PT85354B - Processo de preparacao de derivados n-fosfonilmetoxialquilo de bases pirimidina e purina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMORIA DESCRITIVA
Este invento refere-se ao processo de preparação de derivados N-fosfonilmetoxialquilo de bases pirimidina e puri. na e de composiçães terapêuticas que os contêm, activas anti. viralmente.
Alguns derivados, N-alquil substituídos, de bases heterocíclicas exibem efeitos biológicos importantes. Entre eles figuram p.e. os derivados de tiofilina, como por exemplo Diprophyllin e Proxyphyllin (marcas registadas), que pos. suem efeito broncodilatador. Outros exemplos são os derivados da guanina, tais como p.e. a 9-(2-hidroxietoximetil)guanina (Acyclovir), a 9-(l,3-di-hidroxi-2-propoximetil)guanina (DHPG) e a 9-(4-hidroxibutil)guanina (HBG), assim como os de. rivados de adenina, tais como p.e. a 9-(S)-(2,3-di-hidroxipro pil)adenina (DHPA), o ácido 3-(adeninil-9)-2-hidroxipropani5i co (AHPA) e os seus ésteres, possuindo todos um efeito antiviral. Em M.3. Harnden (Ed), Approaches to Antiviral Agents; Macmillan, Londres 1985, pag. 101-134 passam-se em revista os derivados antivirais da adenina e da guanina. Constataram-se também, efeitos biológicos significativos com aeritro-9-(2-hi droxinonil)adenina (EHNA), o l-(2-hidroxietoximetil)-5-benzil uracilo e o l-(l,3-di-hidroxi-2~propoximetil)-5-benziluracilo que são inibidores específicos de enzimas catabólicas e que podem portanto ter uma possível aplicação na quimioterapia de doenças metabólicas ou malignas.
A maioria destes compostos pode ser olhada como anál£ gos acíclicos de nucleósidos nos quais o radical açúcar do nucleósido é substituído por uma cadeia de carbono substituída contendo grupos hidroxi. No organismo vivo, estes análogos de nucleósido são usualmente convertidas para ésteres de fosfato (análogos de nucleótido) que podem então actuar como antimetabolitos activos.
As tentativas para usar, como agentes terapêuticos, os análogos de nucleósido na forma de éster de fosfato não têm
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-4sido particularmente felizes por estes ésteres serem rapidamente desfoforilados no organismo. Por outro lado, alguns d_e rivados fosfonilalquilo de análogos de nucleésido apresentaram melhores resultados. Assim, sabe-se que as 9-(uj-fosfonil alquil)hipoxantinas inibem a purina-nucleósido-fosforilase, uma enzima alvo com importância na terapia de doenças metabó licas e malignas (C.E. Nakamura et al., Biochem. Pharmacol.
35, 133-136 (1986)). Além disso, foi referido (W0 84.04748) um efeito antiviral para as 9-(fosfonilalcoximetil)purinas.
Este grupo de compostos compreende ainda dois derivados extraordinariamente importantes, nomeadamente a 9-(S)-2-fosfonilmetoxi-3-hidroxipropil)adenina (HPMPA) como é referido na GB-A-2 134 907 e a 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (PMEA) como é referido na EP-A-0 205 826. Estes compostos são ambos agentes antivirais muito potentes, especialmente contra vírus com ADN.
Os vírus com ADN, tais como por exemplo os vírus de herpes (herpes simplex, herpes zóster, vírus citomegálo, vírus Epstein-Barr), poxvírus e adenovírus podem originar doeji ças graves. Algumas destas doenças foram até agora tratadas com Acyclovir e DHPG (D.S. Freestone: Antiviral Res. 15, 307-324 (1985)) mas a sua aplicação é limitada por uma baixa solubilidade em água e por efeitos secundários. Além disso, o efeito do Acyclovir e do DHPG é dependente da presença de uma enzima virai específica, a timidina-quinase. Isto signi fica que as estirpes ou mutantes dos vírus anteriores que são destituídos desta enzima não são sensíveis aos compostos antivirais mencionados.
Os derivados fosfonilalquilo de HPMPA e de PMEA são eficazes mesmo nos casos em que as drogas acima mencionadas falham.
Durante investigaçães adicionais verificou-se que o efeito antiviral dos derivados N-fosfonilalquilo não está li mitado aos derivados baseados em adenina tais como HPMPA e PMEA mas que o efeito está também presente nos derivados N-fosfonilmetoxialquil de outras bases pirimidina e purina
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-5tais como citosina,uracilo, timidina,guanina, hipoxantina e semelhantes. 0 presente invento baseia-se nesta verificação.
Os derivados em questão podem ser representados pela seguinte fórmula geral I . b-ch2-ch-och2p(o)(oh)2 (I)
R em que R ê um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo e B é um resíduo de uma base pirimidina ou purina. Os seus sais com metais alcalinos, amónia ou aminas estão incluídos na definição.
Os derivados de fórmula I e os seus sais são compostos novos que podem ser preparados facilmente a partir de bases heterocíclicas e seus derivados N-(2-hidroxietil) ou N-(2,3-di-hidroxipropil). A maioria deles exibem uma actividade ajn tiviral de realce contra vírus com ADN e podem assim ser incorporados em composiçães terapêuticas para o tratamento de doenças virais enquanto outros podem ser convertidos em compostos activos por meio de transformação química. Assim, o invento refere-se aos derivados N-fosfonilmetoxialquil e às suas sínteses químicas, assim como às composições terapêuticas contendo-os.
Deve notar-se que B na fórmula geral I pode representar uma grande variedade de resíduos de base heterocíclica. Assim, B pode ser um resíduo de bases pirimidina naturais tais como por exemplo, citosina, uracilo, timidina ou um resíduo de bases purina tais como, adenina, guanina, hipoxanti na, xantina, a própria purina ou semelhantes. 0 sistema de anéis destas bases heterocíclicas podem suportar um ou mais substituintes tais como por exemplo alquilo, alcoxi,hidroxilo, amino, hidroxilamino, hidrazino, tio, alquiltio e semelhantes. Além disso, o sistema de anéis pode ser um sistema de anéis modificado tal como um análogo aza, desaza, desoxi ou desamino de uma base pirimidina ou purina. As bases heterocíclicas podem ser ligadas ao restante da molécula em qual.
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-6quer posição; assim, as bases pirimidina podem ser ligadas na posição 1 ou 3 enquanto as bases purina podem ser ligadas na posição 3, 7 ou 9.
Além disso, deve notar-se que os derivados N-fosfonil-metoxialquilo de adenina insubstituída (HPMPA e PMEA) estão excluídos da definição da fórmula geral I porque já são conhecidos.
efeito antiviral dos derivados de fórmula geral I pode ser utilizado para a terapia de doenças virais por exem pio doenças causadas por vírus com ADN. Uma importante cara£ terística dos derivados de fórmula geral I é o seu efeito ajn tiviral contra aqueles vírus com ADN que são resistentes ao Acyclovir ou DHPG, por exemplo contra mutantes TK“ de vírus de herpes. Pelo contrário, para análogos de nucleósidos anti virais como Acyclovir, DHPG, HBG, DHPA, AHPA e ésteres de AHPA, o efeito antiviral dos derivados de fórmula I não está limitado a uma base heterocíclica específica. Este facto i_n dica um mecanismo de acção, dos compostos de fórmula geral I, completamente diferente, o que é também apoiado pelo seu efei. to contra estirpes e mutantes resistentes a outros agentes an tivirais. Tal como os derivados de adenina já mencionados (HPMPA, PMEA), os derivados de citosina e de guanina de fórmu la I são altamente eficazes contra mutantes TK~ de vírus he_r pes do tipo 1 e 2 e de vírus vacinia. Além disso, os compos. tos de citosina de fórmula I podem ser mais facilmente obtidos do que os derivados de adenina (HPMPA, PMEA).
As composições terapêuticas de acordo com este invento, contendo como ingrediente activo, os derivados de fórmula qe ral I, podem ser aplicadas na forma de pés, suspensões, solu ções, pulverizações, emulsões, pastas, unguentos, etc, e podem ser usadas para administração parenteral (intravenosa, intradérmica, intramuscular, intratecal, etc.) bem como para administração oral, rectal, intravaginal ou intranasal ou pa ra aplicações tópicas. Estas composições podem ser preparadas por mistura ou dissolução do sal ou do ácido livre do de, rivado de fórmula geral I, com veículos, estabilizantes, sol
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-7ventes, agentes molhantes, aditivos, etc., farmaceuticamente aceitáveis, usados para estes fins. De acordo com as necessidades e as formas de administração, tais composições podem conter os derivados de fórmula I em diferentes concentrações, de 0,1% até 100%, em peso. Além disso, a dose do ingrediente activo a ser administrado pode variar entre 0,1 mg e 100 mg por quilograma de peso corporal.
0s compostos de fórmula geral I, onde R é um átomo de hidrogénio (isto é, derivados 2-fosfonilmetoxietilo de bases pirimidina ou purina) podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula geral II b-ch2ch2oh (II) onde B tem o mesmo significado do que na fórmula I, com diés^ teres de ácido p-toluenossulfoniloximetanofosfónico e reacção subsequente com trimetil-halogeno-silanos. Eles podem ser também preparados fazendo reagir um sal de metal alcalino da base pirimidina ou purina com diésteres de ácido 2-bromoetoxÁ metanofosfónico de fórmula geral III
BrCH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 (III) para dar o intermediário de fórmula geral IV b-ch2ch2och2p(o)(oc2h5)2 (IV) onde B tem o mesmo significado que na fórmula I, seguido por tratamento com trimetil-halogeno-silanos.
Os compostos de fórmula geral I, onde R é um grupo hi droximetil, isto é, derivados N-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil) de bases pirimidina e purina, contêm um átomo de car, bono assimétrico. Ambas as formas enantioméricas assim como os racematos podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral V b-ch2ch(oh)ch2oh (V) onde B tem o mesmo significado que na fórmula I. 0s compos-
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-8tos de fórmula V são acessíveis a partir das bases pirimidina e purina correspondentes, por uma série de vias sintéticas (A. Holy: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 (1975); ibid 43, 3103 (1978)). Eles podem ser convertidos em compos. tos de fórmula I fazendo reagir derivados de compostos de fó.r mula (V), especificamente protegidos, que contêm um grupo li vre 2-hidroxi, com o diéster de ácido p-toluenossulfoniloximetanofosfónico, mencionado anteriormente e subsequentemente clivando com trimetil-halogeno-silano. Contudo, um método mais vantajoso consiste em fazer reagir compostos de fórmula V desprotegidos, com dicloreto de clorometanofosfonilo de fó.r mula VI cich2p(o)ci2 (VI) quer em piridiná quer, vantajosamente, em fosfato de trietilo, seguindo-se a isomerização dos ésteres 2'-O-clorometa nofosfonilo dos compostos de fórmula V resultantes, para ésteres 3'-0-clorometanofosfonilo dos mesmos compostos, por tra tamento num ácido mineral ou em água. Os compostos resultaji tes são representados pela fórmula geral VII b-ch2-ch-ch2op(o)(oh)ch2ci (VII)
OH □nde B tem o mesmo significado do que na fórmula I. 0 trata mento de compostos de fórmula VII com hidróxidos aquosos de metal alcalino dá origem a compostos de fórmula I (onde R é um grupo hidroximetilo) com rendimentos praticamente quantitativos .
Além disso, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por transformação química da base heterocíclica; deste modo, por exemplo, a reacção de derivados uracilo (f<5r mula I onde B é uracilo-1) com bromo ou iodo origina compostos de fórmula I onde B é 5-halogeno-uracilo-lj o tratamento de derivados de adenina (HPMPA, PMEA) com ácido nitroso ou nitrito de amilo conduz a compostos de fórmula I onde B é um
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-9radical hipoxantinilo-9 e uma desaminação semelhante de deri vados guanina dá compostos de fórmula I onde B é um radical xantinilo-9. Também a substituição na base purina, por exem pio com cloro, no esqueleto pré-formado de compostos de fórmula geral I conduz às N-fosfonilmetoxialquil-8-halogenopuri nas correspondentes. Por outro lado, compostos de fórmula geral I onde B é um grupo 2-metiltioadeninilo-9 podem ser transformados em HPMPA ou PMEA por uma reacção de dessulfura ção, por exemplo, com níquel Raney.
A transformação do anel heterocíclico pode ser utilizada particularmente nos casos em que as condiçães reaccionais na preparação de compostos de fórmula I a partir da base heterocíclica não dão o isómero desejado (hipoxantina, xantina) ou conduzem à destruição da base heterocíclica (devido principalmente ao uso de alcalis fortes na reacção do in termediário de fórmula VII).. Derivados substituídos com halo, geno das séries pirimidina ou purina podem também servir como compostos de partida para uma transformação adicional da base heterocíclica.
Os derivados de fórmula geral I são ácidos de força mé dia. Eles podem ser facilmente purificados por cromatografia em resinas de permuta aniónica (tais como Dou/ex I, Sephadex A-25, DEAE cellulose, etc.), preferivelmente em ácidos orgânicos voláteis (por exemplo, ácido acético ou ácido fórmico) ou em tampões voláteis neutros (por exemplo, hidrogenocarbona to de trietilamónio). Alguns dos compostos de acordo com o invento (particularmente aqueles com radicais heterocíclicos básicos) podem ser armazenados como ácidos livres, os quais contudo, podem ser escassamente solúveis em água. Uma solubilidade maior é conseguida por conversão dos ácidos livres nos seus sais mais solúveis, particularmente sais de metais alcalinos (sódio, lítio e análogos), amónia ou aminas. Esta conversão pode ser efectuada por neutralização com as corres, pondentes bases ou por permuta iónica. Além disso, um certo tipo de sal pode ser convertido noutro tipo de sal por permu ta iónica. Os compostos de fórmula geral I podem ser facil-
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-10mente caracterizados pelos seus espectros de absorção em ultravioleta, por cromatografia em papel, cromatografia liquida de elevada eficiência (HPLC) cu por electroforese em papel; ao mesmo tempo, estes métodos podem servir como critério de homogeneidade.
A actividade antiviral dos compostos de fórmula geral (i) é determinada por medição dos seus efeitos inibidores Sjo bre a citopatogenicidade induzida por vírus. Com este objec. tivo, células adequadas como por exemplo células primárias de rim de coelho (células PRK) são previamente infectadas com o correspondente vírus e então cultivadas num meio contendo várias concentrações dos compostos de fórmula geral I.
Os compostos são considerados como significantemente activos se é observado um efeito a uma concentração não exce dendo 100 yxg/ml de meio sem alteração significativa da morfologia da célula na cultura de controlo (não infectada com vírus) das mesmas células sob as mesmas condições.
A avaliação do efeito dos compostos de fórmula I sobre alguns vírus representativos é dado na Tabela 1. A preparação dos compostos é descrita nos Exemplos e as suas característioas são dadas na Tabela 2, sem limitar de modo nenhum a estrutura dos compostos ou os seus efeitos antivirais. EXEMPLO 1
Determinação da actividade antiviral de compostos de fórmula geral I na cultura de células.
Monocamadas confluentes ds células PRK cultivadas em meio essencial mínimo de Eagle (EMEM) nas cavidades de um ta buleiro microtitulador são inoculadas com 100 CCID50 de um vírus de teste durante uma hora (1 CCID^q representa a quantidade de vírus requerida para a infecção de 50$ das células sob as condições existentes). Então a solução de vírus é re movida e as células são lavadas com EMEM e cultivadas em soluções de EMEM contendo concentrações variadas (peso/vol.) dos compostos em teste. 0 efeito citopatogénico (CPE) do vi.
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-11rus nestas culturas celulares é avaliado no momento em que o mesmo vírus alcançou um CPE de 100% numa cultura de controlo, i.e., uma cultura em que as células são cultivadas em EMEM sem compostos teste. 0 efeito antiviral é obtido a partir de uma série de medições, a várias concentrações, dos compostos em tes. te e é expressa em MlC^g (yuzg/ml), isto é a concentração mini, ma do composto em teste que reduz o CPE do vírus para 50%. Os valores resultantes com os compostos em teste de fórmula geral I são combinados na tabela 1 onde NA significa: inactivo, onde HSV significa: vírus herpes, e VV significa: vírus vaccinia. A tabela 1 tem uma coluna especial para valores de MCC|_0, isto é, a mais baixa concentração do composto teste que efectua alterações morfológicas observáveis em 50% das células cultivadas não infectadas com o vírus.
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TABELA
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-13EXEMPLO 2
Preparação de compostos de fórmula geral I (R = H).
Uma solução de 2-bromoetoximetanofosfonato de dietilo (2,75 g; 10 mmol) em dimetilformamida (10 ml) é adicionado gota a gota a 802C durante 2-3 horas sob exclusão de humidade a uma solução agitada do sal de sódio de uma base pirimidina ou purina (preparada a partir de 10 mmol da base e 0,24 g (10 mmol) de hidreto de sódio em 80 ml de dimetilformamida). Depois da agitação a 8090 durante 3-5 horas, o solvente é evaporado a 13 Pa e o resíduo é extraído com clorofórmio em ebulição (400-500 ml). 0 extracto é concentrado em vácuo e submetido a cromatografia numa coluna de sílica-gel (200 ml), usando gradiente de eluição com clorofórmio etanol. Isto pro porciona um composto cromatograficamente homogeneo de fórmula IV o qual pode ser cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo (ou etanol) e petróleo leve. 0 produto é tratado com trimetil-bromo-silano (2,4 ml) em acetonitrilo (40 ml) durante 16 horas à temperatura ambiente. 0 solvente é evaporado a 2 kPa, o resíduo é dissolvido em solução de tri etilamina a 10$ em 50% (vol/vol)de acetonitrilo aquoso e após 30 minutos o solvente é novamente evaporado a 2 kPa. 0 resjí duo é sujeito a uma cromatografia numa coluna de Sephadex A-25 (HC0“; 150 ml) usando um gradiente linear (total de 2 litros) de 0,02-0,2 mol/litro de hidrogenocarbonato de trietilamónio, pH 7,5 como um agente de eluição. A principal fracção absorvente de UV contendo o composto desejado é concentrada e o tampão é daí removido por co-destilação repetida com metanol (todas as evaporações são efectuadas a 2 kPa). 0 resíduo ê dissolvido em água (20 ml) e aplicado numa coluna de Dotuex 50 x 8 (Na+; 50 ml) e eluído com água. 0 eluído absorsor de UV é concentrado e o produto aí existente é preci, pitado a partir de metanol com éter. 0 sal de sódio do composto I (R = H) resultante é isolado com 80-90% de rendimento (a partir do composto V).
Compostos de fórmula geral I preparados deste modo estão listados na tabela 2.
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-14EXEMPLO 3
Preparação de compostos de fórmula geral I (R = H).
Uma base pirimidina ou purina (10 mmol) 6 convertida no seu sal de sódio e feita reagir com 2-bromoetoximetanofo.s fonato de dietilo da mesma maneira que no Exemplo 2. 0 solvente á evaporado a 13 Pa. Em vez de se usar uma extracção com clorofórmio, o intermediário de fórmula IV é aquecido com 1 mol/litro de hidróxido de sódio (50 ml) a 80°C durante 8 ho ras. Após neutralização com uma resina de permuta catiónica (forma H+), a mistura é tornada alcalina com trietilamina, filtrada e concentrada a 2 kPa, após o que o resíduo ê seco a 13 Pa sobre pentóxido de fósforo. Em seguida, o produto é feito reagir com trimetilbromo-silano e trabalhado do mesmo modo que no Exemplo 2.
EXEMPLO 4
Preparação de compostos de fórmula geral I (R = Ch^OH).
Adiciona-se dicloreto de clorometanofosfonil (0,40 ml) a uma mistura agitada do derivado V,N-(2,3-di-hidroxipropil), e de trietilfosfato (10 ml). Após agitação durante 16 horas num frasco rolhado, adiciona-se-lhe éter (80 ml) e filtra-se o precipitado resultante, lava-se com áter e seca-se a 13 Pa. Refluxa-se durante 8 horas uma solução deste material em água (20 ml), neutraliza-se com trietilamina e concentra-se a 2 kPa. 0 resíduo é dissolvido em água (1,5 ml) e aplicam-se porçães de 0,3 ml desta solução, numa^f^x 500 mm) de octade. cilsílica-gel (p.e, Separon SIX C18, 7 u), equilibrada com 0,05 mol/litro de hidrogenocarbonato de trietilamónio, pH 7,5. A coluna é lavada com o mesmo tampão até que os sais se. jam removidos e nessa altura com um gradiente passo a passo de metanol no mesmo tampão (usualmente até 10% em vol), caudal de eluição 2 ml/mn. 0s eluídos combinados, contendo o composto VII são despojados de solvente a 2 kPa e aquecidos com 2 mol/litro de hidróxido de sódio (10 ml) a 809C. A mis tura ê neutralizada com um permutador catiónico (na forma H+),
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-15filtrada e concentrada a 2 kPa. 0 resíduo é trabalhado da mesma maneira que no Exemplo 2 e dá origem ao sal de sódio do composto I (R = CF^OH) com um rendimento de 50-60$ (a pa_r tir do composto V).
Os compostos de fórmula geral V preparados por este modo estão listados na tabela 2.
EXEMPLO 5
Preparação de compostos de fórmula geral I (R = CI^OH).
A reacção á realizada como se descreveu no Exemplo 4. Após refluxo do intermediário da reacção em solução aquosa, o conteúdo em composto VII é determinado por HPLC (usualmente mais do que 80$ da mistura de isómero). A mistura é neutrali zada com hidróxido de sódio e concentrada a 2 kPa e o resíduo é aquecido a 802C com 2 mol/litro de hidróxido de sódio (20 ml) durante 10 horas. A solução é neutralizada com uma resi. na de permuta catiónica (forma H+), tornada alcalina com tri etilamina, filtrada e evaporada a 2 kPa. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em Sephadex A-25 como descrito no Exemplo 2, dando origem a um produto que contém mais de 80$ do sal de sódio do composto I (R = CHgOH).
EXEMPLO 6
Adiciona-se nitrito de 3-metilbutil (4 ml) a uma solu ção do sal de sódio de 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (4 mmol) em ácido acético a 80$ (50 ml). Após repouso num fras. co rolhado durante 72 horas à temperatura ambiente, c solveri te é evaporado a 2 kPa e o resíduo é repetidamente co-destilado com água para remover vestígios de ácido acético. 0 re síduo é dissolvido em água (10 ml), aplicado numa coluna (200 ml) de uma resina de permuta catiónica (p.e. Dornex 50 x 8) (forma H+) e eluída com água até que ocorra uma queda na absoj? ção de UV. 0 eluído é evaporado a 2 kPa, o resíduo é co-destilado com etanol, cristalizado em etanol-éter (10 ml:50 ml), filtrado, lavado com éter e seco a 13 Pa. Rendimento: 0,93 g
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-16(90%) de 9-(2-fosfonilmetoxietil)hipoxantina (ácido livre), não funde até 2605C.
EXEMPLO 7
Adiciona-se bromo (0,5 ml) a uma solução agitada do sal de sódio de 9-(S)-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adeni na (2 mmol) em 1 mol/litro de acetato de sódio, pH 4,0 (40 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante dois dias, a mistura é descolorada com uma solução saturada de hidrogenos. sulfito de sódio e toda a solução é aplicada numa coluna de ) uma resina de permuta catiónica (p.e. Dowex 50 x 8) (forma H+j
150 ml)« Após lavagem da coluna com água até que se dê uma queda na condutividade e na absorção em UV, o produto é eluí do com amónia aquosa a 2% (vol). 0 eluído absorvente de UV contendo amónia é concentrado a 2 kPa e o resíduo é tomado em água e filtrado através de uma coluna de octadecil-sílica-gel (80 ml). 0 eluído absorvente de UV é de novo concentrado a 2 kPa, dissolvido em água (5 ml) e aplicado numa coluna de Dowex 50 x 8 (forma Na+; 50 ml). A coluna é lavada com água, o eluído absorvente de UV é concentrado a 2 kPa, o resíduo é co-destilado com etanol, misturado com etanol (10 ml) e éter (100 ml) e recolhido num filtro. Rendimento: 55% de sal de sódio de 9-(S)-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)-8-bromoade, nina que (de acordo com análises por HPLC) contém menos de 0,5% do composto de partida.
EXEMPLO 8
Adiciona-se o sal de sódio de 9-(RS)-(3-hidroxi-2-fo_s fonilmetoxipropil)-2-metiltioadenina (2,0 g) a níquel Raney húmido (7 g) em 0,2 mol/litro de hidróxido de sódio (25 ml). Após agitação sob refluxo durante 72 horas, a mistura quente é filtrada através de Celite que é então lavado com água em ebulição (100 ml) e o filtrado é neutralizado com um permuta dor catiónico (forma H+). De acordo com análises por HPLC, o produto contém 75-80% do produto da reacção. Após concentração, o resíduo é dissolvido em água (10 ml) e aplicado nu
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-17ma coluna de octadecil-silica-gel (20 180 ml) em 0,05 mol/litro de hidrogenocarbonato de trietilamónio, pH 7,5. 0 produto é eluído com o mesmo tampão, caudal de eluição 1 ml/ /mn, fracçSes de 20 ml, seguido por HPLC (ver tabela 2). As fracções contendo produto são combinadas e concentradas a 2 kPa e o produto é convertido no sal de sódio de (RS)-HPMPA como se descreveu no Exemplo 2; rendimento: 65-70/.
Vários compostos de fórmula geral I, como preparados pelos processos de um dos Exemplos estão listados na tabela 2. A 63 coluna dá valores de R^ obtidos por cromatografia em papel em 2-propanol-amónia aquosa concentrada - água 7:1:2). A 73 coluna dá valores para a constante de eluição por HPLC numa coluna 200 x 4 mm RPSC18 (5μ) em 0,05 mol/litro de hidrogenocarbonato de trietilamónio, pH 7,5, contendo metanol a 5/ vol. A constante é definida como K = (krkq)/kq onde 1^ é o tempo de retenção do composto em minutos e Κθ é o tempo de suspensão da coluna, em minutos. A última coluna da tabela 2 dá valores da mobilidade electroforética (50 V/ /cm) em 0,05 mol/1 de hidrogenocarbonato de trietilamónio, pH 7,5, num papel Whatman N5. 3MM, relacionado com 3’-fosfato de uridina. Na coluna das constantes de eluição por HPLC, alguns dos valores foram marcados para indicar teores em meta nol diferentes: nos valores marcados com (e), (f) e (g), o eluente continha respectivamente, 0% em volume, 15/ em volume e 7,5/ em volume de metanol.
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Tabela 2. Compostos de fórmula geral •rl| O X -P c
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| Ref: Br/u/s/22SY9506 | -19- |
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Ref: Br/tus/22SY9506
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de derivados das bases pirimidina e purina, representados pela fórmula geral b-ch2ch-och2p(o)(oh)2 (I)R onde R é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetil e B é um resíduo de uma base pirimidina ou purina (com a excepção ; de um resíduo adenina não substituído), e dos seus sais com fmetais alcalinos, amónia ou aminas; processo caraeterizado por compreender:a) quando R ê um átomo de hidrogénio e B é um resíduo de uma base pirimidina ou purina, fazer reagir um composto de fórmula II b-ch2ch2oh (II) onde B tem o significado indicado na fórmula I, com diésteres do ácido p-toluenossulfoniloximetanofosfónico e subsequente reacção com trimetil-halogeno-silanos ou, fazer reagir um sal de metal alcalino de uma base pirimidina | ou purina com diésteres do ãcido 2-bromoetoximetanofosfónico de fórmula geral IIIBrCH2CH20CH2P(0)(OC2H5)2 (III) para dar um intermediário de fórmula geral IV b-ch2ch2och2p(o)(oc2h5)2 (IV) onde B tem o mesmo significado que na fórmula I, seguindo-se o tratamento com trimetil-halogeno-silanos;b) quando R é um grupo hidroximetil e B é um resíduo de uma base pirimidina ou purina, fazer reagir um composto de fórmula geral V66 509Ref: Br/ws/22SY9506-21b-ch2ch(oh)ch2oh(V) onde B tem o significado indicado, com dicloreto de clorometanofosfonilo de fórmula VI cich2p(o)ci2(VI) seguindo-se a isomerização dos ésteres resultantes para se obterem os ésteres de fórmula geral VII b-ch2-ch-ch2op(o)(oh)ch2c1(VII)OH em que B tem o significado indicado anteriormente e tratando, -os com hidróxidos de metal alcalino aquosos.
- 2 - Processo de preparação de uma composição farmacêu. tica possuindo actividade antiviral, caracterizado por se asi sociar , como ingrediente activo, um composto de fórmula I, preparado de acordo com a reivindicação anterior, b-ch2-ch-och2p(o)(oh)2 (I)R onde R é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo e ; Β é um resíduo de uma base pirimidina ou purina ou um seu sal de metais alcalinos, amónia ou aminas, a agentes farmaceuticamente aceitáveis.
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