PT85759B - Processo para a preparacao do acido dimetilglicil-gluconico e dos seus sais - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DO ACIDO DIMETILGLICIL-GLUC0NIC0 E DOS SEUS SAIS
Por concentração do produto de esterificação seguida de remoção dos ácidos minerais por acção de amina de peso molécula elevado insolúvel em água, obtém-se o ácido pangâmico que se transforma em sal de cálcio ou de magnésio respectivamente por acção do carbonato de cálcio ou de magnésio.
Os pangamatos são úteis em medicina no combate a várias formas de ateroesclerose, incluindo formas crónicas de insuficiência coronária, ateroesclerose cerebral, alterações pulmonares, alterações hepáticas. lesões dermatológicas, etc.
-30 presente invento refere-se no geral a um processo para a preparação dos sais do ãcido pangâmico e. em particular, do pangamato de cálcio, e do pangamato de magnésio mais propriamente denominados Dimetilglicilgluconatos, adequado ao uso médico como prepara^ ção em farmácia humana possuindo várias acções.
Do ponto de vista químico, o ácido pangâmico é um éster do ácido glucónico e da dimetilglicina. 0 ácido e os seus sais, também por vezes impro priamente designados por vitamina B^5 e mais propriamente denominados Dimetilglicilgluconatos. são capazes de incrementar o metabolismo respiratório a nível celular e tissular nomeadamente a fosforilação oxidativa e eliminar alguns aspec tos dos fenómenos ou das consequências da hipoxia. Há também capacidade de promover o metabolismo dos lípidos e actividade destoxicantes.
De acordo com as acções acima referidas, esta substancia e os seus preparados estão indicados em várias formas da ateroesclerose. incluindo formas crónicas de insuficiência coronária, ateroesclerose cerebral e em alterações pulmonares ou respiratórias, insuficiência cardio-respiratória. e ainda em alterações hepáticas e estádios de lesões hepáticas evolutivas e na intoxicação etílica (álcoolismo).
A substancia é ainda útil em certas lesões dermatológicas (dermatoses pruriginosas. etc).
Aumenta a tolerância aos corticosteróides. sulfanilamida e outras substancias eventualmente tóxicas.
Estes pangamatos são úteis em medicina desportiva e como factor de promoção da adaptação do organismo humano â actividade muscular intensa. Pode administrar-se em uma ou duas doses diárias. na dose total diária de 0,2 a 0,4 g.
Alguns métodos de produção do ácido pangâmico estão já divulgados mas são ou excessivamente complexos edispendiosos para aplicação industrial ou produzem um rendimento do produto desejado muito baixo. Além disso, são questionados relativamente ã substancia produzida (Patente U.S.A. 2.710.876-1955 e criticas - J.A.M.A.).
Assim, por exemplo, de acordo com a patente acima referida, a esterificação do ácido glucónico com cloridrato de dimetilglicina realiza-se pela saturação de uma solução aquosa com ácido clorídrico gasoso, manten do-se á temperatura ambiente durante duas semanas, durante as quais o ácido clorídrico e as misturas, são eliminados do meio de reacção por diálise através de membranas especiais e o dialisado que conteria o ácido pengâmico seria neutralisado com soda caústica e seco por 1iofí1ízação. A rentabilidade em produto final (pangamato de sódio), declarada, é de cerca de 25% do valor teórico e o preparado final é altamente higroscópico.
Uma outra patente (Patente Portuguesa Ns 79.359), efectua a remoção do ácido sulfúrico, utilizado como catalisador, através da acção do carbonato de cálcio o que dá origem a uma suspensão de carbonato e sulfato de cálcio de dificil filtração, contaminando o produto final com sulfatos e dificultando a obtenção do pangamato de cálcio sob a forma de pó solto.
E objectivo do presente invento. descrever um método industrialmente adequado de produzir uma substancia, i.e. o ácido pangâmico ou os seus sais, sob
-5formas menos higroscópicas e menos contaminadas com sais minerais.
De acordo com o método, a reacção de esterificação do ácido glucónico ou dos seus sais com o cloridrato de dimetilglicina é realizada em meio aquoso na presença de catalisadores ácidos como o ácido fosfórico ou ácido sulfúrico e a temperaturas entre 30° e 50°, seguidas de concentração pelo vácuo do produto de esterificação até que este adquira consistência xaroposa e realizando então a eliminação dos ácidos minerais por acção de uma amina alifática de massa molecular elevada e insolúvel na água, transformação do ácido pangâmico em sais de cálcio ou de magnésio, por adição de quantidade de carbonato de cálcio ou de magnésio numa quantidade ligeiramente superior â estequianétrica para a neutralização do ácido pangâmico.
A solução assim obtida é concentrada a temperatura não superior a 50° até consistência de xarope e precipitada por adição de álcool alifático de peso molecular baixo como por exemplo metanol ou etanol.
Com qualquer dos catalisadores ácidos o produto final contém uma elevada percentagem do produto de condensação que se pode identificar por cromatografia em camada fina juntamente com os produtos de partida (ácido glucónico e dimetilglicina ) e cuja condensação é confirmada pelo espectro de infra-vermelho onde existe uma banda a 1750 cm~^ caracteristica da função éster.
Este método de preparação fornece um produto pulvurulento branco ou ligeiramente amarelado (pangamato de cálcio e magnésio), insolúvel no álcool e que. devido â sua higroscopicidade. deve ser conservado em recipiente hermético.
método proposto tem as seguintes vantagens:
a) Reacção de Esterificação rápida entre o cloridrato de dimetiIglicina e os gluconatos.
b) Obtenção de solução de ácido pangâmico isenta de sais minerais, o que dá origem a produtos finais com teores muito reduzidos em cinzas.
c) Possibilidade de produção fácil de outros diferentes sais do ácido pangâmico.
d) Processo de purificação mais simples do que os propostos noutras patentes para a purificação do produto final.
e) Realização em condições e com equipamentos convencionais.
Para ilustrar o método referem-se alguns exemplos:
Exemplo 1
Dissolvem-se 104 g de gluconato de magnésio ou 108 g de gluconato de cálcio (0,5 mole) e 83.4 g de cloridrato de dimetiIglicina(0,6 mole) em 200ml de água, aquecendo ligeiramente, junta-sefentão 50 ml (90g) de ácido sulfúrico concentrado â solução obtida e a mistura mantém-se sob agitação constante a 40° durante 3 horas.
Seguidamente, destila-se a água pelo vácuo até resíduo viscoso. Deixa-se a massa de reacção em repouso durante 15 a 18 horas a 30°.
Durante esse período a massa sofre diluição. Removem-se os ácidos minerais com uma solução de 800 g de trioctilamina em 0,8 litro de éter de petróleo .
A fase aquosa que contém o ácido pangâmico é adicionada de uma quantidade de água não superior a 200 ml para diminuir a viscosidade da fase aquosa de modo a permitir a adição dos carbonatos.
Junta-se, com agitação, 70 g de carbonato de cálcio ou 60 g de carbonato de magnésio até desaparecer a efervescência.
Elimina-se, por filtração, o ligeiro resíduo insolúvel.
A solução aquosa é concentrada no vácuo a uma temperatura não superior a 45°C até 70% de material sólido.
Adiciona-se lentamente e com agitação cerca de 1 litro de metanol ou etanol.
Recolhe-se o produto sólido por filtração e seca-se em escicador de vácuo.
controle do produto de reacção é feito em cromatografia de placa de sílica com o desenvolvente butanol :ãcido acético:água (50:25:25) e a visualização feita com solução de permanganato de potássio a 0.5% em hidróxido de sódio normal.
Exemplo 2
104 g de gluconato de magnésio ou 108 g de gluconato de cálcio (0.5 mole) e 83.4 g de cloridrato de dimetilglicina (0.6 mole) são dissolvidos em 200 ml de água, aquecendo ligeiramente. Junta-se 60ml de ácido fosfórico (85%). à solução obtida e a mistura manO tém-se sob agitação constante a 40 durante 3 horas.
Seguidamente, destila-se a água pelo vácuo até resíduo viscoso. Deixa-se a massa de reacção em repouso durante 15 a 18 horas a 30°.
Durante esse período a massa sofre diluição. Removem-se os ácidos minerais com uma solução de 800 g de trioctilamina em 0.8 litro de éter de petróleo.
A fase aquosa que contém o ácido pangamico é adicionada de uma quantidade de água não superior a 200 ml para diminuir a viscosidade da fase aquosa de modo a permitir a adição dos carbonatos.
Junta-se, com agitação.70 g de carbonato de cálcio ou 60 g de carbonato de magnésio até desaparecer a efervescência.
Elimina-se. por filtração, o ligeiro resíduo insolúvel.
A solução aquosa é concentrada no vácuo a uma temperatura não superior a 45°C até 70% de material sólido.
Adiciona-se Ientamente e com agitação cerca de 1 litro de metanol ou etanol.
Recolhe-se o produto sólido por filtração e seca-se em escicador de vácuo.
controle do produto de reacção é feito em cromatografia de placa de sílica com o desenvolvimento butanol: ácido acéticorágua (50:25:25) e a visualização feita com solução de permanganato de potássio a 0.5% em hidróxido de sódio normal.
Claims (3)
- REIVINDICAÇOES lâ. - Processo para a preparação dos pangamatos de cálcio e magnésio, caracterizado por compreender a esterificação do ácido glucónico ou de seus sais de cálcio ou magnésio com o cloridrato de dimetilglicina em presença do ácido sulfúrico ou fosfórico em meio aquoso e a temperatura entre 30° e 50°C. eliminação dos ácidos minerais do meio reaccional por acção de uma amina alifática insolúvel na água, transformação do ácido em sal de cálcio e magnésio, respectivamente. por adição de carbonato de cálcio ou de magnésio.
- 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por a amina ser a trio£ ti lamina.
- 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1. por a quantidade de carbonato adicionado ser apenas ligeiramente superior à estequiométrica.
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