PT85805B

PT85805B - Processo para a preparacao de hidantoinas 5-arilideno e alquilideno-substituidas

Info

Publication number: PT85805B
Application number: PT85805A
Authority: PT
Inventors: John J Wright; Nicholas A Meanwell
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-09-29
Filing date: 1987-09-28
Publication date: 1990-08-31
Also published as: FI874212A0; HU208426B; GR871506B; CH676846A5; CA1323629C; PT85805A; IT8722055A0; KR880003919A; HUT49858A; IT1222755B; AT398566B; FI874212A7; HU9201172D0; ATA247687A; FI874212L; ES2007116A6

Description

A presente invenção diz respeito a um processo eficiente e eficaz para a preparação de derivados de hidantoína com inseturaçào U-5 são produtos intermédios úteis para a síntese ias 1,3-dihidro-2x-imidazo f 4,5-b_7-pui nolinolin-2-onas, as quais são agentes antí-tro^.búticos poten tes.

a condensação ia hidantoína (1) cor., aldeí dos aromáticos (2) para preparar derivados de hidantoína co.

- 2 insaturação C-5 (3)» está descrita na literatura (ver: E. tía re, Chemical Reviews, 46, 1950, Pp. 403-470; H.I>. Wheller et al., Am. Chem. J, 45, 1911; Pp. 368-383; e as patentes de invenção norte-americanas n^s. 4 345 042 e 4582 903· Esta reacção pode ilustrar-se da seguinte forma:

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte.

Os aductos (3) sao produtos sintéticos úteie como orecursores de derivados da fenilalanina e do ác/ do fenilpirúvico. Para efectuar esta transformação, têm sido descritos muitos catalisadores diferentes e sistemas dissolventes. Em geral, aquece-se a hidantoína, o aldeído e o cata lisador num sistema dissolvente apropriado, a uma temperatura compreendida entre 70° e 170° C, durante um período compreendido entre 0,5 e 24 horas. As condiçoes que mais vulgar mente se procede a esta transformação são: em NaOAc/AcOH, a 160°-170° C, durante três horas; em NH^OAc/AcOH, ã temperatu ra de refluxo, durante quatro horas; em Na0Ac/Ac₂0, á tempe

- 3 ratura de refluxo, durante uma hora; no seio de pioeridina, a 13O°-14O° C, durante meia hora; e no seio de dimetilamina, a 100° C, durante 22 horas num recipiente selado. Estes orocedimentos não sao, contudo, inteiramente satisfatórios. Assim, alguns aldeídos não se condensam com a hidantoína ou só formam aductos com um baixo rendimento. Nunca foi descrita a participação de cetonas nesta reacção.

A reacção de carbanioes fosfonato com cetonas e com aldeídos é conhecida pelos especialistas na maté ria, (Wadsworth et al., J. Amer. Chem. Soc.. 83« 1961; PP. 1733-1738: Wadsworth; Org. Reactions, 25, 1978, pp. 73-253).

Sumário da invenção

A presente invenção proporciona um processo para a preparação de derivados de hidantoína com insaturação C-5-etilénica, que sao úteis como produtos intermédios na síntese das 1,3-di-hidro-2H-imidazo-/“4,5-b J7-quinolin-2onas, tal como foi descrito nos pedidos de 1 atente de invenção pendentes da Requerente, com os números de série: 726 869, depositado em 25 de Abril de 1985; 832 212, depositado em 26 de Fevereiro de 1986; 866 813, depositado em 23 de /aio de 1986; e 883 258 depositado em 8 de Julho de 1986, cuja descrição se inclui aqui como referência. Os derivados de hidan toína com insaturação C-5-etilénica, preparados de acordo com 0 processo da presente invenção, são também úteis como produtos intermédios para a preparação de outros compostos, por exemplo, fenilalanina e ácido fenilpirúvico. Em resumo, 0

- 4 processo consiste no acoplamento de um aldeído ou duna oetona alifático(a) ou aromático (a) ou um composto oí-dicarbonílico com uma hidantoína-5-f osf onato de dialquilo de fórmula geral:

na qual R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aralquilo cora até 10 átomos de carbono, por exe.molo benzilo, fenetilo, feniloropilo e R^ representa um gru.o alquilo inferior, por exemplo metilo, etilo ou propilo.

a presente invenção também proporciona o novo composto l-metil-2,4-dioxoimidazolina-5-fosfonato de dietilo. 0 2,4-dioxoimidazolina-5-fosfonato de dietilo correspondente está descrito na literatura (ver: Ghem. Abstracts, 102, 1985, item n^. 204029a).

Descrição pormenorizada da invenção

Preparam-se os fosfonatos de fórmula ge-

dazolidina-2,4-dionas, no seio de ácido acético, oara se obter a 5-bromohidantoína correspondente, seguindo-se 0 acoplamento deste produto com um fosfito de trialquilo.

No processo da presente invenção pode uti lizar-se qualquer aldeído ou cetona alifático(a) ou aromático (a) ou um composto alfa-dicarbonílico. Podem utilizar-se, no processo da presente invenção, os aldeídos aromáticos de_s critos na patente de invenção norte-americana n9. 4 345 072 e os aldeídos aromáticos e alifáticos descritos na patente de invenção norte-americana n2. 4 582 903, que se indicam aqui como referência. Os aldeídos aromáticos descritos na patente de invenção norte-americana n2. 4345072 incluem benzaldeíào, tolialdeído, 4-isoprooilbenzaldeído, 4-hidroxibenzaldeído, 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, 3-bromo-4-metoxibenzal deído, 3,4-metilenodioxibenzaldeído, 2-hidroxi-4-nitrobenzal deído, 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzaldeído, salicialdeído, vanilina, 4-fenilbenzaldeído, 4-benzilbenzaldeído, 4-fluorobenzaldeído, 4-dimetilaminobenzaldeído, 4-acetoxibenzaldeído, 4-acetaminobenzaldeído, 4-metiltiobenzaldeído, e 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldeído. Outros aldeídos descritos na patente de invenção norte-americana n9. 4 345 072, incluem· p-tolilaldeído, m-tolialdeído, 4-clorobenzaldeído, 4-hexilbenzaldeí do, 2-alilbenzaldeído, 4-alilbenzaldeído, 2-vinilbenzaldeído,

3-vinilbenzaldeído, 4-metaalilbenzaldeído, 4-crotilbenzaldeído, 2-nitrobenzaldeído, 3-nitrobenzaldeído, 4-nitrobenzaldeído, 2-aminobenzaldeído, 4-aminobenzaldeído, 4-ciclopropilbenzaldeído, 2-ciclopropilbenzaldeído, 4-ciclohexilbenzaldeído,

2,6-diclorobenzaldeído, anisaldeído, 3-hidroxibenzaldeído,

2-hidroxibenzaldeído, 2-hidroxi-4-metilbenzaldeído, 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído, veratraideído, 2,4-dihidroxibenzaldeído 2,5-dihidroxibenzaldeído, 4-ciclohexeneilbenzaldeído, 4-ciclo

-octilbenzaldeído, 4-ρί₂eridinilbenzaldeído, 4-piridinobenzaldeído, 4-furilbenzaldeído, 4-t.ienilbenzaldeído, 4-feniletilbenzaldeído, 4-sec,-butilbenzaldeído, 4-morfolinobenzal deído, 4-isopropoxibenzaldeído, 2-propoxibenzaldeído, 3~θ^£ xibenzaldeído, 4-hexoxibenzaldeído, 2-isopropilaminobenzaldeído , 4-hexila.minobenzaldeído, 4-dietila.minobenzaldeído,

4-di< ropilaminobenzaldeído, 4-metiletilaminobenzaldeído,

3,4-etilenodioxibenzaldeído, 4-acetiobenzaldeído, 4-propionoxibenzaldeído, 4-formoxibenzaldeído, 4-butiroxibenzaldeído, 3,4-tetrametilenobenzaldeído, 3,4-trimetilenobenzaldeído. Os aldeídos alifáticos descritos na -'atente de invenção norte-americana n^. 4 582 903 incluem: butiraldeído, isobutiraldeído, valeraldeído, is o valer-aldeído, caproaldeído, enantaldeído, nonaldeído, ciclobutilaldeído, ciclopentilaldeído, ciclohexilaldeído, furfural, 2-tiofenoaldeído, 2-pirroloaldeído, imidazoloaldeído, oxazoloaldeído, 3-ib-ó.oloaldej[ do, piridilaldeído, pirimidilaldeído, semi-aldeído do ácido malónico e derivados monoaldeídicos dos ácidos dicarboxílicos. Os aldeídos aro.âáticos descritos na oatente de invenção norte-americana n5. 4 582 903 incluem* benzaldeído, tolilaldeído, 4-isonropilbenss.ldeído, 4-hiãroxibenzaldeído, 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, 3-bromo-4-metoxibenzaldeído, 3,4-metilenodioxibenz. aldeído, 2-hidroxi-4-nitrobenzaldeído, 4,5-di. metoxi-2-nitrobenzaldeído, salicil aldeído, vanilin?, 4-fenil benzaldeído, 4-benzilbenzaldeído, 4-fluorobenzaldeído, 4-dimetilaminobenz aldeído, 4-acetoxibenzaldeído, 4-acetaminobenz.aldeído, 4-metiltiobenzaideído, e 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldeído. Outros aldeídos descritos na patente de invenção norte-americana n^. 4 582 903 incluem; p-tolilaldeído, m-tolilaldeído, 4-clorobenzaldeído, 4-hexilbenzaldeído, 2-alilbenzaldeído, 4-slilbenzaldeído, 2-vinilbenzaldeído, 3-vinilb enz aldeído, 4-metalilbenzaldeído, 4-crotilbenzaldeído, 2 -ni t r ob e nz al de í do, 3-ni trob e nz al d e í do, 4-nit r ob enz al d e í do, 2-a.íninob enz aldeído, 4-aminobenzaldeído, 4-ciclopropilbenzal deído, 2-ciclopropilbenzaldeído, 4-ciclohexilbenzaldeído,

2,6-diclorobenzaldeído, anisaldeído, 3-h.iâroxibenzal deído,

2- hidroxibenzaldeído, 2-hidroxi-4-metilbenzaldeído, 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído, veratraldeído, 2,4-dihidroxibenzaldeído, 2,5-dihidroxibenzaldeído, 4-ciclohexen.ilbenzaldeído, 4-ciclo-octilbenzaldeído, 4-oiperidinilbenzsldeído, 4-oiridilbenzaldeído, 4-furilbenzaldeído, 4-tienilbenzaldeído, 4-feniletilbenzaldeído, 4-sec.-butilbenzaldeído, 4-morfolinobenzaldeído, 4-isooropoxibenzaldeído, 2-propoxibenzaldeído,

3- etoxibenzaldeído, 4-hexoxibenzaldeído, 2-isoprooilaminoben zaldeído, 4-h.exilaminobenzaldeído, 4-dietilaminobenzaldeído,

4- dipropilaminobenzaldeído, 4-metiletilaminobenzilaldeído,

3,4-etilenodioxibenzaldeído, 4-acetiltiobenzaldeído, 4-orooionoxibenzaldeído, 4-farmiloxibenzaldeído, 4-butiroxibenzal deído, 3,4-tetrametilenobenzaldeído, 3,4-trimetilenobenzaldeído, 3,4-dihidroxibenzaldeído, Cf-naftaldeído, β -naftaldeído, e 3-indenocarboxaldeído.

Dão-se a seguir exemplos de aldeídos e cetonas alifáticos(as) e aromáticos(as) e de comoostos alfadicarbonílicos que são úteis na prática da are sente invenção. Uma classe de aldeídos preferida é a dos comoostos de fórmu13. geral RCHO na qual o símbolo R é escolhido entrer

a) grupos alquilo substituídos ou insubstituídos em que o radical alquilo tem 2 a 6 átomos de carbono;

b) grupos alcenilo substituídos ou insubstituídos em que o radical alcenilo tem 3 ^a 5 átomos de carbono; c) grupos fenilo substituídos ou insubstituídos em que um ou ~iais substituinte(s) no núcleo fenílico substituído é (são) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi ou alcoxi substituído em que o radical alcoxi tem 1 a 6 átomos de carbono; nitro, alquilo com 1 a 6 átomos de cartono, amino substituído ou insubstituído, 2-(2-metildioxalano), 1-piperidino, 1-morfolino, 1-pirrolidino ou 1-piperazino; d) tie nilo; e) piridinilo e f) gruoo PhC(O)-. Gs substituintes que podem estar presentes num gruoo alcoxi incluem grupos monoal quilamino e dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilsulfonilo com 6 a 10 átomos de carbono, um grupo de éster de ácido carboxílico com 2 a 6 átomos de cartono e um gruoo heterocíclico com um a quatro átomos de azoto que pode estar substituído por um gruoo cicloa.lquilo que pode esj tar sutstituído por um grupo cicloalquilo com 6 a 10 átomos de cartono. Os substituintes que podem estar presentes no grupo amino incluem grupos monoalquilo e dialquilo com 1 a átomos de cartono, grupos alquilearbonilo com 2 a 6 átomos de carbono e grupos éster de ácido carboxílico com 2 a 6 áto_ mos de carbono. Os substituintes que podem estar oresentes num grupo 1-piperazino incluem um grujo aroílo com 6 a 10 átomos de carbono que, por sua vez, pode estar substituído por um ou mais grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e grupos éster de ácido carboxílico com 2 a 6 ^tornos de carbono. Os substituintes que podem estar presentes num grupo 1-piperidino incluem grupos éster de ácido carboxílico com 2 a 6 átomos de carbono e um grupo N-cicloalquilo-carboxamida ou N-alquilo-carboxamida com 7 a 10 átomos de carbono. As cetonas preferidas escolhem-se entre grupos 2-cetofenilacetato de alquilo 2-cetoalquil(C^-C^)-acetato de alquilo cicloalquilo C^-Οθ substituído ou insubstituído em que um ou mais dos substituintes no núcleo cicloalquílico substituído é escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi ou alcoxi substituído em que o radical alcoxi tem 1 a 6 átomos de carbono e grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1,2-dioxiciclohexano, alquil(Cg-C^Q)-fenonas subs tituídas ou insubstituídas em que o substituinte do núcleo fe nílico se escolhe entre átomos de halogéneo ou grunos hidroxi, alcoxi ou alquilo C^-Sg, 3-oxoindolo e N-alquil(Ci-Cj -3-oxoindolo, Embora haja algumas classes de aldeídos e de cetonas oreferidas, tal como se referiu antes, qualquer aldeído ou cetona alifático(a) ou aromático(a) ou qualquer composto *<-dicarbonílico, pode ser utilizado no processo da presente invenção.

De preferência, faz-se reagir cerca de

0,5 a 1,5 moles de aldeído ou cetona alifático(a) ou aromático(a) ou um composto o(-dicarbonílico com uma mole de fosfonato, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^o C e cerca de 50° C, em condições alcalinas, durante um intervalo

-lOde tempo compreendido entre 15 minutos e 24 horas. Descreve-se a seguir as condições preferenciais para a realização da reacção.

A adição de aldeídos aromáticos a fosfonatos ligeiramente em excesso e etóxido de sódio em etanol, à temperatura ambiente, origina uma rápida separação de derivados 5-benzilidínicos de hidantoína, com um excelente rendimento. Dado que os fosfonatos de curtida e o produto secundário fosfato de dietilo são solúveis em água, isolam-se os produtos por meio de uma simples diluição com água. ou com uma solução de ácido clorídrico 2N e água, seguida de uma fíl tração. Nalguns casos, o processo fica facilitado se se fizer uma eliminação prévia do dissolvente. Os produtos brutos isolados da mistura reaccional são geralmente de elevada pureza, tal como se pode provar pelos dados espectrais de RMN, embora se obtenha, com frequência, uma mistura de isómeros geométricos. Obtêm-se rendimentos elevados independentemente da nature za electrónica ou estereoquímica do aldeído, embora os aldeídos desactivados reajam a taxas ligeiramente inferiores. As condições suaves da reacção admitem uma vasta gama de grupos funcionais. As condições anidras descritas antes não são fundamentais oara o sucesso da reacção. São igualmente eficazes soluções aquosas de hidróxido de sódio ou de hidróxido de lítio em etanol e um sistema, bifásico formado por diclorometano e solução aquosa de hidróxido de sódio, com ou sem um catalisador de transferência de fase, que originam também aductos com elevado rendimento. Outras condições de reacção apro priadas incluem o uso de trietilamina em acetonitrilo; trietilamina e brometo de lítio em acetonitrilo; e brometo de lítio em piridina.

Os aldeídos alifáticos reagem com fosfona tos de hidantoína para dar origam a derivados sintéticos de

5-alquilideno-hidantoína, com bons rendimentos. 0 fenilacetaldeído reage exotermicamente com fosfonatos para dar origem, num período de 20 minutos, a aductos, com um excelente rendimento, embora se tenha referido na literatura que o fenilacetaldeído e o 4-metoxifenilacetaldeído não se condensem com a hidantoína, em uma variedade de condições.

Os comoostos «(-dicarbonílicos reagem geralmente exotermicamente com os fosfonatos de hidantoína, em condições normalizadas, para dar origem a aductos com um elevado rendimento.

A ciclohexanona reage com os fosfonatos de hidantoína na presença, de lítio, em vez de sódio, que actua como ião contrário, originando elevados rendimentos. 0 sal de lítio de fosfonoacetato de trietil tem-se revelado como um agente quelante potente e o átomo de lítio pode desempenhar um papel semelhante na reacção dos fosfonatos de hidantoína com as cetonas. Embora o sal de lítio fracamente ligado possa ser mais estável e, portanto, menos reactivo, a estábi. lidade acrescida do sal pode fazer com que o processo de acoplamento possa competir cora êxito, com esquemas reaccionais alternativos, nos quais a transferência de protões seja uma contribuição principal.

Os derivados de hidantoína. com insaturação

C-5, ore;arados pelo processo da presente invenção, são, nalguns casos, isolados sob a forma de uma mistura de isómeros (Z) e (E), tal como se representa nas fórmulas gerais a seguir, em que o símbolo R· representa um grupo derivado dos aldeídos alifáticos ou aromáticos e os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos antes.

(E)

Designa-se por isómero (Ζ) o isómero geométrico no qual o símbolo R’ está na _xosição cis em relação ao grupo de fórmula geral N-R? do núcleo de hidantoína, e designa-se oor isómero (E) aquele em que o símbolo R’ renresenta um gruno que se encontra na posição trans em relação ao gruoo de fórmula geral NRg. Quando está presente um protão do grupo vinilo, há normalmente um pico no campo inferior do espectro de RLIN. Quando o protão da ligação dupla foi sub£ tituído por um radical, tal como no caso de um grupo derivado da cetona ou um gruoo o( -carbonílico, então a designação dos isómeros (E) ou (£) faz-se com base na ordem de priorida

- 13 ϊ de de Cahn-^right-Prelog. (ver Mvanced Organio Chemistry, Jerry Merch, McGraw-Hill, 1977, 25 ed., op. 113-117 e pp. 99-101).

Dão-se a seguir exemolos que clarificam a presente invenção, mas que de modo nenhum a limitam, já que muitas variantes são possíveis, no espírito da presente invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius e os pontos de fusão, que foram determinados num aparelho ca pilar de Thomas Hoover, não foram corrigidos. IJtilizaram-se as abreviaturas convencionais em relação aos dados espectrais da Ressonância Magnética. Nuclear (RTN), tomando o tetrametilsilano como referência interna e os valores dos dados químicos são dados em partes por milhão. Todos os novos comnostos que se referem apresentaram dados da análise da combustão satisfatórios e exibiram características espectrais consistentes com as estruturas que lhes foram atribuídas.

Exemplo 1

2,4-dioxoimidazolidina-5-fosfonato de dietilo

Aqueceu-se a 85° C, num banho de óleo, uma mistura de 200 g (2 ii) de imidazolidina-2,4-diona e 800 ml de ácido acético. Carregou-se um funil de adição co.m 352 g (112,8 ml, 2,2 Αΐ) de bromo e introduziu-se uma pequena quantidade de bromo (λ/Ç ml) na mistura reaccional, enquanto se agitava vigorosamente. Quando desapareceu a cor laranja, adicionou-se o bromo restante rapidamente, durante aoroximada.men te sete minutos, para se obter uma solução límoida. Depois de se agitar durante 30 minutos a 85° 0, arrefeceu-se a mistura reaccional até 30° C num banho de gelo e introduziu-se 465 g (479 ml, 2,8 M) de fosfito de trietilo a uma velocidade tal que a temperatura interna se manteve entre 45° e 50° C. Depois de se completar a adição, retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e diluiu-se o resíduo com 800 ml de éter dietílico e agitou-se por rotação para induzir a precipitação de um oroduto sólido branco. Verteu-se a mistura em 2 litros de éter dietílico e agitou-se vigorosamente. Após 30 minutos, filtrou-se o produto sólido, lavou-se com éter dietílico e secou-se ao ar para se obter

337,0 g (71%) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de die tilo que se usou subsequentemente sem qualquer outra purificação. Preparou-se uma amostra analítica por recristalizaçao no seio de etanol e obteve-se um p.f. 161°-163° 0 ^H-RMN (DMS0-d₆) £1,25 (6H, t, J= 7Hz, (OCH^Hg), 4,10 (4H, m, OCH₂CH₃), 4,76 (1H, d, J = 15Hz, P(O).CH.CO), 8,42 (1H, largo s, NH) e 10,92 (1H, largo s, NH). IV (KBr) 1035 (P-OEt), 1250 (P=0), 1720 ( >C=0) e 1775 ( >0=0) cm”¹, m/e 237 (MH* ). Anal. calc.

0, 35,61; H, 5,55; N,

11,87. Encontrado? C, 35,21; H, 5,60; II, 12,04.

Exemplo 2 l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo * —----------------- I IT - Τ’ ΙΙΙΙΙΙΊΙ ~·Ι·Ι·Ι~ Ι~· r 1111 · —τ ~ΓίΠ3Γ ~ n~· — ··

Aqueceu-se a 90° C, num banho de óleo, uma mistura de 202,5 g (1,8 M) de l-metilimidazolidina-2,4- 15 -diona e 1 litro de ácido acético glacial. Carregou-se um funil de adição com 311,5 g (100 ml, 1,95 M) de bromo e introduziu-se uma pequena quantidade de bromo na mistura reaccional. Quando a cor laranja desapareceu, adicionou-se, gota a gota, o bromo restante, com uma velocidade tal que ocorreu uma descoloração instantânea. Quando se completou a adição, agitou-se a mistura a 90° C, durante 60 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Decan tou-se o ácido acético de um precinitado branco, concentrou-se in vacuo, combinou-se o resíduo com o oreciaitado e fez-se uma suspensão em éter dietílico (aproximadamente 2 litros). Adicio nou-se, em pequenas porções, 295 g (320 ml, 1,8 M) de fosfito de trietilo e agitou-se. Deu-se uma reacção exotérmica que se controlou por meio de arrefecimento do recioiente de reacção com água da torneira. Resultou uma solução que, na continuação da agitação originou um precioitado branco. Deixou-se a solução repousar durante 60 minutos, verteu-se em 4 litros de éter dietílico e deixou-se repousar durante a noite. Aoós filtração, obteve-se 331,7 g (75$) de l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo; p.f. 95°-96° 0. Oom uma amostra analítica recristalizada no seio de ^eOH/Et^O obteve-se um

P.f. 95°-96° C. (CDGl^ 6 1,26 (6H, m, OCH₂CH₃), 2,90 (3H, s, N-CH-j), 4,12 (4H, m, OCHgCHp, 4,72 (1H, d, e = 14Hz, P(O).CH.CO), e 11,06 (1H, largo s, Ή). IV (KBr) l '<25, 1050 (P-0C₂H₅), 1275, 1250 (P=0), 1725 ( >C=0) e 1775 ( >0=0) cm¹, m/e 251 (M⁺). Anal. Gale, nara CgE^^O^?: C, 38,41; H, 6,04;

N, 11,20. Encontrado: C, 38,22; H, 6,07; N 11,04.

Podem preparar-se os seguintes produtos

- 16 intermédios de hidantoína-5-fosfonato, de maneira análoga, substituindo a imidazolidina-2,4-diona apropriada por 1-metilimidazolidino-2,4-diona, no processo descrito antes;

2,4“dioxoimidazolidino-5-í'osfonato de die_ tilo, p.f. 161°-163° C cristalizado no seio de etanol

1-etil-2,4-di oxo imi da z ol i dino-5-f o sf onat o de dietilo,

1-oropil-2,4-dioxoi mi dazoli dino-5-fosfonato de dietilo, l-isopronil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, l-butil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo

1-iso-but il-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, l-terc-butil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo.

Os sete exemplos seguintes ilustram a. preoaraçao de hidantoínas arilídénicas de fórmula geral

(II)

- 17 Exemplo 3

5-Γ(2,3 -dimetil-6-nitrof enil)-Tietileno7-2, 3-imidazolidinodiona. (R^ e R^ representam átomos de hidro. génio, R₂ ^e Rj representam gruoos CH^). Dissolveu-se 0,41 g (0,018 átomo-grama) de sódio em 40 ml de etanol e adicionou-se 4,21 g (18 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de die. tilo. Após 5 minutos, adicionou-se, de uma só vez, 2,66 g (15 mmole) de 2,3-dimetil-6-nitrobenzaldeído e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Diluiu-se a mi£ tura com água, filtrou-se e lavou-se o produto sólido com água e secou-se ao ar para se obter 3,35 g (86%) de 5-2f(2,3-dimetil-6-nitrofenil)-metileno7-2,4-imidazolidinodiona sob a forma de um único isómero geométrico. A amostra analítica preparada por cristalização no seio de metanol tinha um p.f. 293°-295° C.

Anál. Cale, para Gq2^Rll^R3®4^: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09. Encontrado: C, 54,97; H, 4,27; Π, 16,09.

RW (DfJSO-dg); 0*2,20 (3H, s, CH₃), 2,37 (3H, s, CH₃), 6,62 (1H, s, vinilo H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromático H) e 7,82 (1H, d, J=8Hz, aromático H).

Depois de se deixar reoousar durante a noite, recolheu-se da camada aquosa uma segunda colheita formada por uma mistura de isómeros geométricos na proporção de 1:1 (0,5 g, 12%), p.f. 267°-270° C (dec.).

RMN (DlíSO-dg): <T 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, vinilo H trans a C=0), 6,62 (llí, s, vi

- 18 nilo H cis a C=O), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz),

7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz).

Exemplo 4

5-/* (2-metil-6-nitrofenil) -metileno7-2,4-imidazolidinodiona (B₁₍ ^2 ^e R4 representam átomos de hidrogénio;

representa um grupo

A reacção ch₃).

de 2-metil-6-nitrobenzaldeído com 2,4-dioxoimidazolidino-5*fosfato de dietilo, Se acordo com 0 processo do exemplo 3, originou 0 comoosto em epígrafe, sob a forma de uma mistura na prooorção de 84:1 de isómeros geométricos, p.f. 238°-239° C (dec.) com um rendimento de 81%.

Anál. Cale, nara C, 53,45; H,

3,67; N, 17,00. Encontrado* C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.

Exemolo 5

5-/-(2,3 -dimetil-6-nitrof enil) -metileno/-l-metil-2,4-imidazolidinodiona (R^ representa um átomo de hidrogénio; Rg, e representam, grupos CH^). A reacção de 2,3-dimetil-6-nitrobenzaldeído com l-metil-2,4-dioxoimidazolidina-5-fosfonato de dietilo, de acordo com 0 processo do exemplo 3, originou 0 composto em epígrafe (hidrato parcial), sob a forma de uma mistura de isómeros geométricos com p.f. 195°-198° C, com um rendimento de 88%.

Anál. Cale, para C-^H^Ií^O^. 0,1 HgOí C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17, HgO, 0,65. Encontrado: C, 56,38;

H, 4,87; N, 14,54, HgO, 0,16.

Exemolo 6

A reacção de 3-metoxi-6-nitrobenzaldeído com l-metil-2,4-ãioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, de acordo com o processo do exemolo 3, originou o composto em epí grafe, sob a forma de uma mistura de isó.meros geométricos de p.f. 257°-26O° C, com um rendimento de 935*·

4,00; N, 15,16. Encontrado? C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.

Exemplo 7

1-metil-5-/7(5-metil-2-nitrofenil)-metil-

-β-nitrobenzaldeído com l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, de acordo com o processo do exemplo 3, originou o composto em epígrafe (hidrato parcial), sob a forma de uma mistura de isómeros geométricos de p.f. 261°-262° 0, com um rendimento de 66$.

, 15,97; H_?0, 0,68. Encontrado: 0, 54,

H, 4,30; N, 15,62; HgO, 0,24.

Ξχemolo 8

5-/ (4,5, 6-trimetoxi-2-nitrof enil) -met ileno/-2,4-imidazolidinodiona (R^, R^, Rg renresentam grupos OCH^;

R^ representa ura átomo de hidrogénio).

A reacção de 2, 3,4-tri_Jnetoxi-6-nitrobenzaldeií do cora 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, de acordo com o processo do exemplo 3, originou o composto em epígrafe sob a forma de um único isómero geométrico de p.f. 2O6°-2O8°C, após cristalização no seio de metanol, com um rendimento de 91%.

Anál. Gale.

Ν', 13,00. Encontrado· 0, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.

Ex emolo 9

1-metil-5-/~(2-metil-6-nitrofenil)-metileno/-2,4-imidazolidinodiona (R^ átomo de hidrogénio; R^ e R^ metilo).

e Rg representam, cada um, ura representam, cada um, um grupo

A reacção de 2-metil-6-nitrobenzaldeído com l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, de acor do com o processo do exemplo 3, originou, com um rendimento de 80%, o composto em epígrafe sob a. forma de uma mistura de isómeros geométricos com p.f. 194°-197° 0.

Anál.

Cale.

nara

C, 55,18; H,

4,25; N, 16,09.

Encontrado: C, 54,94; H, 4,24; Π, 15,82.

Os exemolos 10 a 27, que a seguir se indicam, ilustram a preparação de outras hidantoínas arilidénicas.

Exemplo 10

4- £3-/^(2,4-dioxoimidazolidin-5-il-ideno)-met11^-4-nitrofenoxi} -butanoato de etilo

Dissolveu-se 4,92 g (0,21 ótomo-grama) de sódio em 600 ml de etanol e adicionou-se 50,5 g (0,21 mole) de

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfona.to de dietilo. Passados 10 minutos, adicionou-se, de uma só vez, uma solução de 50,0 g (0,18 mole) de 4-(3-formil-4-nitrofenoxi)-butanoato de etilo em 100 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante duas horas, concentrou-se sob vazio até se obter 250 ml e diluíu-se com água. Fez-se em seguida mais duas colheitas a nartir das águas-mães. Secaram-se os orodutos sólidos combinados, in vácuo sobre P₂°5’ ^{Dara se ohter} g (95%) de 4-//2/-^(2,4-dioxoimidazolidin-5-ilidino)-metil7-4-nitrofenoxi/-butanoato de etilo que se verificou, por RMN, ser uma mistura na proporção de 4:1 de isómeros geométricos. Obteve-se uma amostra analítica do isómero orincioal, oor cristalização no seio de etanol aquoso, que tinha o o.f. 131°-134° C.

Anál. Cale.

para C^H-^N^Oy í C, 52,39;

H, 4,72; N, 11,57. Encontrado: C, 52,94; H, 4,71; N, 11,57.

Exemplo 11 >11 ........I.I Ι.ΙΙΙ.Λ »1 in ΙΜ,—,ΜΙ.

4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil7-4-nitrofenoxi*! -acetato de etilo

Preparou-se este produto a partir de 2,4-dio22 xoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 4-( 3--Í ormil-4-nitrofenoxi)-acetato de etilo, oor um processo análogo ao do exemplo 10. 0 produto tinha um n.f. de 268°-27O° 0.

Anál. Cale, oara C^y^y^Oy? C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54. Encontrado· 50,06; H, 3,39; N, 12,51.

Exemplo 12

2,4-dioxoi ni dazolidin-5-ilideno)-metil7-4-nitrofenoxi }-oentanoato de etilo

Preparou-se o oroduto a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 4-(3-formil-4-nitrofenoxi)-pentanoato de etilo, por um processo análogo ao do exemplo 10. 0 oroduto tinha ura p.f. de 127°-129° C.

Anál. Cale, oara Oqy ^^-T^Oy- 54,11; H,

5,03; N, 11,14. Encontrado; C, 54,28; H, 5,14; N, 11,29.

Exemplo 13

4- 13-/”(1-metil-2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil-4-nitrofenoxiJ -butanoato de etilo

Preparou-se por um processo análogo ao do exem pio 10, a partir de 1— metil-2,4-dioxo irai dasolidino-5-í’osfonato de dietilo e de 4-(3-formil-4-nitrofenoxi)-butanoato de etilo. 0 ponto de fusão er^ de 161°-163° C.

Anál. Cale, oara C^yH^glí^Oyí C, 54,11; H,

5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,01; H, 5,08; 17, 11,12.

- 23 ~

Exemplo 14

5- 1 3-/~~(l-metil-2,4“dioxoimidazolidin-5-ilideno)-jietil·

-4-nitrofenoxi7-oentanoato de etilo

Preparou-se este, produto a partir de 1-metil

-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 4-(3-forrnil-.4_nitrofenoxi)-pentanoato de etilo, oor um processo análo go ao do exemplo 10. P.f. 121°-123° C.

5,41; N, 10,74. Encontrado: C, 55,22; H, 5,47; Π, 10,8o.

Exemplo 15

N-ciclohexil-N-metil-4- { 3-/~(l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-5-ili deno)-me t il-4-ni trofenoxi7-butanami da

Dissolveu-se 0,079 g (0,003 átomo-grama) de sódio em 20 ml de etanol e adicionou-se 0,86 g (3,4 mmole) de l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. pós 5 minutos, adicionou-se 1 g (2,9 mmole) de N-ciclohexil-4-(3~ -formil-4-nitrofenoxiJ-N-metil-butanamida e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Evaporou-se o dissolvente e diluíu-se o resíduo com água e extraiu-se com diclorometano para se obter uma espuma. A cristalização no seio de hexano/diclorometano originou 0,96 g (75%) de TT-ciclohexil-N-metil-4- {3-Z~(l-^etil-2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil7-4-nitrofenoxi} -butanamida sob a forma de uma mistura 3íl de isómeros geométricos; p.f. 149°-154° C.

— 24 —

	Anál. Cale, oara C_ooH_ogN^0gí C, 59,45: H,
6,36; N, 12,61.	Encontrado: C, 59,27; H, 6,29; N, 12,44. Exemolo 16

Hidrato de 5- -ciclohexil-lH-tetrozol-5-il)~

-butoxi7-2-n.itrof enilJ7-metileno}· -2,4-imidazolidinodiona

Dissolveu-se sódio 1,38 g (0,06 átomo-grama) de sódio em 250 ml de etanol e adicionou-se 14,22 g (60 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. Passados 5 minutos, adicionou-se, de uma só vez, uma solução de 17,30 g (46 mmole) de 5-/~4-(l-ciclohexil-lH-tetrazol“5-il)-Wtoxi7-2-nitrobenzaldeído (obtido de acordo com T. ITishi et al.; Chem. Pharm. Buli., 33, 1985 pp. 1140-1147), em 50 ml de etanol e 50 nl de diclorometano. Agitou-se esta mistura dur-n te 10 minutos, evaporou-se o dissolvente e diluiu-se o resíduo com uma solução de água e ácido clorídrico 2N. Seoarou-se por filtração o precipitado amarelo formado, lavou-se com água e secou-se ao ar, para se obter 18,3θ g (87%) de 5- £Z~5-/~4-(l-ciclohexil-lH-tetrazol-5-il)-butoxi7-2-nitrof enil7“-netilenoj- -2,4-imidazolidinodiona. Preparou-se uma amostra analítica (sob a forma de um hidrato parcial) nor cristalização no seio de dimetilformamida aquosa e nao foi possível determinar o ponto de fusão.

Cale, para C^H^NyOç.0,2H₂0: C, 54,95;

H, 5,58; N,

21,36; H₂0, 0,79. Encontrado? C, 54,78; H, 5,74;

N, 21,08; H₂0, 0,86.

- 25 Exemplo 17

5- •[‘/‘f-nitro-54- (fenil sulfonil) -butoxi/Afen.il/-metileno } -2,4-imidazolidinodiona

Dissolveu-se 0,386 g, (0,017 étomo-grama) de sódio em 70 ml de etanol e adicionou-se 3,-·- g (17 mmole) de 2,4-dioxoimidazoli<iino-5-fosfonato de dietilo. lassada um? hora, adicionou-se uma solução de 4,70 g (13 -imole) de 2-nitro-5-/4-(f enilsulf onil)-butoxi/^,-benzmldeído (preparado por alquilação de 5-hidroxi-2-nitrobenz?ldeído com brometo de 4-fenilsulfonilbutilo) em etanol e clorofórmio, lassados 20 mi nutos, evaporou-se o dissolvente e fez-se uma extracção do resíduo com clorofórmio, para se obter um produto sólido espumoso que se dissolveu em acetonitrilo. Adicionou-se éter dietíli. co até ao ponto de precipitação e deixou-se a mistura repousar durante a. noite. Recolheu-se 0,86 g do produto sólido e ourificou-se mais por cristalização no seio de acetonitrilo/ /éter dietílico, para se obter 0,5 g de 5- -nitro-5-/”4-(fenilsulfonil)-butoxi/-fenil/-metileno j--2,4-imidazolidinodiona. A concentração d^s 'gu?s-mães combinadas, originou 4,1 g de produto que se utilizou sem mais nenhuma purificação. Rendimento (4,6 g, 61%). 0 oroduto cristalizado tinha um ponto de fusão de 15O°-152° C.

Anál. Cale, para C₂₀H_igN₃0₇S: C, 53,93; H, 4,30; N, 9,43. Encontrado: C, 54,12; H, 4,31; N, 9,44.

- 26 Exemplo 18

5- 5-X(2-dietilamino)-etoxi7-2-nitrofenil J7-metileno)-2,4-imidazolidinodiona

Aqueceu-se até 100° C, num banho de óleo, uma mistura de 10 g (60 mmoles) de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído, 13,4 g (78 mmole) de cloridrato de 2-dietilaminoetilo 24,8 g (180 mmole) de carbonato de potássio em pó e 200 ml de dimetilformamida. Passadas duas horas, arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se duas vezes com água os extractos combinados, secaram-se e evaoorou-se o dissolvente para se obter 14,60 g (92%) de um óleo que se adicionou, de uma só vez, a uma solução etanólica de um sal de sódio de 2,4-<3.ioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo /fpreoarado por dissolução de 1,46 g (0,06 g átomo-grama) de sódio em 200 ml de etanol e adição de 13,00 g (49 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dieti 107. Após 30 minutos, diluíu-se a mistura com água, filtrou-se, 1?vou-se o produto sólido com água e secou-se ao ar, para se obter 11,0 g (65%) ie 5-{Z~5-/7(2-dietilamino)-etoxi/-2-nitrofenil7-metileno)-2,4-imidazolidinodiona. Uma amostra analítica oreoarada por cristalização no seio de dimetilformamida· aquosa, exibiu o p.f. 208°-211° 0 (dec.).

Anál. Cale, para ^.0^: C, 55,17; H,

5,79; N, 16,09. Encontrado 0, 55,12; H, 5,80; N, 15,98.

- 27 Exemolo 19

5- {/“5-/7/7zf”^“(I-^etiletil) -2-oxo-oxazolidin-5-il7“ -metil7-oxi7~2-nitrof enil7-metilencJ.-2,4-imidazolidinodiona. Fase 1. 2-/72-nitro-5-(oxiranilmeioxi)-fenil7-l,3-ãioxolano.

Aqueceu-se até 100° C uma mistura de 29,5 g (0,14 mole) de 2-(2-nitro-5-hidroxifenil)-l,3-ãioxolano, 29,03 g (18,15 ml, 0,21 mole) de epibromohidrina, 48,67 g (0,35 mole) de carbonato de potássio e 250 ml de dimetilfor.mamida e agitou-se. .'V ós 30 minutos, arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com água e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se com água (3 X) os extractos orgânicos combinados, secaram-se sobre sul fato de sódio e concentrou-se para se obter 34,50 g (92$) de um produto sólido cristalino que se utilizou sem qualquer outra purificação. ire_xarou-se uma anostra analítica por dissolução de 1 g em 15 ml de diclorometano. A adição de hexa.no (cerca de 50 ml), originou a precipitação de um produto sólido amarelo que se eliminou por filtração. Uma diluição posterior com hexano precipitou 0,8 g de 2-/72-nitro-5-(oxiranilmetoxi)-f enil7~í-, 3-áioxolano, com n.f. 78°-79,5° C.

Anál. Cale, para 0₁₂ ^H13^N06^: C, 53,94; H, 4,91; N, 5,25. Encontrado: C, 53,58; N, 4,82; H, 5,25.

Fase 2. I-/^-3-(l♦ 3-dioxolan-2-il)-4-nitrofenil7-3-/~(l-meΓ-fcn.n I—.111··. II ΐ-~.ι·ί·πι^~^~~Ί 1— 11 i> «i 1 S tiletil)-amino7-2-prooanol

Aqueceu-se sob refluxo, durante 23 horas,

uma mistura de 2 g (7,5 mmole) de 2-/72~nitro-5-(oxiranilmetoxi )-fenil7-l,3-dioxolsno e 10 ml de isooropilamina. Eliminou-se a isopropilamina in vacuo, dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se oa ra se obter um produto sólido. Purificou-se o produto sólido por meio de uma dissolução em diclorometano e u.ma filtração através de gel de sílica, usando como eluente metanol a 10%/ /clorofórmio. Dissolveu-se em diclorometano o produto sólido isolado e diluíu-se com hexano, para se obter 0,8 g (32%) de 1-/7 3-(l,3-dioxolan-2-il)-4-nitrofenil7-3-z7~(l~'^ne’^tíí^e^íí)”^am^“ no7~2~propanol; p.f. 97°-99° C

20; H

6,80; N, 8,59. Encontrado: C, 54,80; H, 6,69; N, 8,54.

Fase 3. 5-/7Ζ~ζ7~3-(1·^θ^ί3.θ^ί1)-2-οχο-οχazolidin-5-ijy-metil7-oxo7“2-nitrobenzaldeído.

Adicionou-se, gota a gota, 11,12 g (0,11 mole) de fosgénio em 50 ml de tolueno, a uma solução agitada de 14,65 g (0,05 mole) de 1-/~3“(1,3-dioxolan-2-il)-4-nitrofenil/-3-/^-(l-metiletil)-amino7-2-pronmol e 8,88 g, (9,1 ml, 0,11 mole) de piridina em 150 ml de diclorometano e manteve-se a temoeratura a 0^o C, com um banho de gelo. Depois de completada a adição, removeu-se o banho de gelo e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos antes de se diluir com água. Fez-se a extracção da nistura com diclorometano, secaram-se os extractos combinados e concentrou -se para se obter um óleo, que se dissolveu em 300 ml de tetra

-hidrofurano. Adicionou-se 75 ml de uma solução diluída de ácido clorídrico e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Passados 90 minutos, o tetrahidrofurano tinha-se evaporado e extraíu-se o resíduo com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter um óleo que cristalizou, originando 12,00 g (86$) de um produto sólido amarelo. Preoarou-se uma amostra analítica dissolvendo uma porção (1 g) em diclorometano e adicionando éter dietílico até precipitar um sólido pegajoso. Depois de se fazer a decantação, diluíu-se a solução com éter dietílico e depois com hexano, para se obter 0,7 g (74$) de 5-/72^2^3-(1-metiletil)-2-oxo-oxazolidin-5-il7-metil7-oxi7-2-nitrobenza.ldeído; p.f. 94°-97° C.

Anál.

Cale, nara C, 54,54; H,

5,23; N, 9,09. Encontrado: C, 54,26; H, 5,21; N, 9,04.

Fase 4. 5-Z27~^Z72727'3-(l-metiletil)-2-oxo-oxazolidin-5-il7-metil7-oxi7-2-nitrofenil7'-metileno7-2,4-imidazolidinodiona

Dissolveu-se 0,9 g (0,04 átomo-grama) de sódio em 150 ml de etanol e adicionou-se 9,19 g (40 mmole) de

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. Passados 30 minutos, adicionou-se 10,0 g (32 mmole) de 5-/727Z 3-(l-metiletil)-2-oxooxazolidin-5-il7-metil/-oxi7-2-nitro-benzaldeído sólido e agitou-se vigorosamente a nistura. lassados 30 minutos, diluíu-se a mistura com 150 ml de água, filtrou-se, lavou-se 0 produto sólido com água e secou-se ao ar para se obter 9,80 g (77$) de 5-ΖΖ·5-ΓΜΓ3-(1 -metiletil)-2-oxo-oxazo lidin-5-il7-metil7-oxi7-2-nitrofenil7-netileno7-2,4-Í!iiiâ.azolidinodiona. Preparou-se uma amostra analítica por cristalização no seio de dimetilformamida e água e registou-se um o.f. 285^o-287° C (dec.).

Anál. Cale, para α^Η^Ζ^Ογί C, 52,31; H,

4,65; N, 14,35. Encontradoτ C, 51,84; H, 4,64; N, 14,25. Exemplo 20

5^-ζΓΥ”5“ζΓΖ~ 3~(1,1-dimetiletil )-2“OXO-oxazolidin-5“il7·ΜΜ!>^Η^ηΜίΜΜ·Β··ΚΜΧΚΜιι···Μ*····>·Μ·ΜΗΜ·ΜΜ··ι·····Μ»>Μ

Preoarou-se a partir de 5-^/~/X-(l,l~dimetil J-S-oxo-oxazolidin^-iHj^-metiiy-oxo-S-nitrObenzaldeído e

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, por um processo análogo ao do exemplo 19 (Fase 4); P.f. 273^O~275° C (dec.).

Anál. Calo, para C, 53,46; H,

4,99; N, 13,86. Encontrado· C, 53,35; H, 5,08; N, 13,86.

| Exemplo 21

5-/^_/~_</~2-nitro-5-/”( 3-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi7•pr 0 pox i7“f enil7~me t il eno/-2,4-i midaz ol i dino di ona.

Aqueceu-se a 110° C, durante 30 ninutos, uma mistura de 3,18 g (49 mmole) de 5-h.idroxi-2-nitrobenzaldeído,

11,50 g (51 mmole) de l-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxipropano, 7,16 g (51 mmole) de carbonato de potássio, iod£ to de potássio (numa quantidade catalítica)© 800 ml de dimetilformamida, e agitou-se durante 30 minutos. Arrefeceu-se a. mis tura, diluía-se com 150 ml de água e extraíu-se com diclorometano. Lavaram-se com água (3 vezes) os extractos combinados, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo, oara se obter um óleo que se dissolveu em 15 ml de etanol e se adicionou a uma solução de 3,99 g (58 mmole) de etóxido de sódio e 13,87 g (59 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfona.to de dietilo em 200 ml de etanol. Passados 90 minutos evaporou-se 0 etanol, diluiu-se 0 resíduo com água e extraiu-se com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo que se dissolveu em diclorometano e filtrou-se através de um enchimento de gel de sílica, usando-se éter dietílico como eluente. A evaporação do dissolvente originou 5“/~/~2-nitro-5-/f( 3~tetrahidro-2H-piran-2-il) -propoxi7-fenilj-metileno7-2,4-imidazolidinodiona, sob a forma de um sólido viscoso que se usou depois sem mais purificação. Preparou-se uma amostra analítica de 2,4~imidazolidina, sob a forma de um hidrato parcial, por precipitação no seio de diclorometano com hexano e registou-se um p.f. 128°-134° C.

Anál. Cale, para ^C13^H21^N3°7 °’^O5H2^{O? G}> 55,12; H, 5,43; N, 10,72; HgO, 0,23. Encontrado; C, 54,80; H, 5,33; N, 10,85; H₂0, 0,1.

Exemplo 22

5-/^-/~5-( 2-etoxi otoxi )-2-nitrof enil7—metileno7-2,4-i midazolidinodiona.

Aqueceu-se a 110° C uma mistura de 1,00 g !

- 32 (6 mmole) de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído, 1,00 g (0,74 .ml, 6,5 mmole) de éter 2-bromoetiletílico, 0,91 g (δ,5 mmole) de carbonato de potássio em pó, iodeto de potássio (quantidade catalítica) e 10 ml de dimetilformamida, e agitou-se. Após 30 minutos, arrefeceu-se a mistura, diluíu-se com água e extraí u-se com diclorometano (3 vezes). Lavaram-se com água (2 vezes) os extractos combinados, secaram-se sobre tiossulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter um óleo que se dissolveu em 3 ml de etanol e se adicionou a uma solução agitada de 0,53 g (78 mmole) de etóxido de sódio e 1,83 g (77 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo em 15 ml de etanol. Passados 10 minutos, diluíu-se a mistura com uma solução de ácido clorídrico 2N e separou-se o produto sólido oor filtração e secou-se ao ar para se obter 1,40 g (73%) de 5-/7/^5-(2-etoxietoxi)-2-nitrofenil7-metileno7-2,4-imidazolidinodiona, sob a forma de um hidrato parcial; p.f. 228°-233°C (dec.).

Anál. Cale, para 0,121^0: C,

51,99; H, 4,75; N, 13,00; H₂0, 0,67. Encontrado? C, 51,59; H, 4,72; N, 12,82; H₂0, 0,25. Obteve-se depois uma segunãa colheita (0,2 g, 10%).

Exemplo 23

5-/7V~5“/73“( 2-metil-1, 3-dioxol?n-2-il) propoxi7-2-ni——«Ulf ι·— I ——ι——·||||| -II» | II II II - ·ΙΙΙ· 1 *ll—llll» II* —' —ι * Μ - Λ— met il eno 7-2,4-imi d az ο 1 i dino di o na

Aqueceu-se a 120° C, com agitação, uma mistu

- 33 ra de 20,00 g (0,12 mole) de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído,

21,7 g (0,132 mole) de cetsl etilénico de 5-cloro-2-pentanona, 20,00 g (0,14 mole) de carboneto de potássio, 0,5 g de iodeto de potássio e 200 ml de dimetilformamida. Passadas quatro horas, arrefeceu-se a mistura, diluía-se com água, e extraíu-se com éter dietílico. Lavaram-se com água os extractos etéreos combinados, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente. O óleo residual, formado por 5-/^3-(2-^16^11-1,3-dioxolan-2-il)-propoxi_7-2-nitrobenzaldeído (usado sem purificação), dissolveu-se em 200 ml de etanol e adicionou-se, de uma só vez, a uma solução de 10,05 g (0,15 mole) de etóxido de sódio e 35,00 g (0,15 mole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo em 300 ml de etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos, concentrou-se até se obter um volume de anroximadamente 300 ml e diluíu-se com água. Separou-se por filtração o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se in vacuo a 70° 0, para se obter 3θ,17 g (84‘, ) de 5-/”/”5-/~3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-propoxi7~2-nitrofenil7-metileno7-2,4-imidazolidinodiona. Preparou-se uma amostra analítica por cristalização no seio de etanol e registou-se um p.f. de 175°-180° C.

Exemolo 24

5-/~/~²”^η^^^ΓΟ·5·~Ζ” 3-(f‘enilsulfonil)-propoxi7-fenil7-metilenoZ-2,4-i mi da z oli dino diona.

Ire parou-se a partir de 2-nitro-5-Z”3-(fenilsulfonil)-propoxi7-benzaldeído (obtido por alquilação de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído com brometo de 3-fenilsulfonilpropilo) e 2,4-dioxoimicLazolidino-5-fosfonato de dietilo, por um processo análogo ao do exemplo 17; P.f. 125°-157° 0.

Anál. Cale, para C^gH^yN^OyS: C, 52,90; H,

3,97; N, 9,74. Encontrado: C, 52,81; H, 4,10; N, 9,71.

Exemplo 25 l-fnetil-5-/~/~2-nitro-5-/~ 3-(fenilsulfonil)-propoxi7-fenil7-metileno/-2,4-imi dazoli dino diona.

Preparou-se a partir de 2-nitro-5-Z”3-(fenil“ sulfonil)-pronoxi7“^benzaldeído e de l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo, pio 17. P.f. 147°-158° C.

Anál. Cale.

por um processo análogo ao do exem para C^H^OyS: C, 53,93; H,

4,30; N, 9,43. Encontrado· C, 54,07; H, 4,50; N, 9,21.

- 35 Exemplo 26

Acetato de 2-/”3-/-(2,4-dioxoimidasolidin-5-ilide2io)-me t il/M -ni t ro f enoxi7-et il 0.

Adicionou-se 2,4-dioxoimid?zolidino-5-fosfona to de dietilo a trietilamina (equimolar) era acetonitrilo. Passada uma hora, adicionou-se uma quantidade equimolar de acetato de 4-/T*3“forrail-4-nitrofenox/7-etilo (obtido por alcniilação de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído com acetato de 2-bromoetilo) e agitou-se a mistura durante duas horas. Isolou-se 0 produto, de acordo com 0 método do Exemolo 10, para se obter acetato de 2-/“3-/”(2,4-dioxoimidazoliâin-5-ilideno)-metil/4-nitrofenoxi/-etilo, com um ponto de fusão indistinto.

Anál. Gale, oara C-^H-^N^Oy; G, 50,16; H,

3,91; N, 12,54. Encontrado: 0, 49,90; H, 3,33; N, 12,68

Exemplo 27

Acetato de 3-/~3-/-(2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-meti]/7-4-nitrof enoxi7-pro pilo.

Preoarou-se a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de acetato etílico de 4-//3-^0^mil-4-nitrofenoxi/-propilo (obtido por alquilação de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído com acetato de 3-hromopropilo), por ura método análogo ao do exemplo 26; p.f. 94°-13O° 0.

Anál.	Cale. C_1RH₁₅N₃0₇: C, 51,58; H, 4,33;
N, 12,03. Encontrado:	G, 51,56; H, 4,36; N, 12,27.

- 36 Ex emolo 28

Podem-se preparar outras hidantoínas substituídas de fórmula geral III, abaixo indicada, seguindo os pro. cessos dos exemnlos 10 a 27, utilizando os 2-nitrobenzaldeídos e os hidantoína-5-fosfonatos apropriados.

(III) ________Rg_______ __ O-Âlq-Y

Entrada	31 H	Posição	Radical	Posição	Radical
28-1	6	Cl	5	0(CH₉)₇C0_oEt
28-2	H	3	Cl	5	0(CH_p)₃C0₂Et
28-3	H	£	Cl	5	o(CH₉)^co₀st
28-4	H	3	F	5	0(CHp)₇C0_?Et
28-5	H	h	F	5	O(CH₂),CO₂Et
28-6	H	6	i».e	rr	o(GH₂)₉co₂Et
28-7	H	5	F	6	0(CH₂)₇C0₂Et
28-8	H	3	Cl	6	O(CH₂)^CC₂Et
28-9	H	4	F	6	0(CH₂)₇C0₂Et
28-10	H	··	H	6	0(CH₉)-O0_n3t
28-11	H	4	Re	6	0(CH₂)₃C0₂Et

- 37 R₂ ___ O-Alq-Y

Entrada	-1	Posição	Radical	Posição	Radical
28-12	H	5	P	<5	0(CH₂)^C0₂Et
28-13	H		H	3	O(CH_?)₃CO_?Et
28-14	H	5	i-ie	3	0(CH₂)₃C0_?Et
28-15	H	5	F	4	O(CH_?)₃CO₂Et
28-16	H	5	Cl	4	0(CH₂)₃C0₉Et
28-17	H		H	4	0(CH₂)₃C0₂Et
28-18	H	6	Τ' ί»Λ ilití	4	0(CH₂)₃C0₂Et
28-19	H	4	F	3	0(CH₂)-jCOgEt
28-20	H	4	Cl	3	0(CH₂)₃C0₂Et
28-21	H	-	H	5	0(CH₂)₆C0₂Et
28-22	H	6	Cl	5	0(CH_?)₆C0₂Et
28-23	H	6	Me	5	0(CH₂)₆C0₂Et
28-24	H	3	Cl	5	0(CH₂)gC0₂Et
28-25	H	-	H	6	0(CH₂)gC0₂Et
28-26	H	3	F	6	0(CH₂)gC0₂Et
28-27	H	4	Me	6	O(CH₂)gCO₂Et
28-28	H	4	Cl	6	o(c:i₂)₆co₂Et
28-29	H	-	H	3	0(CH₂)gC0₂Et
28-30	H	6	F	3	0(CH₂)gC0₂Et
28-31	H	4	Cl	3	0(CH₂)gC0₂Et
28-32	H	5	Me	3	0(CH₂)gC0₂Et
28-33	H	-	H	4	0(CH₂)gC0₂Et
28-34	H	6	Me	4	0(CH₂)gC0₂Et
28-35	H	-	H	6	0(CH₂)_AC0₂Et
28-36	H	3	Cl	6	0(CH₂)₄C0₂Et

O-Álq-Y

Entrada R, Posição Radical Posição

Μ* I ^Μβ»ββ·β·»··ί

Radical

28-37	H	3	?Je	6	0(CH₂)₄C0₂Et
28-38	H	5	Me	6	0(CH₂)₄C0₂Et
28-39	H	3	01	5	O(CH₂)₄CO₂Et
28-40	H	6	Cl	5	0(CH₂)₄C0₂Et
28-41	H	-	H	5	0(CH₂)₄C0₂Et
28-42	H	-	H	4	0(CH₂)₄C0₂Et
28-43	H	6	Me	4	0(CH₂)₄C0₂Et
28-44	H	5	Cl	4	0(CH₂)₄C0₂Et
28-45	H	4	Cl	5	0(CH₂)₄C0₂Et
28-46	H	-	H	3	0(CH₂)₄C0₂Et
28-47	H	6	Me	3	0(CH₂)₄C0₂St
28-48	H	4	Cl	3	0(CH₂)₄C0₂Et
28-49	H	-	H	6	0(0¾ ),,00^1
28-50	H	3	Cl	6	0(CH₂)pC0₂Et
28-51	H	5	Cl	6	0(CH₂)_ssC0₂Et
28-52	H	-	H	5	0(CH₂)_rC0₂Et
28-53	H	4	Cl	5	o(c:i₂)₅co₂eí
28-54	H	3	i.le	5	0(CH₂)₅C0₂Et
28-55	H	-	*T 11	3	O(CH₂)₅CO₂Et
28-56	H	4	P		0(CH₂)₅00₂Et
28-57	H	5	iiie	3	O(CH₂)₅CO₂Et
28-58	H	-	H	4	0(CHj_KC0nEt <- J c.
28-59	H	5	Me	4	O(CH₂)₅CO₂Et
28-60	H	6	Cl	4	0(CH₂)₅C0₂Et

/

- 39 ^R2 ^ο“^Α1(1“^Υ

Entrada R,	Posição 6	Radical Cl	Posição Radical
28-61	—· —X H	5	0CH₂C0_?Et
28-62	H	w·	H	5	0CH₂C0₂Et
28-63	H	3	Cl	5	OCH₂CO₂Et
28-64	H	4	Cl	5	0CH₂C0₂Et
28-65	H	3	F	5	0CH₂C0₂Et
28-66	H	-	H	5	0CH₂C0₂Et
28-67	H	4	Cl	5	0CH₂C0₂£t
28-68	ch₃	-	H	5	0CH₂C0₂Et
28-69	ch₃	-	H	5	O(CH₂)₂ COgEt
28-70	CH₃	-	H	5	O(CH₂)₅CO₂Et
28-71	ch₃	-	H	5	0(CH₂)gC0₂Et
28-72	ch₃	-	H	6	G(CH₂)₃CO₂Et
28-73	CH₃	*N	H	3	O(CH₂)₃CO₂Et
28-74	^0H3	-	H	4	O(CH₂)₃CO₂Et
28-75	(oh₃)₂ch		H	5	O(CH₂)₃CO₂Et
28-76	c₆h₅ch₂	«Ml	H	5	O(CH₂)₃CO₂Et
28-77	H	6 -	O...e	5	O(CH₂)₃CO₂Et
28-78	H	3	OMe	5	O(CH₂)₃CO₂Et
28-79	H	4	OMe	5	0(CH₂)₃C0₂Et
28-80	H	4	OCH(CH₃)₂	5	O(CH₂)₃CO₂Et
28-81	H	-	H	5	0(CH₂)₃30₂ Cl

- 40 Exemplo 29

Iodem preparar-se ainda ps hidantoínas substituídas, a seguir indicadas, pelos processos dos exemplos 10 a 27_t utilizando os 2-nitrobenzaldeídos e os hidantoína-5-fosfonatos adequados:

5-/7/7^-/7 3-/TZt^ci^cloiiexil )-metils.nino7-carbonil7-pro ooxi7~2-nitrof enil7-metileno7-imidazolidino-2,4-diona; ácido 4-/7774-nitro-3-^(2,4-dioxoimid=>,zolidin-5-ilideno)metil7-fenil7-oxi7-butanóico; ácido 5-£~£~^~ríitro-3-£^(2f^-dioxoimidazolidin-5-ilideno)metil7-fenil7-oxi7-pentanóico; N-ciclohexil-N-metil-5-/7~ 3-/7(2,4-dioxoimidPZolidin-5-ilideno)-metil7~4-nitrofenoxi7~pentanamida; e N-cicloheptil-N-metil-5-/7~/7 4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-il )metil eno/-f enoxi/-nentanamida.

Os exemplos seguintes, de 30 ^a 42, ilustram a prenaração de outras hidantoínas arilideno-substituídas.

Exemolo 30 ►

5-z7Z“2 -Nitro-5-(l-pi oeridinil) -f enil7-metileno/-2,4-i mi dazolidinodiona.

Dissolveu-se 0,6 g (0,026 átomo-grama) de sódio em 200 ml de etanol absoluto e adicionou-se 6,0 g (25 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. Passados 10 minutos, adicionou-se, de uma só vez, 5,0 g (21 mmole) de 2-nitro-5-(l-piperidinil)-benzaldeído e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante cinco horas. Separou-se por filtração o precipitado amarelo, lavou-se com ar e secou-se ao ar para se obter 6,17 g (92%) de 5-/“/“2-nitro-5-(l--piperidi nil)-fenil7-metileno7-2,4-imidazolidinodiona; p.f. 273°-276°C.

Uma amostra seca in vacuo a 110° C tenha um ponto de fusão de

280° C (dec.).

Anál. Cale, para C^^H-^gN^O^: C, 56,96; H, 5,10; N, 17,71. Encontrado: C, 56,64; H, 5,06; II, 17,51

RMN (DMSO-dg): S 1,62 (6H, largo s, CH₂ do anel de piperidina), 3,49 (4H, largo s, NCíL,), 6,67 θ 6,78 (1H, 2 singuletos, ratio 3íl, H olefínico), 6,80 até 7,00 (2H, m, H aromático orto até ao grupo piperidino) e 7,90 a 8,10 (1H, dois dupletos, J - 9Hz, H aromático orto até N0₂).

Ex emolo 31

5-/”X2-nitro-5-(l-pirrolidinil )-f enil7-metileno7-2, $-imidazolidinodiona.

Preparou-se a partir de 2,4-ãioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e 2- nitro-5-(l-pirrolidinil)-benzal | deído, por um processo análogo ao do exenolo 30. Após cristali zaçao no seio de DiííF-HgO, obteve-se um nroduto com o p.f.

289° C.

Anál. Cale.

0, 55,63; H, 4,67; N,

18,53. Encontrado: C, 55,73; H, 4,66; N, 18,51.

- 42 Exemplo 32

5-///^- 5-(Dietilamino)-2-nitrofenil7-metileno7-2,4-imidazolidinodiona.

Brenarou-se, sob a forma de um hidrato parcial, a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e 2-nitro-5-dietilaminobenzaldeído, or um processo análogo ao do exemplo 30. Cristalizou-se no seio cie uma mistura de etanol e água e registou-se o p.f. 251°-252° 0 (dec.).

Anál. Cale, para C^.0,2HgO? C, 54,61; H, 5,37;

N, 18,20; HgO; H₂0, 1,17· Encontrado: C, 54,62; H, 5,21; N, 17,92; HgO, 3,72*. (*0 reagente de Karl Fischer reagiu com o comoosto e produziu resultados errados).

Exemplo 33

5-///” 5-(4-7Jorf olinil )-2-nitrof enil7-metileno/-2,4-imidazolidinodiona.

íreoarado sob a forma de um produto de solvatação parcial/hidrato a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fos fonato de dietilo e de 2-nitro-5-(4-morfolinil)-benzaldeído, por um processo análogo ao do exemolo 30. Aoós cristalização no seio de uma mistura de etanol e água, obteve-se um produto com n.f. 278°-280° C.

Anál. Cale, aara 0,20^0 0,25^0: C,

52,10; H, 4,77; N, 16,38; HgO, 1,36. Encontrado: C, 51,74; H, 4,67; N, 16,64; H₂0, 0,99.

Exemplo 34

1-7 3“Z~”(2» 4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil7-4.-nitrof enil7-4-pipericlinacarboxilato de etilo.

Preparou-se a partir de 2,4-dioxoimidazolidiηο-5-fosfonato de dietilo e de 2-n.itro-5-(4-etoxicarbonil-l-piperidinilj-benzsldeído, aor um processo análogo ?o do exemolo 30. Cristalizou-se no seio de metanol e registou-se um o.f. 221°-223° C.

Anál. Cale, oara 0₁₃H₂₀N₄0_g: C, 55,67; H, 5,19; II, 14,43. Encontrado. 55,62; H, 5,28; _N, 14-,40.

Exemplo 35

-di o x o i mi da z ol i din-5 -il i d eno) -me 111/-A ~ni t r o fenil7-l-oiperazinocarboxil?to de etilo

Prenanou-se, sob a forma de um hidrato oarcial, a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5^/~4-(etoxicarbonil)-l-piperazinil}7“b®^nzal“ deído, por um processo análogo ao do exemolo 30. Cristalizou-se no seio de uma mistura de etanol e água e registou-se um n.f. de 274°-275° C.

Anál. Calo, para 0,25H₂0: C, 51,84; H, 4,99;

N, 17,78; H₂0, 1,14. Encontrado: C, 51,94; H, 5,04; N, 17,41; H₂0, 1,33.

- 44 Exemplo 36 l-benzil-4-/~ 3-/“(2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metilJ7’-4-nitrofenil7-piperazina.

Preparou-se, sob a forma de um hidrato parcial, a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 2-ηΐΐΓο-5~(4-^θηζοί1-1-ηΐοθΓαζίηϊ1)-13βηζΗΐαθίάο, por um processo análogo ao do exemplo 30. Cristalizou-se no seio de uma mistura de dimetilformamida e água e registou-se um p.f. de 165°-170° C.

Anál. Cale.

□ara

N, 16,27; H^O; 2,09. Encontrado:

O,5H₂O: C, 58,60; H, 4,68;

C, 58,86; H, 4,98; N, 16,32;

H₂0, 2,35.

Exemolo 37 l-(3,4-dimetoxibenzoíl)-4-/”(2,4-dioxoimidazolidin-5-ili deno)-metil7-4-nitrofenil7-piperazina.

Preparou-se, sob a forma de um hidrato parcial, a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5-/f 4-( 3,4-di netoxihenzoíl )-oiperazinil7-benzaldeído, por um processo análogo -o do exemolo 30. Cristalizou-se no seio de CH^CN e reg.istou-se um p.f. de 200°-203° C.

Anál. Cale.

□ara C^íy^Oy 0,12Η₂0: C, 57,38; H,

4,82; N, 14,55; HgO; 0,45. Encontrado' 0,

14,49; H₂0, 0,44.

Lxem.olo 38

1-/~ 3-/~(2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil/-4-nitrofenil7-3-pi?eTidinocarboxilí=to de etilo.

Preparado a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5-/’~3-(®toxicarbonil)-l“Pioeridinil27“benzaldeído, por um processo análogo ao do exemolo 30· Registou-se um p.f. de 223°-225° C.

Anál. Cale, para C₁₈H₂₀N₄0g.· C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43Encontrado: C, 55,50; H, 5,22; N, 14,26.

Exemplo 39 N-ciclohexil-l-/^_3-Z(2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil7«4-nitrof enil7-n-metil-4-oiperidinocarboxamida

Preparou-se sob a forma de um hidrato parcial, a partir de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5-₍/í-(H””^,neJfeil“H“^cicl^oiiexil^car7ya_:r_íoíl)-l-oiperidinil7-benzaideído, oor um processo análogo ao do exemplo 30. Cristalizou-se no seio de uma mistura de metanol e água e registou-se um p.f. indistinto de 162°-170° C.

Anál. Cale, para ^23^29^5% O,25H_?O: C, 60,05; H, 6,46;

N, 15,22; H₂0, 0,98. Encontrado: C, 60,21; H, 6,41; N, 15,15; H₂0, 1,07.

Exemolo 40

N-ciclohexil-1- Ζ3-Γ(2.4 -dioxoinidazolidin-5-ilideno)-metil7~4-nitrof enil7-n-metil-4-piperidinocarboxamida.

Preparou-se a partir de 2,4-dioxoinidazolidi^ no-5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5-/~3-(N-metil-n-cicl£ hexil-carbamoíl)-nioeridinil7-benzaldeído, oor um processo análogo ao do exemplo 30. Cristalizou-se no seio de uma mistura de etanol e água e registou-se um o.f. de 153 -162 C.

Anál. Cale.

na_ra C, 60,65; H, 6,42; N, 15,37.

Encontrado? C, 60,62; H, 6,55; N, 14,97.

Exemolo 41

1-Γ3-ζΓ(2.-* -dioxoimidazolidin-5-ilideno)-metil7-4-nitrof enil7-4-f enilpiperazina.

Preparou-se a partir de 2,4-dioxoimidazolidino -5-fosfonato de dietilo e de 2-nitro-5-/4-(fenil)-l-piperazi| na/^benzaldeído, por um processo análogo ao do exemplo 30.

Cristalizou-se no seio de etanol e registou-se um n.f. de 230°-236° ΰ (dec.).

Exemplo 42

Substituindo os benza.ldeídos: 2-nitro-5-dimetilamino-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-5-dimetilamino-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-5-(l-nirrolidinil)-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-5~(l-pieeridinil)-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-5-dimetilamino-4-clorobenzaldeído; 2-nitro-5-(l-pioeridinil)-4-clo

- 47 robenzaldeído; 2-nitro-5-(l-morfolinil)-4-clorobenzaldeído; 2-nitro-5-(l-pioeridinil)-4-metilbenzaldeído; 2-nitro-4-dimetilamino-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-4-(l-piperidinil)-6-clorobenzaldeído; 2-nitro-4-(l-piperidinil)-5-metilbenzaldeído; 2-nitro-4-(l-oiperidinil)-5-metoxibenzaldeído; 2-nitro-5-(4-fenil-l-piperazinil)“6-clorobenzaldeído; por 2-nitro-5-(l-piperidinil)benzaldeído no processo do exemplo 30, preoaram-se os seguintes produtos intermédios de hidantoína, de fórmula, geral IV, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio.

	llilJfll ι/Ρ.ίιί»Μί>	--_---^3^4—
(a)	6-C1	5-dimetila.nino
(b)	6-C1	5-dietilamino
(c)	6-C1	5-(1- nirro 1 i cl inil o)
(d)	4-01	5-(1-ai neri õinilo)
(e)	4-C1	5-dimetilamino
(f)	4-01	5-(l-oiveridinilo)
(g)	4-C1	5-(1-morfoiinilo)
(h)	4-.Te	5-(l-oi;.eridinilo)
(i)	6-01	A-di ?etil m ino

	R.-
(á)	5-Ve	4-(l-oiperidinilo)
(k)	5-.’eú	4-(l-piieridinilo)
(D	6-01	5-(4-fenil-l-oioerazinilo)

Obtêm-se as hidantoínas corres pendentes, nas quais o símbolo representa um gruno metilo, utilizando os benzaldeídos e l-metil-2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonatos de dietilo aprooriados.

Os exe.nolos 43 ^a 45 ilustram o acoplamento de um aldeído aromático com um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.

Bxemnlo 43

5-/~(2-nitrofenil)—metileno7-2,4-imidazolidinodiona.

Dissolveu-se 0,334 g (8 mmole) de monohidrato de litio em 10 ml de água e diluíu-se a solução em 20 ml de etanol. Adicionou-se 1,875 g (8 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidi ηο-5-fosfonoto de dietilo e agitou-se a mistura durante 5 minutos, antes de se adicionar 1 g (6,6 mmole) de 2-nitrobenzaldeído sólido. Passados alguns minutos formou-se um precipitado amarelo escuro. Após 15 minutos, diluíu-se a mistura com uma solução de ácido clorídrico IN, filtrou-se, lavou-se com água o produto sólido e secou-se ao ar oa.ra se obter 1,48 g (rendimento de 96%) de uma mistura 2,5:1 de isómeros (Z) e (E) de 5(2-nitrofenil)-metileno/-2,4-imidazolidinodiona; p.f. 300° -302° C (dec.)

Anál. Cale, papa C-^HyN^* C, 51,51; H, 3,03; Π, 18,02

Encontrado: C, 51,36; 3, 3,06; *1, 18,29.

Exemplo 44

5-(Fenil m e t i 1 e η o) - 2,4 - i) a i d < z o 1 i d i η o d i o ii a.

táicionou-se 0,5 £ (5 .amole) de henzaldeído em 10 ml de- diclorome ta no ? um? solução de 1,'5 g (6 mmole) de

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfinato de dietilo e a 0,15 ml de uma solução de hidróxido de sódio ΛΝ em 10 ml de água. gitou-se vigorosamente a mistura durante a noite, separou-se por filtração o produto sólido, lav-?u-^:· e com água e secou-se ao ar para se obter 0,?3 £ (82;’) de 5-(fenil.:ietileno)-2,4-imiclazolidinodiona.

' repetição da reacção anterior, na presença de sulfato de hidrogénio e tetrhbutilamónio (ponta de espátula) permitiu isolar 0,75 g (rendimento de Ô4 5·) de 5— (fenilmetileno)-2,4-imidazolidinodiona.

Exemplo reacçoo de um aldeído aromático apropriado com uma hidantoína-5-fosfonato de dialquilo originou os seguintes compostos* (a) (3_>)-l-metil-5-^~(2-nitrof enil)-metileno7-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 273°“275°C.

Inál. Cale, para C, 53,45; H, 3,67;

N, 17,00. Encontrado: C, 53,68; I', 3,75; n, 16,94.

(b) (E)-l-netil-5-/~(2-nitrofenil)-metileno7-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 21O^o~213°C.

Anál. Cale, para C, 53,45; H, 3,67;

N, 17,00 . Encontrado: C, 53,61; H, 3,80; TI, 16,3o.

(c) Hidrato de 5-/”(2-nitro-5-liicro:xifenil)-metileno?-2,4-imidezolidinodiona, p.f. 285 -286^0.

Anál. Cale, para Ο^θΗγΝ^Ο^. 0,211 _?0: C, 47,52; H, 2,95; N, 16,6 2. Encontrado: C, 4-7,33; H, 2,93; N, 16,75.

(d) 5-/~/^-4-(di.netil amino )-fenil7-.uetileno?-5,4-imidazolidinodiona, p.f. 272°-277°C.

Anál. Calcul. para ^12^13^3^2’

N, 16,18. Encontrado: C, 62,30; H,

C, 62,33; H, 5,67;

5,71; N, 18,33.

(^e) N-/“2-/ (2,4-dioxoÍ!iidazolidin-5“ilideno)-met.il7· fenil7“^acetamida, p.f. 2^q5°-298°C.

Anál. Cale, para ^₁2^H11^N3°^^{: Q}’ ^5<3’^{77; H}» ^4,'^2;

N, 17,13· Encontrado: C, 58,58; H, 4,51; N, 17,07.

(f) 5 (2, 6-dicl or of e nil) -me t il eno/-:!, 4-imi daz ol i- dinodiona, p.f. 257°-d59°C.

_Anál. Calculado para: O, ^Cl^Og: C, 46,73;

H, 2,36; N, 10,90. Encontredo: 0, 4c-, όύ; II, 2,35; N 10,87.

(g) Hidrato de 5-/? (2,-4,6-trimetoxifenil)-metileno?-

7)

-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 2^r 3 -,260 C.

Anál

H, 5,14; N, π ^T-^T ?^T

Ί 3 -i: ··.

,90. Encontrado: C, 55,1:·;

Cale, cara

0,15H₉0* C, 55,53;

(h) Hidrato de 5-/”(2-hidroxifenil

-imidezolidinodiona, p.f. 23(7-232°

c.

)-metileno?

c,

Encontrado:

-t r O 1 , v, (i) dioxoiííidazolidin-5

O ⁰

-ilideno)-metil?-fenil/-2,2-dimetilpropanamids, p.f. 227 -^-29 C.

N, 12,10. Encontra do:

C, 58,53; H, 6,17; H, 11,91.

(j) 5-/^-/^-5-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-nitrofenil7-metileno7-2,4-imidaz olidinodiona, p.f. 202^o-203°C.

Anál. Cale.

para

C, 52,67; Ii, 4,11;

N, 13,17. Encontrado:

(k) /~A-tromo-2-7^_(2,4-clioxoimidazolidin--5-iliâ.eno)-metil7-fenil7-carbamato de Z-l,l-dimetiletilo, p.f. p>315°C.

Anál. Cale, para C₁₅H₁₆BrN₃0₄: C, 47,14; H, 4,22;

N, 11,00. Encontrado: C, 47,25; H, 4,19; Ii, 10,78.

(l) 4-br o mo-2-/^- (2,4-dioxoimidazolidin-5-ilideno)-inetil7-fenil7-carbama.to de E-l,l-dimetiletilo, p.f. 235^o-236°C, (dec.).

Anál. Cale, para -BrA^O^: C, 47,14; H, 4,22;

N, 11,00. Encontrado: CJ, 47,18; H, 4,19; N, 10,84.

(m) 5-/~ (3-1 ienil) me t il eno7 -2,4-imi daz ol i dino cli ona, p.f. 264°-266°C (dec.).

I¹ Anál. Cale, para CgH^OgS: C, 49,48; H, 3,12;

N, 14,43. Encontrado: C, 49,28; H, 3,16; N, 14,20.

(n) 5-/”(2-piridinil)-fíietileno7“2,4-imidazolidinodiona, p.f. 220°-223°C.

Anál,

Cale, para C_rH₇II^0_o:

J í 3 2

C, 57,15;

N, 22,22. Encontrado: C, 57,43; H, 3,76;

H, 3,74;

Ii, 22,11.

(o) H-/“ 3,4-dime t oxi -2-/^- (1 -me t il-2,4-di oxo iaii daz olidin-5-ilideno)-ííietil7-fenil72,2-dimetilpropanamida, p.f. 206°-216°C.

- 52 Anál. Cale, para ^ci8^H ₂3^N3°5^{: C}’ ⁵⁹»³²> ^H» 6,42

N, 11,63. Encontrado: C, 60,07; H, 6,49; N, 11,47.

(p) Hidrato de 5-(l-fenil-2,2,2-trifluoroetilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f, 17O°-18O°C.

Inál. Cale, para ^q^yF^NgOg O.O5HgO: C, 51,40;

H, 2,79; N, 10,90. Encontrado: C, 51,14; H, 2,87;

N, 11,21.

Os exemplos 46 e 47 ilustram o acoplamento de um aldeído com uma hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.

Exemplo 46

5-(2-Feniletilideno)-2,4imídazolidin^dion¾

Dissolveu-se 0,460 g (0,02 átomo-grama) de sódio em 30 ml de etanol e adicionou-se 4,72 g (20 mmole) de

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietil. passados cinco minutos adicionou-se 2,0 g (16 mmole) de fenilacetaldeído recentemente destilado, para se obter uma reacção ligeiramente exotérmica. Passados 15 minutos, verteti-ee a .mistura reaccional numa solução de ácido clorídrico 1Π (^180 ml). Separòu-se por filtração o produto sólido precipitado, lavou-se com água e se cou-se ao ar par.a. se obter 2,74 g (81%) de 5-(2-feniletilideno. p.f. 180-186°c, sob a forma de uma mistura de isómeros (Ζ):(E)· (DMSO-dg) 3,54 (d, J - ullz phCHp do isómero (Z,)),

3,98 (d, J - 3Hz, pHCHp de isómero (E)), 5,57 (t, J « 8Hz, protão vinílico do isómero (E)), 5,67 (t, J = 8Hz, protão vinílico do isómero (Z)), 7,10 a 7,40 (m, H aromático) 10,35 (largo s, HH) e 10,97 (largo s, NH). IV (ZBr) 1675 (>G-G< ), 1725 e 1730 (> 0=0) cm¹, m/e 203 (Πί⁺). Anál. calculado para θ* 65,34; H, 4,99; N, 13,36. Encontrado: C, 65,32; H, 4,99; N, 13,75.

Exemplo Λ7 \ reacção de um aldeído alif ático apropriado com um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo originou os seguintes compostos· (a) Hidrato de 5-butilideno-2,4-imidazolidinodiona,

p.f. 125°-13O°C.

Inál. Gale, para O,1H_?O: 0, 53,91; H, 6,60;

N, 17,97. Encontrado: 0, 54,09; H, 6,55; N, 17,65.

(b) Hidrato de 5-(3-fenil-2-propenilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 256°-274°C.

inál. Cale, para ^ΐ2^1ο^2θ2 0_τ05Η₂0: C, 67,01;

Η, A,74. N, 13,03. Encontrado: C, 66,86; H, 4,69;

N, 13,07.

(c) l-metil-5-(2-feniletilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f. indistinto.

Anal. Calcul. para ^/2^12^°θ2* ^6,66; H» 5,60;

N, 12,96. Encontrado: C, 66,75; H, 5,58; N, 12,92.

(d) 5-etilideno-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 274^O-276^OC.

•nál. Cale, para C^HgHgOg: _c, 47,63; H, 4,80; N,

22,22. Encontrado: C, 47,34; H, 4,73; N, 22,16.

Os exemplos 48 e 49 ilustram o acoplamento de uma cetona com um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo

Exemplo 48 _/

5-/ /-(Fenilmetil)-4-piperidinilideno7-2,4-imidazolidinodiona

Dissolveu-se O,2Ô8 g (7 minole) de mono-hidrato de hidróxido de litio em 10 ml de água. Diluiu-se a solução com 20 ml de etanol e adicionou-se 1,62 g (7 mmole) de 2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. Passados cinco minutos, adicionou-se 1,00 g (5 rnmole) de 1-fenilmetil-4-piperidona e agitou-se a mistura, à temperatura, ambiente, durante 21 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água 30 ml) e ácido acético 10 ml), concentrou-se in vacuo e diluiu-se a mistura com uma solução saturada de carbonato de sódio para fazer precipitar um produto sólido branco que se. separou por filtração, se secou ao ar e se recristalizou no seio cfe metanol aquoso para se obter 1,20 g (33%) de 5-/”l-(fenilmetil)“4-oiperidinilideno7-2,4-imidazolidinodiona,p.f. 243°-245°0 (dec.).

(DASO-d₆) of 2,30-2,45 (6H, m), 2,20-2,98 (2H, m), 3,43 (2H, s, N-CH₂), 7,30 (5H, largo s, H aromático), 9,82 (1H, largo s, NH) e 10,90 (^:, largo s, Γ1Η). IV (KBr) 1660 (>C= =C< ), 1700 e 1725 ( >0=0) cm”¹, m/e 272 (i.-B ⁺). mál. Calo, para C, 66,41; H, 6,32; N, 15,49.

EncontradosC, 66,48; H, 6,35; N, 15,51.

Exemplo /9

(a) 5-(c i c1ohex ili deno)-2,4-imi daz oli dinodi ona,

P.f. 253°-255°C.

Gale.

Ο, 55,99;

6,71;

Ν, 15,55· Encontrado: G, 59,59;

(b) Hidrato de 5-(ciclooentilideno)-2,4-imidazolidino diona, p.f. 279°-282°C.

’n.-T	. Gale, para Ο^Η-^θΝρΟρ Ο,ΟόΗ^Ο:	G, 57,52;	H,
6,10; N,	16,77; Encontrado: C, 57,26; ]	7, 6,07; I,	16,75
	Os exemplos 50 e 51 ilustram o	ac o pl ament o	de um
composto	ot-dicarbonílico com um hidantoína·	-5-fosfonato	de di,

alquilo.

Exemplo 50

Hidrato de 5-(2-ox.o-2-f.eniletilid.eno)-2,4-imidag,olid.ino~ diona (BMY K-21588-3)

Dissolveu-se 0,393 g (0,017 átomo-grama) de sódio em 25 ml de etanol e adicionou-se A,04 g (17 mmole) de

2,4-dioxoimidazolidino-5-fosfonato de dietilo. Passados cinco minutos, ^dicionou-se, de uma só vez, 2 g (13 mmole) de mono-hidrato de fenilglioxal, na forma sólida. Quase imecliatamente formou-se um precipitado amarelo, ;gitou-se a mistura, durante minutos, diluiu-se com água, filtrou-se e lavou-se com água o produto sólido. >pós acidificaçáo da água-mãe fez-se uma se gunàa colheita que se combinou com a primeira e se. secou ao ar, para se obter 2,85 g (100%) de hidrato de 5-(2-oxo-2-feniletilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 264°-266°C (dec).

(DuíSO-dg) cf 6,85 (1H, s, H vinílico), 7,50 a 7,70 (4H, m, H aromático) e 8,08 (1H, d, J=7,5Hz, H aromático). IV (KBr) 1675, 1740 e 1785 (0=0) cm”¹, m/e 217 (MH ⁺). ,nál. Gale, para, 0,051^7: C, 60,83; H, 3,77; N, 12,91;

- 5 6Ιί₂θ, 0,42. Encontrado: 0, 60,65; Η, 3,65; η, 12,78; ϊϊ₂0,

0,11.

Exemplo 51

A reacção de um composto o^-dicarbonílico apro priado com um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo origina os seguintes compostos:

(a) 2-( 2,5-dioxo-4-imidazolidin-5-iliden.o) -propionato | de etilo, p.f. 143° - 150°0.

Anál. Cale, para ΟθΗ-^θΕ^ύ^: 0, 48,49; H, 5,09; IT, 14,14; Encontrado: 0,48,09; H, 5,04; U, 13,90.

(b) 5-(2-oxociclohexilideno)-2,4-imidazolidinodiona,

p.f. 223° - 226°C.

Anál.

Cale, para Ο^Η^θΒ^Ο^: 0, 55,67; H, 5,20; H,

14,43; Encontrado: 0, 55,54; H, 5,14; H, 14,25.

(c) l-metil-5-(2-oxo-2-feniletilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 164° - 169°C.

Anál. Cale, para ^ΐ2^1θΧθ3^: 0, 62,61; H, 4,38; ΙΪ,

12,17; Encontrado: 0,62,66; H, 4,36; if, 12,12.

(d) <*-(2,4 -dioxo-5-imidazolidinilideno)-benzenoaceta to de etilo, p.f. 140° - 150°C.

Anál. Cale, para C^yí^yígO^: 0, 60,00; H, 4,65; ΪΪ, 10,77; Encontrado: C, 59,75; H, 4,67; 1.', 10,74.

(e) 5-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-lH-indol-3-ilideno)-2,4-imidazolidinodiona, p.f. 303° - 310°0.

Anal,

Gale.

para C

59,27;

3,74;

17,28; Encontrado: 0,59,23; H, 3,78; ΙΪ, 17,19.

(f) 5-( 2,3-di-íiidro-2-oxo-lH-indol-3-ilideno) -2,4-

-imidazolidinodiona, p.f. > 36O°C,

Anal.

Cale, para

C, 57,65; H, 3,08; 1Ί,

18,34; Encontrado: 0, 57,61; H, 3,07; L, 18,35.

Claims

Reivindicações

1. - Processo para a preparação de derivados de hidantoína com insaturação C-5-etilênica, caracterizado pelo facto de se acoplar um aldeído ou cetona alifãtico(a) ou aromático(a) ou um composto alfa-dicarbonílico com um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- | rizado pelo facto de se acoplar um aldeído alifãtico com o referido hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se acoplar um aldeído aromático com o referido hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se acoplar uma cetona cíclica com o referido hidantoína-5-fosfonato de dialquilo.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se acoplar um composto alfa-dicarbonílico, &

com o referido hidantoína-5-fosfonato. de dialquilo.
6. - Processo de acordo com a reivindicação.1, caracterizado pelo facto de se utilizar um hidantoína-5-fosfonato de dialquilo de fórmula geral:

II (r₃ ⁰)₂p

0.

na qual os símbolos R^ e R₂ representam, cada um_;um átomos de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou aralquilo com até 10 átomos de carbono; e representa um grupo alquilo inferior.
7, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um hidantoína-5-fosfonato de dial quilo de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, R₂ e R^ têm o significado definido antes.
8, - Processo de acordo com a. reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar um hidantoína-5-fosfonato de dial quilo de fórmula geral I, na qual os símbolos R^,R₂ e R^ têm o significado definido antes.
9, - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar um hidantoína-5-fosfonato de dial quilo de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, R₂ e R₃ têm o significado definido antes.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar um hidantoína-5-fosfonato de dialguilo de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, R₂ e R₃ têm o significado definido antes.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri zado pelo facto de na fórmula geral I, os símbolos R^ e R₂ representarem, cada um, um ãtomo de hidrogénio e o símbolo R₃ representar um grupo etilo.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, os símbolos R^ e R₂ representarem, cada um, um ãtomo de hidrogénio e o símbolo R₃ representar um grupo etilo.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, os símbolos R^ e R^ representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, os símbolos R^ e R₂representarem, cada um, um átomo.de hidrogénio e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, os símbolos R^ e R₂representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto de na fórmula geral I, o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R₂ representar um grupo metilo e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R₂ representar um grupo metilo e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, o símbolo. R^ representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R₂ representar um grupo metilo e o símbolo R^ representar um grupo etilo.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, R₂ representar um grupo metilo e R^ representar um grupo etilo.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de na formula geral I, o símbolo R^ representar um ãtomo de hidrogénio, o símbolo Rg representar um grupo metilo e o grupo Rg representar um grupo etilo.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se fazer reagir cerca de 0,5 a 1,5 moles de aldeído ou cetona alifãtico(a) ou aromático(a) ou de um composto alfa-dicarbonílico, por cada mole de fosfonato, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, durante um período compreendido entre 15 minutos e 24 horas, em condições alcalinas.
22. - Processo de acordo com a reivindicação. 1, caracte rizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um aldeído de fórmula geral RCHO, na qual o símbolo R representa:

a) um grupo alquilo substituído ou insubstituído com 2 a 6 átomos de carbono;

b) um grupo alcenilo substituído ou insubstituído, com 3 a

5 átomos de carbono;

c) um grupo fenilo insubstituído ou substituído em que um ou mais dos substituintes é escolhido entre átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) hidroxi, alcoxi eventualmente substituído, com 1a 6 átomos de carbono, nitro, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino substituído ou insubstituído, 2-(2-metildioxalano), 1-piperidino, 1-morfolino, 1-pirrolidino ou 1-piperazino;

d) um grupo tienilo;

e) um grupo piridinilo ou

f) um grupo de fórmula PhC(O)- em que Ph representa um grupo fenilo.

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23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial uma cetona escolhida entre 2-cetofenil-acetato de alquilo C^-Cg, 2-cetoalquil (C^-Cg)-acetato de alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg substituído ou insubstituído em que um ou mais dos substituintes é escolhido entre ãtomo(s) de halogéneo ou grupo(s) hidroxi; alcoxi e eventual mente substituído com 1 a 6 átomos de carbono; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e 1,2-dioxiciclohexano; alquil (Cg-C-^θ)-fenonas eventualmente substituídas no núcleo fenílico por átomos de halogêneo, ou grupos hidroxi, alcoxi C^-Cg ou alquilo C^-Cg, 3-oxoindol e N-alquil(C^-C^)-3-oxoindol.
24. - Processo para a preparação de l-metil-2₇4-dioxoimidazolidina-5-fosfonatos de dietilo utilizáveis como compostos iniciais de fórmula geral I no processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidantoína ou 1-me til-hidantoína com bromo, no seio de ácido acético, para se obter a correspondente 5-bromo-hidantoína e de em seguida se fazer reagir este último composto com fosfito de trietilo.
25. - Processo.de acordo com a reivindicação 19, para a preparação de l-metil-2,4-dioxoimidazolidina-5-fosfonato de dietilo utilizável como composto inicial de fórmula geral I, no processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto inicial correspondentemente substituído.