PT85672B

PT85672B - Processo para a preparacao de compostos delta 23 ll-f28249

Info

Publication number: PT85672B
Application number: PT85672A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Zareen Ahmed
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-10
Publication date: 1990-05-31
Also published as: ATE96801T1; DK475287A; IL83793A0; HUT50181A; DE3788034T2; EP0264576B1; KR950008973B1; DK475287D0; CA1303035C; DE3788034D1; AU7828087A; PT85672A; BR8704735A; AU608241B2; JPS63107985A; KR880003949A; ZA876836B; US5019589A; NZ221693A; IE61739B1

Description

C presente invento relaciona-se com um processo para a preparaçao de novos derivados de LL—F 28249 em que o grupo 23-hidroxi é eliminado para introduzir uma dupla ligaçao na posição 23,24. Os derivados resultantes sao compostos Δ -LL-F28249. Estes compostos precursores de LL-F28249 sao de preferencia obtidos por meio de uma fer.

mentaçao microbiologica controlada de Streptpruyces cyaneog r i s e u s subespécie noncyaiiogenus tendo o numero de acesso a depósito NRRL 15773. Os novos derivados do presente invento possuem actividade como agentes anti-hétainticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematocidas. Sao também uteis em areas de saude humana e animal e na agricultura. *

Os compostos apresentam a fórum la I

em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo? θ hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; ou seus sais farmaceuticamente e farmacológicamente aceitáveis.

C processo de preparaçao consiste, por exemplo, em se oxidar um composto de fórmula

ÇB (*3 yV³ .1 '•Ç-yiVx.

W'

Η'Λ em que ^e hidrogénio, com dioxido de raanganésio, seguido de reacçao com trifluoreto de dialquilamino-enxofre e de redução cora boro-hidreto de sódio.

FUNDAMENTOS DO INVENTO

O presente invento relaciona-se com novos derivados dos antibióticos definidos colectivamente como LL-F28429. Estes antibióticos sao de preferência produzidos pela fermentação de microorganismo S treptomyces cyaneogriseus subespécie noncyanogenus, depositado em NRRL sob o número de matricula 15773.

presente invento relaciona-se ainda com métodos e composiçoes para prevenir, tratar ou controlar infecçoes por helmintas, ectoparasitas, insectos, acarides e nematodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agriculas administrando-lhes profilaticamente, terapeuticamente ou farnaceuticamente una quantidade eficaz dos presentes agentes ^?,compostos?

-LL-F28249, suas misturas ou os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

Estas infecçoes nao só produzes efeitos devastadores sobre os animais como afectam também gravemente, sob o aspecto economico, os lavradores no que se refere à criaçao de animais produtores de carne tais como porcos, carneiros, gado vacum, cabras, coelhos e cria, çao. Além disso, essas infecçoes sao uma fonte de grande preocupação em relaçao aos animais companheiros tais como cavalos, caes e gatos. Assim tem-se procurado encontrar métodos eficazes para o tratamento e prevenção dessas doenças.

sUMÃRIO DO INVENTO

O presente invento proporciona novos derivados dos compostos designados LL-F28249 e representados pela formula estrutural que se segue:

QH

Componente	^U1
LL-F28249^oC	CH (CII_n Ί „ 3 Z
LL-F28249P	CH„ o
LL-F28429Í	cn₃
LL-F282496	CH(CE₃)₉
LL-F28249Í	ch₉ch^
LL-F28249®	z-í t? < p rr t L \ V » II·. r\ ; Λ 3 Z
LL-F282491	CH(CH₃)₂
LL-F23249A	Cm CE 3' 2

^R2	r> iv n □	n ’4
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CH„	/*1 TT Pfcn	ch..
	ó	o

Os compostos do presente invento sao representados pela fórmula estrutural ^ZI),

eu; que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; θ hidrogénio ou metilo; R_? é hidrogénio, metilo ou etilo; R_? e metilo ‘4 ou etilo; e os seus sais farmaceuticamente ou farmacologi- ^Tcamente aceitáveis.

Os compostos do presente invento sao uteis como agentes anti-helminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acariciclas e nematlcidas para o tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, tais como criaçao, gado vacum, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, caes, gatos e seres humanos e colheitas (sementeiras'¹ agrícolas

Embora estas doenças tenham sido reconhecidas durante muitos anos e existam terapêuticas para o tratamento e prevenção· dessas doenças, o presente invento proporciona novos compostos que pretendem conseguir essa terapêutica eficaz.

A Patente dos E.U.A., Aoki et al 13 de Abril, 1976, apresenta certas substâncias antibióticas obtidas por cultura de um microorganismo Streptomyces sendo os referidos compostos uteis como insecticidas e como acaricidas. Além disso uma série completa de patentes dos E.U.A. relaciona-se con certos compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. No. 4 171 314; Chabala et al, 16 de Outubro, 1979;

Patente dos E.U.A. No

199 569, Chabala et al, 22 de Abril, 1980; Patente dos E.U.A. No. 4 206 205, Erozik al, 3 de Junho, 1980; Patente dos E.U.A. 4 310 519, -Schonberg, 12 de Janeiro, 1932; Patente dos

333 925, Buhs et al, 8 de Junho, 1982}. À Patente E.U.A. No. 4 423 209, Mrozik, 27 de Dezembro, \r et /líber sciona-se com o processo para converter alguns desejáveis em componentes mais da Patente Britânica 2166436A ponentes menos

Requerimento também se relaciona com. antibióticos.

ττ λ

U · xl dos reladesses compreferidos.

A de Ward et al,

Os compostos presentes ou os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis apresentam propriedades de tratamento e/ou prevenção excelentes e eficazes era relaçao a essas doenças graves de animais de sangue quente.

Assim constitui um objectivo do

presente invento, proporcionar novos compostos-Δ das series de compostos LL-F28249.

Constitui um outro objectivo do presente invento proporcionai· novos métodos para o tratamen. to, prevenção ou controlo de infecçoes e infestações por helmintas, ectoparasitas, insectos, acarides e nematodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agri cuias.

Constitui ainda um outro objectivo do presente invento proporcionar novas composiçoes para controlar, prevenir ou tratar com eficacia essas doenças em animais de sangue quente.

Estes e outros objectivos tornar

-se-ao aparentes por meio das descrições detalhadas uo invento proporcionadas a seguir.

Os compostos do invento sao representados pela formula estrutural (I),

em que é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; e os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

De preferência, e isopropilo;

Rg é hidrogénio ou metilo; Rg é metilo; e R_/t é metilo. Os compostos mais-preferidos incluem R^ como isopropilo, Rg como hidrogénio, R_n como metilo e R, como metilo.

o 4

Os derivados A“-LL-F23249 do presente invento sao preparados eliminando o grupo 23-hi“ droxilo e introduzindo uma dupla ligaçao na posição 23-24.

C processo envolve oxidaçao do grupo 5-hidroxilo do composto LL-F28249 apropriado com :·Ιη0_οactivado em éter à temperatura ambiente (cerca de 25°C) para proporcionar o composto 5-oxo-LL-F28249. Isto é segui, do por reacçao do composto 5-oxo-LL-F28249 com trifluoreto

I de dialquilaminoenxofre num solvente inerte, tal coíig diine toxietano, a uma temperatura de cerca de -50°C a -5°C e reduzindo-se então o grupo 5-oxo com saBII_z em metanol ou etanol à temperatura ambiente (25°C) para proporcionar | os componentes 5-hidroxi-LL-F28249 contendo uma dupla ligaçao na posição 23-24 termodinâmicamente mais estável

Os compostos LL-F2324Ç coe ue grupo 5-metoxi (LL-F28249Y e X.} sao feitos reagir directamente com trifluoreto de dialquilaminoenxofre para proporo o cionar Δ“ -LL-F28249Y e A, respectivamente.

Os compostos do presente invento sao uteis como agentes anti-helminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas.

A doença ou grupo de doenças descritos geralnente como helmintiases devem-se a infecçso de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintiase constitui um animais domésticos tais grave problema economico em como porcos, carneiros, cavalos, gado vacum, cabras, caes e criaçao. Entre o grupo de vermes descritos coao spalhadas e frequentemente graves de nemátodos os helmintas, causam infecções muito e em varias espécies de animais. Os géneros nematodos mais comuns que infectam os animais atras referidos sao

Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,

Cooperia, Ascarís, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia,

Hematodirus,

Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillari Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Unci naria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes tais como Neuiatodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam primariamente o tracto intestinal, enquanto que outi'os, tais coso Haemonchus e Cstertagia, sao mais predominantes no estômago. Ainda outros, tais como Dictyocaulus, sao encontrados nos pulmões. Contudo, outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos e orgâos do corpo tais como o coraçao e os vasos sanguíneos, no tecido subcutâneo e linfático, etc. As ínfecçoes parasitarias conhecidas coíbo helmintiases levam a anemia, malnutriçao, fraqueza, perda de peso, lesões graves nas paredes do tracto intestinal e noutros tecidos e orgâos, e, se deixadas sem tratamento, podem resultar na morte do hospedeiro infectado. Os derivados do composto LL-F28249 do presente invento possuem inesperadamente uma acentuada actividade contra estes parasitas. Adicionalmente, os compostos deste invento sao tamber·’. activos contra dirofilaria em caes, Nematospiroides, Sypha cia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas artropodos tais como carrapatos, acaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras, de animais e de pássaros, o ectoparasita Lucilia sp. de carneiros, insectos que picam e larvas dipteros migratórias tais como Hypoderma sp. no gado vacum, Gastrophilus era cavalos e Cuterebra sp. se roedores.

Os compostos do presente invento sao também uteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas (inclui colectivamente ecto e/ou endoparasitas) que também infectam seres humanos. Os generos mais comuns de parasitas do tracto gastrointestinal do homem sao kncylostoma, Necator, Ascaris, Strogyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, e Enterobius. Outros géneros medicamente importantes de parasitas que sao encontrados no san-12-

gue ou noutros tecidos e orgaos fora do tracto gastrointejs tinal sao os vermes filiariais tais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Dracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos sao também valiosos contra, os antropodos que parasitam o homem, insectos que picam e outras pragas dipteras que provocam incomodo no homem.

Estes compostos sao ainda activos contra as pragas domésticas tais como baratas, Slatella sp. , traças da roupa, Tineola sp., escaravelho dos tapetes Attagenus sp., e a mosca doméstica Ilusca doméstica.

As pragas de insectos de cereais armazenados tais como Triboliuir. sp., Tenebrio sp., e de plantas agrícolas tais como aranhas (Tetranychus sp.), afidíos (Acyrthiosiphon sp.,·, vermes 'southern arsy, vermes dos botoes de tabaco, gorgulhos migratórios dos casulos orthopterans, tais como locustus e estádios imaturos de insectos que vivem em tecidos das plantas sao controlados pelos presentes compostos, assim como servem de controlo para os nematodos do solo e parasitas das plantas tais como Meloidogyne sp.

Gs compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentericamate para utilização animal ou humana, podendo entretanto ser formulados sob uma forma liquida ou solida para utilização agricola. As administrações orais podem tomar a forma de uma forma de dosagem, unitária tal como uma cápsula, pílula grande ou comprimido, ou sob a forma de uma dose liquida quando usada como anti-helinintico para, animais.

A forma liquida para animais e normalmente uaa solução, suspensão ou dispersão do composto activo, usualmente era agua, juntamente com um agente de suspensão tal como bentonite e um agente de humidificaçao ou um excipiente afim. Geralmente, as formas liquidas também contem um agente anti espuma. As fomulaçoes liquidas contêm geralmente de cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. Formulações liquidas preferidas contêm cerca de 0,01% a 0,1% em peso.

As cápsulas e as pílulas grandes compreendem o ingrediente activo misturado com um veiculo tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato di-calcico.

Guando se deseja administrar os derivados de Δ ‘^-ΕΕ-Ε28249 numa forma de dosagem unitária sólida, sao usualmente utilizados, cápsulas, pilulas grandes ou comprimidos contendo a desejada quantidade do composto activo. Estas formas de dosagem sao preparadas misturando infimamente e uniformemente o ingrediente activo com agentes de desintegração, diluentes, agentes de enchimento e/ou agentes de ligaçao tais como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais etc. Essas formulações de dosagem unitária podem variar amplamente no que se refere ao seu peso total e ao conteúdo do composto activo dependendo de factores tais como do tipo do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecçao e do peso do hospedeiro.

Quando o composto activo é admi nistrado com a raçao animal, çao ou e usado como um tempero infimamente disperso na raa colocar por cima da raçao ou sob a forma de pilulas grandes que podem então ser adicionadas à raçao completa ou facultativamente administra-14

das separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados aos animais parestericamente ou seja por injecção intraruminal, intramuscular, intréitraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veiculo liquido.

Para administraçao parenterica, o composto activo é misturado apropriadamente com um veiculo aceitavel, de preferência um oleo vegetal tal como oleo de amendoim, oleo de semente de algodao, etc.. Sao também usados outros veículos parentericos tais como preparações orgânicas usando solketal, formal de glicerol e formulação parenterica aquosa. 0 derivado ou derivados activos de LL-F28249 sao dissolvidos ou suspensos na formulação parenterica. para administraçao. Essas formulações contêm geralmente cerca de 0,005% a 5, em peso, do composto activo.

Embora os compostos do presente invento sejam principalmente usados no tratamento, prevenção ou controlo da helsintiase, eles sao também uteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças causadas por outros parasitas (colectivamente ambos os ecto e/ou endoparasitas). Por exemplo, os parasitas artropodos tais como carrapatos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos que picam em animais domésticos e de criaçao sao controlados pelos presentes compostos. Estes compostos feambem sao eficazes no tratamento de doenças parasitarias que ocorrem noutros animais incluindo os seres humanos. A quantidade óptima a ser utilizada dependera, evidentemente, do composto particular utilizado, da especie do animal a ser tratado e do tipo e da gravidade da infecçao ou da infestação parasitaria. Geralmente a quantidade util para a administraçao oral destes novos compostos e de cerca de 0,001 mg a 10 mg por Kg do peso corporal do animal, sendo essa dose total administrada de uma só vez ou em doses divididas durante um periodo de tempo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos preferidos do invento proporcionar?, um excelente controlo desses parasitas em animais adainistran do cerca de 0,025 mg a 3 mg por Kg do peso corporal do ani mal numa dose unica. Sao administrados, conforme seja necessário tratamentos repetidos para combater re-infecçoes que dependem, da espécie de parasita e das técnicas de cria çao de animais utilizadas. As técnicas para administraçao destes materiais a animais sao conhecidas dos especialistas técnica veterinária.

Quando os compostos aqui descritos sao administrados como um componente da raçao animal ou dissolvidos ou suspensos na água para beber sao proporcionadas composiçoes em que o composto ou compostos activos sao intimamente dispersos num veiculo ou diluente iner te. Um veiculo inerte é um veiculo que nao vai reagir cor? o componente activo e que será administrado sem perigo aos animais. De preferência, ura veiculo para administraçao na raçao é, ou pode ser, o ingrediente da raçao animal.

As composiçoes apropriadas incluem pré-misturas ou suplementos alimentares em que o cor?, posto activo esta presente em quantidades relativamente grandes em que as referidas pre-misturas raçao sao apropriados para administraçao ou suρ1e:nentos da directa ao animal ou para adiçao à raçao quer directamente quer após um pass intermediário de diluição ou de mistura.

Os veículos ou diluentes típicos apropriados para essas composiçoes incluem cereais secos para destilação, farinha de milho, farinha de citrinos, re siduos de fermentação, conchas de ostras moídas, misturas de farinha grossa e farelo de trigo, nolassos solúveis, farinha de espiga de milho, farinha de fava comestível, roloes de soja, pedra calcares esmagada, etc.. Cs compostos activos sao dispersos infimamente através de um veiculo por métodos tais como moagem, agitaçao , trituração ou passagem por tambor. As co.mposiçoes contendo cerca de 0,0057 a 2,07, em peso, do composto activo sao particularmente apropriadas como pre-misturas alimentares (da raçao}.

Os suplementos da raçao que sao administrados directamente ao animal, contêm cerca de 0,00027 a 0,37, peso, dos compostos activos. Esses suplementos sao adicionados à raçao animal numa quantidade que proporcione a raçao completa a concentração desejada do composto activo para o tratamento e controlo de doenças parasitárias. Embora a concentração desejada do composto varie dependendo de factores préviamente mencionados assim como do derivado particular utilizado, os compostos deste invento sao usualmente administrados em concentrações de cerca de 0,000017 a 0,027 na raçao afim de se conseguir o desejado resultado antiparasitário.

0s compostos deste invento sao também uteis no combate as pragas agrícolas que afectam prejudicialmente colheitas em. crescimento ou armazenadas.

Os presentes compostos sao aplicados, usando técnicas conhecidas tais como pulverizações, poeiras, emulsões, etc., às colheitas em crescimento ou armazenada para efectuar protecção em. relaçao a pragas agrícolas.

presente invento e ilustrado

pelos exemplos que se seguem que sao ilustrativos do referido invento mas que nao o limitam.

1.

/\²³-5-*oxo-LL-F28249g<

Em 1,5 ml de dimetoxietano, dissolve-se 0,2163 g de 5-oxo-LL-F28249. Sob uma atmosfera de N2 ^{e a} -6°C, adiciona-se gota a gota 0,1148 g de trifluoreto de dietilaminoenxofre. Após agitar durante 15 minutos, a mistura é mergulhada numa mistura de gelo-I'₇0 e agitada durante 0,5 horas. A mistura aquosa é extraida com varias vezes, e os extractos combinados sao secos (MgSO^) e evaporados até à secura, A goma residual e porificada por cromatografia sobre gel de sílica usando CH^C^/EtOAc 20:1 em placas preparativas para proporcionar _Δ-~-5 -oxo-LL-F28249o< que é caracterizado por espectrometria de massa e espectroscopia por RHN.

EXEMPLO

A²³-LL-F28249tx

Em 3 ml de MeOH contendo 0,04 g

de A23_5__Oxo-LL-F2S249 , adicionara-se 3,6 rng de EaSR^ a temperatura ambiente. Após 5 minutos, a mistura é evaporada ate a secura e cromatografada sobre urna placa preparativa de gel de'silica usando Cl^Cln/EtOAc (20:1} para proporcionar 0,0258 g do composto do titulo que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

EXEMPLO 3

5-OXO-LL-F28249 tX

Em 15 ral de Et^G, sao agitados sob uma atmosfera de X₂ 3,5 g de ί·^τηθ_? activado, e adiciona-se 0,5 g de LL-F28429cK numa porção. Apos agitaçao durante 4 horas a temperatura ambiente (cerca de 25°C), a mistura é filtrada através ue terra diatoraacea, e a nassa filtrada é lavada com Et_o0. 0 filtrado 2 secura para proporcionar o composto do que é caracterizado por espectrometria é evaporado até à titulo (0,23 g) de massa e por espectroscopia por RFN.

e 5

composto do titulo ó preparado por reacçao de LL-F23249A com trifluoreto de dietilaminoenxofre pelo método do -exemplo 1 e identificado por espec trometria de massa e por espectroscopia por

De um modo semelhante, é preparado/\²³-LL-F28429 .

ÍPLOS

Usando os processos descritos no Exemplo 3, sao preparados os compostos 23-oxo que se seguem:

ι

1.	n -- A
CH.		*-	CH.	Cíi 9
o				A
CH(CH. ;	2		T.T	r-,
pn U-l· Λ Ό _i Λ			rr 3	p '^3
ch:c3₃)	2		ΠΗ’ „* _o	(H’._?
ρτγ'ρρ ' v/;— vlin .	2		p LT Γ¹ V Z a	CE.

EXEMPLOS 11-15

Usando os processos descritos nos Exemplos 1 e 2, sao preparados os compostos 23-oxo que se seguem:

(I)

η ¹¹1	^J “ o	4
CH„	P xj_j. r*,	/Ί 7T v 11 «~i
3	3	o
CH(CH > 3 z	I?	CII_c 3
/-iT* /3?r ud₉Ch₉	P7^T õ	ΛΠ Uii *-j 3
ch:c·’./ 3 L	pp XJ -t-· _c 3	p TJ P T.T 11 rj \.J 1 _ o k. ú
CH(CH₃)_o	C^χ * C 2 3	CK_O u

R Ε I V I N D I C Α Ç õ E S

Claims

R Ε I V I N D I C Α Ç õ E S çao de compostos de formula

I^a. - Processo para a preparaestrutural \I):

õr₂

d) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; θ hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; e dos seus sais farmaceuticamente e farmacologi, camente aceitáveis, caracterizado por

a) (quando é hidrogénio) se oxidar um composto de fórQH com dioxido de manganésio, seguido de reacçao com trifluoreto de dialquilamino-enxofre e de redução cora boro-hidreto de sódio, ou

b) fquando é metilo) se fazer reagir ura composto com a

z.

fórmula com trifluoreto de dialquilamino-enxofre.
2£. - Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser isopropilo;

R_o ser hidrogénio ou metilo; ser metilo; e R_z ser metiZ O -4 lo .
3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por P₉ ser hidrogénio.
4-. - Processo para a preparação de uma composição p.&ra o tratamento, prevenção ou controlo de infecçoes parasiticas em animais de sangue quente caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade profilaticamente, terapeuticamente ou farraaceuticamente eficaz do composto representado pela fórmula estrutural (I), » em que é metilo, etilo ou isopropilo: R? é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacolo gicamente aceitáveis.
5³. - Processo para a preparaçao de uma composição para o controlo dos insectos das plantas, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural \I), (I) em que R. e metilo, etilo ou isopropilo: R_o é hidrogénio

1 z ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farraacologicamente aceitáveis.
6^a. - Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecçoes parasiticas eis animai de sangue quente, caracterizado por se efectuar a adrainis tração oral, tópica ou parentérica a ura animal infectado com parasitas, de uma quantidade eficaz corao parasiticida dos compostos representados pela formula estrutural (i) em que R^ e metilo, etilo ou isopropilo; R-₂ & hidrogénio ou metilo: R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; é metilo ou etilo; ou dos seus sais farraaceuticasente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 200 mg por Kg de animal.
7^â. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto ser isopropilo; ^ser hidrogénio ou metilo; Ro ser metilo; e R, ser metilo.
8^ã. - Método de acordo com a» reivindicação 7, caracterizado por R₂ ^£er hidrogénio.
9^a. - Método para controlar insectos das plantas, topicamente ou sistémicamente, e para proteger colheitas árvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por se fazer a aplicaçao de uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) (i) em que Rj é metilo, etilo ou isopropilo; e hidrogénio ou metilo; R_g é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farinacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicaçao de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
10-. - Método de acordo com a reivindicação 9, caraeterizado poi' o referido composto ser aplicado à folhagem das colheitas e plantas, ao solo em que crescem ou aos seus troncos.
11^a. - Método de acoi-do coe a reivindicação 10, caraeterizado por no referido composto R| ser isopropilo; R? ser hidrogénio ou metilo; Rn ser metilo; e R^ ser metilo.
12^a. - Método de acordo com. a reivindicação 11, caraeterizado por ^ssr hidrogénio.
13^a. - Método para o controlo dos nematodes das plantas, caraeterizado por se fazer apli caçao à folhagem das plantas, ao solo em que crescem, ou aos seus troncos, de uma quantidade eficaz como nematocida do composto representado pela fórmula estrutural com. a formula (I)

1 1 · em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R? é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicaçao de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
14^a. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto

R| ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; Rg ^{ser ffie}~ tilo; e R^ ser metilo.

• b 3 rH
15^ã. - Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por P^ ^ssr hidrogénio.

I

Lisboa, 10 de Setembro de 1987