na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, trietilamina, bicarbonato de sódio, ou uma combinação de água e os compostos acima, preferencialmente água e dimetoxietano. O catalisador ser seleccionado dos normalmente utilizados na reacção denominada por reacção de Suzuki (por exemplo, cloreto de tetraquis(trifenilfosfma)paládio(0) ou cloreto de bis(tri-fenilfosfina)paládio(II) ou cloreto de {bis(difenilfosfino)butano}paládio(II)). A reacção é realizada a uma temperatura numa gama desde 20 até 160 °C, normalmente 60 a 130 °C durante 10 minutos até 5 dias, normalmente 30 minutos até 15 horas. O procedimento e as condições para realizar estas reacções de acoplamento são conhecidas pelos especialistas na matéria, e estão descritas na literatura técnica. Por exemplo, os procedimentos de Gronowitz, S. et al. and Snieckus, V. et al. para alquilestanho são descritos em J. Het. Chem., 1990, 27, 2165, and J. Org. Chem., 1995, 60, 292; o procedimento of Terashima, M. et al. para alquilboranos são descritos em Heterocycles, 1984, 22, 265 and 2471, and in Chem. Pharm. Buli., 1983, 31,4573; e o procedimento of Fischer, F. C., Mitchel, Μ. B. et al. and McKillop, A. et al. para ácidos bóricos estão descritos em J. Red. Trav. Chim. Pays-Bays, 1965, 84, 439, and Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2273, and Tetrahedron, 1992, 48, 8117.
As 4-organometalopiridinas (1-1) (R=Sn, B ou Zn) podem ser preparadas de acordo com o procedimento da bibliografia acima. Os halogenetos de furilo ou tienilo necessários estão ambos disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir dos furanos e tiofenos correspondentes por halogenação conhecida no estado da técnica. Os furanos e tiofenos para halogcnação estão ambos disponíveis comercialinente ou podem ser preparados utilizando métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, método de Paal-Knorr, método de Feist-Benary, método de Rnorr e método Hinsberg {Tetrahedron, 1995, 51,13271). -23-
Os compostos de fórmula (1-2) (R1=alquilamino, arilamino, ou amino cíclico) podem ser preparados através da reacção do composto (1-3) com uma alquilamina, arilamina ou amina cíclica apropriada tal como piperidina, piperazina, ou morfolina, sem solvente como indicado no Esquema 2. Esta reacção decorre a uma temperatura na gama de 20 a 250 °C, preferencialmente 80 a 150 °C durante 10 minutos a 3 dias, normalmente 30 minutos a 15 horas. Esta reacção pode ser realizada na presença de um catalisador, preferencialmente cloreto de tetraquis(trífenilfosfina)paládio(0) ou cloreto de bis(tri-o-tolifosfina)paládio(II), num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, preferencialmente dioxano sob condições adequadas. Os procedimentos e condições para realizar estas reacções de acoplamento são conhecidos pelos especialistas na matéria, (por exemplo, Buchwald, S. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engel., 1995, 34, 1348). Esta reacção pode ser aplicada a (1-4) na síntese de (I) como indicado no Esquema 3.
Esquema 2
Esquema 3
-24-
Como indicado no Esquema 4, os compostos de fórmula (1-2) (R’=alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio) podem ser preparados por uma reacção do composto (1-3) com um álcool ou tiol apropriado tal como álcool alquilíco, tiol alquílico, fenol ou tiofenol e uma base apropriada tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, preferencialmente hidreto de sódio na presença de um catalisador tal como cobre metálico, iodeto de cobre(I), e brometo de cobre (I), preferencialmente iodeto de cobre(I) num solvente inerte tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, iV-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, preferencialmente dimetilformamida. Esta reacção decorre a uma temperatura na gama desde 20 até 250 °C, preferencialmente 80 até 150 °C durante 10 minutos até 3 dias, normalmente 30 minutos até 15 horas. Esta reacção pode ser aplicada a (1-4) para a síntese de (I) tal como indicado no Esquema 5.
Esquema 4
Como é evidente para um especialista na matéria, o composto (I) pode também ser obtido através de uma reacção do composto (1-1) em que R é -25-
halogéneo e o composto (1-2) em que Y é substituído por um grupo organometálico tal como Me3Sn-, Bu3Sn-, Et2B-, (HO^B- ou halogeneto de zinco. A substituição de um átomo de halogéneo por um grupo organometálico pode ser realizada por permuta halogéneo-metal, seguida por uma reacção de reagentes apropriados, tais como cloreto de trimetilzinco, cloreto de tributilzinco, dietilmetoxiborano ou trimetilborano.
Salvo indicação em contrário, a pressão de cada uma das reacções acima referida não é crítica. Normalmente, as reacções são realizadas a uma pressão desde cerca de uma até três atmosferas, preferencialmente à pressão ambiente (cerca de uma atmosfera). 2. Síntese de Piridilfuranos e Piridiltiofenos pelo método de Paal-Knoll ou pelo método de Knorr
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados utilizando o método de Paal-Knoll ou de Knorr tal como indicado no Esquema 6.
Esquema 6
R B
Os piiidilfuianos (2-2) podem ser preparados por ciclização intramolecular da 1,4-diona (2-1) com um catalisador ácido tal como H2SO4, P205, ZnCl2, Ac20, TiCl4, PP A, e outros semelhantes, preferencialmente PPA. Os piridiltiofenos (2-3) podem ser preparados por reacção da 1,4-diona (2-1) com P2S3, P2S5, H2S e outros semelhantes.
Salvo indicação em contrário, a pressão de cada uma das reacções acima referidas não é crítica. De um modo geral, as reacções são realizadas a uma pressão desde cerca de uma até cerca de três atmosferas, preferencialmente à pressão ambiente (cerca de uma atmosfera).
Dado que os compostos de piridilfurano e de piridiltiofeno desta invenção podem ter pelo menos um centro assimétrico, podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas ou configurações. Assim, os compostos podem existir nas formas opticamente activas (+) e (-) separadas, assim como as suas misturas racémicas ou (±) misturas-. A presente invenção inclui todas estas formas dentro do seu âmbito. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como reacção opticamente selectiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou dos seus intermediários.
Dado que os compostos de piridilfurano e de piridiltiofeno desta invenção são compostos básicos, são capazes de formar uma variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos.
Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base de piridilfurano e de piridiltiofeno anteriormente referidos nesta invenção de fórmula (I) são aqueles em que formam sais de adição de ácido não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, -27-
sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bi-tartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, beiizoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenos-sulfonato e pamoato (i.e., l,r-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) entre outros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também incluem metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e outros semelhantes, assim como catiões não tóxicos, de amónio, amónio quaternário e aminas, incluindo, mas não se limitando a amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e outros semelhantes. Os sais quaternários obtidos a partir dos compostos da invenção e halogenetos de Cm alquilo também estão incluídos. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados na presente invenção estão descritos em J.Pharmaceuíical Sciences, 1977, 66, 1-19. Estes sais podem ser preparados por procedimentos convencionais. Métodos de Tratamento
Os compostos (I) desta invenção preparados tal como descrito acima inibem a produção de citoquinas (produção de citoquinas induzida por estímulo inflamatório) tais como o factor alfa de necrose tumoral (TNF-a) e interleucina-lB (IL-1 B), e são úteis no tratamento ou atenuação de várias doenças mediadas por citoquinas tais como asma, artrite, doença inflamatória do cólon, sépsia, choque séptico, rinite, inflamação de orgãos (e.g. hepatite), SIDA e várias doenças inflamatórias. Além disso, os compostos da invenção inibem a síntese de proteínas induzidas por estímulo inflamatório que regulam a adesão de leucócitos a outros leucócitos e a outros tipos de células e têm potencial utilização no tratamento de doenças inflamatórias e imunitárias tais como artrite e IBD; doenças cardiovasculares, psoríase e rejeição de transplantes.
Os compostos de piridilfurano e piridiltiofcno dc fórmula (I) desta invenção, ou os seus sais farmaceuticamente eficazes, podem ser administrados por via oral, parentérica (e.g. intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou por via tópica a mamíferos. Geralmente, estes compostos são mais desejavelmente administrados a seres humanos em doses na gama desde 0,3 mg até 750 mg por dia, preferencialmente 10 mg até 500 mg por dia, contudo necessáriamente ocorrerão variações dependendo do peso e estado do indivíduo a ser tratado, do estado patológico a ser tratado e da via de administração particular escolhida. Por exemplo, o nível de dosagem que está na gama desde 0,06 mg até 2 mg por kg de peso corporal por dia é mais desejavelmente utilizado no tratamento de inflamação. O composto da invenção pode ser administrado numa dose única ou em doses divididas (e.g., 2-4 vezes/dia).
Os compostos (I) de presente invenção podem ser administrados sós ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das vias previamente indicadas acima, e essa administração pode ser realizada numa dose única ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos da invenção podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocilhos, rebuçados duros, pós, pulverizadores, cremes, bálsamos, supositórios, gelatinas, geles, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e outras semelhantes. Esses veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser convenientemente adoçadas e/ou aromatizadas.Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem numa gama de níveis de concentração desde 5% até 70% em peso, preferencialmente 10% até 50% em peso. -29-
Para adminislraçâo oral, os comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dipotássio e glicina podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como amido e preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidina, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para efeitos de preparação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos neste contexto também incluem lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado. Quando se desejam suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral o componente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou pigmentos, e, se necessário, emulsionantes e/ou agentes de suspensão assim como, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e as suas várias combinações semelhantes.
Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções de um composto da presente invenção em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferencialmente pH>8) se necessário e o líquido diluente primeiramente tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intra-muscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é prontamente realizada por técnicas farmacêuticas correntes bem conhecidas pelos especialistas na técnica. Adicionalmente, também é possível administrar os compostos da presente invenção topicamente para tratamento de estados inflamatórios da pele e isto pode ser preferencialmente -30- efectuado através de cremes, geleias, geles, pastas, pomadas e outras semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica corrente. A aptidão dos compostos de fórmula (I) para inibir a biossíntese de TNFa e a expressão de CAMs pode ser demonstrada in vivo pelos seguintes procedimentos. Métodos para Determinação da Inibição da Biossíntese de TNFa e Expressão deCAM 1. Células e Cultura de Células:
Cultiva-se células L929 num meio essencial mínimo (MEM) (Gibco BRL NY) suplementado com 10% de FCS, 50 U/mL de penicilina e 50 pg/mL de estreptomicina. Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) são obtidas a partir de Morinaga e cultivadas em meio de crescimento endotelial (E-GM UV, Kurabou, Japan) suplementado com 10% de soro fetal de vitela (FCS, Biowhitakker, Walkersville, MD), 10 ng/mL de EGF, 1 pg/mL de hidrocortisona, extracto de cérebro de bovino diluído 1:100 (Kurabou, Japan) em 5% de CO2 a 37 °C. Cultivou-se células de uma linha celular humana promielocíticas, HL-60, em RPMI-1640 (Nissui Seiyaku, Tokyo, Japan) suplementado com 10% de FCS mais penicilina (50 U/mL) e estreptomicina (50 pg/mL). A aptidão dos compostos de fórmula (I) para inibir a biossíntese de TNFa pode ser demonstrada in vitro pelo seguinte procedimento 2. 2. Produção de TNFa: Células mononucleares de sangue periférico humano (HPBMNC) são isoladas de sangue inteiro humano heparinizado por centrifugação de densidade com Ficoll-Paque (Pharmacia, Suécia), lavadas com soro fisiológico tamponado com fosfato isento de Ca-Mg (PBS, Nissui Seiyaku, Tokyo, Japão), suspensas em RPMI 1640 contendo 10% de FCS e colocadas em placas com 48 poços (Falcon, Becton Dickinson, New Jersey) a 2xl06 células/poço. Deixa-se que os monócitos (HMo) adiram à placa por incubação a 37 °C durante 1 hora, em seguida o sobrenadante é aspirado e enche-se novamente com meio fresco RPMI-1640 contendo 1% de FCS.
Os compostos de teste são preparados como soluções-mãe 100 mM em sulfóxido de dimetilo (DMSO) e diluídas com meio para se obter as concentrações teste finais. HMo são incubadas a 37 °C durante 4 horas na presença de LPS (E. coli. 055:B5, Difco, MI) (10 pg/mL) com o composto teste na gama de dosagem de cerca de 0,1 μΜ~100 μΜ. O ensaio é efectuadó num volume de 200 pL/poço. Os sobrenadantes são sujeitos a quantificação de TNFa por um doseamento de citotoxicidade de células L929 ou por ensaio imuno enzimático de TNF.
Doseamento de citotoxicidade de células L929: No dia da experiência, células L929 são descoladas por tratamento com tripsina, lavadas com MEM e ressuspensas em 1% de FCS contendo MEM. Células L929 (8x105 células/poço) num volume de 50 pL são plaqueadas em placas com 96 poços de fundo plano (Corning, NY) e incubadas com 50 pL de sobrenadantes diluídos em série na presença de uma concentração final de 0,5 pg/mL de actinomicina D (Wako, Japão) a 37 °C em 5% de CO2 durante 18 horas. Após a incubação, o meio de cultura é removido e as células viáveis são coradas com 0,2% de violeta -32- C—*_J t-i cristal dissolvido em 20% de metanol. As células sao lavadas com água da torneira e secas ao ar à temperatura ambiente. O violeta de cristal resultante é dissolvido em 100 pL de metanol a 100% e a densidade óptica é determinada a 595 nm num leitor de placas BIO-RAD (Richmond, CA). A concentração de TNFa é determinada utilizando TNFa recombinante humano (Wako, Japão) como padrão.
Doseamento imuno enzimático de TNFa: Os níveis de TNFa na cultura de sobrenadantes são determinados pelo "kit" Titer Zyme TNFa EIA (Perseptive Biosystems, MA), seguindo o manual de instruções. Rapidamente, foi adicionada amostra diluída às placas com 96 poços revestidas com anticorpos monoclonais anti-TNFa e incubadas a 37 °C durante 2 horas. Após lavagem dos poços, adiciona-se o anticorpo policlonal anti-TNF, seguido por conjugado de peroxidase de rábano em cabra anti-coelho. Como substrato utiliza-se 3,3’,5,5’-tetrametilbenzidina (TMB). A reacção é parada por adição de HC1 IN, e a densidade óptica é determinada a 450 nm num leitor de placas BIO-RAD. A percentagem de inibição é determinada por comparação de absorvância de células tratadas com veículo com células tratadas com o princípio activo. A análise por regressão linear das médias de valores de inibição é utilizada para determinar a IC50.
Alguns compostos preparados nos Exemplos de Aplicação tal como descritos adiante foram testados por este método, e mostraram um valor de IC50 de 100 nM até 10 μΜ no que respeita à inibição da biossíntese de TNFa. A aptidão dos compostos de fórmula (I) para inibir a expressão de CAM pode ser demonstrada in vitro pelos seguintes procedimentos 3 e 4. 3. ELISA das células:
Os compostos de teste são diluídos com meio para se obter as concentrações de teste finais. HUVECs (l,2xl04/poços) cultivadas em placas de cultura com 96 poços de fundo plano (Corning, NY) são estimuladas com TNFa humano (3 U/mL, Wako, Tokyo, Japan) na presença ou ausência dos compostos de teste. As células são incubadas durante 6 horas, em seguida lavadas em PBS, fixadas em paraformaldeído a 4% durante 15 minutos, lavadas e armazenadas durante 1-3 dias a 4 °C em PBS.
As moléculas de adesão são detectadas utilizando ELISA. As células são incubadas com um anticorpo murino primário a ICAM-1 (0,5 pg/mL) (BBA#3, Sistemas R&D) ou E-selectina (0,5 pg/mL) (BBA#1, Sistemas R&D) à temperatura ambiente durante 2 horas. Utiliza-se fragmento F(ab’)2 específico para espécies ligadas a peroxidase, Ig anti-murganho (de carneiro) (Amersham; diluição de 1 : 2500) é utilizada como o segundo anticorpo, seguido pela adição do substrato peroxidase, o-fenilenodiamina (2,2 mM) e peróxido de hidrogénio (3,9 mM). A absorvância de cada poço é lida com um leitor de placas Bio-Rad a 490 nm, e o fundo a 655 nm é subtraído. A absorvância de HUVECs não estimulados é subtraída dos valores das células estimuladas com TNFa. A percentagem de inibição é determinada comparando os valores de absorvância de células tratadas com veículo com o das células tratadas com o princípio activo. A análise por regressão linear das médias dos valores de inibição são utilizadas para determinar a IC50.
Alguns compostos dos Exemplos de Aplicação como descritos adiante foram testados por este método, e mostram um valor de IC50 de 100 nM até 10 pM no que respeita à inibição da expressão de CAM. 4. Ensaio de Adesão Celular:
As células HL-60 são induzidas a diferenciar em células semelhantes a granulócitos com 1,25% de DMSO em RPMI-1640 suplementado com 10% de FCS termodesactivado durante 5-6 dias. As células são então incubadas com 300 μΜ de um corante fluorescente, diacetato de 5(6)-carboxil-fluoresceína, durante 30 minutos a 37 °C e lavadas três vezes com solução de Hank. HUVECs (l,2xl04/poço) cultivadas em placas com 96 poços são simultaneamente tratadas com os compostos de teste que são diluídos no meio para se obter a concentração teste final e 30 U/mL de TNFa durante 6 horas. As células marcadas (5xl05/poço) são adicionadas a HUVECs estimuladas com TNFa num volume final de 0,1 mL, cuidadosamente lavadas quatro vezes com solução de Hank morna, e as restantes células são lisadas com Nonidet P-40 a 1%. O número de células aderentes é determinado por medida da intensidade de fluorescência utilizando um Fluorscan II (excitação a 485 nm e emissão a 538 nm). A percentagem de inibição é determinada por comparação da intensidade de fluorescência das células tratadas com veículo com o das células tratadas com o princípio activo. Análises por regressão linear das médias de valores de inibição são usadas para determinar as IC50S.
Alguns compostos preparados nos Exemplos de Aplicação tal como descritos adiante foram testados por este método, e mostram um valor de IC5o de 100 nM a 10 μΜ no que respeita à inibição da adesão de HL-60 a HUVECs estimuladas por TNFa.
Os seguintes exemplos representativos são ilustrativos da invenção e não devem ser entendidos como uma restrição do âmbito da invenção.
Exemplos A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos. No entanto, deve-se entender que a invenção não é limitada aos pormenores específicos desses exemplos. Os pontos de fusão foram determinados num micro aparelho de ponto de fusão Buchi e não estão corrigidos. Os espectros de massa foram registados num JEOL JMS-AM120. Os espectros no infravermelho (IR) foram medidos num espectrómetro de infravermelhos Shimazu (IR-470). Os espectros de ressonância magnética nuclear de *H e 13C (NMR) foram medidos em CDCI3 num espectrómetro de NMR JEOL (JNM-GX270, 270 MHz) salvo indicação em contrário e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a partir de tetrametilsilano. As formas dos picos são designadas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo. As constantes de acoplamento (J) são registadas em hertz. São utilizadas as seguintes abreviaturas: MeOH para metanol, EtOH para etanol, DMSO para sulfóxido de dimetilo, DMF para Ν,Ν-dimetilformamida, THF para tetrahidro-furano, HC1 para cloreto de hidrogénio ou CH2CI2 para diclorometano, MgS(>4 para sulfato de magnésio, NaHC03 para bicarbonato de sódio.
Exemplo 1 3-Acetil-2.4-dimetil-5-(4-piridiMurano
3-Acetil-5-bromo-2.4-dimetilfurano (Passo II
Uma mistura de 3-acetil-2,4-dimetilfurano (disponível comercia-mente de Aldrich Chemical Co., Inc., 1 g, 7,24 mmol), A-bromosuccinimida (NBS; 1,3 g, 7,3 mmol) e 2,2’-azobisisobutironitrilo (AIBN; 3 mg) em benzeno (10 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante uma hora. Após -36- «Ί arrefecimento, adicionou-se água (50 ml) à mistura. O todo foi extraído com benzeno (50 ml), a fase orgânica lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4 e concentrada sob vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo eluindo com acetato de etilo-hexano (1:10) proporcionou o composto em epígrafe (1,38 g, rendimento de 88%) como um óleo amarelo claro. ’Η-NMR (CDC13) d 2,55 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 3-Acetil-2.4-dimetil-5-(4-piridil)furano (Passo 2) A uma solução com agitação de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano (0,8 g, 3,69 mmol) em dimetoxietano (DME; 11 mL) adicionou-se água (4 mL), NaHC03 (0,93, 11 mmol), ácido 4-piridinoborónico [preparado de acordo com o método de Fischer F.C. et al., J. Red. Trav. Chim. Pays-Bays, 1965,84,439.] (0,5 g, 4,06 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,26 g, 0,37 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas, e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se mais o ácido 4-piridinoborónico (0,5 g, 4,07 mmol) e o cloreto de
bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,48 g, 2,11 mmol) à mistura reaccional, e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3,5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etilo (50 mL) e o todo foi lavado com água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-hexano (5:1) para dar o composto em epígrafe (0,25 g, rendimento de 31%). pf: 65-66,5 °C 'H-NMR (CDCU) d 8,63 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Ui -37-
Análise calculada para Ci3Hi3NC>2: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Encontrada: C, 72,58; H, 5,98; N, 6,15.
Exemplo 2 3-Metil-4-oxo-2-(4-piridiD-4.5.6J-tetrahidrobenzofurano 3-Metil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano fpasso 1)
Uma mistura de 1,3-ciclohexadiona (3,36 g, 30 mmol), acetol (hidroxiacetona; 2,22 g, 30 mmol), e cloreto de zinco (4,09 g 30 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura foi dissolvida em acetato de etilo (100 mL). O todo foi lavado com água (100 mL), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seco sobre MgS04 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-hexano (1:10) para dar o composto em epígrafe (1,69 g, rendimento de 38%). 'H-NMR (CDC13) d 7,06 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 2,83 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 6,6 Hz, 6,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J= 0,8 Hz, 3H), 2,15 (t, J= 6,6 Hz, 2H). 2-Bromo-3-metil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzofiirano (passo 2) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 1 utilizando 3-mctil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-furano em vez de 3-acetil-2,4-dimetilfurano no passo 1. ‘H-NMR (CDC13) d 2,83 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Ui -38- 3-Metil-4-oxo-2-(4-piridilV4.5.ó.7-tetrahidrobenzofurano (passo 3)
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 136-138 °C *H-NMR (CDC13) d 8,63 (dd, / = 4,7 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 4,7 Hz, 1,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H).
Análise calculada para C14H13NO2: C, 73,99; H, 5,77; N, 6,16. Encontrada: C, 73,80; H, 5,75; N, 6,07.
Exemplo 3 3-Acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridiDfurano A.O-dimetil-4-metil-2-fenilfuran-3-hidroxamato
Uma mistura de ácido 2-fenil-4-metilfurano-3-carboxílico (Hanson et al, J. Chem. Soc., 1965, 5986) (1,01 g, 5 mmol), cloridrato de N.O-dimetilhidroxilamina (0,54 g, 5,5 mmol), e trietilamina (0,56 g, 5,5 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se CH2C12 (100 mL) à mistura, e a mistura foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4 e concentrada sob vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo eluido com acetato de ctilo-hcxano (3:1) deu o composto cm epígrafe (0,57 g, rendimento de 47%). 'H-NMR (CDCI3) d 7,67-7,62 (m, 2H), 7,41-7,23 (m, 4H), 3,47 (br. s, 3H), 3,31 (br. s, 3H), 2,05 (s, 3H). 3-acetil-4-metil-2-fenilfurano A uma solução com agitação de N, 0-dimetil-4-metil-2-fenilfuran-3-hidroxamato (0,57 g, 2,33 mmol) em THF (12 mL) adicionou-se uma solução de brometo de metilmagnésio 1M em THF (2,4 mL, 2,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, adicionou-se uma solução de HC1 2N, e o todo foi extraído com acetato de etilo (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo eluido com hexano-acetato de etilo (10:1) deu o composto em epígrafe (0,15 g, rendimento de 32%). ‘H-NMR (CDC13) d 7,58-7,53 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (d, J= 1,1 Hz, 3H). 3 - Acetil- 5 -bromo-4-metil-2-fenilfurano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 3-acetil-4-metil-2-fenilfurano em vez de 3-acetil-2,4-dimetilfurano no passo 1. 3-Acetil-4-metil-2-fenil-5-('4-piridil)furano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o
procedimento do exemplo 1 utilizando 3-acetil-5-bromo-4-metil-2-feniIfurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 108-110 °C Ή-NMR (CDCI3) d 8,65 (dd, J= 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,57 (dd, 4,8 Hz, 1,8.Hz, 2H), 7,51-7,47 (m, 3H), 2,45 (s, 3H9, 2,31 (s, 3H). Análise calculada para CigHi5N02: C, 77,96; H, 5,45; N, 5,05. Encontrada: C,
-40- £xemplo 4 e 5 3-Acetoamino-2,4-dimetil-5-(4-piridiOfurano e 2.4-dimetil-3-metilaminocar-bonil-5-(4-piridil)furano 2.4-Dimetil-3-n-hidroxiiminoetilV5-('4-piridil')furano A uma solução com agitação de 3-acetiI-2,4-dimetil-5-(4-piri-dil)furano (0,5 g, 2,33 mmol) em EtOH (10 mL) e piridina (2 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (0,2 g, 2,79 mM) à temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, os voláteis foram removidos por evaporação. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL) e água (70 mL) e partilhou-se. A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi triturado para dar o composto em epígrafe (0,45 g, rendimento de 84%). ‘H-NMR (CDC13) d 9,70 (br.s, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). 3-Acetoamino-2.4-dimetil-5-f4-piridillfurano e 2.4-dimetil-3-metilaminocarbo-nil-5-(4-piridil)furano A uma solução com agitação de 2,4-dimetil-3-(l-hidroxiiminoetil)-5-(4-piridil)furano (0,23 g, 1 mM) em Et20 (10 mL) adicionou-se pentacloreto de fósforo (0,22 g, lmM) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida em solução saturada de NaHC03 (50 mL), e partilhada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 mL x 2), as fases orgânicas combinadas lavadas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por ciOinatografla "flash" cluindo com CIl2Cl2-EtOH para dar 2,4-dimetil-3- -41 - i Ια*, fh (----Í Lr\ metiIaminocarbonil-5-(4-piridil)furano como o produlo menos polar (0,04 g, rendimento de 17%) e 3-acetoamino-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano como o produto mais polar (0,15 g, rendimento de 65%).
Produto menos polar; pf: 195-197 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,62-8,58 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 5,68 (br.s, 1H), 3,00 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (FAB); 231 (M+H)+
Análise calculada para C13H,4N202 0,15H2O: C, 67,02; H, 6,19; N, 12,02. Encontrada: C, 67,31; H, 6,29; N, 11,62.
Produto mais polar pf: 214-216 °C. !H-NMR (CDC13) d 8,57-8,53 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,77 (br.s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS (FAB); 231 (M+H)+
Análise calculada para C13Hi4N202: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,17. Encontrada: C, 67,98; H, 6,21; N, 12,11.
Exemplo 6 4-Oxo-2-(4-piridiQ-3.5.5-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano 4-Oxo-3,5.5-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 4,4-dimetíl-l,3-ciclohexanediona em vez de 1,3-ciclohexanediona no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,07 (s, 1H), 2,84 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,19 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 1,98 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H). -42- ν^Α. Ί- ( 2-Brumo-4-uxu-3.5.5-íriiiiclil-4.5.6.7-tetialiidiObenzofurano Ο composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 4-oxo-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2. 4-Oxo-2-(4-piridilV3.5.5-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-4-oxo-3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 133-134 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,64-8,61 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 2,95 (t, 7 = 6,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,03 (t, 7= 6,3 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+
Análise calculada para Ci6Hi7N02: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49. Encontrada: C, 75,06; H, 6,61; N, 5,89.
Exemplo 7 4-Oxo-2-(4-piridir)-3,7,7-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano 4-Oxo-3.7.7-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 1) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 4,4-dimetiI-l,3-ciclohexanediona em vez de 1,3-ciclohexenodiona no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,06 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 2,54 (t, 7= 6,6 Hz, 2H), 2,18 (d, 7= -43-
1,5 Hz, 3Η), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,35 (s, 6H). 2-Bromo-4-oxo-3.7.7-trimetil-4.5,6,7-tetrahidrobenzofurano (passo 2) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 4-oxo-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzofurano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2. 4-Oxo-2-(4-piridilV3.7J-trimetil-4,5.6.7-tetrahidrobenzofurano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-4-oxo-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 138-140 °C. *H-NMR (CDC13) d 8,63 (d, 7= 6,2 Hz, 2H), 7,50 (d, 7= 6,2 Hz, 2H), 2,59 (t, 7= 6,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,02 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H) MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+
Análise calculada para Ci6Hi7N02: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49. Encontrada: C, 75,05; H, 6,59; N, 5,66.
Exemplo 8 3-Metil-4-oxo-2-(4-piridil)ciclohepteno(blfurano 3-Metil-4-oxo-ciclohepteno(b)furano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento do exemplo 2 utilizando 1,3-cicloheptanodiona em vez de 1,3-ciclohexanodiona no passo 1. ’Η-NMR (CDCI3) d 7,01 (s, 1H), 2,96 (t, 7= 6,5 Hz, 2H), 2,72 (t, 7= 6,5 Hz, -44-
2Η), 2,16 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 4H). 2-Bromo-3-metil-4-oxo-cicloheptenofl3)furano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 3-metil-4-oxo-ciclohepteno(b)furano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2. 3-Metil-4-oxo-2-(4-piridiDciclohepteno(V)furano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-3-metil-4-oxo-ciclohepteno(b)furano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 82-83 °C. ’Η-NMR (CDC13) d 8,62 (dd, J= 4,7 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, 7=4,7 Hz, 1,8 Hz, 2H), 3,10-3,05 (m,2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+
Análise calculada para C15H15NO2: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80. Encontrada: C, 74,54; H, 6,14; N, 5,97.
Exemplo 9
Cloridrato de 3-acetil-2-isobutil-4-metil-5-(4-piridiDfurano 3-acetil-5-bromo-2-isobutil-4-metilfurano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 3-acetil-2-isobutil-4-metilfurano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2.
Cloridrato de 3-acetil-2-isobutil-4-metil-5-('4-piridiDfurano O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 3-acetil-5-bromo-2-isobutil-4-metilfurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 171-174 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,71 (br. s, 2H), 8,01 (br. s, 2H), 2,91 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J= 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 258 (M^)
Análise calculada para C16H20NO2CI 0,lH2O: C, 65,01; H, 6,89; N, 4,74. Encontrada: C, 64,78; H, 7,16; N, 5,00.
Exemplo 10 6.7- Dihidro-3.6-dimetil-2-(4-piridiQ-furo[3,2-clpiran-4-ona 6.7- Dihidro-3.6-dimetil-furoí3.2-clpiran-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona em vez de 1,3-ciclohexanediona no passo 1. 'H-NMR (CDCI3) d 7,14 (s, 1H), 4,80-4,67 (m, 1H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,54 (d, J= 6,2 Hz, 3H). 2-Bromo-6.7-dihidro-3.6-dimetil-furor3.2-uluiraii-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 6,7-dihidro-3,6-dimetil-furo[3,2-c]piran-4-ona em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2.
Aib*.rfr («-1 -46-'H-NMR (CDC13) d 4,79-4,70 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,16 (s, 311), 1,54 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 6.7-Dihidro-3.6-dimetil-2-(4-piridilVfuroí3.2-clpiran-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-6,7-dihidro-3,6-dimetil-furo[3,2-c]piran-4-ona em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 157-160 °C. 1 H-NMR (CDCI3) d 8,67-8,64 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,10-2,94 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,59 (d, J= 6,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+
Análise calculada para Ci4H13N03 0,35H2O: C, 67,38; H, 5,53; N, 5,61. Encontrada: C, 67,33; H, 5,26; N, 5,31.
Exemplo 11 3-Etil-7.7-dimetil-4-oxo-2-(4-piridiO-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano 3-Etil-7.7-dimetil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 11 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando l-hidroxi-2-butanona em vez de acetol e 4,4-dimetil-l,3-ciclohexanediona em vez de 1,3-ciclohexanediona no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,06 (s, 1H), 2,69-2,51 (m, 4H), 1,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,18 (t,J= 7,7 Hz, 3H).
/ \ í-J -47-2-Brumo-3-clil-7.7-dimctil-4-oxo-4.5.6.7-tetiahidiObeiizofurano (passo 2) 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofurano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2. 'H-NMR (CDC13) d 2,60-2,51 (m, 4H), 1,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,13 (t,/= 7,7 Hz, 3H). 4-Oxo-2-('4-piridiD-3.7.7-trimetil-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 31 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 86-88 °C. *H-NMR (CDC13) d 8,64 (dd, J= 4,8 e 1,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, /= 4,8 e 1,8 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,02 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+
Análise calculada para C17H19NO2: C, 75,81; H, 7,11; N, 5,20. Encontrada: C, 75,87; H, 7,22; N, 5,15.
Exemplo 12 7.7- Dimetil-3-fenil-4-oxo-2-(4-piridiO-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano 7.7- Dimetil-3-fenil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 11 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando hidroxiacetofenona em vez de acetol e 4,4-dimetil-l,3-ciclohexanodiona em vez de 1,3-ciclohexanodiona no passo 1. -48- -48-
A< 'H-NMR (CDCI3) d 7,62-7,57 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,02 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H). 2-Bromo-7.7-dimetil-3-fenil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 21 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 utilizando 7,7-dimetil-3-fenil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofurano em vez de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano no passo 2. 'H-NMR (CDCI3) d 7,49-7,35 (m, 5H), 2,58 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,02 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H). 7.7-Dimetil-3-fenil-4-oxo-2-(4-piridilV4.5.6.7-tetrahidrobenzofurano (passo 31 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1 utilizando 2-bromo-7,7-dimetil-3-fenil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano em vez de 3-acetil-5-bromo-2,4-dimetilfurano no passo 2. pf: 156-157 °C. ‘H-NMR (CDCI3) d 8,45 (dd, /= 4,8 e 1,8 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 5H), 7,23 (dd, 7 = 4,8 e 1,8 Hz, 2H), 2,59 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+
Análise calculada para C21H19NO2: C, 79,47; H, 6,03; N, 4,41. Encontrada: C, 79,29; H, 5,82; N, 4,37.
Exemplo 13 2-Acetil-4-metil-3.5-di(4-piridil)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15 utilizando 2-acetil-3,5-díbromo-4-metiltiofeno em -49- vez de 3-acelil-2,5-dicluro-4-metiltiofeno. pf: 117-118 °C. IV v 1660,1600,1410,1370,1290, 820 cm'1 ‘H-NMR (CDC13) d 8,66 (dd, J = 4,4 Hz, 1,8Hz, 2H), 8,49 (dd, J = 4,4 Hz, 1,5Hz, 2H), 7,09 (dd, J= 4,4 Hz, 1,5Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 4,4 Hz, 1,5Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)
Análise calculada para Ci7H14N2OS: C, 69,36; H, 4,79; N, 9,52. Encontrada: C, 69,19; H, 4,86; N, 9,29.
Exemplo 14 2-Acetil-3-metil-4.5-di(4-piridil)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15 utilizando 2-acetil-4,5-dibromo-3-metiltiofeno (Steinkopf et al, Justus Liebigs Ann. Chem., 1938, 536, 135) em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 140-142 °C. IV v 1640,1600, 1590,1400, 1380, 1360,1290, 820 cm'1 ’Η-NMR (CDCI3) d 8,76 (dd, J = 4,4 Hz, 1,5Hz, 2H), 8,72 (dd, J = 4,4 Hz, 1,8Hz, 2H), 7,41 (dd, J= 4,4 Hz, 1,8Hz, 2H), 7,23 (dd, J= 4,4 Hz, 1,5Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H)
Análise calculada para Ci7Hi4N2OS 0,2H2O: C, 68,52; H, 4,87; N, 9,40. Encontrada: C, 68,91; H, 4,65; N, 9,40.
Exemplo 15 2-Acetil-4-metil-2,5-di(4-piridi0tiofeno
Preparou-se 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno de acordo com o -50- -50-
Af.b^rb método de Eric C. Bigham, United States Patent 4,110,342 (1978). A uma solução com agitação de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno (593 mg, 2,84 mmol) em DME (15 mL) adicionou-se ácido 4-piridinoborónico (0,87 g, 7,09 mmol), água (5 mL), bicarbonato de sódio (1,76 g, 20,9 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,2 g, 0,28 mmol), à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento, adicionou-se ácido 4-piridinoborónico (0,3 g, 2,44 mmol), bicarbonato de sódio (0,6 g, 7,14 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,1 g, 0,14 mmol) à mistura reaccional. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por mais 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etilo (100 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSO,», e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (1:2) para proporcionar o produto em epígrafe como um sólido. A recristalização de acetato de etilo deu o produto em epígrafe (468 mg, rendimento de 56%) pf: 137-138 °C. IV v 1690, 1590, 1410, 1370, 1280, 990, 820, 720 cm'1 ‘H-NMR (CDC13) d 8,72-8,66 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
Análise calculada para Ci7H14N20S: C, 69,36; H, 4,79; N, 9,52. Encontrada: C, 69,22; H, 4,68; N, 9,21.
Exemplo 16 4-Oxo-2-(4-piridil)-4,5.6.7-tetrahidro-benzon))tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o
-51 -procedimento do Exemplo 15 utilizando 2-bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno (Pinna, G. A. et al, Eur. J. Med. Chem., 1994, 29, 447-454) em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 156-158 °C (Recrist. de Acetato de Etilo-Hexano) IV (KBr) v 1660, 1590, 1420,1400,1240,1190, 830, 820 cm'1 'H-NMR (CDC13) d 8,61-8,59 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 3,08 (dd, J= 5,9 e 6,2 Hz, 2H), 2,60 (dd, J= 5,5 e 7,3 Hz, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H).
Análise calculada para CnHnNOS: C, 68,10; H, 4,84; N, 6,11. Encontrada: C, 67,89; H, 4,68; N, 5,83. MS (EI) m/z 229 (M+).
Exemplo 17 3-Acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-piridil)tiofeno O composto em epígrafe foi obtido como um subproduto no Exemplo 15. Altemativamente o composto em epígrafe foi preparado de acordo com o método do Exemplo 15 utilizando 1 equivalente de ácido 4-piridinoborónico em vez de 2 ou 3 equivalentes de ácido 4-piridinoborónico. pf: 60-61 °C (Recrist. de água-metanol) IV (KBr) v 1690, 1600, 1450, 1410, 1270, 1180, 820 cm’1 lH-NMR (CDC13) d 8,67-8,65 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Análise calculada para C12H10CINOS: C, 57,26; H, 4,00; N, 5,56. Encontrada: C, 57,40; H, 3,90; N, 5,20. MS (EI) m/z, 251 (M+).
Exemplo 18 3-Acetil-2.4-dimetil-5-(4-piridH)tiofeno 2- Cloro-3.5-dimetiltiofeno
Uma mistura de 2,4-dimetiltiofeno (comercialmente disponível da Avocado Research Chemicals Ltd., 2,5 g, 22,3 mmol) e cloreto de sulfuliío (1,8 mL, 22,3 mmol) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas sob azoto. Após arrefecimento, a mistura foi purificada por destilação (0,25 mmHg a 29 °C) para dar o composto em epígrafe (0,90 g, rendimento de 28%). ^-NMR (CDC13) d 6,43 (d, 0,7 Hz, 1H), 2,36 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H). 3- Acetil-5-cloro-2.4-dimetiltiofeno A uma solução com agitação de 2-cloro-3,5-dimetiltiofeno (0,9 g, 6,18 mmol) em éter de petróleo (5 mL) adicionou-se cloreto de acetilo (0,9 mL, 12,4 mmol) e cloreto de alumínio (0,99 g, 7,42 mmol) à temperatura ambiente sob azoto, e a mistura foi agitada durante 1 dia. A mistura reaccional foi vertida em água gelada (50 mL) e o todo foi extraído com éter dietílico (70 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (20:1) para dar o composto em epígrafe (0,85 g, rendimento 73%). lH-NMR (CDCI3) d 2,53 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). 3-Acetil-2.4-dimetil-5-(,4-DÍridil')tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o -53-
procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2,4-dimel.iUiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 80-81 °C ’Η-NMR (CDC13) d 8,64 (dd, J= 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). IV v 1660,1600,1405,1380,1375,1215, 820 cm1
Análise calculada para C13H13NOS: C, 67,50; H, 5,66; N, 6,06, S, 13,86. Encontrada: C, 67,92; H, 5,70; N, 6,46, S, 13,53.
Exemplo 19 3-Acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridi0tiofeno 3-Acetil-5-cloro-4-metil-2-feniltiofeno (passo 11 A uma solução de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno (0,98 g, 4,69 mmol) em DME (15 mL) adicionou-se ácido benzenoborónico (0,69 g, 7,09 mmol), numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio(II) (0,39 g, 0,56 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. O todo foi extraído com éter dietílico (50 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (10:1) para dar o produto em epígrafe (9,16 mg, rendimento de 78%). 'H-NMR (CDCI3) d 7,45-7,33 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) 3-Acetil-4-metil-2-fenil-5-í4-piridi0tiofeno (passo 2) O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o proce- -54-
b*.rfr
dimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-fenilliofeuo em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 111-112 °C ‘H-NMR (DMSO-d<;) d 8,68 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 7H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). IY v 1665,1590,1370, 820,760,700 cm'1
Análise calculada para Ci8Hi5NOS: C, 73,69; H, 5,15; N, 4,77, S, 10,93. Encontrada: C, 73,56; H, 5,16; N, 4,79, S, 10,72.
Exemplo 20 3-Metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4.5.6.7-tetrahidrobenzotiofeno
Uma mistura de ácido 4-('3-metiltifen-2-ilV4-oxobutílico e ácido 4-(4-metiltifen-2-ilV4-oxobutílico
Uma mistura de ácido 4-(3-metiltifen-2-il)butílico e ácido 4-(4-metiltifen-2-i])butílico foi preparada de acordo com o método modificado de N. B. Chapman, J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 3011 (1972). Adicionou-se cloreto de alumínio (37,4 g, 280 mmol) em pequenas porções durante 20 minutos a uma suspensão com agitação de anidrido succínico (14,0 g, 140 mmol) em CH2CI2 (400 mL) a 20 °C, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se gota a gota 3-metiltiofeno (12,5 g, 127 mmol) durante 15 minutos, e a mistura foi agitada durante 1 hora a 40 °C. Após arrefecimento, a mistura foi vertida numa mistura de gelo (200 g) e HC1 concentrado (200 mL). A mistura foi mantida a 45 °C durante 10 minutos. Após arrefecimento, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2-EtOH /4* w*-1 η -55-(10:1) para dar o produto em epígrafe (14,4 g, rendimento de 57%) como uma mistura de 1:1. !H-NMR (CDC13) d 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 7,56 (s, 0,5H), 7,24 (s, 0,5H), 6,95 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 3,21 (q, J= 6,6 Hz, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,57 (s, l,5H),2,29(s,l,5H).
Uma mistura de ácido 4-(3-metiltifen-2-il)butílico e ácido 4-(4-metiltifen-2-iDbutílico A uma solução com agitação de uma mistura de ácido 4-(3-metiltifen-2-il)-4-oxobutílico e ácido 4-(4-metiltifen-2-il)-4-oxobutílico (14,2 g, 71,7 mmol), e hidróxido de potássio (85% pureza, 21,66 g, 328 mmol) adicionou-se gota a gota hidrazina monohidratada (3,05 g, 61 mmol) à temperatura ambiente, e aqueceu-se durante 2 horas a 205 °C com remoção do destilado. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida numa mistura de gelo (150 g) e HC1 concentrado (150 mL). O todo foi extraído com éter dietílico (400 mL). As fases orgânicas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2-EtOH (1:0~10:1) para dar o produto em epígrafe (6,41 g, rendimento de 49%). 'H-NMR (CDC13) d 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 6,78 (d, J= 5,1 Hz, 0,5H), 6,70-6,68 (m, 0,5H), 6,61 (s, 0,5H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,20 (d, J= 1,1 Hz, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,05-1,91 (m, 2H). 3-Metil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzotiofeno A uma solução com agitação de uma mistura de ácido 4-(3-metiltifen-2-il)butílico e ácido 4-(4-metiltifen-2-il)butílico (4,2 g, 22,8 mmol), em anidrido acético (40 mL) adicionou-se ácido polifosfórico (1,5 g) à temperatura
-56-ambiente, e a mistura foi agitada durante 5 minutos a 80 °C. A mistura rcaccional foi vertida em água gelada (200 mL) e o todo foi extraído com éter dietílico (80 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (8:1) para proporcionar uma mistura do produto em epígrafe e ácido 4-(3-metiltiofeno-2-il)butílico. A mistura foi purificada com NH-40C (Tamanho C ; 37 X 300 mm, Yamazen CO.) eluindo com hexano-acetato de etilo (5:1) para dar o produto em epígrafe (0,73 g, rendimento de 19%). ‘H-NMR (CDC13) d 6,64 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,44 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 2,24-2,13 (m, 2H). 2- Bromo-3-metil-4-oxo-4.5.6.7-tetrahidrobenzotiofeno A uma solução com agitação de 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahi.drobenzotiofeno (500 mg, 3,01 mmol) em CH2CI2 (15 mL) adicionou-se NBS (536 mg, 3,01 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água (50 mL) e o todo foi extraído com éter dietílico (100 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (100 mL x 2), solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo para dar o produto em epígrafe (686 mg, rendimento de 93%). 'H-NMR (CDCI3) d 2,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (quint, 2H). 3- Metil-4-oxo-2-(4-piridiD-4.5.6.7-tetrahidrobenzotiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2-bromo-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- -57-
Ui
tetrahidrobenzotiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-meliltiofeno. pf: 129-130 °C 'H-NMR (CDCI3) d 8,68 (dd, J= 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,32 (dd, J= 4,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 2H). IV v 1660, 1590,1400,1180, 820 cm'1
Análise calculada para Ci4H13NOS: C, 69,11; H, 5,38; N, 5,76, S, 13,18. Encontrada: C, 68,86; H, 5,24; N, 5,92, S, 12,92.
Exemplo 21 2.5-Di(4-piridiIV3-(l-hidroxieti0-4-metiltiofeno
A uma solução com agitação de 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)tiofeno (200 mg, 0,68 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (30 mg, 0,79 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se água (5 mL) à mistura. O todo foi extraído com acetato de etilo (50 mL), a fase orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2-MeOH (20:1) para dar o produto em epígrafe como um sólido. Recristalizado a partir de acetato de etilo deu o produto em epígrafe (130 mg, rendimento de 75%). pf: 155-157 °C 'H-NMR (CDCI3) d 8,67-8,65 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 4H), 5,15 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,65 (d, J= 7,0 Hz, 3H). IV v 1660, 1590,1400,1180, 820 cm'1
Análise calculada para Ci7Hi6N2OS 0,25H2O: C, 67,86; H, 5,53; N, 9,31. Encontrada: C, 67,60; H, 5,52; N, 9,05.
Exemplo 22 l,3-Di(4-piridi0-5,6-dihídro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona
2.5-Dicloro-3-metiltiofeno (passo O
Adicionou-se gota a gota cloreto de sulfiirilo (45 mL, 560 mmol) a 3-metiltiofeno (25 g, 255 mmol) durante 3 horas à temperatura ambiente. Após a adição a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas e em seguida destilada fraccionadamente (pe 85 °C, 10 mmHg) para dar o composto em epígrafe (29,7 g, rendimento de 70%). 'H-NMR (CDC13) d 6,61 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). 3-(BromometilV2.5-diclorotiofeno (passo 2) A uma solução com agitação de 2,5-dicloro-3-metiltiofeno (25,8 g 154 mmol) em tetracloreto de carbono (47 mL) adicionou-se N-bromosuccinimida (27,5 g, 154 mmol) e peróxido de benzoílo (310 mg, 1,28 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento, os insolúveis foram filtrados. O filtrado foi lavado com solução aquosa de sulfito de sódio, seco sobre MgSC>4, e concentrado sob vácuo. O resíduo destilado fraccionadamente sob pressão reduzida (pe 80 °C, 0,5 mmHg) para dar o composto em epígrafe (34,5 g, rendimento de 91%). 'H-NMR (CDC13) d 6,84 (s, 1H), 4,35 (s, 2H).
Dietil 2-IY2.5-dicloro-3-tienir)metinmalonato fpasso 31 A uma solução com agitação de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 7,6 g, 190 mmol) em DMF (32 mL) adicionou-se uma solução de
At ί *Ί -59-malonato de dietilo (35,2 g, 220 mmol) em THF (120 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. À mistura adicionou-se uma solução de 3-(bromometil)-2,5-diclorotiofeno (26,9 g, 110 mmol) em THF (50 mL) a -35 °C durante 1,5 horas. Após agitação a -35 °C durante 2 horas, a mistura reaccional foi vertida em água e o todo extraído com acetato de etilo (200 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (200 mL), solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca sobre MgSO,», e concentrada sob vácuo. A destilação fraccionada do resíduo sob pressão reduzida (pe 150 °C, 1,0 mmHg) proporciona o composto em epígrafe (28,6 g, rendimento de 80%). JH-NMR (CDC13) d 6,67 (s, 1H), 4,19 (q, J= 7,1 Hz, 4H), 3,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,12 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 6H). Ácido 3-(2.5-Dicloro-3-tienifipropanóico (passo 4)
Uma solução de 2-[(2,5-dicloro-3-tienil)metil]malonato de dietilo (36,5 g, 112 mmol) em etanol (60 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (100 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, removeu-se o etanol por evaporação. O resíduo aquoso foi diluído com água e a solução resultante foi acidificada (pH = 2) com ácido clorídrico concentrado. O todo foi extraído com acetato de etilo (200 mL x 3) e a fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca sobre MgSO,», e concentrada sob vácuo para dar um sólido castanho (30,2 g), que confirmou ser um diácido por 'H-NMR. ['H-NMR (CDCI3) d : 6,69 (s, 1H), 3,72 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J= 7,5 Hz, 2H)]. O diácido (30,2 g) foi aquecido a 170 °C durante 1 hora. O resíduo negro foi sujeito a destilação fraccionada a pressão reduzida (pe 170 °C, 0,5 mmHg) para dar o composto em epígrafe (18,4 g, rendimento de 73%) como um sólido amarelo claro. !H-NMR (CDCI3) d 6,68 (s, 1H), 2,86 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H). -60- 1.3- Dicloro-5.6-dihidro-4H-ciclopcnta(cltiofen-4-ona (passo 5i A uma solução com agitação de ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propiónico (5,0 g, 24,2 mmol) em CH2CI2 (50 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (3,5 g, 27,5 mmol) e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação. A uma solução com agitação do cloreto ácido em CH2C12 (125 mL) adicionou-se cloreto de alumínio (4,0 g, 30 mmol) à temperatura ambiente. Ao fim de 20 minutos de agitação, adicionou-se cloreto de alumínio (4,5 g, 33,7 mmol). A mistura foi agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o todo extraído com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (4,52 g, rendimento de 98%). O composto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação posterior. ‘H-NMR (CDCI3) d 3,02-2,97 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H). 1.3- Dií4-piridiD-5.6-dihidro-4H-ciclopentafc)tiofen-4-ona (passo 6) A uma solução de l,3-dicloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona (923 mg, 4,45 mmol), em dimetoxietano (23 mL) adicionou-se ácido 4-piridinoborónico (1,3 g, 10,6 mmol), solução aquosa saturada de NaHC03 (7,5 mL), e cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(0) (350 mg, 0,49 mmol) sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 36 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etilo (100 mL x 5). A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (lOOmL), seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. A purificação cromatográfica eluindo com diclorometano/metanol (25:1) e subsequente recristalização de acetato de etilo/hexano deu o composto em
epígrafe (645 mg, rendimento de 50%) como um sólido amarelo pf: 168-170 °C MS (ESI) m/z : 293 (M + H)+, 291 (Μ - H)' ]H-NMR (CDC13) d 8,72-8,68 (m, 4H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 3,31-3,15 (m, 4H). IV (KBr) 1705, 1593,1452,1411,1286, 810,777, 597, 567.
Análise calculada para C17H12N2OS: C, 69,84; H, 4,14; N, 9,58. Encontrada: C, 69,46; H, 4,13; N, 9,33.
Exemplo 23 2.5-Di(4-piridil)-3-metoxicarboniltiofeno
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2,5-diclorotiofeno carboxirato de metilo em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 133-135 °C 'H-NMR (CDCI3) d 8,71-8,65 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H). IV (KBr) 1705, 1593,1452, 1411, 1286, 810, 777, 597, 567.
Análise calculada para C^Hn^C^S 0,2H2O: C, 64,07; H, 4,17; N, 9,34. Encontrada: C, 64,12; H, 4,23; N, 9,01.
Exemplo 24 3-Acetil-2.5-di(4-piridil)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acctil-2,5-diclorotiofcno cm vez de 3- ii -62-
acetil-2,5-diclorO'4-metiltiofeno. pf: 117-119 °C 'H-NMR (CDC13) d 8,72-8,66 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,54-7,41 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Análise calculada para Ci6Hi2N2OS 0,2H20+0,2acetato de etilo: C, 66,91; H, 4,68; N, 9,29. Encontrada: C, 66,87; H, 4,53; N, 9,13.
Exemplo 25 2.5-Dif4-piridíll-3-(pirrolidina-l-suIfoniDtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2,5-dicloro-3-(pirrolidina-l-sulfonil)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 193-195 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,73-8,67 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 4,4 1,5 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 4,4 1,5 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 1,71 (t,J= 7,0 Hz, 4H).
Análise calculada para CigHi7N302S2 0,25H20+0,3acetato de etilo: C, 57,31; H, 4,98; N, 10,44. Encontrada: C, 57,59; H, 4,77; N, 10,05.
Exemplo 26
Dicloridrato de 2.5-dK4-piridill-3-etil-4-metiltiofeno 3-Etil-4-metiltiofeno A uma solução com agitação de 3-bromo-4-metiltiofeno (3,7 g, 20,9 imnol), cloreto dc bis(l,3-difenilfosfínopropano)níqucl(II) (20 mg, 0,037
-63-mmol) em éter dietílico (10 iuL) adiciojiou-se solução dc brometo de metilmagnésio 3M em éter dietílico (9,0 mL, 27 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento, adicionou-se solução de HC1 2N, e o todo foi extraído com éter dietílico (60 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo para dar óleo incolor (2,37 g, rendimento de 90%). O composto foi usado na reacção seguinte sem purificação. 'H-NMR (CDC13) d 6,89 (s, 2H), 2,53 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 2.5-Dibromo-3-etil-4-metiltiofeno A uma solução com agitação de 3-etil-4-metiltiofeno (631 mg, 5,0 mmol) em clorofórmio (5 mL) adicionou-se A-bromosuccinimida (NBS; 1,6 g, 8,9 mmol) à temperatura ambiente , e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se água (5 mL) à mistura. O todo foi extraído com CH2CI2 (50 mL), a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, e concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo claro (1,44 g, rendimento de 99%). O composto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação. 'H-NMR (CDC13) d 2,57 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Dicloridrato de 2.5-di(4-piridilV3-etil-4-metiltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2,5-dibromo-3-etil-4-metiltiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O sal de HC1 foi obtido por tratamento -64-
At £ —*-í t-j da forma livre com solução metanólica de HC1 a 10%. pf: 223-225 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,67-8,65 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 4H), 2,71 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (t, J= 7,7 Hz, 3H).
Análise calculada para C17H18N2CI2S 0,75^0: C, 55,66; H, 5,36; N, 7,64. Encontrada: C, 55,64; H, 5,39; N, 7,55.
Exemplo 27 4-Acetil-3-metil-2-(4-piridiBtiofeno 2-Bromo-3-metil-4-acetiltiofeno
Agitou-se vigorosamente 4-metil-3-acetiltiofeno [preparado de acordo com o método de Eric C. Bigham, Patente Americana 4 110 342 (1978).] (0,45 g), solução aquosa de ácido acético a 50% (4 mL) e acetato de sódio (0,29 g). Adicionou-se bromo (0,51 g) durante 15 minutos e a mistura foi agitada durante 18 horas. Adicionou-se água (50 mL) à mistura reaccional. O todo foi extraído com Et20 (50 mL x 1), e a fase orgânica lavada com solução aquosa de Na2S04, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-hexano (1:4) para dar 0 composto em epígrafe (0,31 g). ’Η-NMR (CDCI3) d 7,95 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). 4-Acclil-3-melil-2-('4-piridilttiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2-bromo-3-metil-4-acetiltiofeno em vez de 3 -acetil-2,5 -dicloro-4-metiltiofeno. -65- pf: 87-87,5 °C. ‘H-NMR (CDCI3) d 8,65-8,7 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Análise calculada para C12H11NOS: C, 66,33; H, 5,10; N, 6,45. Encontrada: C, 66,73; H, 5,09; N, 6,51.
Exemplo 28
Cloridrato de 3-acetil-2-(4-metoxifeniD-4-metil-5-(4-piridiDtiofeno 3 - Acetil- 5 -cloro-2-(4-metoxifenilV4-metiltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 utilizando ácido 4-(metoxi)benzenoborónico em vez do ácido benzenoborónico no passo 1. ‘H-NMR (CDCI3) d 7,31-7,25 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Cloridrato de 3-acetil-2-(4-metoxifenilV4-metil-5-('4-pirídiDtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-Acetil-5-cloro-2-(4-metoxifenil)-4-metiltiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O sal de HC1 foi obtido por tratamento da forma livre com solução metanólica de HC1 a 10%. pf: 168-170 °C. ‘H-NMR (CDCI3) d 8,67-8,65 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 4H), 6,99-6,95 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Análise calculada para C19H18C1N02S 0,3H2O: C, 62,48; H, 5,13; N, 3,83.
Encontrada: C, 62,38; H, 5,14; N, 3,88.
Exemplo 29 3-Ciano-2.5-di(4-piridi0tiofeno 3-Ciano-2.5-dibromotiofeno
Uma mistura de 3-cianotiofeno (1 g, 9,16 mmol), bromo (4,5 g, 28,2 mmol) em ácido acético (12,5 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 17 horas. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em solução saturada de bissulfito de sódio (50 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (50 mL x 3), as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (20:1) para dar o produto em epígrafe como um sólido (420 mg, rendimento de 17%). ’Η-NMR (CDCI3) d 7,11 (s, 1H). 3-Ciano-2.5-dif4-piridiDtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-ciano-2,5-dibromotiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 205-207 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,80-8,71 (m, 4H), 7,73-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 2H). Análise calculada para Ci5H9N3S 0,2H2O: C, 67,50; H, 3,55; N, 15,74. Encontrada: C, 67,68; H, 3,67; N, 15,63.
Exemplo 30
Cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofeniD-4-metil-5-f4-piridiPtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-í4-c1orofenilV4-meti1tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 utilizando ácido 4-clorobenzenoborónico em vez de ácido benzenoborónico no passo 1. pf: 205-207 °C. 'H-NMR (CDC13) d 7,42-7,26 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofenilV4-metil-5-í4-piridilltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(4-clorofenil)-4-metiltiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O sal de HC1 foi obtido por tratamento da forma livre com solução metanólica de HC1 a 10%. pf: 165-167 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,69-8,67 (m, 2H), 7,47-7,36 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Análise calculada para Ci8Hi5Cl2NOS 0,2H2O: C, 58,77; H, 4,22; N, 3,81. Encontrada: C, 58,56; H, 4,15; N, 3,87.
Exemplo 31
Cloridrato de 3-acclil-4-iiielil-2-(4-ti ifluorometilfenil)-5-(4-DÍridi0tiofeno 3-Acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-trifluorometilfeniDtiofeno O composto cm epígrafe foi preparado de acordo com o procedi-
mento do Exemplo 19 utilizando ácido 4-(trifluorometil)benzenoborónieo em vez de ácido benzenoborónico no passo 1. 'H-NMR (CDCI3) d 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Clorídrato de 3-acetil-4-metil-2-f4-trifluorometilfenir)-5-f4-piridi0tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-trifluorome-tilfenil)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O sal de HC1 foi obtido por tratamento da forma livre com solução metanólica de HC1 a 10%. pf: 185-187 °C. 'H-NMR (CDCI3) d 8,69 (dd, J = 4,4,1,5 Hz, 2H), 7,72 (d, 7= 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,38 (dd, J= 4,4,1,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Análise calculada para C19H15CIF3NOS: C, 57,36; H, 3,80; N, 3,52. Encontrada: C, 57,34; H, 3,79; N, 3,49.
Exemplo 32 3-Acetil-2-(4-fluorofeni0-4-metil-5-(4-DÍridiDtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-(4-fluorofenilV4-metiltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 utilizando ácido 4-fluorobenzenoborónico em vez de ácido benzenoborónico no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,37-7,31 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 3-Acetil-2-f4-fluorofenil>4-metil-5-í4-piridir)tiofeno 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(4-fluorofenil)-4-metiltiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 116-118 °C. *H-NMR (CDC13) d 8,67 (dd, J= 4,4,1,5 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,15 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Análise calculada para Ci8H14FNOS: C, 69,43; H, 4,53; N, 4,50. Encontrada: C, 69,40;.H, 4,61; N, 4,57.
Exemplo 33 3-Benzoil-2,5-di(4-piridil)tiofeno 2.5-Dicloro-7V-metoxi-jV-metil-3-tiofenocarboxamida A uma solução com agitação de cloreto de 2,5-dicloro-3-tiofeno-carbonilo (1,08 g, 5,0 mmol) e piridina (2 mL) em CH2CI2 (10 mL) adicionou-se cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina (490 mg, 5,0 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. Adicionou-se CH2CI2 (10 mL) à mistura reaccional. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HC1 IN, solução saturada de NaHC03, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo para dar um óleo amarelo pálido (1,09 g, rendimento de 91%). O composto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação. 'H-NMR (CDCl-0 d 6,91 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). -70-3-Benzoil-2.5-diclorotiofeno A uma solução com agitação de cloreto de 2,5-dicloro-jV-metoxi-yV-metil-3-tiofenocarboxamida (350 mg, 1,46 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução 3M de brometo de fenilmagnésio em éter dietílico (1,2 mL, 3,6 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 4 horas a -30 °C. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio, e o todo foi extraído com acetato de etilo (60 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (12:1) para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo. (212 mg, rendimento de 56%). 'H-NMR (CDC13) d 7,85-7,79 (m, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 6,98 (s, 1H). 3-Benzoil-2.5-di(4-piridiHtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-benzoil-2,5-diclorotiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 168-170 °C. ’Η-NMR (CDC13) d 8,67 (dd, J= 4,4,1,8 Hz, 2H), 8,51 (dd, J= 4,4,1,8 Hz, 2H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,29-7,27 (m,2H).
Análise calculada para C21HMN2OS 0,1^0: C, 73,28; H, 4,16; N, 8,14. Encontrada: C, 73,26; H, 4,26; N, 8,13. -71 -
CL
Exemplo 34 2.5- Di(4-piridiD-4-metiltiofeno-3-carbaldeído 2.5- Dicloro-4-metiltiofeno-3 -car baldei do A uma solução com agitação de 2,5-dicloro-3-metiltiofeno [preparado de acordo com o método de J. Amer. Chim. Soc., 1971, 333.] (11,8 g) em CH2C12 (200 mL) adicionou-se TiCl4 (37,94 g) e éter metílico diclorometílico (12,6 g) a -10 °C. Após agitação durante 4 horas, a mistura reaccional foi vertida em água gelada e o todo foi agitado vigorosamente durante 30 minutos. A mistura resultante foi extraída com CH2C12 (200 mL x 1), e as fases orgânicas lavadas com solução saturada de NaHC03 (100 mL x 1), solução saturada de cloreto de sódio (100 mL x 1), secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por destilação (pe : 140-145 °C/10 mmHg para dar o composto em epígrafe (11,75 g). 'H-NMR (CDC13) d 10,1 (s, 1H), 2,4 (s, 3H). 2.5-Di(4-piridilV4-metiltiofeno-3-carbaldeído O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2,5-dicloro-4-metiltiofeno-3-carbaldeído em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 139-139,5 °C. ‘H-NMR (CDC13) d 10,0 (s, 1H), 8,7-8,8 (m, 4H), 7,35-7,44 (m, 4H), 2,58 (s, 3H).
Análise calculada para Ci6H12N2OS: C, 68,55; H, 4,31; N, 9,99. Encontrada: C, 68,23; H, 4,54; N, 9,64. -72- -72-
Ai b^rfr
Exemplo 35 3-AcetiI-4-metil-5-(4-piridiO-2-(3-tieniDtiofeno 3-Aceti1-5-cloro-4-metil-2-f3-tieniDtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 utilizando ácido 3-tiofenoborónico em vez de ácido benzenoborónico no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,40 (dd, 7 = 4,8, 2,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 2,9, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, 7= 4,8,1,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). 3 - Acetil-4-metil- 5-( 4-piridilV2-('3-tieniOtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-(3-tienil)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 98-100 °C. ‘H-NMR (CDC13) d 8,67 (dd, 7= 4,4,1,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, 7= 4,8,2,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, 7 = 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, 7 = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, 7= 4,8, 1,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Análise calculada para C16H13NOS2 0,2H2O: C, 63,42; H, 4,46; N, 4,62. Encontrada: C, 63,30; H, 4,44; N, 4,52.
Exemplo 36 3-Acetil-4-metil-5-t4-piridilV2-(4-mctiltiofeni0tiofcno 3-Acetil-5-cloro-4-metil-2-f4-metiltiofenilítiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o proce- Aí ί -73-dimento do Exemplo 19 utilizando ácido 4-(metiltio)benzenoborónico em vez de ácido benzenoborónico no passo 1. 'H-NMR (CDC13) d 7,26 (s, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). 3-Acetil-4-metil-5-í4-piridiD-2-(4-metiltiofenil)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-metiltiofenil)tio-feno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. , pf: 106-108 °C. ‘H-NMR (CDC13) d 8,67 (dd, J= 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,72-7,27 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Análise calculada para C19H17NOS2 0,lhexano: C, 67,63; H, 5,33; N, 4,02. Encontrada: C, 67,75; H, 5,20; N, 3,81.
Exemplo 37 3-Acetil-2-(4-morfolinoV5-(4-piridiQtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-(4-morfolinoltiofeno
Aqueceu-se uma mistura de 3-acetil-2,5-diclorotiofeno (2 g, 10 mM) e morfolina (2 mL) a 135 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-hexano (1:5) para dar 0 composto em epígrafe (2,3 g, rendimento de 94%). ‘H-NMR (CDC13) d 7,08 (s, 1H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 4H), 2,46 (s, 3H). -74-3 - Acetil-2-( 4-morfolinoV 5 -f 4-piridilltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(4-morfolino)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 147-149 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,58-8,55 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 4H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 289 (M+H)+
Análise calculada para C15H16N202S 0,2H2O: C, 61,71; H, 5,66; N, 9,59. Encontrada: C, 61,94; H, 5,26; N, 9,62.
Exemplo 38 3-Acetil-2-(4-metilpiperazin-l-iO-5-(4-DÍridiDtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1 -illtiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 37 utilizando iV-metilpiperazina em vez de morfolina. 1 H-NMR (CDCI3) d 7,06 (s, 1H), 3,18-3,14 (m, 4H), 2,63-2,58 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 3-Acetil-2-(4-metilpiperazin-1 -ill-5-(4-piridil)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 115-117 °C. !
*-A -75-'H-NMR (CDC13) d 8,57-8,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 302 (M+H)+
Análise calculada para C16H19N3OS 0,35H2O: C, 62,45; H, 6,45; N, 13,66. Encontrada: C, 62,85; H, 6,13; N, 13,27.
Exemplo 39
Dicloridrato de 2,5-di(4-piridill-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima
Uma mistura de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído (0,14 g), cloridrato de hidroxilamina (0,04 g), e piridina (0,04 mL) em MeOH (3 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo resultante foi dissolvido em solução metanólica de HC1 a 10% (5 mL) e a solução foi concentrada novamente sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com água (50 mL) e CH2CI2 (30 mL) para dar o composto em epígrafe (0,045 g). pf: 258-261 °C (decomp.) ‘H-NMR (DMSO-dé) d 11,7-11,8 (br, 1H), 8,92-8,87 (m, 4H), 8,25 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
Análise calculada para Q6H13N3OS 2HC1 1,5H20: C, 48,61; H, 4,59; N, 10,63. Encontrada: C, 48,47; H, 4,48; N, 10,36.
Exemplo 40
Cloridrato de 3-acetil-2-(7V-benziWV-metilamino~>-5-(4-DÍridiDtiofeno 3-Acetil-2-fA-benzil-A/-metilaminoV5-clorotiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedi· mento do Exemplo 37 utilizando A-metilbenzilamina em vez de morfolina. 'H-NMR (CDC13) d 7,33-7,25 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Cloridrato de 3-acetil-2-(7y-benzil-jy-metilamino)-5-(4-piridiDtiofeno
O composto em epígrafe na forma livre foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-2-(jV-benzil-JV-metil-amino)-5-clorotiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O tratamento da forma livre com solução metanólica de ácido clorídrico a 10% deu o sal de HC1 em epígrafe, pf: 199-202 °C 1 H-NMR (CDCI3) d 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,00 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 7,38-7,23 (m, 5H), 4,76 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Análise calculada para Ci9H18N20S HC1: C, 62,96; H, 5,39; N, 7,73. Encontrada: C, 62,78; H, 5,46; N, 7,77.
Exemplo 41 1.3-Di(4-piridiD-4,5,6.7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona Ácido 4-(2.5-diclorotiofen-3-iD-4-cetobutílico A uma suspensão com agitação de anidrido succínico (5 g, 50 mM) e eloreto de alumínio (15 g, 110 mM) em CS2 (30 mL) adicionou-sc gota a gota uma solução de 2,5-diclorotiofeno (7,65 g, 50 mM) em CS2 (20 mL) a -30 ~ -10 °C sob azoto. Após agitação durante 30 minutos a 0 °C, a mistura negra foi vertida em água gelada. A solução foi basificada com solução NaOH a 10%, e o todo foi lavado com Et20. A fase aquosa foi acidificada com solução de HC1 2N, -77-
e o todo foi extraído com acelalo de elilo (200 mL x 3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo para dar o composto em epígrafe (3 g, rendimento de 24%). 'H-NMR (CDC13) d 7,22 (s, 1H), 3,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 6,3 Hz, 2H). MS (EI) m/z : 252 (M+) Ácido 4-(2.5-diclorotiofen-3-il')butílico
Aqueceu-se a mistura de ácido 4-(2,5-diclorotiofen-3-il)-4-cetobutílico (2,53 g, 10 mM), monohidrato de hidrazina (2 mL) e NaOH (2 g) em dietileno glicol (20 mL), 160 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada com HC1 2N. O todo foi extraído com acetato de etilo (100 mL x 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. A purificação cromatográfica usando como eluente acetato de etilo deu o composto em epígrafe (0,45 g, rendimento de 19%). 'H-NMR (CDC13) d 6,65 (s, 1H), 2,59 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H). 1.3-Dicloro-4.5.6.7-tetrahidrobenzo(c')tiofen-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 22 utilizando ácido 4-(2,5-diclorotiofen-3-il)butílico em vez de ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propanóico no passo 5. ‘H-NMR (CDC13) d 2,76 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,55 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,11-2,00 (m,2H). MS (EI) m/z : 221 (M+) -78-
y^i CU—J 1.3-DÍÍ4-piridilV4.5.6.7-tetrahidrubenau(u)liofen-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 22 utilizando l,3-dicloro-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona em vez de l,3-dicloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona no passo 6. pf: 157-160 °C MS (ESI) m/z : 307 (M+H)+ *H-NMR (CDC13) d 8,72-8,66 (m, 4H), 7,48 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 3,05 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H). Análise calculada para Ci8Hi4N2OS 0,2H2O: C, 69,74; H, 4,68; N, 9,04. Encontrada: C, 69,84; H, 4,62; N, 8,80.
Exemplo 42 3-AcetiI-2-fenoxi-5-f4-piridiDtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-fenoxitiofeno
Uma mistura de fenol (1,22 g, 13 mM) e NaH (dispersão em óleo 60%, 0,52 g, 13 mM) em DMF (25 mL) foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura adicionou-se acetil-2,5-diclorotiofeno (1,95 g, 10 mM) e iodeto de cobre (I) (50 mg), e a mistura reaccional foi aquecida a 130 °C durante 1,5 horas. Após arrefecimento a mistura foi vertida em água. O todo foi extraído com acetato de etilo-hexano (1:1, 200 mL x 1, 100 mL x 1), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. A purificação cromatográfíca usando como eluente acetato de etilo-hexano (1 : 20) deu o composto em epígrafe (1,69 g, rendimento de 67%) como um óleo castanho. 'H-NMR (CDC13) d 7,46-7,38 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). -79- 3-Acetil-2-fenoxi-5-í4-piridil~)tiofeno
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-fenoxitiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 103-105 °C 'H-NMR (CDCU) d 8,56-8,53 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 2,59 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 296 (M+H)+
Análise calculada para C17H13NO2S: C, 69,13; H, 4,44; N, 4,74. Encontrada: C, 68,73; H, 4,64; N, 4,70.
Exemplo 43 2-Acetil-3.4-dimetil-5-(4-piridintienol2,3-bltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 2-acetil-5-bromo-3,4-dimetiltieno[2,3-b]tiofeno (disponível comercialmente por Maybridge Chemical Co. Ltd.) em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 171-173 °C MS (ESI) m/z : 288 (M+H)+ 'H-NMR (CDCI3) d 8,71-8,67 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Análise calculada para C15H13NOS2; C, 62,69; H, 4,56; N, 4,87. Encontrada: C, 62,77; H, 4,24; N, 5,02.
Exemplo 44
Cloridrato de 3-acetil-2-(3-(4-fhiorofenoxflfenoxil-5-(4-piridil)tiofeno 3 - A ceti 1 -5 -cl oro-2- í 3-(4-fluorofenoxitfenoxi) -tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 42 utilizando 3-(4-fluorofenoxi)fenol em vez de fenol. 'H-NMR (CDC13) d 7,36-7,29 (m, 2H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,89-6,77 (m, 3H), 2,46 (s, 3H).
Cloridrato de 3-acetil-2- l3-(4-fluorofenoxi~)fenoxil -5-(4-piridil')tiofeno
O composto em epígrafe na forma livre foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-{3-(4-fluorofenoxi)fenoxi}-tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O tratamento da forma livre com solução metanólica de HC1 a 10% deu o sal em epígrafe, pf: 251-253 °C 1 H-NMR (DMSO-de) d 8,76 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 7,55 (t,/= 8,2 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 6H), 7,02-6,98 (m, 1H), 2,56 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 406 (M+H)+
Análise calculada para C23H16NO3FS HC1: C, 62,51; H, 3,88; N, 3,17. Encontrada: C, 62,23; H, 3,64; N, 3,45.
Exemplo 45 e 46 l-Cloro-3-(4-piridiO-4.5«6.7-tetraliidrobenzo(cltiofen-4-ona e 3-Metanos-sulfonil-l-(4-piridiQ-4.5,6,7-tetrahidrobenzofc)tiofen-4-ona O composto em epígrafe foi preparado dc acordo com o procedi-
-81-mento do Exemplo 15 utilizando l-cloro-3-metilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-(c)tiofen-4-ona (disponível comercialmente por Maybridge Chemical Co. Ltd.) em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. 3 -Metanossulfonil-1 -(4-piridilV4,5,6,7-tetrahidrobenzof cltiofen-4-ona pf: 194-197 °C MS (EI) m/z : 307 (M+) 'H-NMR (CDC13) d 8,76-8,72 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H).
Análise calculada para CnH^NOsSa 0,2H2O: C, 54,07; H, 4,34; N, 4,50. Encontrada: C, 54,11; H, 4,36; N, 4,55. l-Cloro-3-('4-piridilV4.5.6.7-tetrahidrobenzo(cltiofen-4-ona
pf: 93-95 °C MS (EI) m/z : 262,263 ‘H-NMR (CDC13) d 8,66-8,62 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H).
Análise calculada para CnH^ClNOS: C, 59,20; H, 3,82; N, 5,31. Encontrada: C, 59,51; H, 3,73; N, 5,38.
Exemplo 47 3-Metiltio-l-(4-piridiD-4,5.6.7-tetrahidrobenzo(cltiofeno-4-ona
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando l-bromo-3-metiltio-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-(c)tiofen-4-ona (disponível comercialmente por Maybridge Chemical Co. Ltd.) em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 115-116 °C -82- 'H-NMR (CDC13) d 8,65-8,62 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 2,99 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H).
Análise calculada para C14H13NOS2: C, 61,06; H, 4,76; N, 5,09. Encontrada: C, 60,85; H, 4,86; N, 5,58.
Exemplo 48 [2.5-Di-(4-piridiD3-tienillbutan-3-ona (2.5-Dicloro-3-tienillbutan-3-ona A uma solução com agitação de ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)pro-panóico (0,225 g) em Et20 (5 mL) adicionou-se MeLi 1,05 M em Et20 (2,0 mL) a 0 °C sob azoto. Após agitação a 0 °C durante 30 minutos, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reacção foi desactivada pela adição de solução tampão de fosfato (pH = 7),ea mistura resultante foi extraída com Et20 (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. A purificação cromatográfíca do resíduo eluindo com hexano-acetato de etilo (4:1) deu o composto em epígrafe (0,173 g). ‘H-NMR (CDCI3) d 6,65 (s, 1H), 2,65-2,82 (m, 4H), 2,16 (s, 3H). r2.5-Di-(4-piridiD3-tienil1butan-3-ona
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando (2,5-dicloro-3-tienil)butan-3-ona em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 162-163 °C 1 H-NMR (CDCI3) d 8,67-8,70 (m, 2H), 8,60-8,64 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), -83-
7,38-7,41 (m, 3H), 3,03 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H). Análise calculada para C18H16N2OS 0,15H2O: C, 69,49; H, 5,28; N, 9,00. Encontrada: C, 69,77; H, 4,92; N, 8,61.
Exemplo 49 iV.A-Dimetil-3-[2.5-di-(4-DÍridin3-tienillpropionamida A.A-Dimetil-3-í2.5-di-cloro-3-tieniDpropionamida A uma solução com agitação de cloreto de oxalilo (1 mL) em CH2CI2 (3 mL) adicionou-se ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propanóico (0,2 g) em CH2CI2 (2 mL) sob azoto. A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, removeram-se os voláteis por evaporação para dar o cloreto ácido correspondente, que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. A uma solução de dimetilamina 2M em THF (4 mL) com agitação adicionou-se o cloreto ácido bruto em CH2CI2 (5 mL) sob azoto. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se água (20 mL) à mistura reaccional e o todo foi extraído com CH2CI2 (20 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (3:1) para dar o composto em epígrafe (0,20 g). 'H-NMR (CDCI3) d 6,71 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,87 (t, / = 8 Hz, 2H), 2,54 (t,7= 8 Hz, 2H). N. A-Dimetil-3 - Γ 2.5 -di-('4-piridil')3 -tienillpropionamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedi- -84-
mento do Exemplo 15 utilizando A,iV-dimetil-3-(2,5-di-cloro-3-lienil)piOpiona-mida em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 166,5-167 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,60-8,69 (m, 4H), 7,41-7,48 (m, 5H), 3,13 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,62 (t, J= 8 Hz, 2H).
Análise calculada para Ci9H19N3OS: C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45. Encontrada: C, 67,55; H, 5,92; N, 12,35.
Exemplo 50 3-Acetil-2-(l-piperidino)-5-(4-piridi0tiofeiio 3 - Acetil-5 -cloro-2-f 1 -piperidinoltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 37 utilizando piperidina em vez de morfolina. 'H-NMR (CDCIj) d 7,05 (s, 1H), 3,05-3,00 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 2H). 3-Acetil-2-f 1 -piperidinoV S-lA-piridilItiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(l-piperidino)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 82-84 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,56-8,52 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,69-1,62 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 287 (M+H)+
Análise calculada para C16H18N2OS: C, 67,10; H, 6,33; N, 9,78. Encontrada: C, 67,21; H, 6,49; N, 9,46. -85-
Exeuiplo 51
Dicloridrato de 3-f2,5-di-(4-piridiD3-tienilÍpropionato de etilo 3-(2.5-Di-cloro-3-tienil)propionato de etilo A uma solução com agitação de cloreto de oxalilo (1 mL) em CH2CI2 (2 mL) adicionou-se ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propanóico (0,2 g) em CH2CI2 (3 mL) sob azoto. A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação para dar 0 cloreto ácido correspondente, que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional.
Adicionou-se cloreto de ácido bruto em CH2CI2 (5 mL) a etanol absoluto (5 mL) com agitação sob azoto. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se água (30 mL) à mistura reaccional e o todo foi extraído com CH2C12 (30 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe (0,17 g). 'H-NMR (CDCI3) d 6,767 (s, 1H), 4,14 (q, J= 7 Hz, 2H), 2,84 (t,/=8 Hz, 2H), 2,55 (t, J= 8 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7 Hz, 3H).
Dicloridrato de 3-r2.5-di-(4-piridiD3-tienillpropionato de etilo O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propionato de etilo em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. O produto bruto (purificado por cromatografia em coluna com rfr { -86-sílica (CH2Cl2-acetato de etilo-MeOH = 1:1:0,06)) foi dissolvido em solução metanólica de HC1 a 10% (1 mL) e a solução foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi recristalizado de EtOH-éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (0,053 g). pf: 205-208 °C (decomp.) 'H-NMR (DMSO-d6) d 8,87-8,91 (m, 4H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (br. d, 2H), 7,97 (br. d, 2H), 4,03 (q, J= 7 Hz, 2H), 3,06 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 8 Hz, 2H), 1,13 (t, J= 1 Hz, 3H).
Análise calculada para CI9H,8N202S 2HC1 0,75H2O: C, 53,71; H, 5,10; N, 6,59. Encontrada: C, 53,66; H, 5,26; N, 6,49.
Exemplo 52
Ar-Metil-f2.5-di(4-piridintiofen-3-iUcarboxamlda //-Metil-( 2.5 -diclorotiofen-3 -iDcarboxamida A uma solução com agitação de cloreto de 2,5-dicloro-3-tenoílo (disponível comercialmente por Maybridge Chemical Co. Ltd. 1,07 g, 5 mM) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se uma solução aquosa a 40% de metilamina (1 mL) à temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, a mistura foi vertida em CH2CI2 (50 mL). O todo foi lavado com água (40 mL), solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), seco sobre MgSC>4, e concentrado sob vácuo. O sólido resultante foi triturado com Et20-hexano para dar o composto em epígrafe (0,54 g, rendimento de 51%). lH-NMR (CDCI3) d 7,22 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). - 87- iV-Mctil-15-cloro-2-(4-piridiDtiofen-3il) carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando A-metil-(2,5-diclorotiofen-3-il)carboxamida em vez de 3-aoelil-2,5-dicloro-4-mctiltiofeno. pf: 174-177 °C. MS (ESI) m/z : 253 (M+H)+ ‘H-NMR (CDC13) d 8,68-8,62 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,53 (br.s, 1H), 2,85 (d, J= 4,9 Hz, 3H).
Análise calculada para C11H9CIN2OS: C, 52,28; H, 3,59; N, 11,08. Encontrada: C, 52,14; H, 3,72; N, 10,93. TV-Metil- (2.5-di(4-piridiDtiofen-3-ill carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando A-metil- {5-cloro-2-(4-piridil)tiofen-3-il} carboxamida em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 197-199 °C. MS (ESI) m/z : 296 (M+H)+, 294 (M-H)+ ‘H-NMR (CDCI3) d 8,72-8,63 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 5,60 (br.s, 1H), 2,90 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
Análise calculada para Ci6H)3N30S 0,4H2O: C, 63,51; H, 4,60; N, 13,89. Encontrada: C, 63,73; Η, 4,48; N, 13,78.
Exemplo 53 3-(2-FluorofeniD-l-(4-piridir)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona 1 -Cloro-3-('2-fluorofenilV5.6-dihidro-4H-ciclopenta(cltiofeno-4-ona (passo 11 A uma solução com agitação de l,3-dicloro-5,6-dihidro-4H-ciclo-
-88-
penta(c)tiofeno-4-ona (250 mg, 121 mmol) em DME (7,5 mL) adiciunou-se ácido 2- fluorobenzenoborónico (177 mg, 1,27 mmol), solução aquosa saturada de NaHC03 (2,5 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (100 mg, 0,14 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. O todo foi extraído com acetato de etilo (50 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (10:1) para dar o composto em epígrafe (118 mg, rendimento de 37%). 'H-NMR (CDC13) d 8,21-8,14 (m, 1H), 7,39-7,10 (m, 3H), 3,07-2,80 (m, 4H). 3- f2-Fluorofeniiyi-f4-piridiiy5.6-dihidro-4H-ciclopenta(cYtiofeno-4-ona (passo 2) A uma solução com agitação de l-cloro-3-(2-fluorofenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona (118 mg, 0,443 mmol) em DME (7,5 mL) adicionou-se ácido 4-piridinoborónico (130 mg, 1,06 mmol), solução aquosa saturada de NaHC03 (2,5 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (100 mg, 0,14 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 20 horas. O todo foi extraído com acetato de etilo (50 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o produto em epígrafe (125 mg, rendimento de 91%). pf: 133-135 °C. ‘H-NMR (CDC13) d 8,66 (dd,J= 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,15 (dt,J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,71-7,16 (m, 5H), 3,28-3,11 (m, 4H).
Análise calculada para Ci8Hi2FNOS 0,lhexano+0,3H20: C, 69,08; H, 4,36; N, 4,33. Encontrada: C, 69,28; H, 4,35; N, 3,94. -89-
Ath*.ro C—
Exemplo 54 l-Cloro-3-(4-piridiO-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(cltiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53 utilizando ácido 4-piridinoborónico em vez de ácido 2-fluorobenzenoborónico no passo 1. pf: 163-165 °C. *H-NMR (CDCI3) d 8,67 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,86 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 2H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H).
Análise calculada para Ci2H8C1NOS 0,lacetato de etilo: C, 57,61; H, 3,43; N, 5,42. Encontrada: C, 57,96; H, 3,66; N, 5,16.
Exemplo 55
Oxima de o-acetil-2.5-di(4-piridiD-4-metiltiofeno-3-carbaldeído A uma solução com agitação de oxima de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído (0,145 g) em CH2CI2 (3 mL) adicionou-se anidrido acético (0,3 mL). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. O anidrido acético (1,0 mL) foi adicionalmente adicionado à mistura reaccional, e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCC>3 (10 mL), e partilhada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (20 mL x 1), as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-C^CVmetanol (1:1:0,1) para dar um sólido, o qual foi recristalizado de álcool isopropílico-éter
At • ΚΠ
-90- isopropílico para dar o composto em epigrafe (0,085 g). pf: 124-125 °C. ‘H-NMR (CDC13) d 8,71-8,75 (m, 4H), 8,38 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Análise calculada para C18H15N3O2S: C, 64,08; H, 4,48; N, 12,45. Encontrada: C, 63,94; H, 4,26; N, 12,47.
Exemplo 56 3-Acetil-2-(2-fluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-(2-fluorofenoxi)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 42 utilizando 2-fluorofenol em vez de fenol. *H-NMR (CDCI3) d 7,35-6,80 (m, 5H), 2,54 (d, J= 0,5 Hz, 3H). 3-Acetil-2-f2-fluorofenoxi)-5-(4-piridiDtiofeno
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(2-fluorofenoxi)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 93-96 °C ‘H-NMR (CDCI3) d 8,56-8,52 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,39-7,20 (m, 6H), 2,64 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 314 (M+H)+
Análise calculada para C17H12NO2FS: C, 65,16; H, 3,86; N, 4,47. Encontrada: C, 64,91; H, 3,91; N, 4,35.
Exemplo 57 3-Acetil-2-(2.5-difluorofepoxO-5-(4-piridiDtiofeno 3 - Acetil- 5 -cloro-2-f 2.5 -difluorofcnoxiltiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 42 utilizando 2,5-difluorofenol em vez de fenol. ‘H-NMR (CDC13) d 7,27-6,90 (m, 4H), 2,50 (d, J= 0,8 Hz, 3H). 3-Acetil-2-('2.5-difluorofenoxiV5-(4-piridil')tiofeno
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(2,5-difluorofenoxi)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 119-121 °C ‘H-NMR (CDC13) d 8,60-8,53 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 332 (M+H)+
Análise calculada para Ci7HuN02F2S 0,lH2O: C, 61,29; H, 3,39; N, 4,20. Encontrada: C, 61,12; H, 3,63; N, 3,87.
Exemplo 58 3-(4-FluorofeniD-l-(4-piridir>-5,6-dihidro-4H-cicIopenta(c)tiofepo-4-ona l-Cloro-3-(4-fluorofenil)-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53 utilizando ácido 4-fluorobenzenoborónico em vez de ácido -92-
2- fluorobcnzcnoborónico no passo 1. ‘H-NMR (CDC13) d 7,98-7,90 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 3,07-2,86 (m, 4H). 3- (4-Fluorofeni1Vl-f4-piridilV5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando l-cloro-3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-4H-ciclo-penta(c)tiofeno-4-ona em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 193-195 °C. 'H-NMR (CDCI3) d 8,66 (dd, J= 4,6, 1,6 Hz, 2H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 3,26-3,11 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+
Análise calculada para Ci8H12FNOS 0,3H2O: C, 68,69; H, 4,03; N, 4,45. Encontrada: C, 68,34; H, 4,12; N, 4,09.
Exemplo 59 2.5-Di(4-piridiO-3-tiofenocarboxamida
Uma mistura de 3-ciano-2,5-di(4-piridil)tiofeno (40 mg, 0,152 mmol), hidróxido de potássio (25 mg, 0,446 mmol) em 2-metil-2-propanol (2 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em água. Os precipitados foram recolhidos por filtração, e secos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (30 mg, rendimento de 70%). pf: 240-242 °C. ‘H-NMR (DMSO-dé) d 8,63 (d, 7= 5,1 Hz, 4H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, /= 4,6,1,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (dd, J= 4,6,1,6 Hz, 2H).
Análise calculada para Ci5HnN3OS 0,75H2O: C, 61,10; H, 4,27; N, 14,25. Encontrada: C, 61,46; H, 4,45; N, 14,41. Át k-W"1
,1 -93-
Exemplo 60 3-(IsopropiloxicarboniO-2,5-di(4-piridir)tiofeno 3 -risopropiloxicarbonilV2.5-diclorotiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do' Exemplo 52 utilizando 2-propanol em vez de metilamina no passó 1. φ 'H-NMR (CDC13) d 7,18 (s, 1H), 5,24-5,13 (m, 1H), 1,34 (d, J= 6,3 Hz, 6H). 3-(IsopropiloxicarbonilV2.5-di(4-piridir)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-(isopropiloxicarbonil)-2,5-diclorotiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 139-142 °C MS (ESI) m/z : 325 (M+H)+ 'H-NMR (CDCI3) d 8,71-8,64 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-® 7,42 (m, 2H), 5,19-5,07 (m, 1H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 6H).
Análise calculada para Ci8Hi6N202S 0,2H2O: C, 65,91; H, 5,04; N, 8,54. Encontrada: C, 65,94; H, 5,23; N, 8,38.
Exemplo 61
Dicloridrato de oxima de o-metil-2.5-di(4-piridiD-4-metiltiofeno-3-carbal-deído
Uma mistura de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído (0,15 g), cloridrato de metoxilamina (0,054 g), piridina (0,2 mL), c McOH (5 mL) foi
-94-aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (500 mL) e o todo lavado com água, seco sobre MgS04, e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em solução metanólica de HC1 a 10% e a solução concentrada novamente sob vácuo. O sólido resultante foi recristalizado com EtOH-éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (0,091 g) como uma mistura da forma E- e Z- (3,5:1). pf: 136-139 °C. 'H-NMR (DMSO-de) d 8,8-8,9 (m, 4H), 8,30 (s, 1H), 7,9-8,05 (m, 4H), 3,89 (s, 2,33H), 3,73 (s, 0,67H), 2,52 (s, 2,33H), 2,34 (s, 0,67H).
Análise calculada para C,7Hi5N3OS 2HC1 2,3H20: C, 48,19; H, 5,14; N, 9,92. Encontrada: C, 48,38; H, 5,21; N, 9,95.
Exemplo 62 3-AcetiI-2-(4-fluorofenoxO-5-(4-piridiDtiofeno 3-Acetil-5-cloro-2-('4-fluorofenoxi)tiofeno O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 42 utilizando 4-fluorofenol em vez de fenol. ‘H-NMR (CDCI3) d 7,20-7,10 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). 3-Acetil-2-(2-fluorofenoxil-5-(4-piridil')tiofeno
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-acetil-5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)tiofeno em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 147-149 °C -95-
/«H ’Η-NMR (CDCI3) d 8,55 (dd, /= 4,6 e 1,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,32-7,12 (m, 6H), 2,59 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+
Análise calculada para C17H12NO2FS: C, 65,16; H, 3,86; N, 4,47. Encontrada: C, 64,98; H, 4,10; N, 4,40.
Exemplo 63 l-(4-PiridiD-3-(3-piridiD-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona l-Cloro-3-(3-piridill-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c1tiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53 utilizando ácido 3-piridinoborónico em vez de ácido 2-fluorobenzenoborónico no passo 1. ‘H-NMR (CDCI3) d 8,99 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,59 (d, 7 = 4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, 7= 8,1, 4,9 Hz, 1H), 3,08-2,88 (m, 4H). l-(4-PiridilV3-(3-piridilV5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c~ltiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando l-cloro-3-(3-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta-(c)tiofeno-4-ona em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 214-216 °C. 'H-NMR (CDCI3) d 9,12 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (dd, 7-4,6, 1,6 Hz, 211), 8,63 (dd, 7 = 4,8,1,3 Hz, 1H), 8,56-8,52 (m, 1H), 7,46 (dd, 7= 4,6,1,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, 7= 7,9, 4,8 Hz, 1H), 3,30-3,14 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 314 (M+H)+
Análise calculada para CnH^^OS 0,lH2O: C, 69,41; H, 4,18; N, 9,52. -96-
Encontrada: C, 69,17; H, 4,46; N, 9,28.
Exemplo 64 3-Dlfluorometll-2.5-dl(4-plrldll)-4-metlltiofeno A uma solução com agitação de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, 0,7 g) em CH2CI2 (5 mL) adicionou-se 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído (0,122 g) a 0 °C sob azoto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o todo foi extraído com CH2C12 (30 mL x 1). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-CH2Cl2-MeOH (1:1:0,02) para dar o sólido, o qual foi recristalizado de diisopropanol-éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (0,032 g). pf: 132,5-132,7 °C. ’Η-NMR (CDCI3) d 8,69-8,74 (m, 4H), 7,35-7,39 (m, 4H), 6,63 (t, J= 54 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).
Análise calculada para Ci6Hi6F2N2S: C, 63,56; H, 4,00; N, 9,27. Encontrada: C, 63,32; H, 4,39; N, 9,21.
Exemplo 65 2,5-Di(4-piridiO-3-fluorometil-4-metiltiofeno 2-Hidroximetil-2.5-dit 4-piridilV4-metiltiofeno A uma solução com agitação de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído (0,145 g) em metanol (10 mL) adicionou-se tetra-hídreto borato de -97- sódio (0,11 g) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se tampão fosfato à mistura reaccional e MeOH foi removido por evaporação. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-CH2Cl2-MeOH (1:1:0,04) para dar o composto em epígrafe (0,170 g). 'H-NMR (CDC13) d 8,66-8,70 (m, 4H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). 2,5-Di( 4-piridilV3 -fluorometil-4-metiltiofeno A uma solução com agitação de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, 0,06 mL) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se 2-hidroximetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno (0,144 g) a 0°C sob azoto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionalmente adicionado (DAST, 0,06 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o todo foi extraído com CH2C12 (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-CH2Cl2(l:l). O sólido resultante foi recristalizado de diisopropanol-éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (0,056 g). pf: 148-148,5 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,68-8,73 (m, 4H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 5,33 (d, J= 49 Hz, 2H), 2,44 (d, J= 1 Hz, 3H).
Análise calculada para CiôHi3N2FS: C, 67,58; H, 4,61; N, 9,85. Encontrada: C, 67,47; H, 4,70; N, 9,63. -98- i^A. >/b í «-a
Exemplo 66 l-(4-Piridi0-3-í4-trifluorometilfeniD-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(cRiofeno-4- ona l-Cloro-S-^-trifluorometilfenilVS-ó-dihidro^H-ciclopentafcltiofeno-d-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53 utilizando ácido 4-(trifluorometil)benzenoborónico em vez de ácido 2-fluorobenzenoborónico no passo 1. ‘H-NMR (CDC13) d 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,11-2,89 (m, 4H). 1 -(4-Piridil)-3-(4-trifluorometilfenilV5.6-dihidro-4H-ciclopentaf c’)tiofeno-4-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando l-cloro-3-(4-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 158-160 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,66 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 8,16 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 3,24-3,09 (m, 4H).
Análise calculada para C19H12F3NOS: C, 63,50; H, 3,37; N, 3,90. Encontrada: C, 63,18; H, 3,64; N, 3,88.
Exemplo 67 l-(4-FluorofeniH-3-(4-piridiO-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona A uma solução com agitação de l-cloro-3-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona (70 mg, 0,28 mmol) em DME (4 mL) adicionou- -99- Γ ί «Ί sc ácido 4-fluorobcnzcnoborónico (100 mg, 0,71 mmol), solução aquosa saturada de NaHCOa (2 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (200 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. O todo foi extraído com acetato de etilo (50 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash” eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe (20 mg, rendimento de 23%). pf: 155-157 °C. 'H-NMR (CDC13) d 8,67 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 2H), 7,16 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,19-3,09 (m, 4H).
Análise calculada para CisH^FNOS 0,25hexano 0,5H2O: C, 68,90; H, 4,89; N, 4,12. Encontrada: C, 69,21; H, 4,79; N, 3,79.
Exemplo 68 3- (A-Benzil-iY-metilaminol-l-(4-piridilV5,6-dihidro-4H-ciclopentafcltiofeno- 4- ona 3-(jV-Benzil-jV-metilaminoVl-cloro-5.6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona
Uma mistura de l,3-dicloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona (250 mg, 1,21 mmol), em vV-benzilmetilamina (2 mL) foi aquecida a 120 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionou-se água (10 mL) à mistura. O todo foi extraído com CH2C12 (20 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com hexano-acetato de etilo (10:1) para dar o composto em epígrafe (259 mg, rendimento de 74%). 'H-NMR (CDC13) d 7,36-7,21 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,93-2,69 (m, 4H). - 100 -3 -(A-Benzil-A-meti lamino V 1 -(4-piridil~)- 5.6-dihidro-4H-ciclopenta( ei liufeno-4· ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-(iV-benzil-jV-metilamino)-l-cloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofeno-4-ona em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 145-147°C. 'H-NMR (CDC13) d 8,48 (dd, J= 4,6,1,6 Hz, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,11-2,95 (m, 4H).
Análise calculada para C2oHi8N2OS 0,lH2O: C, 71,44; H, 5,46; N, 8,33. Encontrada: C, 71,33; H, 5,52; N, 8,17.
Exemplo 69
Tricloridrato de [2.5-di(4-piridiO-4-metiltiofeno-3-illmetilhidroxilamina N O-Di-tere-butoxicarbonil- Γ2.5 -di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-illmetilhidro-xilamina A uma solução com agitação de 3-hidroximetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno (0,282 g), trifenilfosfina (0,446 g), e iV,0-di-(terc-butoxicarbonil)-hidroxilamina (0,224 g), em THF (20 mL) adicionou-se dietilazodicarboxilato (0,296 g) sob azoto. Após agitação durante 23 horas, a mistura reaccional foi vertida em água (50 mL) e o todo foi extraído com CH2C12 (100 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-CH2Cl2-MeOH (1:1:0,04). O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (NH-sílica gel, FUJI SILISIA CHEMICAL LTD. DM2035)(acetato de etilo-CH2Cl2-MeOH=l :1:0,04) para dar o composto em epígrafe (0,17 g) 'H-NMR (acetona-dó) d 8,66-8,69 (m, 4H), 7,47-7,54 (m, 4H), 4,84 (br, 2H), 2,42 -101 -(s, 311), 1,47 (s, 911), 1,33 (s, 911).
Tricloridrato de r2.5-di(4-piridilV4-metiltiofen-3-illmetilhidroxilamina A uma solução com agitação de JV',0-di-/erc-butoxicarbonil-[2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-il]metilhidroxilamina (0,16 g) em CH2CI2 (15 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionalmente adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) à mistura reaccional, e agitada durante 2 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura reaccional e o todo foi extraído com CH2CI2 (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-CH2Cl2 (1:1). O produto em bruto foi dissolvido em solução metanólica de HC1 a 10% (1 mL) e os voláteis foram removidos por evaporação. O sólido resultante foi recristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (0,031 g). pf: 219-222 °C (decomp.) 'H-NMR (DMSO-dé) d 8,88-8,92 (m, 4H), 8,00 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Análise calculada para Ci6Hi5N3OS 3HC1 H20: C, 45,24; H, 4,75; N, 9,89. Encontrada: C, 45,33; H, 4,80; N, 9,96.
Exemplo 70 3-[2,5-di-(4-piridin3-tienil]proDÍonamida 3-(2.5-di-cloro-3-tienil’)propionamida A uma solução com agitação de cloreto de oxalilo (1 mL) em CH2CI2 (2 mL) adicionou-se ácido 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propanóico (0,15 g) em
- 102 - CH2CI2 (3 mL) sob azoto. A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação para dar 0 cloreto ácido correspondente, que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. A uma solução com agitação de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (0,4 mL) em CH2CI2 (3 mL) adicionou-se o cloreto ácido em CH2C12 (5 mL) sob azoto e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se MeOH (2 mL) à mistura reaccional e o todo foi agitado durante 5 minutos. A mistura resultante foi lavada com solução de HC1 2N, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com acetato de etilo-metanol (100:1) para dar o composto em epígrafe (0,115 g). ‘H-NMR (CDCI3) d : 6,70 (s, 1H), 5,36 (br, 2H), 2,88 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 8 Hz, 2H). 3-r2.5-di-(4-piridiH3-tienillpropionamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 utilizando 3-(2,5-dicloro-3-tienil)propionamida em vez de 3-acetil-2,5-dicloro-4-metiltiofeno. pf: 196-196,5 °C. ’Η-NMR (CDCI3) d 8,67-8,70 (m, 2H), 8,60-8,63 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 5H), 5,34 (br, 2H), 3,13 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 8 Hz, 2H).
Análise calculada para C17H15N3OS: C, 66,00; H, 4,89; N, 13,58. Encontrada: C, 65,78; H, 4,95; N, 13,54.
Adicionalmente, a estrutura química dos compostos preparados nos exemplos de trabalho acima encontram-se sumariados na Tabela seguinte.
' Ex. # X R1
Tabela
RJ 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 metilo -(CH2)3-C(0)- fenilo metilo metilo acetilo acetilo acetamino metilaminocarbonilo -(CH2)2-C(CH3)2-C(0)- -C(CH3)2-(CH2)2-C(0)- -(CH2)4-C(0)- isobutilo acetilo R*_ metilo metilo metilo metilo metilo metilo metilo metilo metilo (cloridrato) 10 O -CH2-CH(CH3)-0-C(0)- metilo 11 O -C(CH3)2-(CH2)2-C(0)- etilo 12 O -C(CH3)2-(CH2)2-C(0> fenilo 13 S acetilo 4-piridilo metilo 14 S acetilo metilo 4-piridilo 15 S 4-piridilo acetilo metilo 16 S -(CH2)3-C(0)- H 17 S cloro metilo acetilo 18 S metilo acetilo metilo 19 s fenilo acetilo metilo 20 s -(CH2)3-C(0)- metilo - 104 - *>’· rfr
(
«-JL
Ex.# X R1 R3 R2 21 s 4-piridilo CH3-CH(OH)- metilo 22 s 4-piridilo -C(0)-(CH2)2 - 23 s 4-piridilo CH30-C(0)- H 24 s 4-piridilo acetilo H 25 s 4-piridilo pirrolidina-l-S(02)- H 26 s 4-piridilo etilo metilo (dicloridrato) 27 s H acetilo metilo 28 s 4-metoxifenilo acetilo metilo (cloridrato) 29 s 4-piridilo ciano H 30 s 4-clorofenilo acetilo metilo (cloridrato) 31 s 4-trifluorofenilo acetilo metilo (cloridrato) 32 s 4-fluorofenilo acetilo metilo 33 s 4-piridilo fenilo-C(O)- H 34 s 4-piridilo H(0)C- metilo 35 s 3-tienilo acetilo metilo 36 s 4-CH3S-fenilo acetilo metilo 37 s 4-morfolino acetilo H 38 s 4-metilpiperazinilo acetilo H 39 s 4-piridilo HO-N=C- metilo (dicloridrato) 40 s N-benzil- acetilo H (cloridrato) N-metilamino 41 s 4-piridilo -(CH2)3-C(0) 1- 42 s fenoxi acetilo H - 105- - 105- L,\ 'η ‘V· Εχ. # X R1 R3 R2 43 s -S-C(acetil)=C(CH3)- metilo 44 s 3-(4-fluorofenoxi)- fenoxi acetilo H 45 s cloro -(CH2)3-C(0)- 46 s CH3-S(0)r -C(0)-(CH2)3- 47 s CH3S- -C(0)-(CH2)3- 48 s 4-piridilo CH3-C(0)-(CH2)2- H 49 s 4-piridilo (CH3)2N-C(0)-(CH2)2- H 50 s 1-piperidino acetilo H 51 (dicloridrato) s 4-piridilo etoxi-C(0)-(CH2)2- H 52 s 4-piridilo metilamino-C(O)- H 53 s 2-fluorofenilo -C(0)-(CH2)2- 54 s cloro -(CH2)2-C(0)- 55 s 4-piridilo CH3-C(0)-0-N=C- metilo 56 s 2-fluorofenoxi acetilo H 57 s 2,5-difluorofenoxi acetilo H 58 s 4-fluorofenilo -C(0)-(CH2)2- 59 s 4-piridilo H2N-C(0)- H 60 s 4-piridilo isopropoxi-C(O)- H 61 (dicloridrato) s 4-piridilo CH30-N=C- metilo 62 s 4-fluorofenoxi acetilo H 63 s 3-piridilo -C(0)-(CH2)2- 64 s 4-piridilo difluorometilo metilo 65 s 4-piridilo fluorometilo metilo 66 s 4-CF3-fenilo -C(0)-(CH2)2- 67 s 4-fluorofenilo -C(0)-(CH2)2- - 106 -
Ex.# X R1 R3 R2 68 s N-benzil- -C(0)-(CH2)2- 69 s N-metilamino 4-piridilo ho-nh-ch2- metilo (tricloridrato) 70 s 4-piridilo H2N-C(0)-(CH2)2- H
Lisboa, 24 de Setembro de 2001 kt*' t»
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

  1. í «-A - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
    e os seus sais farmaceuticamente eficazes, em que R e R são independentemente seleccionados do seguinte: (a) hidrogénio, halogéneo, R5-, R6-, C2_6 alcenilo, C2.e alcinilo, hidroxi-R5-, R5-0-, R5-S-, hidroxi-R6, R5-0-R5-, mercapto-R5-, R5-S-R5-, -NH2, R5-NH-, R6-NH-, (R5)2-N- ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Q ^alquilo, fenilo e piridilo; com a condição de que R1 não é hidrogénio ou NH2; (b) Ar-, Ar-R5-, Ar-C2.6 alcenilo, Ar-C2.6 alcinilo, Ar-O-, Ar-O-Ar-, Ar-O-Ar-O-, Ar-O-R5-, Ar-R5-0-, Ar-S-, Ar-R5-S-, Ar-NH-, (Ar)2-R5-, Ar-R5-NH-, Ar-R5-N(R5)- ou (Ar)2-N-; (c) R5-C(0)-, N02, ciano, NH2-C(0)-, R5-NH-C(0)-, (R5)2-N-C(0)-, Ar-C(O)-, (Ar-R5)2-N-C(0)-, Ar-R5-C(0)-, Ar-NH-C(O)-, Ar-R5-NH-C(0)-, R5-S(0)2-, ou R5-S(0)-; e (d) R5-C(0)-NH-, Ar-C(0)-NH-, Ar-R5-C(0)-NH- ou H2N-C(0)-NH-; em que Ar é arilo ou heteroarilo, em que heteroarilo é um grupo heterocíclico com 5 a 6-membros insaturado contendo 1 até 4 átomos de azoto, grupo heterocíclico insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, grupos
    heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, grupos heteromonocíclicos insaturados com 5 a 6 membros contendo 1 até 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6-membros contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto, grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 até 2 átomos de enxofre e 1 até 3 átomos de azoto fundidos e radicais heterocíclicos fundidos com radicais arilo; cujo grupo arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Ci.4 alquilo, Ci_4 alquilo substituído por halogéneo, alcoxi substituído por halogéneo, C1.4 alquiltio, nitro, hidroxilo, amino e halogéneo, e onde R5 é Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por até quatro átomos de halogéneo e R6 é C3.8 cicloalquilo opcionalmente substituído por até quatro átomos de halogéneo; R3 é seleccionado do seguinte: (e) R6, R5, ciano, formilo, R5-C(0)-, R6-C(0)-, C2.6 alcenilo-C(O)-, C2.6 alcenilo-C(O)-, R5-C(0)-R5-, R6-C(0)-R5-, Rs-C(0)-R6-, R6-C(0)-R6-, C2.6 alcenilo-C(O)-R5-, C2.6 alcinilo-C(0)-R5-, R5-C(0)-C2_6 alcenileno-, R5-C(0)-C2.6 alcinileno-, R5-0-C(0)-R5-, R6-0-C(0)-R5-, R5-0-C(0)-C2.6 alcenileno, R5-0-C(0)-C2.6 alcinileno, R5-NH-C(0)-, R6-NH-C(0)-R5-, (R5)2-N-C(0)-, (R5)2-N-C(0)-R5-, H2N-C(0)-C2.6 alcenileno, R5-NH-C(0)-C2.6 alcenileno, R6-NH-C(0)-C2.6 alcenileno, (R5)2N-C(0)-C2_6 alcenileno, R5-0-R5-0-, R5-0-R5-, HO-R5-, R5-0-R6-, HO-R6- ou Ar; (f) R5-C(0)-NH-, Ar-C(0)-NH-, Ar-R5-C(0)-NH-, -NH2, R5-NH-, (R5)2-N-, -R6-NH2, -R5-NH2, R5-NH-R5-, R6-NH-R5-, R5-NH-R6-, (Rs)2-N-R5-, H2N-C(0)-NH-, R5-NH-C(0)-NH-, (R5)2-N-C(0)-NH-, Ar-NH-C(0)-NH-, (Ar)2-N-C(0)-NH-, HO-N=C(R5)-, HO-N=C-, HO-N=CH-R5-, HO-N=CH-R6-, R5-C(0)-0-N=CH-, R50-N=CH-, R60-N=CH-, RsO-N=C(R5)-, R60-N=C(R5)-, RsO-N=C(R6)-, r5o-N=CH-R5-, R60-N=CH-R5-, R50-N=CH-R6-, RóO-N=CH-R6-, HO-NH-, RsO- -3- /^k k*. rfr ^ NH-, HO-N(R5)-, RsO-N(R5)-, HO-NH-R5-, RsO-NH-R5-, HO-N(R5)-R5- ou R50-N(Rs)-R5-; (g) R5-S-, Αγ-S, R5-S(0)-, R5-NH-S(0)2-, R5-S(0)2-, -S(0)2NH2j -S(0)NH2, R5-NH-S(O)-, Ar-S(O)-, Ar-R5-S(0)-, Ar-S(0)2-, C2.6 alcenilo-S(0)2-, C2_6 alcinilo-S(0)2-, Ar-R5-S(0)2-, Ar-NH-S(0)2-, Ar-R5-NH-S(0)2-, Ar-NH-S(O)- ou Ar-R5-NH-S(O)-; e (h) Ar-C(O)-, Ar-R5-C(0)-, Ar-C(0)-R5-, Ar-C(0)-R6-, Ar-C(0)-C2.6 alcenileno-, Ar-R5-C(0)-, Ar-R5-C(0)-R5-, Ar-Rs-C(0)-C2.6 alcenileno-, Ar-C2-6 alcenileno-C(O)-, Ar-C2.6 alcinileno-C(O)-, Ar-C2.6 alcenileno-C(0)-R5-, Ar-C2.6 alcinileno-C(0)-R5-, Ar-0-R5-C(0)-, Ar-S-R5-C(0)-, Ar-R5-S-C(0)-, Ar-NH-C(O)-, Ar-R5-NH-C(O)-, (Ar)2-C2.6 alcenileno-C(O)-, (Ar)2-C2.6 alcinileno-C(O)-, (Ar)2-R5-S-C(O)-, (Ar)2-N-C(0)- ou (Ar)2-R5-NH-C(0)-; em que Ar, R5 e R6 são como definidos acima; ou dois de R1, R2 e R3 juntos formam um grupo de fórmula -Α’-Β’-Α2- ou -Α'-Β1-A -B -A - que juntamente com os átomos de carbono aos quais A e A estão ligados, definem um anel com 4 a 8 átomos no anel, sendo o anel opcionalmente substituído com acetilo -C(0)-0H, -C(0)-NH2, -C(0)-0R5, -C(0)-NHR5, hidroxilo, R5-, Cm alcoxi, RS-NH-, R6-NH-, (R5)2N-, piperidino, piperazino, pirrolidino ou Ar, em que A e A são independentemente uma ligação directa ou Ci_6 alcileno e A3 é alcileno e B1 e B2 são independentemente uma ligação directa, 0, S, S(0), C(O) ou NR5; R4 é seleccionado do seguinte: (i) hidrogénio, halogéneo, R5-, hidroxil-R5- ou R5-0-R5-; e (j) Rs-C(0>, R5-0-C(0)- ou R5-NH-C(0)-; ou dois R4 que estão ligados a átomos de carbono adjacentes no anel de piridina completam um anel de benzeno fundido, sendo o anel de benzeno opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Cm alquilo, Cm alquilo substituído por halogéneo, Cm alcoxi substituído por halogéneo, nitro, hidroxilo, amino e halogéneo; -4- At k^rh CL~^( ^ em que Rs é como acima definido; X é O, S, S(0)ouS(0)2; méO, 1,2, 3 ou4;e o átomo de azoto do anel piridilo ligado à posição 5 do furano ou o anel tiofeno é opcionalmente substituído por grupo A-óxido, com a condição de que quando R1 é Ar, onde Ar é 4-piridilo, R2 é hidrogénio, X é S e m é O, então R3 não é Ar quando Ar é 4-piridilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o heterociclo é seleccionado de piperidino, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazoli-dinilo e morfolino; e o arilo ou heteroarilo é seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, indolilo, benzotienilo e benzofurilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é seleccionado do grupo (a), (b) e (c); R2 é seleccionado do grupo (a), (b) e (c); R3 é seleccionado do grupo (e), (f), (g) e (h); e R1 é seleccionado do grupo (i); ou dois de R1, R2 e R3 juntos formam um grupo de fórmula -Α'-Β'-Α2- ou -Α'-Β1-A3-B2-A2-; X é O ou S; e m é 0,1 ou 2. 1 Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é Ar-O-, Ar-O-Ar-, Ar-O-Ar-O-, Ar-R2-N(R2)-, R2-S(0)2-, R2-S(0)-, R2-S-, R2-0-, heterociclo seleccionado de piperidino, piperidinilo, piperazinilo, e morfolino; sendo o grupo heterocíclico opcionalmente substituído com Cm alquilo, hidroxilo, nitro, Cm alquiltio, Cm alquilo halogéneo substituído, Cm alcoxi ou halogéneo; R2 é hidrogénio, halogéneo, R2-, Ar- ou R2-C(0)-, em que o anel arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com Cm alquilo, hidroxilo, nitro, ou halogéneo; R3 é R2-, Rs-C(0)-, Ar, R2-NH-C(0)-, R2-C(0)-NH-, ciano, formilo, 2 R2-0-C(0)-R2-, R2-0-C(0)-, H2N-C(0)-, H2N-C(0)-R2-, ho-n=ch-, r2-o-N=CH-, R2-C(0)-0-N=CH-, HO-NH-R2-, Ar-C(O)- ou Ar-S(0)r; R2 e R3 estão -5-Ârt h^rh o
    *-j nas posições 4 c 3 do anel de furano ou de liofeno, rcspectivamente; ou dois de R1, R2 e R3 formando juntos um grupo de fórmula -Α'-Β'-Α2- ou -Α'-Β'-Α^Β2-A2- que, juntamente com os átomos de carbono aos quais A1 e A2 estão ligados, definem um anel com 5 a 7 átomos no anel, sendo o anel opcionalmente substituído com acetilo, hidroxilo, R5-, Cm alcóxi, em que A1 e A2 são independentemente uma ligação directa ou Cm alcileno e A3 é Cm alcileno e B1 e B2 são independentemente uma ligação directa, 0, S, S(0) ou C(0); e m é 0.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é, flúor, cloro, Cm alquilo, Cm alquiltio, Cm alquil-C(O)-, fenoxi substituído opcionalmente com um ou dois átomos de flúor, piperidino, piperazinilo substituído opcionalmente por Cm alquilo, morfolino, halofenoxifenoxi, fenil-Ci. 4 alquil-N(CM alquil)-, Cm alquil-S(0)2-, fenilo, piridilo ou tienilo, em que o fenilo, piridilo ou tienilo é opcionalmente substituído com Cm alquilo, Cm alquiltio, Cm alcoxi, hidroxi, trifluorometil, flúor ou cloro; R2 é hidrogénio, cloro, flúor, Cm alquilo, fenilo, piridilo ou Cm alquil-C(O)-; R3 é Cm alquilo, fluoro-CM alquilo, difluoro-CM alquilo, ciano, Cm alquil-0-C(0)-CM alquilo, Cm alquil-O-C(O)-, H2N-C(0>, H2N-C(0)-Cm alquilo, CM alquil-NH-C(O)-, Cm alquil-C(0)-0-N=CH-, CM alquil-0-N=CH-, HO-NH-CM alquilo, HO-N=C-, pirrolil-S(0)2-, fenil-C(O)-, formilo, Cm alquil-C(O)-, fenilo, piridilo, Cm alquil-NH-C(O)- ou CM alquil-C(0)-NH-; -Α'-Β-Α2- é C,.6 alcileno-C(0)-CM alcileno, Cm alcileno-C(O)- ou -S-CH(acetil)-CM alcileno; e -Α^Β'-Α^Β^Α2- é Cm alcileno-S-C(O)-.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é cloro, metilo, etilo, fenilo, 4-piridilo, isopropilo, isobutilo, acetilo, hidrogénio, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorofenilo, 4-fluorofenilo, tienilo, 4-metiltiofenil, morfolino, 4-metilpiperazinilo, N-benzil-N-metilamino, fenóxi, 3-(4-fluorofenoxi)-fenoxi, metil-S(0)2-, metiltio, piperidino, 2-fluorofenilo, 2- fluorofenoxi, 2,5-difluorofenoxi ou 4-fluorofenoxi; R2 é hidrogénio, metilo, etilo, acetilo, piridilo ou fenilo; R3 é metilo, etilo, piridilo, acetilo, propanoílo, acetamino, metilaminocarbonilo, 1-hidroxietilo, metoxicarbonilo, pirrolinino-1-sulfonilo, ciano, fenil-C(O)-, formilo, HO-N=C-, CH3-C(0)-(CH2)2-, (CH3)2N-C(0)-(CH2)2-, etoxi-C(0)-(CH2)2-, metilamino-C(O)-, CH3-C(0)-0-N=CH-, H2N-C(0)-, isopropoxi-C(O)-, CH30-N=CH-, difluorometilo, fluorometilo, HO-NH-CH2- ou H2N-C(0)-(CH2)2- ; -Α'-Β-Α2- é seleccionado de -(CH2)3-C(0)-, -(CH2)2-C(CH3)2-C(0)-, -C(CH3)2-(CH2)2-C(0)-, -(CH2)4-C(0)-, -(CH2)2-C(0)-, -S-CH(acetil)-CH(CH3)- e -C(0)-(CH2)2-; e -Α'-Β'-Α^-Α2- é -CH2-CH(CH3)-O-C(O)-.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é cloro, metilo, etilo, fenilo, 4-piridilo, isopropilo, isobutilo ou acetilo; R2 é hidrogénio, metilo, etilo ou acetilo; R3 é metilo, etilo, piridilo, acetilo ou propanoílo; e -Al-B-A2- é -(CH2)2-C(0)- ou -(CH2)3-C(0)-.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo um dos seguintes: 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)furano; 3- acetoamino-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 2,4-dimetil-3-metilaminocarbonil-5-(4-piridil)furano; 4- oxo-2-(4-piridil)-3,5,5 -trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 4-oxo-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)ciclohepteno(b)furano; cloridrato de 3-acetil-2-isobutil-4-metil-5-(4-piridil)furano; 6,7-dihidro-3,6-dimetil-2-(4-piridil)-furo[3,2-c]piran-4-ona; 3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; - 7- 7,7-dimetil-3-fenil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetialiidiObeiizofiu'ano; 2-acetil-4-metil-3,5-di(4-piridil)tiofeno; 2- acetil-3-metil-4,5-di(4-piridil)tiofeno; 3- acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 4- oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofeno; 3-acetil-5-cloro-4-metil-2-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-4-metil-2-fenil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-(l-hidroxietil)-4-metiltiofeno; l,3-di(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tíofen-4-ona; 2.5- di(4-piridil)-3-metoxicarboniltiofeno; 3- acetil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-(pirrolidina-1 -sulfonil)tiofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-3-etil-4-metiltiofeno; 4- acetil-3-metil-2-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-ciano-2,5-di(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; 3-benzoil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído; 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(3-tienil)tiofeno; 3-acetil-4-metil-5-(4-piridil)-2-(4-metiltiofenil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-morfolino)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; cloridrato de 3-acetil-2-(7V-benzil-7V-metilamino)-5-(4-piridil)tiofeno; l,3-di(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3-acetil-2-fenoxi-5-(4-piridil)tiofeno; 2- acetil-3,4-dimetil-5-(4-piridil)tieno[2,3-b]tiofeno; cloridrato de 3-acetil-2- {3-(4-fluorofenoxi)fenoxi} -5-(4-piridil)tiofeno; l-cloro-3-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3- metanosulfonil-l-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3 -metiltio-1 -(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; [2,5 -di-(4-piridil)3 -tienil]butan-3 -ona; A^//-dimetil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida; 3 -acetil-2-( 1 -piperidino)-5-(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de etil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionato; iV-metil- {2,5-di(4-piridil)tiofen-3-il} carboxamida; 3-(2-fluorofenil)-l-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; l-cloro-3-(4-piridiI)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; <9-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-acetil-2-(2-fluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(2,5-difluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; 3 -(4-fluorofenil)-1 -(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tíofen-4-ona; 2.5- di(4-piridil)-3-tíofenocarboxamida; 3-(isopropiloxicarbonil)-2,5-di(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 0-metil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-acetil-2-(4-fluorofenoxi)-5-(4-piridil)tiofeno; l-(4-piridil)-3-(3-piridil)-5,6-dihidro-4H-cíclopenta(c)tiofen-4-ona; 3-difluorometil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno; 2.5- di(4-piridil)-3-fluorometil-4-metiltiofeno; l-(4-piridil)-3-(4-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; l-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 3-(A^-ben7.il-A/-metilamino)-l-(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4- -9- i tricloridrato de [2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-il]metilhidroxilamina; e 3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, sendo um dos seguintes: 3-acetil-2,4-dimetil-5-(4-piridil)furano; 3- metil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 4- oxo-2-(4-piridil)-3,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-etil-7,7-dimetil-4-oxo-2-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano; 3-acetil-4-metil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; l,3-di(4-piridil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(c)tiofen-4-ona; 2.5- di(4-piridil)-3 -metoxicarboniltiofeno; 3-acetil-2,5-di(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-3-etil-4-metiltiofeno; cloridrato de 3-acetil-2-(4-clorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; cloridrato de 3-acetil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(4-piridil)tiofeno; 3-acetil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)tiofeno; 3 -benzoil-2,5 -di(4-piridil)tiofeno; 2.5- di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído; dicloridrato de 2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 1,3 -di(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; 3 -metiltio-1 -(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(c)tiofen-4-ona; [2,5-di-(4-piridil)3-tienil]butan-3-ona; 7'/,A^-dimetil-3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida; 0-acetil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-(isopropiloxicarbonil)-2,5-di(4-piridil)tiofeno; dicloridrato de 0-metil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-carbaldeído oxima; 3-difluorometil-2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno; - 10-
    2,5-di(4-piridil)-3-fluoiOmetil-4-metiltiofcno; tricloridrato de [2,5-di(4-piridil)-4-metiltiofeno-3-il]metilhidroxilamina; e 3-[2,5-di-(4-piridil)3-tienil]propionamida.
  9. 10. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças ou estados patológicos mediados por citoquinas ou CAM em mamíferos, que compreende uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente eficaz, que é eficaz no tratamento dessas doenças ou estados patológicos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou estado patológico seleccionado de SIDA, ARC, artrite, asma, doença de reabsorção óssea, caquexia, doença cardiovascular, malária cerebral, doença de Crohn, diabetes, febre ou mialgia devido a infecção, gota, reacção do hospedeiro contra o transplante, inflamação de orgãos, doença inflamatória do cólon, formação de quelóides, psoríase, doença inflamatória pulmonar, síndroma de insuficiência respiratória, lesão de reperfusão, rinite, formação de cicatrizes em tecidos, sépsia, choque séptico, silicose, síndroma de choque tóxico, rejeição de transplantes, colite ulcerosa, artrite reumatóide, osteoartrite, arteriosclerose, cancro, obesidade, alergia, doença de pele, estados patológicos inflamatórios tópicos, infecção virai e trombose, em mamíferos, compreendendo uma quantidade do composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente eficaz, que é eficaz no tratamento desta doença ou estado patológico, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização como medicamento.
  12. 13. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 -11 - para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou estado patológico mediado por citoquinas ou CAM em mamíferos.
  13. 14. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou estado patológico seleccionado de SIDA, ARC, artrite, asma, doença de reabsorção óssea, caquexia, doença cardiovascular, malária cerebral, doença de Crohn, diabetes, febre ou mialgia devido a infecção, gota, reacção do hospedeiro contra o transplante, inflamação de orgãos, doença inflamatória do cólon, formação de quelóides, psoríase, doença inflamatória pulmonar, síndroma de insuficiência respiratória, lesão de reperfusão, rinite, formação de cicatrizes em tecidos, sépsia, choque séptico, silicose, síndroma de choque tóxico, rejeição de transplantes, colite ulcerosa, artrite reumatóide, osteoartrite, arteriosclerose, cancro, obesidade, alergia, doença de pele, estados patológicos inflamatórios tópicos, infecção virai e trombose. Lisboa, 24 de Setembro de 2001 ✓ 1^ C——» lj ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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