PT85639B - Processo para a preparacao de novos compostos de sulfonamido-etilo- e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
São objecto da presente invenção novos compostos de sulfonamido-etilo da fórmula geral (I)
Rx - SOgNH - CH2CH2
R2 (I) ,aJ
A A os seus enantiómeros e os seus sais de adiçao de acido, em es.
pecial, os sais de adição de ácido com bases inorgânicas ou orgânicas fisiologicamente aceitáveis para utilização farmacêutica, se Rg contiver um grupo hidroxicarbonilo que possuem propriedades farmacológicas valiosas, especialmente actividade antitrombótica; alem disso os novos compostos são antagonistas do tromboxano.
São, assim, objecto da presente invenção os novos compostos da formula geral I acima referida, os seus enantiómeros, se o radical Rg contiver um átomo de carbono opticamen te activo, os seus sais de adição de bases inorgânicas ou orgânicas, em especial, os sais de adição fisiologicamente acei táveis para utilização farmacêutica, as composições farmacêuticas que contêm estes compostos e os processos para a sua preparação.
Na fórmula geral acima referida,
Rn significa um grupo fenilo mono-substituído, di-substituí ·*“ z z z do ou tri-substituido por um atomo de halogeneo, um grupo metilo ou um grupo metoxi, em que os substituintes po dem ser iguais ou diferentes, um grupo benzilo, nitrofenilo, acetamidofenilo ou tienilo;
) Rg significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonilo ligado por intermédio de um grupo alquileno de cadeia li near ou ramificada com um ate cinco átomos de carbono, ou por intermédio de um grupo alcenileno com dois até cinco átomos de carbono com o total de dois a quatro átomos de carbono, em que respectivamente um grupo metileno dos ra dicais alquileno ou alcenileno anteriormente mencionados que deve ser ligado com o radical heterocíclico, pode ser substituído por um grupo hidroximetileno ou carbonilo ou um grupo 4, 5-di-hidro-piridazin-3-on-ó-ilo ou piri dazin-3-on-6-ilo, eventualmente substituído na cadeia de átomos de carbono por um grupo alquilo com um até três á tomos de carbono; e
Σ significa um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo com um até três átomos de carbono, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.
Como significações específicas para as definições dos radicais Σ, R^ e Rg acima mencionadas, interessam por exemplo, para R^, as significações de benzilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfe nilo, 4-metilfenilo, 2-me toxifen.il o, 3-metoxifenilo, 4-metoxi fenilo, 2-fluorfenilo, 3-fluorfenilo, 4-f luorf enilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-metil-2-clorofenilo, 2, 4, 5-triclorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-acetamidofenilo ou tÍen-2-ilo;
para Rg, as significações de hidroxicarbonilmetilo, 1-hidroxicarbonil-etilo, 2-h.idroxicarbonil-etilo, 1-hidroxicarbonil-propilo, 3-h.idroxicarbonil-propilo, 1-h.idroxicarbonil-butilo, 4-hidroxicarbonil-butilo, 1-hidroxicarbonil-l-metil-etilo, 2-h.idroxi carbonil-l-metil-etilo, 2-hidroxicarbonil--etenilo, 2-hidroxicarbonil-l-metil-etenilo, 3-hidroxicarbonil-propenilo, 2-hidroxicarbonil-etanon-(l)-ilo, 3-hidroxicarbonil-n-propanon-(l)-ilo, 4-hidroxicarbonil-n-butanon-(l)-ilo, 5-hidroxicarbo nil-n-pentanon-(l)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-metil-etanon-(l)-ilo, 3-h.idroxicarbonil-2-metil-n-propanon-(l)-ilo, 3-hidroxi carbonil-3-metil-n-propanon- (1) -ilo, 4-hidroxÍcarbonil-2-metil-n-butanon- (1) -ilo, 4-hidroxicarbonil-3-met il-n-butanon-(l)-ilo, 4-hidroxicarbonil-4-metil-n-butanon-(l)-ilo, 2-hidro xicarbonil-2-etil-etanon-(l)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-n-propil-etanon-(l)-ilo, 2-hidroxicarbonil-2-etil-n-propanon-(l)-ilo, 3-hidroxicarbonil-3-etil-n-propanon-(l)-ilo, 4-hidroxicarbonil-n-buten-2-on-(1)-ilo, 5-hidroxic arbonil-n-penten-2-on-(l)-ilo, metoxicarbonil-metilo, etoxioarbonil-metilo, iso.
propoxicarbonil-metilo, 2-metoxicarbonil-etilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonil-propilo, 4-etoxicarbonil-butilo, 2-metoxicarbonil-l-metil-etilo, 2-etoxicarbonil-l-metil-etilo, 2-isopropoxicarbonil-l-metil-etilo, 1-metoxicarbonil-etilo, 1 -etoxicarbonil-etilo, 1-met oxicarbon.il-propilo, 1-etoxicarbonil-l-metil-etilo, 1-etoxicarbonil-butilo, 1-etoxicarbonil-l-metil-etilo, 1-isopropoxicarbonil-l-metil-etilo, 2-metoxicar bonil-etilo, 2-metoxicarbonil-l-metil-etenilo, 2-etoxicarbonil -1-metil-etenilo, 3-metoxicarbonil-propenilo, 2-metoxicarbonil-etanon-(l)-ilo, 3-metoxicarbonil-n-propanon-(l)-ilo, 3-etoxicarbonil-n-propanon-(l)-ilo, 3-n-propoxicarbonil-n-propanon-(l)-ilo, 4-etoxicarbonil-n-butanon-(l)-ilo, 5-etoxicarbonil-n-pentanon-(1)-ilo, 2-etoxicarbonil-2-metil-etanon-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-n-propanon-(l)-ilo, 3-etoxicarbonil-3-metil-n-propanon-(1)ilo, 4-etoxicarbonil-2-metil-n-bu tanon-(l)-ilo, 4-etoxicarbonil-3-metil-n-butanon-(l)-ilo, 4-etoxicarbonil-4-metil-n-butanon-(l)-ilo, 2-etoxicarbonil-2-etil-etanon-(l)-ilo, 2-etoxicarbonil-2-n-propil-etanon-(l)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-etil-n-propanon-(l)-ilo, 3-etoxicarbo nil-3-etil-n-propanon-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-n-propanon-(1)-ilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-n-propanon-(l)-ilo, 3-etoxicarbo nil-3-metil-n-propanon-(1)-ilo, 4-etoxicarbonil-n-buten-2-on-(l)-ilo, 5-etoxicarbonil-n-penten-2-on-(l)-ilo, 4, 5-di-hidro | -piridazin-3-on-6-ilo, 4,5-di-hidro-5-metil-piridazin-3-on-6-ilo, 4,5-di-hidro-5-etil-piridazin-3-on-6-ilo, 4,5-di-hidro-5-n-px*opil-piridazin-3-on-6-ilo, piridazin-3-on-6-ilo, 5-metil-piridazin-3-on-6-ilo, 5-etil-pirldazin-3-on-6-ilo, 5-metil-piridazin-3-on-6-ilo, 5-etil-piridazin-3-on-6-ilo, 5-n-propil-piridazin-3-on-6-ilo ou 5-isopropil-piridaz±n.-3-on-6-iloj e para Σ, as significações de átomos de oxigénio ou de enxofre ou de grupos imino, metilimino, etílimino ou isopropilimino.
A título de exemplo, pocLem mencionar-se os seguin
tes compostos que possuem a fórmula geral I acima mencionada!
4- (2 -/72 - (p-clor obenzeno-sulf onilamino) -et il_7-l-met ilpirrol-5-il^| -4-oxobutirato de metilo?
4-/72 - (2 -benzeno-sulf onilamino-et il) -1-me tilpirr ol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo?
4-^2-/~2-(p-fluorbenzeno-sulf onilamino) -et Í1J7-1-metilpirrol-5-il}-4-oxobutirato de metilo?
4-/72-(2-benzeno-sulf onilamino-et il)-l -metilpirrol-5-il_7-4oxobutirato de metilo;
4-/72-(2-tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-l-metilpirrol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo?
4-^2-/“2-(2,4, S-triclorobenzeno-sulfonilaminxO-etilJZ-l-inetil pirrol-5-il^-4-oxobutirato de metilo?
4-|2-/~2-(p-tolueno-sulfonilamino)-etil_7-l-metilpirrol-5-il| -4-oxobutirato de metilo;
4-|2-/“2-(p-acetamido-benzeno-sulfonilamino)-etil-7-l-metil-pirrol-5-ilJ-4-oxobutirato de metilo?
4-^2-/~2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol -5-ilj-4-oxobutirato de metilo?
4- 2-/72-(o-metoxibenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il^-4-oxobutirato de metilo;
ácido 4-^2-/“2-(p-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil-7-l-metÍl-pirrol-5-il)-4-oxobutírico;
ácido 4-/T2 - (2 -benzeno-sulfonilamino-et il) -1-met il-pirrol-5-il_7-4-oxobutírico ?
ácido 4-{2-/“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il^-4-oxobutirico;
ácido 4-/^2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il—7-4-oxobut íric 0;
ácido 4-/~2-(2-tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol
-5-il_7-4-oxobutírico;
- 5 ácido 4-{2-/~2-(2,4, 5-triclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il^ -4-oxobutírico;
ácido 4-(2-/“2-(p-tolueno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il^-4-oxobutírico;
ácido 4-( 2-/72-(p-acetamido-benzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il|-4-oxobutírico;
ácido 4-(2-/“2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-inetil-pirrol-5-il}-4-oxobutírico;
ácido 4-^2-/“2-(2, 5-diclorobenzeno-sulfonilamino)-etil__7-l-me t il-pirrol-5-ilj-4-oxobut írico;
ácido 4-/2-(2-benzeno-sulf onil amino-etil)-furan-5-il_7-4-oxo butírico;
ácido 4-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-tiofen-5-il_7-4-oxobutírico;
6-/~2-(2-benzeno-sulf onil amino-e til)-1-me t il-pirr ol-5-il_7-4, 5-di-hidro-3(2H)-piridazinona;
6-(2 -/~2- (p-fluorbenzeno-sulf onilamino) -etil_7-l-metil-pirrol -5-ilj-4, 5-di-hidro-3(2H)-piridazinona;
6-/“2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil) -furan.-5-il_.7-4» 5-di-h.idro-3(2H)-piridazinona;
6<2 -(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-tiofen.-5-il_.7-4» 5-d.i-hidro-3(2H)-piridazinona;
ácido 4-/“2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-tiofen-5-il_7-4-oxo butírico;
2-/72- (p-clorobenzeno-sulfonilamino) -et ilJZ-l-metil-pirrol-5-il)-acetato de metilo;
/72-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-acetato de metilo;
2-/72-(p-fluorbenzeno-sulf onilamino) -etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj-acetato de metilo;
/“2-(2-tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-1-metil-pirrol-5-il_7-acetato de metilo;
|2 -/“2 - (p-t olueno-sulfonil amino) -e t ±17-1-met il-p irrol- 5-il^ -acetato de metilo;
|2-/~2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-p±rrol-5-il)-acetato de metilo;
2-/~2-(o-metoxibenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-11)-acetato de metilo;
ácido 2-/~2-(p-clorobenzeno-sulf onilamino )-etil_7-l-metil-pirrol-5-il)-acético;
ácido /“2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7 ( -acético;
ácido 12-/~2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il)-acético;
ácido /“2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-1-metil-pirrol-5-il_7-acético;
ácido /~2-(2-t iofen-2-il-sulfonilamino-et il)-1-met il-pirrol-5-il_7-acético;
ácido^2-/“2-(p-tolueno-sulfonilamino)-etil—7-1-metil-pirrol-5-il) -acético;
ácido 2-/2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il)-acético;
) ácido 2-/^2-(2, 5-diclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il)-acético;
ácido /“2-(2-benzeno-sulf onilamino-etil )-furan.-5-ilw7-acétÍco; ácido /7’2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-tiofen-5-il_7-acético;
ácido {2-/“2-(p-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-tiofen-5-il)-acético.
Os compostos preferidos da fórmula geral I acima referidos são aqueles em que
R^ significa um grupo fenilo eventualmente substituído por . um grupo metilo, metoxi, ou nitro ou um grupo fenilo mo- 7 -
no-substituído, di-substituído ou tri-substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo;
Rg significa um grupo hidroxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-h.idroxicarbonil-n-propan-(l)-ilo, 3-metoxicarbonil-n-propan-(l)-ilo, 3-hidroxicarbon.il-n-propan-l-on- (1) -ilo, 3-met oxicarbonil-n-pro pan-l-on-(l)-ilo ou 4, 5-di-hidro-piridazín-3-on-6-ilo; e
X significa um grupo metilimino ou um átomo de oxigénio ou de enxofre.
São especialmente preferidos os compostos da fórmula geral I acima referida em que
R, significa um grupo fenilo eventualmente substituído por ·*· z z um atomo de fluor ou de cloro ou por um grupo metilo ou metoxi;
Rg significa um grupo hidroxicarbonilmetilo, 3-hidroxicarbo nil-n-propan-l-on-(l)-ilo ou 4, 5-di-hidro-piridazin-3-on -6-ilo; e
X significa um grupo metilimino ou um átomo de enxofre ou de oxigénio.
De acordo com a presente invenção, obtêm-se os no vos compostos procedendo de acordo com os seguintes processos:
a) Sulfonilação dum composto da formula geral II
HgN - CHgCHg
(II) na qual
R^ possui as significações acima mencionadas para Rg, em que, no entanto, um grupo hidroxi do radical Rg pode ser protegido por meio de um grupo de protecção eliminável por hidrólise ou por hidrogenólise, como, por exemplo, um grupo alcoxi ou ben-
ziloxi, com um derivado de ácido fenil-sulfónico da fórmula geral III R1 S02Yl ’ (III) na qual
R^ é como se definiu anteriormente e
Y^ significa um grupo de saída nucleofílico, como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo metoxi ou etoxi e, eventualmente, em seguida a eliminação dum radical de protecção utilizado.
A reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente como etanol, água/metanol, dioxano, tetra-hidro furano ou clorofórmio, eventualmente em presença de um agente de ligação de ácido como, por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina, caso em que os dois últimos reagentes também se podem utilizar como dissolventes, convenientemente a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente.
A eventualmente realizada subsequente eliminação do radical de protecção utilizado efectua-se de preferência, por hidrólise no seio de um dissolvente aquoso, por exemplo, no seio de água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água, dioxano/agua, em presença de um acido como acido cloridrico ou ácido sulfúrico ou em presença de uma base alcalina, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100° C, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
A eliminação dum radical benzilo realiza-se, no entanto, de preferência, por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogénio, em presença de um catalisador tal como paladio/ /carvão, no seio de um dissolvente como metanol, etanol, ace- 9 -
tato de etilo ou ácido acético glacial, igualmente com adição de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C, de preferência, no entanto, a temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de preferência, no entanto, de 3 até 5 bar.
A
b) Para a preparaçao de compostos da formula geral I, em que Rg contém um grupo hidroxicarbonilo:
Eliminação dum radical de protecção de um composto de fórmula geral IV
na qual
R^ é como se definiu acima e
R^ possui as significações acima mencionadas para Rg, em que, no entanto, o grupo carboxi é protegido por um grupo de protecção eliminável hidroliticamente, termoliticamente ou hidro genoliticamente ou representa um derivado funcional do grupo carboxi·
Como grupos hidrolisáveis, interessam, por exemplo, derivados funcionais do grupo carboxi, como as suas amidas, ésteres, tio-ésteres, orto-ésteres, imino-éteres, amidinas ou anidridos não substituídos ou substituídos, o grupo ni trilo, grupos éter, como o grupo metoxi ou benziloxi ou lacto nas e como grupos termoliticamente elimináveis, por exemplo, ésteres com álcoois terciários, por exemplo, o éster de butilo terciário e como grupos hidrogenoliticamente elimináveis, por exemplo, grupos aralquilo, por exemplo, o grupo benzilo.
A hidrólise realiza-se convenientemente ou em pre sença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, áci do fosfórico ou ácido tricloro-acétieo ou em presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidroxido de potássio, no seio de um dissolvente apropriado, como água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas entre -10 e 120° C, por exemplo, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Se, por exemplo, um composto da fórmula geral TV contém um grupo nitrilo ou aminocarbonilo, então podem transformar-se estes grupos no grupo carboxi, de preferência, por meio de ácido fosfórico a 100%, a temperaturas compreendidas entre 100 e 180° C, de preferência, a temperaturas compreendi das entre 120 e 160° 0 ou também com um nitrito, por exemplo, nitrito de sódio, em presença de um ácido como ácido sulfúrico, em que este ácido convenientemente é simultaneamente utilizado como dissolvente, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C.
Se o composto da fórmula geral TV contém, por exemplo, o grupo terc.-butiloxi-carbonilo, então pode também e liminar-se o grupo butilo terciário termicamente, eventualmen te no seio de um dissolvente inerte como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência, em presença de uma quantidade catalitica de um ácido como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido sulfúrico, aci do fosfórico ou ácido polifosfórico, de preferência, ã temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, por exemplo, a temperaturas compreendidas entre 40 e 100° 0.
Se, por exemplo, o composto da fórmula geral TV contiver um grupo benziloxi ou benziloxicarbonilo, então pode também eliminar-se o grupo benzilo hidrogenoliticamente, em presença de um catalizador de hidrogenação como paládio/car. vão, no seio de um dissolvente apropriado como metanol, eta- 11 -
nol, metanol/água, etanol/água, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano ou dimetil-f ormamida, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C, por exemplo, à temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio de 1 até 5 bar. Na hidrogenólise pode, simultaneamente, também desalogenar-se um composto que contenha halogéneo ou hidrogenar-se uma ligação dupla existente.
c) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Rg contém um grupo carbonilo adjacentemente ao radical hete rocíclico!
Acilação de um composto da fórmula geral V
R1 - S02NH - CH2CH2 ---Η- | (V) na qual
R^ é como se definiu anteriormente, com um composto de fórmula geral ϊ2 - r 5 » 0Π) na qual
R^ possui as significações acima mencionadas para Rg, em que, no entanto, Rg adjacentemente a Yg deve conter um grupo carbo nilo e, simultaneamente, um grupo hidroxicarbonilo eventualmente existente pode ser protegido por um radical de protecção eliminável por hidrólise ou por hidrogenólise, tal como um grupo alcoxi ou benzilo, e
Yg significa um grupo de saída nucleofílico como, por exemplo, um atomo de halogeneo, por exemplo, um atomo de cloro, bromo ou iodo, o seu anidrido, em presença de um ácido de Lewis e, eventualmente, subsequente eliminação dum grupo de protecção utilizado.
A acilação de Friedel-Craft realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente, como cloreto de etileno ou nitrobenzeno, eventualmente em presença de um ácido de Lewis, como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro ou cloreto de zinco, convenientemente a uma temperatura compreendida entre 0 e 50° C, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente.
A eventualmente subsequente eliminação dum radical de protecção utilizado realiza-se, de preferência, por hi drólise, no seio de um dissolvente aquoso, por exemplo, no seio de água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dio xano/água, em presença de um ácido, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou em presença de uma base alcalina, como hi dróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas com preendidas entre 0 e 100° 0, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. Á eliminação do radical benzi lo realiza-se, no entanto, de preferência, por hidrogenólise, por exemplo, com hidrogénio em presença de um catalisador como paládio/carvão, no seio de um dissolvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético glacial, eventualmen te com adição de ácido, como ácido clorídrico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente e sob uma pressão de hfirogénio de 1 até 7 bar, de preferência, no entanto, de 3 até 5 bar.
d) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Rg significa um anel de piridazona:
Reacção de um composto da fórmula geral VII
R^ - SOgNH - CH2CH2
W W l I
CO - C - C - COOH
r6 R? (VII) na qual • R^ é como se definiu acima;
— 13 ~
um dos radicais Rg ou Ry significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com um até três átomos de carbono e o outro dos radicais Rg ou Ry significa um átomo de hidrogénio; e W representa respectivamente um átomo de hidrogénio ou conjun temente uma outra ligação ou os seus derivados reactivos, como os seus ésteres, amidas ou halogenetos, com hidrazina.
A reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente como metanol, etanol, isopropanol, ácido acéti co glacial, ácido propiónico e/ou num excesso de hidrazina ou de hidrato de hidrazina, a uma temperatura compreendida entre 0 e 200° C, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 20 e 150° C, de preferência, no entanto, à temperatura de ebu lição da mistura reaccional e, eventualmente, em presença de um ácido como agente de condensação, tal como ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfónico. No entanto, a reacção pode também realizar-se sem dissolvente.
e) Para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Rg significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonilo ligado por intermédio de um grupo metileno:
Reacção dum composto da fórmula geral VIII
R-j-SOgNH-CHgCHg
, (VIII) na qual
R| e Σ são como se definiu acima, com um éster de ácido diazo -acético da fórmula geral
NgCH-COORg , (IX) na qual
Rg significa um grupo alquilo com um até três átomos de carbo
no e, eventualmente, subsequente hidrólise.
A reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente apropriado, como cloreto de etileno, tetra-hidrofurano ou dioxano, convenientemente sob uma atmosfera de gás de protecção, em presença de um metal, como pó de cobre ou dum sal de metal pesado, como cloreto de cobre (I) ou cloreto de cobre (II), a uma temperatura compreendida entre 25 e 100° C, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. A subsequente hidrólise realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente aquoso, por exemplo, no seio de água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/agua ou dioxano/ /água, em presença de um ácido tal como ácido clorídrico ou á eido sulfúrico ou em presença de uma base alcalina, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Se se obtiver um composto da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, em que Rg contém um grupo hidroxicarbonilo, então este pode transformar-se num correspondente composto de alcoxicarbonilo por meio de esterificação.
A subsequente esterificação realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente, por exemplo, no seio de um excesso do álcool empregado, tal como metanol, etanol ou isopropanol, em presença dum agente que activa o ácido, como por exemplo, cloreto de tionilo ou cloreto cLe hidrogénio gasoso, a uma temperatura compreendida entre 0 e 180° 0, no entanto, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Os compostos da fórmula geral I assim obtidos podem, se Rg contiver um átomo de carbono opticamente activo, ser ainda separados dos seus enantiómeros. Assim, por exemplo, os compostos obtidos da fórmula geral I que contêm apenas um
centro opticamente activo, podem separar-se nos seus antípodas ópticos, de acordo com métodos em si conhecidos (veja-se N. 1· Alinger e W. L. Elich em Topics in Stereochemistry**, Volu me 6, Wiley Interscience, 1971), por exemplo, por recristalização num dissolvente opticamente activo ou por reacção com uma substância opticamente activa que forma sais com o compos to racémico, em especial, bases e separação da mistura de sais obtidas desta maneira, por exemplo, com base em solubili dades diferentes, nos sais diastereoméricos, a partir dos quais se podem libertar os antípodas livres por acção dum rea gente apropriado. Como bases opticamente activas especialmente utilizadas podem citar-se, por exemplo, as formas D e 1 de ^-fenil-etilamina ou cinchonidina.
Além disso, os novos compostos de formula geral I assim obtidos, se contiverem um grupo carboxi, podem-se trans formar em seguida nos seus sais de adição, caso se pretenda, com bases inorgânicas ou organicas, em especial, nos seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis para utilização farmacêutica. Keste caso, como bases, interessam, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Como já se mencionou, os novos compostos e os seus sais de adiçao fisiologicamente aoeitaveis com bases inorgânicas ou organicas possuem propriedades farmacológicas valiosas, em especial, acção antitrombótica e acção de inibiçao da agregaçao de plaquetas. Alem disso, constituem também antagonistas do tromboxano.
As novas piridazinonas da fórmula geral I possuem também acção de inibição das metástases de tumores por causa da sua acção de inibição sobre a fosfodiesterase·
Por exemplo, ensaiaram-se os seguintes novos compostos:
- 16 A = ácido 4-/ 2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol -5-il__7-4-oxobut írico;
B = ácido 4-(2-/72-(p-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-me til-pirrol-5-ilj-4-oxobutírico;
C « ácido 4-/—2-(2-tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutirico;
D = ácido 4-{2-^2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilJ-4-oxobutírico; e
E = 6-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-1-metil-pirrol-5—il__7—4, 5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona.
relativamente às suas propriedades biológicas, procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceders
1· Actividade Antitrombótica
Método
Mediu-se a agregação de trombócitos de acordo com o método de Bom e Cross (J. Physiol., 170, 397 (1964)) em plasma de pessoas saudáveis enriquecido em plaquetas. Para a inibição da coagulação, adiciona-se o sangue com citrato de sódio a 3,14% na proporção em volume de 1 : 10.
Agregação provocada por colagénio
Mede-se fotometricamente e regista-se a variação da diminuição da densidade óptica da suspensão de plaquetas depois da adição da substancia que dissolve a agregação. A partir do ângulo da curva de densidade óptica, determina-se a velocidade de agregação. 0 ponto da curva em que a transparên cia à luz é máxima serve para calcular a densidade óptica.
Escolhe-se a quantidade de colagénio de maneira a ser o mais pequena possível mas de maneira a obter-se uma cur va de reacção que varia irreversivelmente. Utiliza-se o colagénio corrente no comércio da Firma Hormonchemie, de Munique,
República Federal da Alemanha.
Antes da adição do colagénio, incuba-se o plasma durante dez minutos com cada substância, a 37° 0.
A partir dos valores obtidos, representa-se grafi camente uma ΟΕ^θ, que se refere à alteração de 50% da densidade optica em termos da inibição da agregação.
A seguinte Tabela contém os resultados obtidos:
| Substância | CE(mole/litro) |
| A | 3,5 x 10“6 |
| B | 4,0 x IO7 |
| C | 3,9 x 10“7 |
| D | 3,6 χ IO”*7 |
| E | 2,9 x 10“6 |
2. Toxicidade Aguda
Determinou-se a toxicidade aguda das substâncias ensaiadas como orientação sobre grupos cada um de dez ratos, depois da administração por via oral de uma dose única (tempo de observação : 14 dias) :
Substancia
Toxicidade Aguda de Orientação
- 18 A 500 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
B 500 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
C 500 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
D 500 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
E 500 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
Em virtude das suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis são apropriados para o tratamento e para a profilaxia de doenças trombo-embolicas, como infarte das co ronárias, infarte cerebral, dos assim chamados ataques isquámicos transientes, Amaurosis fugax, para a profilaxia da arte riosclerose e para a profilaxia de metástases.
A dosagem necessária para se obter uma correspondente actividade está convenientemente compreendida entre 0,3 e 4 mg/kg de peso corporal, de preferência, entre 0,3 e 2 mg/ /kg de peso corporal, duas a quatro vezes por dia.
Para o efeito, incorporam-se os compostos da fórmula geral I preparados de acordo com a presente invenção, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em conjunto com uma ou mais substancias veiculares e/ou agentes diluentes correntes inertes, por exemplo, amido de milho, lac tose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinil-pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartári co, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbite, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetil-estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias que contêm gordura, tais como gordura dura ou as suas misturas apropriadas, de maneira a obter composições galánicas correntes, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pos, suspensões ou supositorios.
São ainda um outro objecto da presente invenção os novos produtos intermediários da fórmula geral X
Rx - S02NH - CH2CH2
na qual
Rx e como se definiu acima e
Σχ é um grupo imido eventualmente substituído por um grupo al quilo com um ate três átomos de carbono ou um átomo de oxigénio.
Os novos compostos de fórmula geral VIII são obti dos por acilação dum composto da fórmula geral XI h2n - ch2ch2
, (XI) na qual
ΧΊ é como se definiu acima, com um derivado de ácido fen.ilX z X
-sulfonico da formula geral III
Rx - S02Yx , (III) na qual
R^ é como se definiu acima e
Υχ significa um grupo de saída nucleofílico, tal como um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metoxi ou etoxi.
A reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente como metanol, etanol, água/metanol, dioxano, tetra-hidrofurano ou clorofórmio, eventualmente em presença de um agente de ligação de ácido como por exemplo carbonato
de potássio, trietilamina ou piridina, em que estes últimos podem também ser usados como dissolventes, convenientemente a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°0, de preferência, no entanto, à temperatura ambiente.
Obtêm-se os compostos das fórmulas gerais II a XI utilizados como substâncias de partida de acordo com processos conhecidos da literatura ou são conhecidos da literatura.
Obtém-se um composto da fórmula geral II, utiliza i do como substância de partida, a partir dum correspondente composto de N-acilamino-etilo, por acilação de acordo com Friedel-Craft, subsequente desacilação e eventualmente subsequente redução, hidrólise e/ou esterificação.
Os compostos das fórmulas gerais IV, V, VII e VIII, utilizados como substâncias cLe partida, preparam-se por reacção dum correspondente composto de amina com um halogeneto de sulfonilo correspondente.
Os seguintes Exemplos servem para esclarecer mais completamente a presente invenção.
) Exemplo A
2-/~2-(p-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etiliiii7-l-metil-pirrol
A uma solução de 4,96 gramas de 2-(2-aminoetil)-1-metil-pirrol em 20 ml de dioxano adicionam-se sob agitação 10 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio. Em segui da, adiciona-se gota a gota, a 0°C, uma solução de 10,1 gramas de cloreto de p-clorobenzeno-sulfonilo em 30 ml de dioxano. Seguidamente, agita-se a temperatura ambiente durante três horas, separa-se o precipitado por filtração sob sucção, lava-se com éter e separa-se a fase orgânica. Depois de se se car sobre sulfato de sódio, obtêm-se 10 gramas de produto bru . to que se cromatografa numa coluna de gel de sílica com clor£
- 21 to de metileno/ciclo-hexano (9 í 1).
Rendimento : 6,6 gramas (55% da teoria)
Ponto de fusão s 73 - 75° C C13H15Clir202S (298>81>
Valores calculados : C 52,25· H 5,05; N 9,38 (%)
Valores determinados : C 52,70; H 4,95; H 9,16 (%)
Exemplo B
2-(2-Benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de benzeno-sulfonilo, procedendo de ma-
| neira análoga à que | se descreveu | no Exemj | ilo | A. | ||
| Rendimento : 76% da | teoria. | |||||
| Ponto de fusão : 63 | - 65° 0. | |||||
| C13H16H2°2S <264»4) | ||||||
| Valores calculados | s C 59,07; | H | 6,10; | N | 10, 60 | (%) |
| Valores determinados | : C 59,22; | H | 6,97; | 10, 62 | (%) |
Exemplo C
2-/^2-(p-Fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de p-fluorbenzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo A.
Rendimento í 89% da teoria.
Ponto de fusão : 92 - 95° 0.
C13H15F1T2 O2S (282,35).
Valores calculados : C 55,30; H 5,35; H 9,92 (%)
Valores determinados : C 55,15; H 5,05; H 9,84 (%)
Exemplo D
2-(2-Benzilsulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de benzilsulfonilo, procedendo de manei-
| ra análoga à que se descreveu | no | Exempl | .0 A. | |
| Rendimento: 74% da teoria. | ||||
| Ponto de fusão : 91 - 93°C· | ||||
| C14H18H2°2S <278>4>· | ||||
| Valores calculados : C 60,41; | H | 6.52; | N 10,07 | (%) |
| Valores determinados:C 60,70; | H | 6,72; | H 10,15 | (%) |
Exemplo E
2-/“2-(2-T ienilsulfonilamino)-e t il_7-1-met il-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de 2-tienil-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo A.
Rendimento : 89% da teoria.
Ponto de fusão : 63 - 65°C.
°11H1A°2S2 (270’38)
Valores calculados : 0 48,87; H 5,22; Π 10,36 (¢)
Valores determinados : C 49,62· H 5,13; N 10,30 (%).
Exemplo F
2-/“2-(2,4, 5-Triclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil -pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de 2,4, 5rtriclorobenzeno-sulfonilo, proz \ cedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo A, Rendimento : 88% da teoria.
Ponto de fusão : 87 - 90° C.
C13H13C13H2°2S <^67,7)
Valores calculados : 0 42,46; H 3,56; N 7,62 (%)
Valores determinados : C 43,10; H 3,65; N 7,46 (%).
Exemplo G
2-/~2- (p-Toluenosulf onilamino )-etil_7-l-met il-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de p-tolueno-sulfonilo, procedendo de ma
| neira análoga à que | se descreveu | no Exemp | •lo | A. | |
| Rendimento : 73% da | teoria. | ||||
| Ponto de fusão : 63 | - 65° C. | ||||
| C14H18 1í202S <278»4) | |||||
| Valores calculados | : C 60,39; | H 6, 51; | N | 10,06 | (%) |
| Valores determinados | i í C 60,40; | H6 , 65; | N | 9,91 | (%) |
Exemplo H
2-/~2- (p-Acetamido-benzeno-sulf onilamino) -etil_7-l-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de p-acetamidobenzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo A. Rendimento : 80% da teoria.
Ponto de fusão : 123 - 125° C.
Ο15Η1ΛΟ3δ <321’4>
Valores calculados : C 56,05; H 5,95; N 13,07 (%)
Valores determinados : C 55,87; H 5,87; N 12,35 (%)
Exemplo I
2-/~2- (p-Nitrobenzeno-sulf onilamino) -etil—7-1-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil- 24 -
-pirrol e de cloreto de p-nitrobenzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo A.
Rendimento : 78% da teoria.
Ponto de fusão : 102° C.
C13H15°AS <309,35)
Valores calculados : C 50,46; H 4,88; lf 13,59 (%) Valores determinados : C 50,60; H 4,86; N 13,54 (%).
Exemplo K
-/~2 - (2 -Met oxibenzeno-sulf onil amino) -et il_7-l-me t il-pirr ol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de 2-metoxibenzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo A.
Rendimento : 75% da teoria.
Ponto de fusão : óleo.
°14H18°3K2S <29*»3)
Valores calculados : C 57,13; H 6,16; ΒΓ 9, 51 (%)
Valores determinados s C 56,41; H 6,10; N 9,10 (%)
Exemplo I»
2-/~2-(2, 5-diclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol
Prepara-se a partir de 2-(2-aminoetil)-l-metil-pirrol e de cloreto de 2, 5-diclorobenzeno-sulfonilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo A.
Rendimento : 60% da teoria.
Ponto de fusão s 84 - 86° C.
C13H14C12N2°2S <333,25)
Valores calculados : C 46,85; H 4,24; H 8,41 (%) Valores determinados : 0 46,84; H 4,26; N 8,54 (%).
- 25 Exemplo Μ
2-(2-Benzeno-sulfonilamino-etil)-furano
Dissolvem-se 3,2 gramas de 2-(2-aminoetil)-furano em 45 ml de piridina e, a 5°C, trata-se com uma solução de 8,8 gramas de cloreto de benzeno-sulfonilo em 50 ml de piridi na. Agita-se à temperatura ambiente durante a noite, concentra-se a mistura reaccional até à secura, retoma-se o resíduo em água e extrai-se com cloreto de metileno. Depois de se secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se a so lução até à secura β cromatografa-se numa coluna contendo gel de sílica com cloreto de etileno com eluente.
Rendimento : 78% da teoria.
Ponto de fusão : produto com aspecto de resina.
C12H13H03S (251,31)
Valores calculados : C 57,35%; H 5,21; N 5,58 (%) Valores determinados : 0 57, 53%; H 5» 20; N 5,76 (%)
Exemplo 1 4-[2-/“2-(p-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7,-l-metil-pirrol-5-ilj-4-oxobutirato de metilo
A uma solução de 3,9 gramas de 2-/~(p-clorobenzeno-sulf onil amino)-et il__7-1-metil-pirrol em 35 ml de cloreto de etileno isento de água adicionam-se 2,7 gramas de cloreto de carbometoxipropionilo e agita-se a 60°0 durante três horas. Em seguida, concentra-se a solução até à secura e cromatografa-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica usando cio rofórmio/acetato de etilo (7 : 3) como agente eluente.
Rendimento : 45% da teoria.
Ponto de fusão s sinteriza a partir de 60° 0.
C18IÍ21C1K205S (412,92)
Valores calculados : C 52,37; H 5,13; Cl 8,58 (%) Valores determinados : C 53,64; H 5,68; 01 8,25 (%)
Exemplo 2
4-/”2-(2-Benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-ilJ7-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-(2-benzeno-sulfonilamino -etil)-l-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxipropionilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Rendimento : 43% da teoria.
Ponto de fusão : 89 - 91° C.
C18H22K2°5S <378,47)
Valores calculados : C 57,13; Η 5,θ6; N 7,40 (%)
Valores determinados : C 57,11; H 5,73; N 7,30 (%)
Exemplo 3
4-^2-/~2- (p-Fluorbenzeno-sulf onilamino )-etil_7-l-met il-pir rol-5-il^-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/~2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil—7-1-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxi propionilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 30% da teoria.
Ponto de fusão : 85-08° C.
C18H21:PN2O5S <39θ,46)
Valores calculados : C 54, 54 H 5,34 N 7,07 (%)
Valores determinados :C 54,30 H 5,20 H 7,19 (%).
Exemplo 4
4-/~2 - (2 -Benzeno-sulf onilamino-e t il) -1-me t il-pirrol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-(2-benzeno-sulfonilamino
-etil)-1-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxlpropionilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 34% da teoria.
Ponto de fusão : produto semelhante a resina.
°19H24N2°2S <392’49)
Valores calculados : C 58,14 H 6,16 S 8,17 (%)
Valores determinados : C 58,00 H 6,07 S 8,08 (%)·
Exemplo 5
4-/~2-(2-Tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-(2-tiofen-2-il-sulfonila mino-etil)-l-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxipropioni lo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 40% da teoria.
Ponto de fusão í produto semelhante a resina.
°16H201I205S2 (384>49)
Valores calculados : C 49,98 H 5,24 N 7,29 (%) Valores determinados : C 49,74 H 5,39 N 7,55 (%)·
Exemplo 6
4-^2-/“2-(2,4, S-Triclorobenzeno-sulfonílaminoJ-etilJP-l-me til-pirrol-5-il^ 4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/~2-(2, 4, 5-triclorobenze no-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol e de cloreto de carbo metoxipropionilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 57% da teoria.
Ponto de fusão : produto semelhante a resina.
- 28 C18H19C13K2°5S <481>81>·
Valores calculados : C 44,88 H 3,95 S 6,65 (%)
Valores determinados : C 45,12 H 4,34 S 6,81 (%).
Exemplo 7
4-^2-/“2-(p-T olueno-sulfonilamino) -e t il_7-1-met il-p irr ol-5-il^-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/2-(p-tolueno-sulfonila mino)-etil_7-l-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxipropio nilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 35% da teoria.
°19H17°5H2S <385,42)
Valores calculados : C 59,21 H 4,44 S 8,32 (%)
Valores determinados í C 59,66 H 5,07 S 8,84 (%)
Exemplo 8
4-^2 -/*“2 -(p-Acetamidobenzeno-sulf onilamino )-etil_7-l -me til -pirrol-5-il}-4-exobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/“2-(p-acetamidobenzeno-sulfonilaminoJ-etilJT-l-metil-pirrol e de cloreto de carbome toxipropionilo, procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 1.
Rendimento : 8% da teoria
Ponto de fusão : 130 - 131° 0 C20H22H3°6S <435»5)
Valores calculados :055,15 H 5,78 S 7,36 (%)
Valores determinados:C 56,48 H 5, 52 S 7,48 (%).
- 29 Exemplo 9
4-Í2-/“2-(p-Nitrobenzeno-sulfonil amino)-et il^Z-l-metil-pir rol-5-ilj-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/·2-(ρ-ηίΐΓοΡβηζ©ηο-3υ.1fonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxi propionilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 44$ da teoria
Ponto de fusão : 118 - 120° G C18H2A°7S <423,4)
Valores calculados í 0 51,06 H 4,99 H 9,92 ($)
Valores determinados í 0 50,80 H 4, 96 N 9, 97 ($)
Exemplo 10
4-{2-/“2-(o-Metoxibenzeno-sulfonilamino)-etil-7-l-metil-pirrol-5ilJ-4-oxobutirato de metilo
Prepara-se a partir de 2-/“2-(o-metoxibenzeno-sul fonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol e de cloreto de carbometoxi propionilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1.
Rendimento : 53$ da teoria
Ponto de fusão : resina C19H24K2°6S (380,5)
Valores calculados : C 55,86 H 5,92 N 6,85 ($) Valores determinados : 0 56, 40 H 5,98 N 6, 67 ($) ·
Exemplo 11
Ácido 4-{2-/~2-(p-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil__7-l-met il-pirrol-5-il^-4-oxobut írico
Adicionam-se 1,03 gramas de 4-{2-/~2-(p-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj-4-oxobutirato de metilo a 15 ml de lexívia de hidróxido de sódio 1 N e agita-se a 50° C durante três horas. Em seguida, acidula-se a so luçao com 8 ml de ácido clorídrico 2N e separa-se o precipita do por filtração sob sucção.
| Rendimento : 0,5 grama (50% da teoria) Ponto de fusão : 127 - 130° C. | ||||
| C17H19Clir205S | ||||
| Valores calculados : | C 51,18 | H 4,80 | N 7,03 | (¢) |
| Valores determinados ! | C 51,20 | H 4,36 | N 6,90 | w |
Exemplo 12
Ácido 4-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobut írico
Prepara-se a partir de 4-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il<B>7-4-oxobutirato de metilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11.
Rendimento : 77% da teoria ) Ponto de fusão t 120 - 122° C ^7^20¾^ 4)
Valores calculados ; C 56»03 H 5, 53 N 7, 69 (%)
Valores determinados : 0 55» 90 H 5,33 N 7,43 (%)·
- 31 Exemplo 13
Ácido 4-^2-/‘“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamíno)-etil>_7-l-met il-pirrol-5-il}-4-oxobut írico
Prepara-se a partir de 4-{2-/“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj -4-oxobutirato de . metilo, procedendo de maneira analoga a que se descreveu no
Exemplo 11.
Rendimento : 9296 da teoria.
Ponto de fusão : 142 - 143° C.
C17H19FN2O5S (382,43)
Valores calculados ! C 53,39
Valores determinados : C 53,57
H 5,01 N 7,32 (%)
H 4,92 H 6,86 (%).
Exemplo 14
Ácido 4-/~2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7~4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 4-/”2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo, pro, cedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11.
Rendimento : 70% da teoria
Ponto de fusão : 156 - 159° C.
C13H22N2°5S (378,47)
Valores calculados s C 57,13 H 5, θ6 N 7, 40 (%)
Valores determinados : C 57,20 H 5,72 H 7,11 (%).
Exemplo 15
Ácido 4-/~2-(2~tiofen-2-il-sulfonilamino-etil)-l-metil-pir £>ol-5-il__7-4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 4-/^2-(2-tiofen-2-il-sulfo nilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutirato de metilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo
Rendimento : 41% da teoria.
Ponto de fusão : 135 - 137° C C15H18H2O5S2 <370,46)
- 32 Valores calculados : 0 48, 63
Valores determinados í C 48,36
H 4,90 N 7,56 (%)
H 4,83 K 7,60 (%)
Exemplo 16
Ácido 4-{2-/~2-(2, 4, 5-triclorobenzeno-sulfonilamino)-etil>i>7 -l-metil-pirrol-5-ilj-4-Qxobutírico
Prepara-se a partir de 4-^2-/“2-(2,4,5-triclorobenzeno-sulfonilaminoí-etilJT-l-metil-pirrol-S-il) -4-oxobutirato de metilo, procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 11.
Rendimento í 78% da teoria.
Ponto de fusão : 152 - 155°C.
C1?H17C13N2O5S (467,79)
Valores calculados í C 43,65 H 3,66 H 5,99 (%)
Valores determinados : C 43,42 H 3,42 N 5,98 (%)
Exemplo 17
Ácido 4-^2-/”2-(p-tolueno-sulfonilamino)-etilJ7’-l-metil-pirrol-5-ilj -4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 4-{2-/“2-(p-tolueno-sulfonilamino)-et11^7-1-metil-pirrol-5-il}-4-oxobutirato de metilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 11.
Rendimento : 86% da teoria.
Ponto de fusão : 195 - 198° C.
°18ÍÍ22IÍ2O5S <378»5>
Valores calculados t 0 57,13 H 5,86 N 7,40 (%)
Valores determinados : 0 57,20 H 5,87 H 7,36 (%).
Exemplo 18
Ác ido 4—[2 -/“2 - (p-acet amido-ben zeno-sulfonilamino) -etil_7-l-metil-pirrol-5~ilj-4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 4-(2-/“2-(p-acetamido-benzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il}-4-oxobuiirato de metilo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11.
Rendimento : 24% da teoria.
Ponto de fusão : 124 - 126° C.
C19H23N3°6S (421,5)
Valores calculados : C 54,14 H 5, 50 N 9,97 (%)
Valores determinados: C 53,03 H 5,50 N10,62 (%).
Exemplo 19
Ácido 4-j2-/“2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etili_7-l-met il-pirr ol- 5-il]· -4-oxobut ír ico
Prepara-se a partir de 4-{2-/“2-(p-nitrobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il)-4-oxobutirato de metilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 11.
Rendimento : 55% da teoria.
Ponto de fusão : 181° C.
C17H19H3°7S (409’4)
Valores calculados: C 49,87 H 4,68 N 10,26 (%)
Valores determinados: 0 49,50 H 4,55 H 10,33 (%).
Exemplo 20
Ácido 4-{ 2-/72-(2, 5-diclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7l-metil-pirrol-5-il}-4-oxobutírico
A uma suspensão de 2,7 gramas de cloreto de alumí nio em 20 ml de cloreto de etileno isento de água, adicionam-se a -5° 0 1,1 gramas de anidrido do ácido succínico em 50 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionam-se 3,3 gramas de 2-/“2-(2, 5-diclorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol em 25 ml de cloreto de etileno e agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Depois, adiciona-se água com gelo, separa-se a fase orgânica, extrai-se com lexívia de hidróxido de sódio a 2% e acidula-se a fase aquosa. Reune-se o produto semelhante a resina que precipita.
Rendimento : 0,6 grama (14% da teoria).
Ponto de fusão : resina.
σΐ7Η18012Ν2°53
Valores calculados ! C 47,12 H 4,19 01 16,37 (%) Valores determinados : 0 47,40 H 4» 29 01 16,63 (%).
Exemplo 21
Ácido 4-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-furan-5-il_7-4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 2-(2-benzeno-sulfonilamino -etil)-furano e de anidrido do ácido succínico, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 20.
Rendimento í 65% da teoria.
Ponto de fusão : 126 - 129° 0.
O16H17NO6S <351,40)
Valores calculados : G 54, 69 H 4, 88 N 3, 99 (%)
Valores determinados: 0 54,77 H 4,69 N 3» 92 (%).
Exemplo 22
Ácido 4-/“2-(2-benzeno-sulfonilamÍno-etil)-tiofen-5-il_7-4-oxobutírico
Prepara-se a partir de 2-(2-benzeno-sulfonilamino -etil)-tiofeno e de anidrido do ácido succínioo, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 20.
Rendimento : 62% da teoria.
Ponto de fusão í 140 - 142° C.
C’16Iii7IÍ03S2 <367,5)
Valores calculados : 0 52,30 H 4, 66 H 3, 81 (%)
Valores determinados í C 52,36 H 4,79 U 3,86 (%)
Exemplo 23
6-/~2-(2-Benzeno-sulf onilamino-et il) -l-metil-pirrol-5-il_7-4, 5-di-hidro-3(2H)-piridazinona
Suspendem-se 1,46 gramas de ácido 4-/~2-(2-benzeno-sulfonilamino-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutírico em 10 ml de ácido acético glacial, mistura-se com 2,2 gramas de hidrato de hidrazina e aquece-se a refluxo durante seis horas. Em seguida, concentra-se a solução até à secura, mistura-se o produto da reacção com água θ alcaliniza-se com amónia 2 N. Dissolve-se o precipitado separado em metanol quente, separa-se por filtração o precipitado insolúvel e concentra-se até à secura.
Rendimento : 0,72 grama (50% da teoria).
Ponto de fusão : 180 - 182° C.
C17H20H4°3S <36θ,4)
Valores calculados : C 56,65 H 5,59 N 15,54 (%) Valores determinados : C 56,33 H 5, 52 N 15,75 (%).
Exemplo 24
6-(2-/“2-(p-Fluorbenzeno-sulf onilamino) -etil__7-i-met il-pirrol-5-il ^-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona
Prepara-se a partir de ácido 4-{2-/2-(p-fluorben
zeno-sulfonilamino)-etil—7-1-metil-pirrol-5-ilj -4-oxobutírico e de hidrato de hidrazina, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 23.
Rendimento : 29% da teoria.
Ponto de fusão : 201° C.
Ci7Hi9H4°3FS (378,4)
Valores calculados : C 53,96 H 5,06 N 14,86 (%)
Valores determinados :053,74 H 5,35 K 14,10 (%) ) Exemplo 25
6-/“2- (2-Benzeno-sulf onilamino-etil)-furan-5-il_7-4, 5-di-hidro-3(2H)-piridazinona
Prepara-se a partir de ácido 4-/2-(2-benzeno-sul fonilamino-etil)-furan-5-il_7-4-oxobutírico e de hidrato de hidrazina, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 23.
Rendimento : 85% da teoria.
Ponto de fusão : 174 - 176° C.
C16h17K3°4S (347>4)
I Valores calculados : 0 55,31 H 4,93 N 12,09 (%)
Valores determinados : 0 55,20 H 5,06 H 12,36 (%)
Exemplo 26
6-/2- (2-Benzeno-sulf onilamino-etil)-tiofen-5-il_7-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona
Prepara-se a partir de ácido 4-/~2-(2-benzeno-sul fonilamino-etil)-tiofen-5-il-7-4-oxobutírico e de hidrato de hidrazina, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 23.
Rendimento : 64% da teoria.
Ponto de fusão : 140° 0.
C15H171í3°2S2 <351, 5)
Valores calculados : C 51,25 H 4,87 N 11,95 (%)
Valores determinados í C 51,71 H 4,71 N 11,78 (%)
Exemplo 27
Ácido 4-/~2-(2-benzil-sulf onilamino-etil)-tiofen-5-il—7-4oxobutírico
a) Ácido 4-/2-(2-acetilamino-etil)-tiofen-5-il_7-4-oxobutírico
Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 23, a partir de 2-(2-acetilamino-etil)-tiofeno e de anidrido do ácido succínico.
Rendimento : 41% da teoria.
Ponto de fusão í 116 - 118° C.
C12Hi51í°4S (269,3)
Valores calculados : C 53,26 H 5,61 N 11,91 (%)
Valores determinados : C 53,24 H 5,61 N 12,03 (%).
b) Cloridrato de 4-/”2-(2-aminoetil)-tiofen-5-il_7-4-oxobu tirato de metilo
Aquece-se a refluxo durante uma noite 1,0 grama de ácido 4-/~2-(2-acetilamino-etil)-tiofen-5-il_7-4-oxobutíri co no seio de 15 ml de acido clorídrico concentrado e 10 ml de metanol. Em seguida, concentra-se a solução até à secura e seca-se o resíduo.
Rendimento » 0,6 grama (57% da teoria).
Ponto de fusão í 153 - 155° C.
c) Ácido 4-/~2-(2-benzil-sulfonilamino-etil)-tiofen-5-il_7-
-4-oxobutirico
Dissolve-se 0,6 grama de 4-/~2-(2-amino-etil)-tio fen-5-ilJ7r-4-oxobutirato de metilo em 30 ml de piridina e, a 0°C, mistura-se com 0,95 grama de cloreto de ácido benzil-sul fónico dissolvido em 20 ml de piridina. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante três horas, separa-se a piridi na em vácuo, trata-se o resíduo com água e extrai-se o produto com cloreto de metileno. Secam-se com sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram-se em evapora dor rotativo. Agita-se o resíduo com aspecto de resina assim obtido com 20 ml de lixívia de hidróxido de sódio 1 H a 70° C durante duas horas. Filtra-se a solução e acidula-se, precipi tando o produto.
Rendimento : 150 mg (20% da teoria)· Ponto de fusão : 112 - 115° 0.
<381»5>
Valores calculados : C 53, 52 H 5,02 N 3, 67 S 16,81 (%) Valores determinados: C 53,13 H 4,80 H 3,28 S 16,74 (%).
Exemplo 28 j2-/~2-(4-Fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirϊοΙ-5-il^-acetato de etilo
Dissolvem-se 1,69 gramas de 2-/2-(4-fluorbenzeno -sulfonilamino)-etilJZ-l-metil-pirrol em 6 ml de cloreto de etileno e mistura-se com 0,06 grama de cloreto de cobre (I). Sob atmosfera de azoto, aquece-se a refluxo e, em seguida, adiciona-se lentamente, gota a gota, uma solução de 0,34 grama de diazo-acetato de etilo em 6 ml de cloreto de etileno. Depois de vinte minutos, termina a libertação de azoto e evapora-se a suspensão à secura em evaporador rotativo. Em seguida, cromatografa-se numa coluna de gel de sílica (cloreto de etileno/acetato de etilo = 100 : 1).
| Rendimento í 0,7 grama (63% da teoria), | resina. | |||||
| °17H21P1T204S | ||||||
| Valores calculados : | C 55,42 | H 5,74 | N 7,60 | S | 8,70 | w |
| Valores determinados : | C 55,22 | H 5,66 | N 7,53 | S | 8,51 | w. |
Exemplo 29 ^2-/~2-(4-Clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il}-acetato de etilo
Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 28, a partir de 2-/“’2-(4-clorobenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol e de diazo-acetato de etilo.
Rendimento t 5θ% da teoria.
Ponto de fusão : resina.
Valor de Rf í 0,3 (placas de gel de sílica Polygram; agente eluente : cloreto de etileno/etanol = 100 : 1).
Exemplo 30 |/“2-(2-Tolueno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-11/ -acetato de etilo
Prepara-se procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 28, a partir de 2-(2-tolueno-sulfonilami no)-etil-1-metil-pirrol e de diazo-acetato de etilo. Rendimento : 45% da teoria.
Ponto de fusão í resina.
Valor de Rf : 0,2 (placas de gel de sílica Polygram; agente eluente cloreto de etileno/ etanol = 100 s : 1).
Exemplo 31
Kl -(2-Benzil-sulfonilamino)-etil__7-l-metil-pirrol-5-ilj -acetato de etilo
Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 28, a partir de 2-(2-benzil-sulfonilamino)-etil-l-metil-pirrol e de diazo-acetato de etilo.
Rendimento : 38% da teoria.
Ponto de fusão : resina.
Valor de R^ : 0,2 (placas de gel de sílica Polygram; agente ) eluente í cloreto de etileno/etanol = 100:
: 1).
Exemplo 32
Ácido {2-/”2-(4-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil__7-l-metil -pirrol-5-ilj-acético
À temperatura ambiente, agita-se 0,5 grama (1,3 milimoles) de {2-/~2-(4-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilJ-acetato de etilo em 4,5 ml de lixívia de hidróxido de sódio 1 N durante a noite. Em seguida, extrai-se com cloreto de etileno e acidula-se a fase aquosa com ácido clorídrico 1 N. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado e seca-se.
Rendimento : 190 mg (43% da teoria).
Ponto de fusão : 117 - 121° C.
C15H17PN2°4S <340»4>
Valores calculados : C 52,93 H 5,03 N 8,23 % Valores determinados : 0 52,93 H 5,00 N 7, 96 %.
Exemplo 33
Ác ido (2 2 - (4-01or obenzeno-sulf onil amino) -et il_7-1-met il-pirrol-5-il\-acético
- 41 Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 32, a partir de 4-{2-/“2-(4-clorobenzeno
-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj -acetato de etilo.
Rendimento : 35% da teoria.
Ponto de fusão : 120 - 125° C (decomposição) C15H17C1IÍ2°4S (356’8)
Valores calculados j 0 50,49 H 9,94 N 7,85 S 8,99 % Valores determinados : C 50, 55 H10,01 N 7,98 S 9,23 %<>
Exemplo 34
Ácido ^2-/“2- (tolueno-sulf onilamino)-etil_7-l-metil-pirrol -5-ilj-acátioo
Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 32, a partir de ^2-/“2-(tolueno-sulfonil amino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-±lj-acetato de etilo. Rendimento : 28% da teoria.
Ponto de fusão : 118 - 123° C (com decomposição).
C16H20K2°4S (336’4)
Valores calculados : C 57,12 H 5,99 N 8,33 S 9, 53 % Valores determinados í C 57,30 H 6,14 N 8, 45 S 9,80 %.
Exemplo 35
Ácido í2-/“2-(benzil-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-iiy~acétioo
Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 32, a partir de ^2-//2-(benzil-sulfonila mino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj-acetato de etilo. Rendimento : 31% da teoria.
Ponto de fusão ! 95 - 100° C (com decomposição) °16η2Λ°48 (336>4)
Valores calculados :
Valores determinados
C 57,12 H 5,99 H 8,33 S 9, 53 % C 57,01 H 6,14 N 8,45 S 9,33 %.
Exemplo I
Comprimidos com 100 mg de ácido 4-[2-/“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil 7-l-metil-pirrol-5-il\ -4-oxobutírico
Composição
Cada comprimido contém:
| Substância activa | 100,0 | mg |
| Lactose | 80,0 | mg |
| Amido de milho | 34,0 | mg |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 2,0 | mg |
| 220,0 | mg | |
| Processo de Preparação | ||
| Mistura-se a substância acti | va com a lactose e | |
| com o amido e humedece-se uniformemente | com uma solução aquo· | |
| sa de polivinilpirrolidona. Depois de se | peneirar | a massa hú· |
mida (largura da malha igual 2,0 mm) e se seoar numa estufa de secagem com plataformas, a 50° C, peneira-se de novo (largura de malhas = 1,5 mm) e mistura-se o agente lubrificante. Transforma-se a mistura assim obtida em comprimidos.
Peso de cada comprimido » 220 mg.
Diâmetro » 9 mm, biplanar, com facetas de ambos os lados e com um entalhe de di visão de 1 dos lados.
Exemplo II
Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de ácido 4-Í2-/2-(p- 43 -
-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il -4-oxobutírico
Cada cápsula contém í
| Substância activa | 150,0 mg |
| Amido de milho seco cerca de | 180,0 mg |
| Lactose pulverizada cerca de | 87,0 mg |
| Estearato de magnésio | 3,0 mg |
| cerca de | 320,0 mg |
Preparação
Mistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, peneira-se através de um peneiro com a largura de malhas de 0,75 mm e mistura-se homogeneamente num dispositivo apropriado.
Embala-se a mistura final em cápsulas de gelatina dura do tamanho 1.
Enchimento da cápsula : cerca de 320 mg
Tipo de cápsula : cápsula de gelatina dura do tamanho 1.
) Exemplo III
Supositórios com 150 mg de ácido 4-^2-/“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil 7-l-metil-pirrol-5-il)·-4-oxobutírico
- *** . ..-..1------- ------Cada supositório contém:
| Substância activa | 150,0 mg |
| Polietilenoglicol (peso molecu- | |
| lar 1500) | 550,0 mg |
| Polietilenoglicol (peso molecu- | |
| lar 6000) | 460,0 mg |
| Mono-estearato de polietileno- | |
| -sorbitano | 840,0 mg |
2.000,0 mg
Preparação
Depois da fusão da massa para supositórios, distribui-se homogeneamente a substância activa e despeja-se a massa fundida em formas previamente arrefecidas.
Exemplo IV
Suspensões com 50 mg de ácido 4-^2-/““2-(p-fluorbenzeno-sul fonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il) -4-oxobutírico
| i ml de suspensão contêm: | |||
| Substância activa | 1,0 | g | |
| Sal de sódio de carboximetil | |||
| celulose | 0,2 | g | |
| p-H idr ox i-benz o at o | de metilo | 0,05 | g |
| p-Hidroxi-benzoato | de propilo | 0,01 | g |
| glicerina | 5,0 | g | |
| Solução de sorbite | a 70% | 50,0 | g |
| Aroma | 0,3 | g | |
| Água destilada até | perfazer | 100 | ml |
Preparação
Aquece-se a água destilada até 70° C. Nela dissol vem-se sob agitação o p-hiãroxibenzoato de metilo e o p-hidro xibenzoato de propilo, assim como a glicerina e o sal de sodio de carboximetilcelulose. Deixa-se arrefecer ate à tempera tura ambiente e, sob agitação, adiciona-se a substância activa e dispersa-se homogeneamente. Depois de se adicionar e dis solver o açúcar, a solução de sorbite e o aroma, evacua-se a suspensão sob agitação para desarejamento.
ml de suspensão contêm 50 mg de substância acti va.
Exemplo V
Comprimidos com 150 mg de ácido 4-Í2-/”2-(p-fluorbenzeno- 45 -
-sulfonilamino) -etil_7-l-metil-pirrol-5-ilj -4-oxobutírico
Composição
Cada comprimido contém:
| Substância activa | 150,0 mg |
| Lactose pulverizada | 89,0 mg |
| Amido de milho | 40,0 mg |
| Ácido silicico coloidal | 10,0 mg |
| Polivinilpirrolidona | 10,0 mg |
| Estearato de magnésio | 1,0 mg |
300,0 mg
Preparação
Humedece-se a substância activa, depois de misturada com lactose, amido de milho e ácido silicico, com uma so lução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passa-se através de uma peneira com 1,5 milímetros de largura de malhas.
Peneira-se de novo o granulado depois de seco a 45° 0 através da mesma peneira e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Transforma-se a mistura em comprimidos.
Peso de cada comprimido : 300 mg
Cunho : 10 mm, plano.
Exemplo VI
Comprimidos lisos com 75 mg de ácido 4-^2-/“2-(p-fluorbenzeno-sulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol-5-il}-4-oxobutírico
Cada núcleo de comprimido contém:
Substância activa 75,0mg
Fosfato de cálcio 93,0mg
Amido de milho 35, 0mg — 46 —
Polivinilpirrolidona
Hidroxipropil-metilcelulose
Estearato de magnésio
10,0 mg 15,0 mg 1, 5 mg
230,0 mg
Preparação
Mistura-se a substancia activa com 0 fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulose e com metade da quantidade indicada de esteara to de magnésio. Numa máquina de fabricação de comprimidos, fa bricam-se pastilhas com o diâmetro de cerca de 13 milímetros, trituram-se estas numa máquina apropriada de maneira a passar através de um peneiro com 1, 5 mm de largura de malhas e mistu ra-se com a parte restante do estearato de magnésio. Transfor ma-se este granulado em comprimidos com a forma pretendida nu ma máquina de fazer comprimidos.
Peso do núcleo í 230 mg Cunho : 9 mm, abaulado.
Os núcleos de comprimidos assim preparados são re vestidos com uma película que consiste essencialmente em hidro xipropil-metilcelulose. Os comprimidos depois de prontos são tornados brilhantes com cera de abelha.
Peso de cada comprimido : 245 mg.
Evidentemente, como substancias activas, podem em pregar-se todos os restantes compostos da fórmula geral I nas várias composições galénicas anteriormente mencionadas.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- Ia Processo para a preparação de novos compostos de sulfonamido-etilo da fórmula geral (I)Rx - S02NH - GH2CH2 (I) na qualRx representa um grupo fenilo eventualmente monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por um átomo de halogénio, um grupo metilo ou um grupo metoxi, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo benzilo, nitrofenilo, acetamidofenilo ou tienilo,R2 representa um grupo hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonilo com o total de
- 2 a 4 átomos de carbono ligado por intermédio dum grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada ou por intermédio dum grupo alcenileno com 2 a 5 átomos de carbono, em que respectivamente um grupo metileno dos radicais alquileno ou alcenileno acima mencionados, que deve ser acoplado com o radical heterocíclico pode ser substituído por um grupo hidro ximetileno ou carbonilo ou um grupo 4, 5-di-hidro-piridazin-3-on-6-ilo eventualmente substituído no esqueleto de átomos de carbono por um grupo alquilo com 1 até 3 átomos de carbono ou piridazin-3-on-6-ilo eΣ representa um grupo imino eventualmente substituido por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, os seus enantiómeros e os seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, se R2 contiver um grupo hidroxicarbonilo, caracterizado pora) se fazer reagir um composto da fórmula geralH2N - CH2CH2 (II) na qualR^ tem as significações acima referidas para R2 em que no entanto um grupo hidroxi do radical R2 pode ser protegido ou por um grupo de protecção eliminavel por hidrólise ou por hidrogenólise, com um derivado de acido fenilsulfónico da fórmula geralRx - S02Y1 , (III) na qualR^ é como se definiu acima eY^ significa um grupo de saída nucleofílico, e eventualmente em seguida se eliminar um radical de protecção utilizado, oub) para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que R2 contem um grupo hidroxicarbonilo, se eliminar um radical de protecção num composto da formula geralR1 - SO2NH - CH2CH2 (IV)- 49 na qualR^ é como se definiu acima eR^ possui as significações acima mencionadas para R2 mas em que no entanto o grupo carboxi está protegido por um grupo de protecção eliminavel por hidrólise, termólise ou hidrogenólise ou um derivado funcional do grupo carboxi, ouc) para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Rg contém um grupo carbonilo contíguo com o radical heterocíclico, se acilar um composto da formula geralRx - SOgNH - GHgCHg (V) na qualR^ é como se definiu acima, com um composto da fórmula geral ϊ2 - R5 .(VI) na qualRg possui as significações acima mencionadas para Rg, em que no entanto Rg deve conter um grupo carbonilo vizinho de Yg e simultaneamente um grupo hidroxicarbonilo eventualmente existente pode ser protegido por um radical de protecção eliminável por hidrólise eYg significa um grupo de saída nucleofílico, ou com um seu anidrido em presença dum ácido de Lewis e eventualmente em seguida se eliminar um radical de protecção utilizado, oud) para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Rg significa um anel de piridazinona, se fazer reagir com hidrazina um composto da fórmula geralR1 - SOgNH - CHgCHgGO - G - G - GOOH na qualR^ é como se definiu acima, um dos radicais Rg ou Ry significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 até 3 átomos de carbono e o outro dos radicais Rg ou Ry significa um átomo de hidrogénio eW significa, cada um, um átomo de hidrogénio ou conjuntamente uma outra ligação, ou um dos seus derivados reactivos como um dos seus ésteres, amidas ou halogenetos, oue) para a preparaçao de compostos da formula geral I em que Rg significa um grupo hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonilo ligado por meio dum grupo metileno, fazer reagir um composto da fórmula geral ,(VIII) na qualR, e Σ possuem as significações acima referidas,Z Z Z Z com um ester de acido diazoacetico da formula geral n2ch-coor8 , (IX) na qualRg significa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e eventualmente em seguida se hidrolisar o composto assim obtido e, caso assim se pretenda, em seguida, se transformar um composto da fórmula geral I em que Rg contém um grupo hidroxi carbonilo num correspondente composto de alcoxicarbonilo por meio de esterificação e/ou se separar nos seus enantiomeros um composto da formula geral I assim obtido em que Rg contém um átomo de carbono ópticamen te activo e/ou se transformar um composto da fórmula geral I assim obtido que contém um grupo carboxi, num seu sal de adição de bases inorgânicas ou orgânicas, em especial nos seus sais de adição fisiológicamente aceitáveis apropriados para utilização farma- 51 cêutica- 2a Processo para a preparação de novos compostos da fórmula geralRx- S02NH - GH2CH2 na qualRn é como se definiu na reivindicação 1 e zX^ significa um grupo imino eventualmente substituido por um grupo alquilo com 1 até 3 átomos de carbono ou um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral h2n - ch2ch2 , (XI) na qualX-. é como se definiu acima,J. z ζ z com um derivado de acido fenilsulfonico da formula geral R1 ~ S02Yl »(III) na qualR^ é como se definiu acima eY^ significa um grupo de saida nucleofílico.- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de a reacção se realizar no seio dum dissolvente.- 4a -Processo de acordo com as reivindicações la), 2 e 3, caracterizado pelo facto de a reacção se realizar em presença dum agente de ligação de ácidos.- 5a -IProcesso de acordo com as reivindicações la), 2,
- 3 e 4, caracterizado pelo facto de a reacção se realizar a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° 0, de preferência, à temperatura ambiente._ 6a Processo de acordo com as reivindicações lb) e 3, caracterizado pelo facto de a eliminação por hidrólise se rea lizar em presença dum ácido ou em presença de uma base a temperatura compreendidas entre -10 e 120° C.I -7· Processo de acordo com as reivindicações lb) e 3, caracterizado pelo facto de se transformar em um grupo carboxi um grupo nitrilo ou aminocarbonilo com um nitrito na presença dum ácido, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.- 8a Processo de acordo com as reivindicações lb) e 3, caracterizado pelo facto de se transformar num grupo carboxi um grupo nitrilo ou aminocarbonilo com ácido fosfórico a 100% a temperaturas compreendidas entre 100 e 180°0, de preferên-- 53 cia, a temperaturas compreendidas entre 120 e 160° C.- 9» Processo de acordo com as reivindicações 1b) e 3, caracterizado pelo facto de se eliminar um grupo benziloxi por hidrogenólise na presença dum catalizador de hidrogenação a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C.- 10a Processo de acordo com as reivindicações 1c) e 3, caracterizado pelo facto de se eliminar um grupo terc.-butilo xicarbonilo por termólise, na presença dum ácido, à temperatu ra de ebulição do dissolvente empregado, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 40 e 100° C.- lia _Processo de acordo com as reivindicações lc) e 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença dum ácido de Lewis como cloreto de alumínio, trifluoreto de boro e cloreto de zinco.- 12« Processo de acordo com as reivindicações lc), 3 e 11, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a tempe, raturas compreendidas entre 0 e 50° C, de preferência, à temperatura ambiente.- 13a Processo de acordo com as reivindicações Id) e 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a temperatu ras compreendidas entre 0 e 200° C, de preferência, à tempera54 I tura de ebulição da mistura reaccional.- 14« Processo de acordo com as reivindicações 1 e) e 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença dum metal ou dum sal dum metal pesado, a temperaturas compreendidas entre 25 e 100° C, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura reaccional.. - 15a FProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula (l) em queR^ representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo metilo, metoxi ou nitro ou um grupo fenilo monossubs tituído, dissubstituído ou trissubstituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, eR2 representa um grupo hidroxicarbonilmetilo, etoxicarbonilme tilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-hidroxicarbonil-n-propan-(l)-ilo, 3-metoxicarbonil-n-propan-l-on-(l)-ilo, 3-metoxicarbonil-n-propan-l-on-(l)-ilo ou 4, 5-di-hidro-piridazin-3-on-6| -ilo eX representa um grupo metilimino ou um atomo de oxigénio ou de enxofre, os seus enantiómeros ou os seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas no caso de Rg conter um grupo hidroxi carbonilo.- 16« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula (I) em queR^ representa um grupo fenilo substituído por um átomo de flúor ou de cloro ou por um grupo metilo ou metoxi eR2 representa um grupo hidroxicarbonilmetilo, 3-hidroxicarbonil-n-propan-l-on-(l)-ilo ou 4, 5-di-hidro-piridazin-3-on-6-ilo eX representa um grupo metilimino ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, os seus enantiémeros e os seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, no caso de R2 conter um grupo hidroxicarbonilo.- 17 a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 4-/72-(2-(p-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-l-metil-pirrol-5-il_7-4-oxobutírico ou um dos seus sais de adição.— 18a —Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 4~ 2-/“2-(p-fluorbenzenossulfonilamino)-etil_7-l-metil-pirrol -5-il -4-oxobutírico ou um dos seus sais de adição de ácido.- 19a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produtos finais, se obterem os sais derivados de bases orgânicas ou inorgânicas dos compostos da formula geral (I) fisiolégicamente aceitáveis.- 20a Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a profilaxia de doenças trombo-embélicas, para a profilaxia da arteriosclerose e para a profilaxia de metástases caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto da fórmula (I) quando pre• parado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, numa- 56 ou várias substâncias veiculares e/ou d-’luentes fRrmacolog:·ca mente correntes.A requerente declara que o prinei.ro pedido desta patente foi apresentado na ...e publica ^eder?.! \lemã em 3 de Se tembro de 1986, sob o ? 36 29 929.4.
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