PT85645B

PT85645B - Processo para a preparacao de derivados de 2-(1-oxo-1-imino-1-tiacicloalquil)- -tiopenemos

Info

Publication number: PT85645B
Application number: PT85645A
Authority: PT
Inventors: Ernest Seiichi Hamanaka
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1991-02-08
Also published as: DK459087A; DE3775504D1; EP0260042A1; PT85645A; DK459087D0; IE872365L; EP0260042B1; IE60293B1; JPS6363682A; ATE70841T1; JPH0529356B2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a no vos agentes anti-bacterianos do tipo B-lactama. Quimicamente os agentes antibacterianos da presente invenção classificam-se como ácidos 6-(1-hidroxietil)-2-substituídos-pen-2-emo-3-carboxílicos e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus derivados.

Os compostos ácido 2-substituído-2-penem-3-carboxílico foram expostos nas U.S. Patent NQs. 4,155, 912,4,260,618, 4,272,437, 4,395,418, 4,595,539, Patente Belga NQ 866,845, Registos de Patente Europeia publicadas NQs. 636 e 2,210 e no Journal of the American Chemical Society 101, 2210 (1979). De acordo com o abstracto deste publicado por Derwent Publications Ltd., o Registo de Patente Japonesa NQ. 66694/1979 publicado também apresenta compostos ácido 2-substituído-2-penemo-3-carboxílico.

Embora se conheçam antibióticos BN.

-lactama há uma necessidade contínua de novos antibióticos visto

que o uso continuado em larga escala dã selectivamente origem a estirpes resistentes de patogênicos. Para alem disto os antibióticos conhecidos têm a desvantagem de serem efectivos apenas con tra certos tipos de patogênicos. Assim a pesquisa de novos e efeci tivos antibióticos continua.

A presente invenção dirige-se a com postos de fórmula

OH

H «mc//_z h₃c

S-R (I)

N ^XvCOOR₂ ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dela derivados, na qual R ê um componente tiacicloalcano de 4,5 ou 6 membros, de fórmula

na qual R·^ ê hidrogénio, alcoxicarbonilo a C^, alquilcarbonilo Cj a C^, sulfonilalquilo C-^ a C^, alquilaminocarbonilo a C₄, e R₂ é hidrogénio ou um grupo formador de ester hidrolisãvel in vivo.

Compostos que se preferem particularmente incluem aqueles em que R é 1-oxo-l-imino-l-tiaciclohexa no-4-ilo, 1-oxo—l-imino-l-tiaciclopentano-3-ilo, 1-oxo-l-acetil imino-l-tiaciclohexano-4-ilo, 1-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, 1-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, 1-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, 1-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, 1-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaci· clopentano-3-ilo.

Os compostos da série acima que se

O preferem são quer os isomeros cis quer trans em especial aqueles em que R ê cis-l-oxo-l-imino-l-tiaciclopentano-3-ilo, trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclopentano-3-ilo, cis-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-ilo, trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-ilo, cis-l-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, trans-l-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, cis-l-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, trans-l-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, çis-l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, trans-l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, cis-l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, trans-l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, £is-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, trans-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiociclopentano-3-ilo, cis-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, trans-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, cis-l-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, trans-l-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-ilo, çis-l-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo, trans-l-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclohexano-4-ilo.

Um grupo de compostos que se prefere especialmente ê aquele em que R£ é hidrogénio e R é cis ou trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclopentano-3-ilo ou cis ou trans-1-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-ilo.

A presente invenção também se dirige a composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I e um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitáveis e um método de tratar uma infecção bacteriana num mamífero compreendendo a administração de uma quantidade antibactericamente efectiva de um composto de Formula I.

Nas formulas acima o esquema está em conformidade com a convenção aceite para indicar os estereoisómeros, nomeadamente para indicar um ãtomo que se projecta para o lado de dentro do plano do papel (orientação c< ), v para indicar um ãtomo que se projecta para fora do plano do papel (orientação B) e daqui o plano da própria molécula.

Na nomenclatura dos grupos R as designações cis e trans referem-se ã estereoquímica relativa do oxigénio sulféxido e do atomo de enxofre de (S-R).

Os compostos da presente invenção preparam-se convenientemente a partir de núcleos bicíclicos conhecidos de Formula II.

(II) na qual os átomos se numeram como se mostra.

A presente invenção também abarca todos os estereoisomeros dos compostos. Contudo ê bem conhecido na arte dos antibióticos B-lactama bicíclicos que certos isómeros de uma dada espécie são mais activos que os enantiómeros cor respondentes. Visto que um atomo de carbono assimétrico estã pre sente nas posições 5, 6 e 8, os compostos de Formula I podem exis tir na forma de misturas racêmicas ou na forma de isómeros ópticos individualizados dextrorotatórios ou levorotatõrios. Ainda que a presente invenção inclua quer as misturas racêmicas quer os isómeros resolvidos os compostos que se preferem têm as confi gurações 5R, 6S, 8R visto ter-se descoberto que são estas que possuem a alta actividade antibacteriana atribuída ãs misturas racêmicas.

No que se segue o núcleo básico apresentado na Fórmula II ê referido como 2-penemo e os átomos dos ciclos numeram-se como se apresenta.

A presente invenção dirige-se a penemos substituídos na posição 2 por um componente de Formula S-R₍na qual R ê um componente tiacicloalcano de 4, 5 ou 6 membros de fórmula na qual é hidrogénio, alcoõxicarbonilo a C^, alquilcarboni lo C_x a C^_f alquilsulfonilo a e alquilamino carbonilo ϋ_χ a ^C4*

Grupos exemplos representados por R^ incluem:

H;

II

C-CH₃;

II

C-OCH₃;

i|

S-CH_; e

II ³

CH₃NHCO.

Os compostos que se preferem incluem aqueles em que R ê: 1-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano, 1-oxo-l-imino-l-tiaciclopentano, 1-oxo-l-imino-l-tiaciclobutano, 1-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclohexano, 1-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclopentano, 1-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclobutano, 1-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclohexano, 1-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclopentano, 1-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tiaciclobutano, 1-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclohexano, 1-oxo-1-metilsulfonilimino-l-tiaciclopentano, 1-oxo-1-metilsulfonilimino-l-tiaciclobutano, 1-oxo-1-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclohexano, 1-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclopentano, e 1-oxo-l-metilaminocarbonilimino-l-tiaciclobutano.

A presente invenção inclui os penemos nos quais o grupo 3-carboxilo estã esterificado com um grupo ester não toxico prontamente hidrolisãvel in vivo. Exemplos de componentes éster preferidos incluem aqueles em que R₂ é benzilo, p-nitrobenzilo (PNB), o-nitrobenzilo, t-butilo, t-butilodímetilsililo, trimetilsililo, tricloroetilo, alilo, metalilo e 2-cloro alilo. também pode representar elementos ester farmaceuticamente aceitáveis hidrolisadas in vivo. Exemplos típicos de tais elementos formadores de éster facilmente hidrolisãveis são alcanoiloximetilo tendo de 3-8 átomos de carbono, 1-(alcanoiloxi)-etilo tendo de 5-10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)-etilo tendo de 4-7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxicarboniloxi)-etilo tendo de 5-8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonilo)-amino metilo tendo de 3-9 átomos de carbono, 1-/N-(alcoxicarbonil)-ami no/-etilo tendo de 4-10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butinolactona-4-ilo, carboxialquilcarboniloximetilo tendo de 4-12 átomos de carbono e 5-metilo-2-oxo-l,3-dioxoleno-4-ilmetil.

Para preparar compostos de Formula I na qual R₂ é um grupo que forma um éster que ê hidrolisãvel in vivo, faz-se reagir o ãcido de Formula I (r₂ ê hidrogénio) com uma base para formar o anião correspondente. Catiões adequados incluem sodio, potássio, cálcio, tetra-alquilamónio e semelhantes. O anião pode preparar-se por liofilização de uma solução aquosa de I, por exemplo, uma solução aquosa contendo tetrahidro furano, e bicarbonato de sodio ou hidróxido de tetrabutilamónio.

O anião de I resultante reage com o brometo ou cloreto de R₂ correspondente num solvente inerte ã re acção tal como acetona ou dimetilformamida a cerca de 209 até cerca de 509, de preferência a 259C.

Podem sintetizar-se os compostos da Fórmula I, convenientemente de acordo com os esquemas seguintes:

ESQUEMA Β

Como se mostra no Esquema A o reagente de partida para a síntese de um composto de Formula I é o conhecido dibromopenamo de formula (1). 0 procedimento da síntese é o de Yoshida et al., Chem. Pharm. Buli., 39, 2899-2909 (1981). O dibromopenamo de fórmula (1) sofre uma reacção de subs tituição com cloreto de t-butilmagnêsio a uma temperatura entre cerca de -909C e -409C, de preferência a cerca -789C, num solven te inerte ã reacção, como o tetrahidrofurano, o eter dietílico ou o tolueno, de preferência tetrahidrofurano. Podem empregar-se outros reagentes organometãlicos. Trata-se então a mistura reaccional resultante com o aldeído apropriado, p.ex., acetaldeído para o derivado 1-hidroxietil. Adiciona-se o aldeído a uma tempe ratura entre -809C e -609C, de preferência a cerca de -789C se se usa acetaldeído.

Hidrogena-se então o bromohidroxipe namo (2) para se remover o substituinte 6-bromo. A reacção de hi drogenação desenvolve-se na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio num solvente prótico tal como metanol-água 1:1 ou tetrahidrofurano-ãgua 1:1, de preferência metanol-água 1:1, a uma pressão de cerca de 1 a 4 atmosferas, de preferência 4 atmosferas, e a uma temperatura entre 09C e 309C, de preferência a cerca de 2590.

O álcool resultante de fórmula (3) pode então proteger-se com um trialquilhalosilano de fórmula:

R_q-Sí-Q ⁹ I ^R9 na qual Rg em cada ocorrência é um alquilo de 1 a cerca de 6 ato mos de carbono e Q ê cloro, bromo ou iodo. Processa-se a reacção de protecção na presença de uma amina receptora de protões, tal como imidazole, num solvente polar aprõtico, tal como N-N-dimetilformamida, a uma gama de temperatura de cerca de 59C até cerca de 409C, de preferência a cerca de 259C. O composto trialquil sililo protegido apresenta-se na fórmula (4).

• Por tratamento de (4) com acetato . mercúrico em ãcido acético a uma temperatura de cerca de 909 obΊ 1

tem-se a olefina de formula (5).

Com o fim de se obter a azetidinona de fórmula (6) desejada ozonisa-se o composto de fórmula (5) num solvente inerte à reacção, tal como o diclorometano, a uma tempe ratura de cerca de -809C a cerca de -409C, de preferência a cerca de -789C. Trata-se então o produto da reacção com um alcanol, tal como o metanol, para se obter a azetidinona (6).

Como se mostra no Esquema B, trata-se então o composto de fórmula (6) com um sal tritiocarbonato de fórmula M⁺R^₀~S-C(S)-S na qual R^g ê alquilo de 1-4 átomos de carbono, de preferência etilo, e M ê um metal tal como sódio ou potássio, para se obter um composto de fórmula (7). A conversão de (6) em (7) processa-se num solvente orgânico ou em ãgua, de preferência numa mistura de ãgua e diclorometano, a uma gama de temperaturas de 09C a cerca de 359C, de preferência a cerca de 259C.

Condensa-se então o composto de fór mula (7) com clorooxalato de p-nitrobenzilo na presença de uma alquilamina terciária na qual cada grupo alquilo tem, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etildiisopropilamina, para se obter o composto de fórmula (8). Esta reacção de condensação processa-se num solvente inerte à reacção, tal como diclorometano, a uma gama de temperatura de cerca de 59 C atê cerca de 259C, de preferência a cerca de 109C.

Ciclisa-se então o composto de fórmula (8) usando-se uma fosfite de trialquilo na qual cada grupo alquilo tem de 1 atê cerca de 4 átomos de carbono, tal como trietilfosfite, num solvente inerte ã reacção, tal como triclorometano, a uma gama de temperaturas de cerca de 409C a cerca de 809 C, para se obter o penemo de fórmula (9) .

Oxida-se então o composto tiol de fórmula (9) ao composto sulfóxido correspondente de fórmula (10) com um agente oxidante como o ãcido m-cloroperbenzóico, num solvente inerte à reacção, tal como o diclorometano, a uma gama de temperatura de cerca de -109C a cerca de -309C, de preferência ã volta de -209C.

Como se mostra no Esquema D, faz-se

Ί O

então reagir o sulfóxido de fórmula (10) com um tiocicloalcano de fórmula RS (13a). Os tiocicloalcanos de fórmula RS sintetizam-se de acordo com o procedimento apresentado no Esquema C. No primeiro passo faz-se reagir um l-oxo-4-aciltio-l-tiacicloalcano de fórmula (11) com O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH) (12) num solvente inerte à reacção tal como o diclorometano, ã temperatura ambiente, para dar o l-oxo-l-imino-4-aciltio-l-tiacicloal cano de fórmula (13) gue se hidrolisa então a RS usando-se meto xido de sódio.

Para se obter o composto de fórmula (15) remove-se de preferência o grupo trialguilsililo antes da hidrogenõlise para remover o grupo PNB protector de acido. O gru po trialguilsililo remove-se com fluoreto de tetraalguilamónio num solvente etênico, tal como tetrahidrofurano, a uma gama de temperatura de cerca de 159C a cerca de 409C, de preferência a cerca de 259C.

Um processo de síntese alternativo ê o apresentado no Esguema E. Faz-se reagir a azetidinona de fõr mula (6) com um tritiocarbonato de formula M R-S-C(S)-S na gual M é um metal como sódio ou potássio usando-se o processo previamente descrito para a preparação de (7).

Trata-se o tritiocarbonato (15a) re sultante com p-nitrobenziloxicarbonildihidroximetano num solvente aprótico tal como benzeno, tolueno ou dimetilformamida, de preferência benzeno, a uma gama de temperaturas da ordem 25-1109 C, de preferência cerca de 809C, para se obter o álcool de fórmu la (16).

Prepara-se o cloreto (17) correspon dente a partir do álcool (16) por tratamento com cloreto de tionilo num solvente orgânico inerte â reacção, tal como o diclorometano, na presença de uma amina impedida gue funciona como receptor de ácido, tal como a 2,6-lutidina, a uma temperatura de cerca de -109C a 759C, de preferência 09C.

Faz-se reagir o cloreto (17) com uma triarilfosfina tal como a trifenilfosfina num solvente inerte à . reacção, tal como o tetrahidrofurano, na presença de uma amina terciária, tal como a 2,6-lutidina, a uma temperatura da ordem

dos 259C para se obter o composto de fórmula (18) que se ciclisa para aquecimento a refluxo num solvente aromático tal como tolue no para se obter o penemo de fórmula (11).

Nos casos em que R^ é outro que não hidrogénio, pode preparar-se o composto desejado por métodos bem conhecidos dos que são peritos na arte. Por exemplo, fazendo-se reagir o composto de fórmula I quando R^ é hidrogénio com um halo jeneto de sulfonilalquilo o que resulta num composto no qual R_x ê um grupo sulfonilalquilo. Quando R^ ê hidrogénio reacção do composto de fórmula I com um cloreto de acilo na presença de uma i base, tal como 4-dimetilaminopiridina, o que resulta num composj to em que R^ ê um grupo alquilcarbonilo. Para a preparação dos compostos em que R^ ê um grupo alquilaminocarbonilo adiciona-se o grupo desejado por reacção com o isocianato apropriado na prei sença de uma base. Para preparar os compostos em que R^ e um gru | po aleoóxicarbonilo adiciona-se por reacção com o cloroformato i

' apropriado na presença de uma base.

A conversão de um composto de fõrmu la (15) num composto de Fórmula I, realiza-se usando-se uma reacção de hidrogénolise convencional e leva-se a cabo de um modo convencional para este tipo de transformação. Deste modo agita-se, rotacionalmente ou transversalmente, uma solução de um composto de fórmula (15) sob atmosfera de hidrogénio, ou de hidrogé nio misturado com um diluente inerte como azoto ou argon, na pre sença de uma quantidade catalítica de um metal nobre catalisador de hidrogenólise, tal como paládio sobre carbonato de cálcio ou um catalisador de paládio sobre celite (terra de diatomáceas). Solventes convenientes para esta hidrogenólise são alcanõis infe riores, tais como metanol, éteres tais como tetrahidrofurano e dioxano, ésteres de baixo peso molecular, como o acetato de etilo e acetato de butilo, água e misturas destes solventes. Contudo ê usual escolher condições sob as quais o reagente de partida ê solúvel. Em geral leva-se a hidrogenólise a cabo ã temperatura 2 ambiente e a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 5 kg/cm . O catalisador está em geral presente numa quantidade de cerca de . 10 por cento em peso baseada no reagente de partida até uma quan tidade igual em peso ao reagente de partida, embora se possam

usar quantidades maiores. A reacção leva em geral uma hora após a qual se recupera o composto I por simples filtração seguida por remoção do solvente in vacuo. Se se utiliza paládio sobre carbonato de cálcio como catalisador, isola-se o produto como saí de cálcio e se se emprega paládio sobre celite isola-se o produto como sal de sõdio.

Podem purificar-se os compostos de fórmula I por métodos convencionais para compostos Beta-lactama. Por exemplo, pode purificar-se o composto de Formula I por filtração sobre gel com Sephadex , ou por recristalizaçao.

Os compostos de Formula I são acídi. cos e formam sais com agentes básicos. Considera-se que estes sais estão dentro do âmbito desta invenção. Podem preparar-se es tes sais por técnicas padrão, tal como por em contacto os componentes acidico e básico, em geral numa relação estequiométrica, num meio aquosa, não aquoso ou parcialmente aquoso, como for ade quado. Recuperam-se então por filtração, por precipitação com um não solvente seguida de filtração, por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por liofilização, conforme for adequado. Os agentes básicos que são apropriadamente utilizados na formação de sais pertencem quer ao tipo orgânico quer ao tipo inorgânico, e incluem amónia, aminas orgânicas, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, hidretos e alcoõxidos, de metais alcalinos, bem como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, hidretos e alcoõxidos de metais alcalino-terrosos. Exemplos representativos destas bases são aminas primárias como a n-propilamina, a n-butilamina, a anilina, a ciclohexilamina, a benzilamina e a octilamina, aminas secundárias como a dietilamina, a morfolina, a pir rolidina e a piperidina, aminas terciárias como a trietilamina, a N-etilpiperidina, a N-metilmorfolina, o 1,5-diazabiciclo /4.3. 07~nona-5-eno; hidróxidos como o hidróxido de sõdio, o hidróxido de potássio, hidróxido de amónio e hidróxido de bário; alcoõxidos como o etõxido de sódio e o etóxido de potássio; hidretos co mo o hidreto de cálcio e hidreto de sódio; carbonatos como o car bonato de potássio e carbonato de sõdio; bicarbonatos como o bicarbonato de sõdio e bicarbonato de potássio; e sais de metais alcalinos de ácidos gordos de cadeia longa como o 2-etilhexanoato de sódio.

Os sais de compostos de Formula I que se preferem são sais de sódio, potássio e cálcio.

Os sais da Formula I farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são isentos de efeitos colaterais adversos significativos ao nível do uso comum e incluem, por exemplo, os sais de sódio, potássio e cálcio dela derivados.

A actividade antibacteriana in vitro dos compostos de fórmula I e sais seus derivados demonstra-se medindo as suas concentrações inibitórias mínimas (CIM's) em mcg/ml contra uma variedade de microorganismos. 0 procedimento que se segue ê o recomendado por International Collaborative Stu dy on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia, Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 /1971/), e emprega infusão de cérebro e coração (BHI) em agar e o aparelho de replicação de inoculo. Diluem-se 100 vezes tubos desenvolvidos durante a noite para se usarem como inoculo padrão (colocam-se na superfície de agar 20.000-10.000 células em aproximadamente 0,002 ml; 20 ml de BHI agar/placa). Utilizam-se 12 diluições de 1:2 do composto teste com concentração inici al da droga a testar igual a 200 mcg/ml. Ao lerem-se as placas após 18 horas a 379C não se consideram as colónias isoladas. A susceptibilidade do organismo testado (CIM) considera-se como a mais baixa concentração do composto capaz de produzir inibição completa de crescimento por julgamento a olho nu.

Os compostos de Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dele derivados são adquados para o controle de infecções bacterianas em mamíferos, incluindo o homem. Terão aplicação no controle de infecções causadas por bacte rias susceptíveis em sujeitos humanos, por exemplo, infecções causadas por estirpes susceptíveis de Staphylococcus aureus.

Os compostos da presente invenção podem administrar-se oralmente ou parenteralmente, isto é, intra muscularmente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intravenosamente, sós ou combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com práticas farmacêuticas padrão. A relação entre o ingrediente activo e o veículo vai depender da natureza

química, da solubilidade e da estabilidade do ingrediente activo bem como da dosagem contemplada. A razão entre o veículo farmaceuticamente aceitável e o composto penemo varia normalmente na gama de 1:10 a 4:1. Para administração oral podem usar-se os com postos desta invenção na forma de comprimidos, cápsulas, lozan

pastilhas

xaropes

soluções aquosassuspeh sões e semelhantes. No caso de comprimidos os veículos que se po dem usar incluem lactose, citrato de sódio e sais de ácido fosfó rico. Usam-se commumente em comprimidos desintegrantes como o amido e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. Diluentes uteis para cápsulas in cluem lactose e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando se necessita de suspensões aquosas para uso oral combina-se o ingrediente activo com agentes emulsionantes e de suspensão. Agentes adoçantes e conferidores de sabor podem ser adicionados. Para administração parentérica preparam-se usualmente soluções estereis do ingrediente activo e ajusta-se e tampona-se o pH da solução adequadamente. Para uso intravenoso deve controlar-se a concentração total de solutos para formar a preparação isõtonica 0 médico prescrevedor determinará em última instância a dose apropriada para um dado sujeito humano, e é de esperar que ela va rie de acordo com a idade, peso e resposta do paciente em causa, bem como com a natureza e gravidade dos sintomas do paciente. Os compostos de Fórmula I usam-se normalmente por via oral em doses na gama de cerca de 10 a cerca de 200 mg. por kilograma de peso corporal por dia. Nalguns casos pode ser necessário usar doses fora deste limites.

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção e não são desenvolvidos como limitantes da invenção. Traçaram-se espectros de infre-vermelho (IR) quer com pastilhas de brometo de potássio (pastilha KBr), pasta de Nujol ou soluções em clorofórmio (CHCl^), cloreto de metileno (CHgClgh ou sulfóxido de dimetilo (DMSO) e a interpretação das bandas de absorpção exprimem-se quer em microns quer em números de onda (cm 1). Traçaram-se espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) em soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^), perdeuterometanol (CDgOD) ou sulfóxido de perdeuterodimetilo (DMSO-dg), ou mis

turas destes, e exprimem-se as posições dos picos em partes por milhão a partir de tetrametilsilano. Usam-se as seguintes abrevi aturas para a multiplicidade dos picos: s, singleto, d, doubleto, t, tripleto, q, quateto, m, multipleto, 1, largo, c, complexo. As abreviaturas ss e sss significam que um dado protão apare ceu como dois ou três singletos, respectivamente devido à presen ça de diastereõmeros. Ao longo dos Exemplos a abreviatura PNB representa o grupo p-nitrobenzilo.

EXEMPLO 1

Preparação de cis-l-oxo-l-imino-4-acetiltio-l-tiaciclohexano

Combinou-se sob atmosfera de azoto g de cis-l-oxo-4-acetiltio-l-tiaciclohexano com 10 ml de clore to de metileno. Ã solução resultante adicionou-se após um período de 5 minutos uma solução de 1,34 g de O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH) em CHgClg num volume total de 15 ml. Formou-se lentamente um precipitado. Apõs 2 horas adicionou-se mais 0,9 g de MSH em 10 ml de CH₂C1₂. Agitou-se durante a noite ã temperatu ra ambiente e dilui-se a mistura reaccional a 80 mililitros com CH₂C1₂, adicionou-se 2 g de bicarbonato de sõdio sólido e em seguida 15 ml de água. O pH final era 8. Separou-se a camada de CH₂C1₂, secou-se sobre sulfato de sõdio e concentrou-se obtendo-se 1,0 g de um õleo viscoso cor de ambar que se purificou poste riormente por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo/metanol 95/5 como eluente para se obter 0,43 g (37% de rendimento) de produto na forma de um sólido branco.

250 MHZ PNMR CDC1₃

1.95 a 2.75 (multipleto complexo 5H)

2.35 (s,3H), 2.95-3.25 (m,4H); 3.67-3.8 (m,lH).

EXEMPLO 2

Preparação de trans-l-oxo-l-imino-4-acetiltio-l-tiaciclopentano

Similar ao Exemplo 1 excepto ter-se usado trans-l-oxo-4-acetiltio-l-tiaciclopentano como reagente de partida. 0 rendimento final foi 51% de um oleo claro.

250 MHZ PNMR CDC1₃

2.1-2.4 (m complexo ÍH); 2.35 (s,

3H); 2.55-2.72 (m,lH); 2.7-2.95 (largo,ÍH); 3.0-3.1 (m,lH); 3.1-3.4 (m complexo 2H); 3.6-3.7 (m,lH); 4.15-4.33 (m complexo ÍH).

EXEMPLO 3

Preparação de trans-l-oxo-l-imino-4-acetiltio-l-tiaciclohexano

Similar ao Exemplo 2 excepto ter-se usado trans-l-oxo-4-acetiltio-l-tiaciclohexano como reagente de partida. O rendimento final foi 26,7% de um solido branco.

250 MHZ PNMR CDClg

2.39 (s) e multipleto complexo (2.16-2.55, 8H); 3.1-3.26 (m,4H); 3.72-3.85 (m,lH).

EXEMPLO 4

Preparação de cis-l-oxo-l-imino-4-acetiltio-l-tiaciclopentano

Similar ao Exemplo 3 excepto ter-se usado cis-l-oxo-4-acetiltio-l-tiaciclopentano como reagente de partida. O rendimento final foi 49% de um óleo viscoso.

T-60 NMR CDC1₃

2.4 (s,3H). O resto do espectro era uma série de multipletos complexos de 2,0 ppm a 4,7 ppm.

Espectrometria de Massa de Alta Reso lução 193.0231 CgH-^NO^

EXEMPLO 5

Preparação (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-iltio) -6-/*(R) -1-t-butildimetilsililoxietilJ -2-penemo-3-carboxilato de PNB

Sob atmosfera de azoto dissolveram-se 0,247 g (0,0012 mole) de trans-l-oxo-l-imino-4-acetiltio-l-tiaciclohexano em 15 ml de etanol absoluto e arrefeceu-se esta

solução a -159C. Adicionou-se então 1,2 ml de solução 1 molar de etóxido de sódio em etanol e arrefeceu-se a mistura a -209C. Acompanhou-se a hidrólise por CCF a qual se completou em 1,5 a 2 horas. Arrefeceu-se a solução a -609C e transferiu-se via canula e sob pressão de azoto para outro recipiente reaccional contendo uma solução de 0,648 g (0,0012 mole) de ÕR, 6S^)-6-/(R)-1-t-butildimetilsililoxietil-2-etilsulfinil-2-penemo-3-carboxilato de g-nitrobenzilo em 30 ml de tetrahidrofurano arrefecida a -609C.

Agitou-se a mistura reaccional a -609C durante 45 minutos e adicionou-se em seguida 0,25 ml de ãcido acético em 5 ml de tetrahi drofurano. Aqueceu-se a mistura reaccional até ã temperatura ambiente e removeram-se o etanol e o tetrahidrofurano sob pressão reduzida. Tomou-se então o resíduo em 150 ml de acetato de etilo e lavou-se três vezes com 25 ml de f^O, uma vez com 25 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, uma vez com 25 ml de ãgua e uma vez com salmoura. Secou-se a solução de acetato de eti lo sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e cromatografou-se sobre 125 g de sílica gel usando-se acetato de etilo/ /metanol 95/5 como eluente e obteve-se 0,46 g de sólidos amarelo pálido (61% rendimento)

IR (KBr) 1791 cm^-1

250 PNMR CDClg

0.03 (s,3H); 0.06 (s,3H); 0.82 (s, 9H); 1.25 (d,3H); 2.2-2.65 (m complexo 5H); 2.96-3.15 (m,2H); 3.175-3.35 (m,2H); 3.43-3.55 (m,lH); 3.75 (dd,lH) ,· 4.2-4.33 (m, 1H) ; 5.2 (d, 1H); 5.41 (d, 1H) ; 5.68 (d,lH); 7.62 (d,2H); 8.21 (d,2H) .

EXEMPLO 6

Preparação de (5R,6S)-2-(cis-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-iltio) -6-/~(R) -l-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-3-carboxilato de PNB

Similar ao Exemplo 5 excepto que o reagente de partida foi o isómero cis. O rendimento final foi

64% de pó amarelo claro

250 MHZ PNMR DMSO-d_g

0.01 (s,3H); 0.033 (s,3H); 0.77 (s, (s,9H); 1.2 (d,3H); 1.95-2.6 (m complexo 5H); 2.90-3.25 (m complexo 4H); 3.52-3.67 (m,lH); 4.03 (d,lH); 4.17-4.3 (m,lH);

5.26 (d,lH); 5.4 (d,lH); 5.77 (d,lH); 7.7 (d,2H); 8.23 (d,2H).

EXEMPLO 7

Preparação de uma mistura de diastereómeros de (5R_z6S)-2-(trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/*(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-carboxilato de PNB

Similar ao Exemplo 5 excepto que o reagente de partida foi o composto trans-ciclopentiltio. O rendi mento final foi 54% de diastereómeros.

250 MHZ PNMR CDClg

0.03 (s,3H); 0.07 (s,3H); 0.82 (s,

9H) ; 1.25 (d,3H); 2.17-2.42 (m complexo IH); 2.63-2.85 (m comple xo IH); 2.96 (largo s,lH); 3.05-3.29 (m complexo 2H); 3.33-3.48 (m,lH); 3.6-3.84 (m,lH); 3.785 (2dd,lH); 3.96-4.14 (m,lH); 4.22-4.34 (m,lH); 5.225 (d,lH); 5.42 (d,lH); 5.71 e 5.72 (2d,lH);

7.616 (d,2H); 8.21 (d,2H).

EXEMPLO 8

Preparação de uma mistura de diastereómeros de (5R,6S)-2(cis-1-oxo-imino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/*(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7~2-penemo-3-carboxilato de PNB

Similar ao Exemplo 5 excepto que o reagente de partida foi o composto cis-ciclopentiltio. 0 rendimento final foi 50% de mistura de diastereómeros. Os dados de IV e de NMR que se seguem são os do isómero menos polar.

IR (KBr) 1791

250 PNMR CDC1₃

0.04 (S,3H); 0.085 (s,3H); 0.835 (s,

9H); 1.26 (d,3H); 2.23-2.45 (m complexo 2H); 3.1-3.5 (m complexo • 3H); 3.62-3.8 (m,lH); 3.78 (dd,lH); 3.92-4.1 (m,lH); 4.22-4.34 ‘ (m,lH); 5.22 (d,lH); 5.43 (d,lH); 5.71 (d,lH); 7.62 (d,2H); 8.23

EXEMPLO 9

(d.2H) .

Preparação de uma mistura de diastereómeros de (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-acetilimino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/~(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-3-carboxilato de PNB que se segue ê um exemplo da acilação de um penemo da presente invenção.

Sob atmosfera de azoto combinou-se i

0,15 g (0,00245 mole) do composto do Exemplo 7 e 10 ml de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução a 09C e adicionou-se 0,060 g (0,00049 mole) de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a so lução a 09C e adicionou-se gota a gota uma solução de 0,0175 ml i

(0,000245 mole) de cloreto de acetilo em cloreto de metileno num volume total 1 ml, durante um período de 2 a 3 minutos. Após a adição se ter completado agitou-se a solução durante mais dez mi nutos. Cromatografia em camada fina (CCF) mostrou que a reacção estava completa. Diluiu-se a mistura reaccional a 100 ml com cio reto de metileno, lavou-se com ãcido diluído (HC1 0.01 M), e sal moura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto na forma de uma goma. Separaram-se os isómeros por cromatografia em sílica gel usando-se acetato de etilo/hexano 60/40 como eluente obtendo-se 68 mg do isómero menos polar e 63 mg do isómero mais polar num rendimento global de 82%.

250 MHZ PNMR CDClg (isómero mais po lar)

0.025 (s,3H); 0.06 (s,3H); 0.82 (s, 9H); 1.26 (d,3H); 2.125 (s,3H); 2.2-2.43 (m,lH); 2.73-2.89 (m, ÍH) ,· 3.2-3.35 (m,lH); 3.5-3.6 (m,lH); 3.72-3.9 (m,2H); 3.8 (dd, ÍH); 4.03-4.2 (m,lH); 4.22-4.35 (m,lH); 5.22 (d,lH); 5.41 (d,lH);

5.71 (d,lH); 7.62 (d,2H); 8.41 (d,lH).

EXEMPLOS 9a-c

Obtiveram-se os seguintes compostos usando-se o procedimento do Exemplo 9:

Exemplo	Composto	Rendimento (%)
9a	(5R, 6S)-2-(cis-1-oxo-1-acetilimino-l-tia-ciclo pentano-3-iltio) -6-/“(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-3-carbo xilato de PNB (mistura de diastereomeros)	98
9b	(5R,6S)-2-(cis-l-oxo-1-acetilimino-l-tia-ciclo hexano-4-iltio)-6-ftR) -1-t-butildimetilsililoxietíl7^-2-penemo-3-carboxi lato de PNB	84
9c	(5R,6S)-2-(trans-l-oxo-1-acetilimino-l-tiaciclohe xano-4-iltio) -6-/“(R) -1-t-butildimetilsililoxietil/-2-penemo-3-carboxilato de PNB 250 NMR CDC1₃	87
	0.06 (s,3H); 0.09	(s,3H); 0.84 (s,

9H); 1.29 (d,3H); 2.16 (s,3H); 2.23-2.46 (m,2H); 2.52-2.74 (m, 2H); 3.24-3.42 (m,2H); 3.51-3.62 (m,lH); 3.7-3.9 (m complexo 3H); 4.26-4.36 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.47 (d,lH); 5.74 (d,lH); 7.67 (d, 2H); 8.26 (d,2H).

EXEMPLO 10

Preparação de (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclopentano-3-il) -6-/*(R) -l-t-butildimetilsililoxietil7~2-penemo-3-carboxilato de PNB o n

Similar ao Exemplo 9 usando-se cloreto de metanosulfonilo, excepto ter-se usado trietilamina como base em vez de dimetilaminopiridina. 0 rendimento final após cro matografia sobre silica gel usando-se acetato de etilo/hexano

7:4 como eluente foi 72%.

250 PNMR CDC1₃ (isómero menos polar (CCF)

0.04 (s,3H); 0.083 (s,3H); 0.84 (s, 9H); 1.26 (d,3H); 2.25-2.47 2.75-2.94 (m,lH); 3.15 (s,

3H); 3.25-3.46 (m,lH); 3.62-3.73 (m,lH); 3.815 (dd,lH); 3.9-4.18 (m complexo 2H); 4.22-4.35 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.43 (d,lH); 5.725 (d,lH); 7.625 (d,2H); 8.225 (d,2H).

250 PNMR CDCl^ (isómero mais polar (CCF)

0.04 (s,3H); 0.075 (s,3H); 0.825 (s,9H); 1.25 (d,3H); 2.22-2.4 (m,lH); 2.7-2.85 (m,lH); 3.133 (s, 3H); 3.3-3.466 (m,lH); 3.66-3.775 (m,lH); 3.8 (dd,lH); 3.89-4.02 (m,lH); 4.02-4.2 (m complexo 2H); 4.2-4.35 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.425 (d,lH); 5.75 (d,lH); 7.616 (d,2H); 8.216 (d,2H).

EXEMPLOS IQa-b

Seguindo o procedimento do Exemplo prepararam-se os compostos seguintes:

Exemplo

10a

10b

Composto (5R,6S)-2-(cis-l-oxo-1-metilsulfenilimino-1-tiaciclopentano-3-iltio) -6/”(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7-2-pe nemo-3-carboxilato de PNB (mistura de diastereómeros) (5R,6S)-2-(cis-l-oxo-1-metilsulfonilimino-1-tiaciclohexano-4-iltio

Rendimento (%)

-6-/~(R) -1-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-3-carboxilato de PNB

EXEMPLO 11

Preparação de (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-metoxicarbonilimino-l-tia ciclopentano-3-iltio) -6-/~(R) -l-t-butildimetilsililoxietil7~2-penemo-3-carboxilato de PNB

Similar ao Exemplo 9 excepto ter-se usado Ν,Ν-diisopropiletilamina como base e ter-se usado tanto um excesso de amina como um excesso de cloroformato de metilo para se levar a reacção até ao seu fim. Separaram-se os isómeros por cromatografia em coluna usando-se acetato de etilo/hexano 60/40 como eluente e o rendimento final foi 96%.

250 PNMR CDClg (isómero mais polar (CCF)

0.03 (s,3H); 0.07 (s,3H); 0.825 (d, 9H); 1.25 (d,3H); 2.15-2.35 (m,lH); 2.675-2.85 (m,lH); 3.225-3.375 (m,lH); 3.5-3.96 (m's complexo 3H); 3.725 (s,3H); 4.0-4.2 (m complexo 3H); 4.2-4.33 (m,lH); 5.225 (d,lH); 5.4 (d,lH); 5.73j (d,lH); 7.6 (d,2H); 8.22 (d,2H).

EXEMPLO 12

Preparação de (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-N-metilcarbamoilimino-1-tiaciclopentano-3-iltio) -6/*(R) -l-t-butildimetilsililoxietil7-2-penemo-3-carboxilato de PNB

Sob atmosfera de azoto combinou-se

0,15 g (0,000245 mole) do composto do Exemplo 7, 10 ml de cloreto de metileno, 0,0432 ml (0,000735 mole) de isocianato de metilo e 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Aqueceu-se a mistura a refluxo e após quatro horas a reacção estava completa como se determinou por CCF. Diluiu-se a mistura reaccional a 100 ml com clc reto de metileno, lavou-se com 20 ml de HC1 0,05 N, 25 ml de H^O

e 25 ml de salmoura, secou-se sobre sulfato de sõdio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna usando -se 75 g de sílica gel e eluindo-se com acetato de etilo/cloreto de metileno 9:1 para se obter 0,108 g de uma espuma castanha cia ra (rendimento 66%)

250 PNMR CDC1₃

0.03 (s,3H); 0.066 (s,3H); 0.825 (s,9H); 1.25 (d,3H); 2.15-2.45 (m,lH); 2.77 e 2.79 (2s,3H); 2.6-2.95 (m,lH); 3.17-3.35 (m,lH); 3.57-3.95 (m complexo 3H); 3.98-4.2 (m complexo 2H); 4.2-4.35 (m,lH); 5.0 (singelo largo,ÍH);

I 5.22 (d,lH); 5.43 (d,lH); 5.712 e 5.725 (2d,lH); 7.61 (d,2H);

i 8.21 (d,2H).

ί

I

I j EXEMPLO 13 i

Preparação de(5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-iltio)-6-/*(R)-l-hidroxietil7“2-penemo-3-carboxilato de PNB

O seguinte ê um procedimento típico para a dessililação de compostos da presente invenção.

Sob atmosfera de azoto combinou-se

0,12 g (0,00019 mole) do composto do Exemplo 5, 2 ml de tetrahidrofurano anidro, 0,12 ml (0,002 mole) de acido acético e 0,8 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF. Deixou-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o produto que precipitou da solução, lavou-se 3 vezes com 1 ml de THF e secou-se para se obter 50 mg de um sólido amarelo pálido (51,5% de rendimento).

IR (KBr) 1770

250 PNMR DMSO-d₆

1.2 (d,3H); 1.92-2.16 (m,2H); 2.2-2.55 (m,2H); 2.95-3.35 (m's complexo 4H) ; 3.5-3.68 (m's,2H),· 3.925 (dd,lH); 3.95-4.075 (m,lH); 5.25 (d,lH); 5.315 (d,lH); 5.4É (d,lH); 5.79 (d,lH); 7.7 (d,2H); 8.26 (d,2H).

Nos casos em que o produto não precipitou o procedimento foi o seguinte: Terminou-se a reacção ver • tendo-se em 100 ml de acetato de etilo, lavou-se a camada orgâni

ca 3 vezes com 10 ml de H₂O, uma vez potássio, uma vez com 10 ml de H₂0 e ra. Secou-se a solução de acetato de dio, filtrou-se e concentrou-se para poderia purificar posteriormente por com 20 ml de bicarbonato de uma vez com 25 ml de salmou etilo sobre sulfato de sóse obter um produto que se cromatografia em coluna.

EXEMPLO 14

Usando-se o procedimento do Exemplo prepararam-se os seguintes compostos dessililados.

Composto dessililado do	250 PNMR Rendimento (%)
Exemplo 6^	1.17 (d,3H); 1.95- 82
(5R,6S)-2-(cis-l-oxo-1-	-2.65 (m’s comple
-imino-1-tiaciclohexano	xo,4H); 2.9-3.45
-4-iltio) -6-/(R) -1-hidro	(m's complexo,4H);
xieti17“2-penemo-3-carbo	3.52-3.68 (m,lH);
xilato de PNB	3.8 (largo s,lH); 3.9 (dd,lH); 3.95- -4.09 (m,lH); 5.25 (largo s,lH); 5.3 (d,lH); 5.45 (d, 1H); 5.78 (d,lH); 7.7 (d,lH); 8.25 (d,2H):
Exemplo 8^· (a partir do	1.37 (d,3H); 2.15- 25
éster silílico mais polar)	-2.45 (m complexo
(5R,6S)-2-(cis-1-oxo-1-imi	1H) ; 2.52 (s, largo
no-l-tiaciclopentano-3-il-	2H); 2.56-2.85 (m,
tio)-6-/(R)-l-hidroxietil7”	complexo 1H); 3.1-
-2-penemo-3-carboxilato de	3.48 (m's, complexo
PNB	3H); 3.68-3.84 (m’s, 2H); 3.95-4.08 (m, 1H); 4.2-4.35 (m,lH); 5.22 (d,lH); 5.46 (d, 1H); 5.75 (d,lH); 7.62 (d,2H),· 8.22 (d,2H).

Exemplo 8¹ (a partir do éster silíco menos polar) (5R,6S)-2-(cis-l-oxo-1-imino-l-tiaciclopentano-3-iltio)-ô-^ÍR)-1-hidroxietil7^-2“P^enemo“3-carboxilato de PNB

Exemplo 7^ (mistura de diastereõmeros) (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-imino-1-tiaciclopentano-3-iltio)“l-hidroxietil7^2_-penemo-3-carboxilato de PNB

Exemplo 9a (mistura de diastereõmeros) (5R, 6S)-2-(cis-l-oxo-l-acetilino-l-tiaciclopentano-3-iI. tio) -6-/*(R) -l-hidroxietil7~

2-penemo-3-carboxilato de PNB

-*

Exemplo 9 (a partir do ês, ter silico menos polar) * (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-I1.18 (d,3H); 2.04- 36

-2.26 (m, complexo

1H); 2.5-2.8 (m, complexo 1H); 3.05-3.33 (multipleto complexo,2H); 3.45-4.28 (série de m’s,

6H); 5.25 (d,lH);

5.31 (d,lH); 5.46 (d,lH); 5.805 (largo s,lH); 7.7 (d,2H);

8.26 (d,2H).

1.38 (d,3H); 1.9 66 (largo s,lH); 2.14 (s,3H); 2.25-2.5 (m, complexo 1H); 2.65-2.87 (m,complexo

1H); 3.16-3.315 (m,

1H); 3.36-3.5 (m,lH);

3.56-3.72 (m,lH);

3.79-3.86 (m,lH); 4.05-4.44 (2 multipletos complexos,3H); 5.24 (d,lH); 5.48 (d,lH);

5.74 e 5.76 (2d,lH);

7.63 (d,2H); 8.23 (d,

2H) .

1.4 (d,3H); 1.94 (d, 89

1H); 2.125 (s,3H);

2.225-2.4 (m,lH);

η n

•'WSto'

-acetelimino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/*(R) -1-hidro xietil7”2“penemo-3-carboxila to de PNB

Exemplo 9 (a partir do éster silílico mais polar)

Exemplo 11 (a partir de éjs ter silílico menos polar) (5R,6S)-2-(trans-1-oxo-1-me toxicarbonilimino-l-tiaciclopentano-3-iltio)-6-/(R) -l-hidroxietil7-2-penemo-3-carboxilato de PNB

Exemplo 11 (a partir do és

7.625 (d,2H).

1.98 (s,3H);

4.25.225 (d,lH);

7.62 (d,2H).

2.73-2.9 (m,lH);

3.22- 3.35 (m,lH);

3.525-3.625 (m,lH);

3.84 (dd,lH); 3.7-3.925 (m,2H); 4.05-4.20 (m,lH); 4.20-4.35 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.475 (d,lH);

5.75 (d,lH);

(d,2H); 8.24

1.37 (d,3H);

(d,lH); 2.12

2.15-2.34 (m,lH);

2.675-2.85 (m,lH);

3.2-3.36 (m,lH); 3.54 -3.64 (m,lH); 3.7-3.85 (m,lH); 3.805 (dd,lH); 3.95-4.2 m,complexo 2H);

-4.35 (m,lH);

(d,lH); 5.475

5.765 (d,lH);

(d,2H); 8.225

1.38 (d,3H); 1.9-2.08 s largo,1H); 2.2-2.43 m complexo,1H); 2.72-2.94 (m complexo,1H); 3.24-3.40 m complexo, 1H); 3.55-3.685 (m,lH);

3.74 (s,3H); 3.75-4.0 (multipletos complexos, 3H); 4.05-4.23 (m,lH);

4.23- 4.38 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.46 (d,lH);

7.74

2H) ;

1.40

75.8 (d,lH); 7.62 (d,

8.22 (d,2H).

(d,3H); 1.9 (d,lH);

ter silílico mais polar)

2.15-2.40 (m, com plexo IH); 2.7-2.9 (m,complexo IH); 3.25-3.4 (m, IH); 3.55-3.72 (m, IH); 3.74 (s,3H); 3.7-3.95 (m’s,2H); 4.0-4.22 (m,2H); 4.22-4.375 (m,lH); 5.24 (d,lH); 5.475 (d,lH); 5.76 (d,lH); 7.62 (d,2H); 8.225

Exemplo 12 (mistura) (5R,

6S)-2-(trans-1-oxo-1-N-metil carbamoilimino-l-tiaciclopen tano-3--iltio-6-/'(R) -1-hidroxietil7-2-penemo-3-carboxila to de PNB

Exemplo 10¹ (a partir do éster silílico mais polar) (5R,6S)-2-(trans-1-oxo-1-metilsulfonilimino-l-tiaciclopentano-3-il-tio)-6-/7^)”1“ -hidroxie ti 2-penemo- 3 -carboxilato de PNB

Exemplo 10^ (a partir do éster silílico menos polar) (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-me• tilsulfonilimino-l-tiaciclo(d,2H) .

1.38 (d,3H); 1.6 (s largo,IH); 2.1-2.4 (m complexo, IH); 2.75-2.765 (2s, 3H); 2.6-2.95 (m com plexo,IH); 3.16-3.35 (m,lH); 3.55-4.35 (série de m complexos,7H); 5.05 (d,lH); 5.24 (d,lH); 5.46 (d, IH); 5.74-5.766 (2d, IH); 7.62 (d,2H);

8.22 (d,2H);

CH₃ 1.18 (O)S(O)-CH 3.05

H-5 5.84

7.7 (d,2H); 8.24 (d,2H).

pentano-3-iltio) -6-/“(R) -1-hidroxietil/“2-penemo-3-carboxilato de PNB

DMSO - D_c

CDClg

EXEMPLO 15

Preparação de (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohexano-4-iltio) ~6~/~(R) -l-hidroxietil7~2-penemo-3-carboxilato de sõdio | 0 que se segue é um procedimento ti pico para a remoção do grupo p-nitrobenzilo.

Numa garrafa de Parr de 250 ml comj binou-se 10 ml de THF e 40 mg (0,000078 mole) do penemo do ExemI pio 13. Adicionou-se um ml de H₂0 ã suspensão e agitou-se a gar| rafa para se obter uma solução clara. A esta solução adicionou-se uma suspenção de 40 mg de Pd a 10% sobre celite em 10 ml de EL-jO, o pH da qual se tinha ajustado a 7.0 com HC1 diluído. Hidro genou-se a mistura resultante a 60 PSI durante 30 minutos tempo ao fim do qual se verificou o pH e se ajustou de 4,8 a 6,8 usando-se uma solução aquosa de bicarbonato de sõdio. Adicionou-se 40 mg de catalisador fresco e continuou-se a hidrogenação a 60 PSI durante 1 hora a 1 1/4 horas. Verificou-se o fim da reacção por CCF.

Trabalhou-se a mistura reaccional como se segue: Ajustou-se o pH a 6,5 usando-se uma solução aquosa de bicarbonato de sõdio. Removeu-se o catalisador por filtração através de um aparelho de filtração de miliparos. Lavou-se o bolo de catalisador com uma mistura THF/H₂O 1:1 e combinou-se as lavagens com o filtrado original. Removeu-se o THF num evaporador rotatório sob pressão reduzida e extraíu-se a solução aquosa resultante duas vezes com porções de 20 ml de acetato de etilo. Removeram-se os solventes num evaporador rotatório. O pH da solu ção resultante era 6,5. Liofilizou-se então a porção aquosa e ob teve-se 21 mg de um sólido branco (rendimento 67,7 %)

IR (KBr) 1774

250 PNMR D₂0

1.26 (d,3H); 2.06-2.275 (m,2H);

2.35-2.26 (m,2H); 3.15-3.48 (m,4H); 3.5-3.65 (m,lH); 3.9 (dd,lH);

4.175-4.3 (m,lH); 5.67 (d,lH).

EXEMPLO 16

Usando os procedimentos do Exemplo prepararam-se os seguintes compostos de Formula I:

Composto	NMR(D_o0)	Rendimento (%)
(5R, 6S)-2-(trans-l-oxo—1-	1.28 (d,3H); 2.1125	58
-acetilimino-l-tiaciclohe-	(s,3H); 2.05-2.3
xano-4-iltio) -6-/(R) -1-hi-	(m,2H); 2.425-2.675
droxietil7-2-penemo-3-car-	(m,2H); 3.43-3.675
boxilato de sódio	(m,2H); 3.75-3.95 (m,2H); 3.915 (dd, 1H); 4.15-4.275 (m,lH); 5.67 (d,lH).
(5R,6S)-2-(cis-l-oxo-l-ace	1.3 (d,3H); 2.11	67.5
tilimino-l-tiaciclohexano-	(s,3H); 2.2-2.44
-4-iltio) -6-/(R) -1-hidroxj.	(m complexo,2H);
etil/“2-penemo-3-carboxila	2.44-2.66 (m comple
to de sódio	xo,2H); 3.55-3.85 (m complexo,5H); 3.95 (dd,lH); 4.18- -5.32 (m,lH); 5.685 (d,lH).
(5R,6S)-2-(trans-l-oxo-1-	1.295 (d,3H); 2.12	77
-acetilimino-l-tiaciclopen	(s,3H); 2.23-2.42
tano-3-iltio) -6-/7R) -1-hi-	(m,lH); 2.78-2.96
droxietil7^-2-penemo-3-car-	(m,lH); 3.47-3.63
boxilato de sodio (a par-	(m,lH); 3.95 (dd,
tir do éster silílico me-	1H) sobreposto no m
nos polar)	complexo; 3.73-4.1 (3H); 4.18-4.4 (mui tipletos complexos, 2H); 5.71 (d,lH).

70.7 (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-ace tilimino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-Z(R) -1-hidroxietil7-2-penemo-3-carboxilato de sódio (a partir do és ter sililico mais polar) (5R,6S)-2-(cis-1-oxo-1-acetilimino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/*(R) -1-hidroxietil7²P^ene^mo*'3-carboxilato de sódio (mistura de diastereómeros no enxofre) (5R,6S)-2-(cis-l-oxo-l-metilsulfonilimino-l-tiaciclo hexano-4-iltio) -6-/(R) -1-hi droxietil7“2-penemo-3-carbo xilato de sódio (5R,6S)-2-(trans-1-oxo-1-me tilsulfonilimino-l-tiaciclo pentano-3-iltio) -6-/”(R) -1-hidroxieti1/-2-penemo-3-car boxilato de sódio (a partir do éster silílico mais polar) (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-N-me tilcarbamoilimino-l-tiaciclopentano-3-iltio) -6-/(R) 1.3 (d,3H); 2.11 (s,3H); 2.15-2.4 (m complexo,1H); 2.73-2.95 (m comple xo,lH); 3.48-3.65 (m,lH); 3.78-4.0 (m complexo,2H);

3.94 (dd,lH); 4.02 -4.17 (m,lH); 4.19 -4.42 (2m,2H); 7.722 (d,lH).

1.31 (d,3H); 2.15 e 2.28 (2s,3H); 2.38 -2.62 (m,lH); 2.65-2.85 (m,lH); 3.53-3.85 (m complexo, 3H); 3.95-4.0 (2dd, 1H); 4.1-4.4 (m com plexo,3H); 5.73 e 5.75 (2d,lH).

1.3 (d,3H); 2.26-2.49 (m complexo, 2H); 2.49-2.73 (m complexo,2H); 3.21 (s,3H); 3.6-3.9 (m complexo,5H); 3.95 (dd,lH); 4.18-4.32 (m,lH); 5.69 (d,lH).

1.3 (d,3H); 2.26-2.43 (m,lH); 2.75-2.94 (m,lH); 3.2 (s,3H); 3.48-4.4 (série de m,7H);

5.73 (d,lH).

1.3 (d,3H); 2.16-2.42 (m,lH); 2.68 (s,3H); 2.6-2.9

87.5

-l-hidroxietil7“2-penemo-3-	(m,lH); 3.4-3.62
-carboxilato de sódio (mis-	(m,lH); 3.7-4.1
tura de diastereõmeros no	(m complexo,4H);
enxofre)	4.15-4.4 (m,2H);
(5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-me	5.716 e 5.725 (2d. 1H) . 1.3 (d,3H); 2.2-
toxicarbonilimino-l-tiaci-	-2.42 (m,lH); 2.72-
clopentano-3-iltio)-6-/1R)-	-2.98 (m,lH); 3.45-
-l“hidroxietil7“2^_penemo-3-	-4.4 (série de m,7H);
-carboxilato de sódio (a	3.725 (s,3H); 5.716
partir do éster silílico me	(d,lH).
nos polar) (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-l-me	1.3 (d,3H); 2.2-2.38
toxicarbonilimino-l-tiaci-	(m,lH); 2.65-2.94 (m,
clopentano-3-iltio)-6-/%R)-	1H); 3.73 (d,3H);
-l-hidroxietil7-2-penemo-	3.42-4.4 (série de m
-3-carboxilato de sódio (a	complexos,7H); 5.725
partir do éster silílico	(d,lH) .
mais polar) (5R,6S)-2-(trans-l-oxo-1-	1.3 (d,3H); 2.1-2.35
-imino-1-tiaciclohexano-4-	(m,2H); 2.35-2.62
-iltio) -6-/(R) -1-hidroxie-	(m,2H); 3.1-3.5 (m
ti17-2-penemo-3-carboxilato	complexo,4H) ; 3.5-
de sódio	-3.68 (m,lH); 3.94
(5R,6S)-2-(trans-l-oxo-1-	(dd,lH); 4.18-4.32 (m,lH); 5.677 (d,lH). 1.3 (d,3H); 2.18-
-imino-l-tiaciclopentano-3-	-2.42 (m,lH); 2.67-
-iltio)-6-/’(R)-l-hidroxietil7--2.89 (m,lH); 3.21-
-2-penemo-3-carboxilato de	-3.56 (multipletos
sõdio (mistura de diastereõ-	complexos,3H); 3.72-
meros no enxofre)	-3.94 (m,lH); 3.94
(5R, 6S)-2-(cis-1-oxo-1-imino	(2dd,lH); 4.13-4.3 (m,2H); 5.71 (d,lH). 1.315 (d,3H); 2.3-
-tiaciclopentano-3-iltio) -6-	-2.5 (m,lH); 2.66-

80.7

84.5 *> Λ

/(R) -l-hidroxietil7”2-pene-	-2.88 (m,lH);	3.22-
mo-3-carboxilato de sõdio	-3.43 (m,2H);	3.43-
(a partir do éster silílico	-3.62 (m,lH);	3.73-
menos polar)	-3.86 (m,lH);	3.97
	(dd,lH); 4.05	-4.35
	(2m,lH); 5.73	(d,lH).
(5R,6S)-2-(cis-l-oxo-l-imi-	1.316 (d,3H);	2.2-
no-l-tiaciclopentano-3-il-	-2.48 (m,lH);	2.65-
tio) -6-/”(R) -l-hidroxietil7-	-2.85 (m,lH);	3.3-
-2-penemo-3-carboxilato de	-3.6 (m,3H);	3.7-
sõdio (a partir do éster si	-3.95 (m,lH);	3.975
lílico mais polar).	(dd,lH); 4.06	-4.216
	(m,lH),· 4.216	-4.33
	(m,lH); 5.74	(d,lH).

o r

Claims

REIVINDICAÇÕES composto de fórmula ou de um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, na qual R é um componente tiacicloalcceno de 4, 5 ou 6 membros, de fórmula na qual R·^ ê hidrogénio, alcooxicarbonilo C^-C^, alquilcarbonilo ^C1^_C4' ^al^<J^uil^sulf^onil° ^ci^-c4' alquilaminocarbonilo C^-C^, e R₂ ê hidrogénio ou um grupo fornecedor de éster hidrolisâvel in vivo caracterizado por se hidrogenar um composto de fórmula (I) na qual R₂ é um grupo protector de ãcido carboxílico.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R ser cis-l-oxo-l-imino-l-tiaciclopent. -3-ilo e R₂ ser hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R ser trans-l-oxo-i-imino-l-tiaciclopent-3-ilo e Rg ser hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R ser cis-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohex-4-ilo e Rg ser hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R ser trans-l-oxo-l-imino-l-tiaciclohex -4-ilo e Rg ser hidrogénio.

Reivindica-se a prioridade do pedido PCT de 4 de Setembro de 1986, sob o n<? PCT/US86/01813.