PT86055B - Processo para a preparacao de isoflavanos substituidos - Google Patents

Description

ZYMA SA.,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOFLAVANOS SUBSTÍTUIDOS

Na fórmula atrás representada R é, por exemplo hidrogénio ou alquilo inferior; um de R' e R é, por exemplo, hidroxi e o outro é hidrogénio; o anel B é não substituido ou substituido, por exemplo, por alquilo inferior .

processo de preparação consiste, por exemplo, em se reduzir um composto de fórmula (II)

(II) em que CX^X₂ representa, por exemplo, um grupo carbonilo e a linha ponteada representa uma ligação ou nenhuma ligação.

A presente invenção refere-se a isoflaA vanos ( = 3,4-D-hidro-3-fenil-2-H-l-benzopiranos) de fórmula I

(I), em que o grupo OR representa hidroxilo; alcoxilo inferior que é insubstituido ou substituido por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino alquil inferior-amino, dialquil-inferior-amino, carboxilo ou alcóxi inferior-carbonilo; ou alcanoil-inferior-oxilo; um dos radicais R' e R representam hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R' juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R' é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, difenilalquilo inferior, fenilo, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, fenilamino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino; alquil inferior sulfonilamino, fenilsulfonilamino; alcanoílo inferior, benzóilo, carboxilo, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-al-4-

quil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, ciano, ureido, N-alquil inferior-ureido, alquil inferior-sulfonilo; fenilsulfonilo; alquilo inferior que é substituído por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, halogénio, carboxilo ou alcoxi-inferior-carbonilo; alcoxilo inferior que é substituído por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, halogénio, carboxilo ou alcoxi inferior carbonilo, alcoxilo Cg-C^; e/ou um metileno dioxilo bivalente;

ou em que o anel B é monosubstituido por hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, desde que R' não seja hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo;

ou em que o anel B é di-substituido por metoxilo e alcoxilo inferior, desde que, no caso de substituição 2¹,4'-dimetoxilo, R' e R não sejam metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo;

com a condição do anel B ter de ser substituído, se R' for hidroxilo e o grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; sendo possível para todos os grupos fenilo referidos como tal ou em radicais compostos (como benzoilo, fenilamino, etc.) serem insubstituidos ou substituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior,.halogénio, hidroxilo e/ou nitro; e seus sais, processos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas incluindo os referidos compostos, e a sua utilização para a produção de preparações farmacêuticas ou como compostos farmacológicamente activos.

As definições gerais aqui usadas têm os seguintes significados no âmbito da presente invenção.

termo inferior significa que os grupos assim têm preferivelmente até e incluindo 7, especial5-

mente até e incluindo 4 átomos de carbono.

Alquilo inferior como tal ou em radicais compostos como alcoxilo inferior etc. é e.g. n-propilo,isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo ou n-heptilo, preferivelmente etilo e especialmente metilo.

Alquilo inferior substituído por halogénio é preferivelmente trifluorometilo.

Alcanoilo inferior como tal ou em radicais compostos como alcanoil inferior-oxilo etc. é e.g. formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, pivaloílo ou valeroílo.

Halogénio é preferivelmente fluoro ou cloro, mas pode ser também bromo ou iodo.

Fenilsulfonilamino significa o radical -NHSO₂CgH₅, alquilsulfonilo inferior é -SC^-alquilo inferior .

Ureido e alquil inferior-ureido representam os radicais -NH-CONH^ e -NH-CONHAlq (3-alquilureido) ou -NAlq-CONH₂ (1-alquilureido) respectivamente (Alq = alquilo inferior).

Nos radicais alcoxilo inferior que são substituídos por hidroxilo, epoxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino ou halogénio, os substituintes mencionados estão normalmente separados do grupo oxilo do alcoxilo inferior por pelo menos dois átomos de carbono.

Os sais são preferivelmente sais farma-6-

cêuticamente aceitáveis, especialmente sais de metais ou de amónio dos referidos compostos de fórmula I tendo um grupo carboxilo livre, mais particularmente sais de alcalis ou metais alcalino-terrosos, e.g., o sal de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou vantajosamente sal de amónio fácilmente cristalizáveis derivados de amónia ou aminas orgânicas, como mono-, di- ou tri-(alquil, cicloalquil ou hidroxialquil)aminas inferiores, alquileno inferior-diaminas ou hidróxidos de (hidroxialquil ou aralquil)-alquilamónio inferiores, e.g., metilamina, dietilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, etilenodiamina, tris-(hidroximetil)aminometano ou hidróxido de benziltrimetilamónio. Os referidos compostos de fórmula I que têm um grupo básico formam sais de adição ácida, preferivelmente, dos ácidos inorgânicos ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis, como os ácidos minerais fortes, por exemplo halídricos, e.g., ácido clorídrico ou bromídrico; ácido sulfúrico, fosfórico, nítrico ou perclórico; ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, ou sulfónicos, e.g., ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, maleico, fumárico, pirúvico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicíclico, 4-amino-salicíclico, pamóico, nicotínico, menano-sulfónico, etano-sulfónico, hidroxietano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, naftaleno-sulfónico, sulfanílico ou ciclo-hexilsulfâmico, ou outras substâncias orgânicas ácidas, como o ácido ascórbico.

Para a finalidade de isolamento ou purificação também é possível usar sais não aceitáveis farmacêuticamente. Contudo, só os sais farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos são usados terapêuticamente, e estes são portanto preferidos.

Os compostos desta invenção apresentam valiosas propriedades farmacológicas. Por exemplo, melhoram

os parâmetros hemo-reológicos, inibem a agregação de plaquetas e a fosfodiesterase, têm actividade antaginista para o cálcio e melhoram a oxigenação periférica. Estas propriedades tornam os compostos úteis e.g. no tratamento de doenças vasculares como por exemplo, claudicação intermitente, arterosclerose, doenças trombóticas, isquémia miocardial, enfarto do miocárdio, doenças coronárias, isquémia cerebral, enfarto cerebral, microangiopatia diabética, ulcera arterial, o síndroma de Raynaud, vasoespasmo, insuficiência venosa crónica, ulcera venosa ou hemorróides.

Além disso, os compostos da invenção são inibidores da 5-lipoxigenase e/ou 12-lipoxigenase e têm actividade antioxidativa. Estas propriedades tornam os compostos úteis e.g. no tratamento de doenças inflamatórias, hipersensibilização e asma assim como de doenças da pele, e.g. psoríase.

1) Parâmetros hemo-reológicos melhoramento dos parâmetros de hemo-reologia pode ser e.g. demonstrada com modelos farmacológicos in vitro de sangue humano. Num primeiro modelo, a análise do comportamento do fluxo de suspensões concentradas de eritrócitos lavados é descrita e medida de acordo com Trietel /^-Blood Cells, _3, 55-70 (1977) 7 e Schmid e Schoenbein /~VASA, _4, 263-270 (1975) 7. Num segundo modelo o melhoramento hemo-reológico é analizado pela técnica tensão de corte produzida de acordo com Kiesewetter et al. (Bibltcha Haemat. 47, 14-20 (1981)_7 e Kiesewetter et al. / Biorheology, 19, 363-374 (1982 )_7. Os resultados são obtidos calculando o EDç-θ em pM (concentração de substância que melhora em 50% a. alteração hemo-reológica devia a uma tensão pelo Ca⁺⁺). Os valores Εϋ,-θ são, no caso dos compostos da invenção, aproximadamente 0,05 pM ou acima.

2) Actividade de inibição da cAMP-fosfodiesterase efeito inibidor dos compostos da invenção na actividade da cAMP-fosfodiesterase pode ser e.g.

obtido de acordo com Wells et al., /^-Biochem. Biophys.

Acta 384, 430-432 (1975) 7 θ Beretz et al. /“Biochem. Eharmacol. 35, 257-262 (1986) 7· As fosfodiesterases são obtidas a partir de plaquetas humanas frescas ou de aorta humana fresca. O efeito dos compostos sobre a cAMP-fosfodiesterase de tecido humano fresco é estudado adicionando soluções de compostos a ser testados de 1 a

100 uM. Os valores (concentração que é necessária para inibir 50% da reacção) podem ser determinandos tendo em vista avaliar a actividade dos compostos. São aproximadamente 1 juM ou acima no caso dos compostos da invenção.

3) Inibição da agregação das plaquetas

A inibição da agragação das plaquetas pode e.g. ser demonstrada com o modelo farmacológico de plaquetas humanas lavadas isoladas a partir duma veia do antebraço. As suspensões de plaquetas lavadas são preparadas de acordo com Cazenave et al. /“Ann. Biol. Clin. 41, 167 (1983) 7 e Beretz et al. /Biochem. Pharmacol. 35, 257-262 (1986) 7. Os resultados podem ser obtidos por cálculo do ICgg (concentração do composto que inibe 50% da agregação de plaquetas). Os valores ΙΟ^θ são, no caso dos compostos da invenção, aproximadamente 1 μΜ ou acima.

4) Actividade antagonista para o cálcio

A avaliação da propriedade de inibir a contracção induzida pelo cloreto de cálcio ou cloreto de potássio em mesentério de rato despolarizado pode ser feita e.g. usando o método descrito por Brockaert e Godfraind / Eur. J. Pharmacol. 53, 281 (1979) 7. O efeito inibidor

dos compostos é expresso como a concentração necessária para inibir 50% da contracção inicial obtida com CaCl₂.

5) Oxigenação periférica

O efeito dos compostos sobre a oxigenação periférica, pode ser medido e.g. de acordo com Sunder-Plassmann /“Angiology, 32, 686-698 (1981)_7 e Hauss / in Oxyg. Transp. Tissue in Experimental Biology and Medicine, Silver Ed. 1978, 419-422 7. Um valor pO₂ pode ser calculado após administração oral e comparado entre séries de ratos de controlo e tratados. Uma comparação de pO₂ pode ser feita entre valores de pré-tratamento e pós-tratamento para administração intravenosa.

6) Inibição da via da 5-lipoxigenase

A inibição da 5-lipoxigenase pode ser e.g. demonstrada de acordo com Kuhl et al. /“Prostaglandins 28, 783-804 (1984) 7. São usados leucócitos de sangue periférico de porco para testar o efeito dos compostos da invenção. Estes efeitos são estudados por adição de soluções dos compostos a ser testados, de 0,1 a 1000 ^uM. Os valores ΙΟ^θ (concentração do composto que inibe 50% da 5-lipoxigenação) podem ser calculados para avaliar e comparar a actividade dos compostos. Os valores ΙΟ,-θ ficam, para os compostos da invenção, aproximadamente entre 0,35 e 200 yiM ou acima.

7) Inibição da via da 12-lipoxigenase

O efeito inibidor dos compostos da invenção, relacionado com a actividade da 12-lipoxigenase, pode ser e.g. demonstrado de acordo com Kuhl et al. /“Prostaglandins 28 , 783-804 (1984)_7. São. usados leucócitos de sangue periférico de porco para a avaliação dos compostos.

Soluções dos compostos a serem testados são adicionadas com uma concentração final de 0,1 a 1000 pM. Os resultados são expressos como valores ΙΟ^θ (concentração do composto que inibe 50% da 12-lipoxigenação). Para os compostos da invenção, os valores Ι0₅θ ficam aproximadamente entre 1 e 200 pM ou acima.

8) Actividade antioxidativa

A actividade antioxidativa pode ser e.g. demonstrada usando o método do oxigénio activo (AOM) de acordo com Wheeler, Oil and Soap, J), 89 (1932). É usado toucinho às tiras para avaliar a capacidade oxidativa dos compostos. Um estímulo com temperatura (60°C durante três dias) é aplicado antes da titulação com Na₂S₂O₃. 0 efeito dos compostos sobre a actividade anti-oxidação é estudado adicionando uma solução do composto a ser testado de 25 a 500 ppm (equivalente a 25 pg do composto/2 g de toucinho a 500 pg de composto/2 g de toucinho). Os resultados são expressos como valores ΙΟ,-θ (concentração do composto que inibe 50% da reacção de oxidação). Para os compostos da invenção, os valores ΙΟ,-θ ficam aproximadamente na gama dos 0,06 a 2,30 pM ou acima.

Preferidos são os isoflavanos de fórmula I, em que o grupo OR representa hidroxilo, alcoxilo inferior ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R' e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R' juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R' é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituido por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil infe-11-

rior-amino, fenilamino, alcanoíl inferior-amino, benzoílamino; alquil inferior sulfonilamino fenilsulfonilamino; alcanoílo inferior, benzoílo, carboxilo, alcoxi inferior carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,N-dialquil inferior-carbamoílo, ciano, alquil inferior-sulfonilo; fenilsulfonilo; alquilo inferior que é substituído por halogénio, carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; alcoxilo inferior que é substituído por carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou metilenodioxilo bivalente; ou em que o anel B é mono-substituido por hidroxilo ou metoxilo, desde que R' seja diferente de hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo;

ou em que o anel B é di-substituido por metoxilo, desde que, no caso de substituição 2'-4'-dimetoxilo, R' e R sejam diferentes de metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo; com a condição do anel B ter de ser substituído, se R¹ for hidroxilo e o grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Particularmente preferidos são os isoflavanos de fórmula I em que o grupo OR representa hidroxilo, alcoxilo inferior, ou alcanoil inferior-oxilo inferior; um dos radicais R' e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoíl inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R¹ juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituido por fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituido por fenilo, e R' é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituído por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alcanoil inferior-amino, fenilsulfonilamino; carboxilo,alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, alquil inferior-sulfonilo; alquilo inferior que é substituído por halogénio ou carboxilo; alcoxilo inferior que é substituído por carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou metilenodioxilo bivalen-12-

te;

ou em que o anel B é mono-substituido por hidroxilo ou metoxilo, desde que R' seja diferente de hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo;

ou em que o anel B é di-substituido por metoxilo, desde que no caso de substituição 2',4'-dimetoxilo, R' e R sejam diferentes de metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo; com a condição de o anel B ter de ser substituído, se R¹ for hidroxilo e o grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Especialmente preferidos são os isoflavanos de fórmula I, em que o grupo OR representa hidroxilo; alcoxilo inferior ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R' e R representam hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R' juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituido por fenilo, e R é hidrogénio, ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituido por fenilo, e R' é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituído por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, ou alcoxilo inferior que é substituído por carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou o ánèl B é 3,4-dimetoxi-substitui do;

com a condição do anel B ter de ser substituído, se R' for hidroxilo e ogrupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os subgrupos dos compostos da invenção são representados por

a) os compostos de fórmula I que são 7,8-di-substituídos,

i.e. em que R¹ representa hidrogénio;

b) os compostos de fórmula I que são 6,7-di-substituidos, i.e. em que R representa hidrogénio; e

c) os compostos de fórmula I em que o anel B é substituido como definido anteriormente com a exclusão de todos os substituintes hidroxilo, alcoxilo inferior e metilenodioxilo (mas não é insubstituido). ‘

Em particular são preferidos os compostos de fórmula I, em que o anel B é insubstituido, mono-substituido na posição 3 ou 4 por um dos substituintes mencionados ou di-substituido na posição 3 e 4 por metoxilo. Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que o anel B é mono-substituido na posição 4.

Entre todos, são preferidos os compostos de fórmula I descritos nos exemplos e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I podem ser produzidos por processos conhecidos per se, e.g.

a) por redução dum composto de fórmula II

..AA/Xa,

Xi I Β II V (II) em que o grupo CX^X₂ representa um grupo carbonilo e a linha ponteada representa uma ligação ou a sua ausência, ou em

que CX^X₂ representa um grupo hidroximetileno e a linha ponteada representa a ausência de ligação, e OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que sejam convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R', R e/ou anel B, ou

b) por redução dum composto de fórmula III

(III), em que OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que sejam convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos na fórmula I por redução, facultativamente com redução simultânea a ocor rer nos grupos OR, R', R e/ou anel B, ou

c) por redução dum composto de fórmula IV

(XV),

em que OR,R', R e o anel B sao como definidos para a fórmula I ou representam radicais que são convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, e é um anião, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R' R e/ou anel B, ou

d) por redução dum composto de fórmula V _t

A /₇\ A /^R1Rz i II i _r.A/v

I B II

·. · (V), em que o grupo NR^R₂ representa um grupo amino terciário e OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que são convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R', R e/ou anel B;

e/ou, se desejado, convertendo um composto resultante de fórmula I noutro composto de fórmula I, e/ou convertendo um sal resultante num composto livre ou noutro sal, e/ou convertendo um composto livre resultante de fórmula I com propriedades de formação de sais, num sal, e/ou separando uma mistura resultante de estéreo-isómeros ou isómeros ópticos, como uma mistura diastereo-isomérica, nos estéreo-isómeros, isómeros ópticos ou misturas enantiómericas individuais, respectivamente, e/ou separando misturas enantioméricas, como um racemato, nos isómeros ópticos.

Processo a): A redução pode ser conseguida e.g. com hidrogénio na presença dum catalizador de hidrogenação, preferivelmente Pd/C, e também e.g. platina ou dióxido de platina, facultativamente na presença dum promotor, e.g. um ácido, como um ácido inorgânico, e.g. ^H2^S04' HC1 ou HCIO^, um ácido carboxílico orgânico, e.g. ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou um ácido sulfónico orgânico, e.g. ácido fenilsulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido metano-sulfónico, facultativamente na presença dum solvente aprótico ou prótico inerte, ou suas misturas, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 50 bar /^-cp. Szabo et al., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 90 , 381 (1976); Buli. Chem. Soc. Japan 37, 601, 606 (1984) 7; Aust. J. Chem. 31, 455 (1978); Tetrahedron Lett. 1973, 1659_7.

Outra possibilidade para reduzir os compostos de fórmula II em que CX₁X₂ ^reP^resentam carbonilo e a linha ponteada é uma ligação, as isoflavonas intermédias de fórmula lia

(lia) em que OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I, é dada pela redução de Clemmensen, i.e. com amálgama de zinco, HC1 concentrado e facultativamente e.g. ácido acético /^-cp Buli. Chem. Soc. Japan 37, 601, 606 (1964) 7As isoflavonas de fórmula Ila podem ser produzidos por processos conhecidos per se, e.g. por

1) reacção dum composto de fórmula VI (VI) em que OR, mula I, com um ciclização, ou

R e o anel derivado do

B são como definidos para a ácido fórmico sob condições f órde composto de

Fórmula VIII

RO

R’

·=:· (VIII) em que OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I, com um agente conveniente para formar a isoflavona por rearranjo oxidativo e ciclização.

Processo 1: A reacção consiste da condensação do grupo activado CH₂ do composto de fórmula VI com um derivado de ácido fórmico seguida de ciclização. Derivados úteis do áci do fórmico são e.g. dimetilformamida, ortoformato de trieti lo ou formato de etilo. Os agentes de ciclização que podem

ser usados são e.g. cloreto de metano-sulfonilo/eterato de trifluoreto de boro (cp. J.C.S. Chem. Comm. 1976, 78), POC1₃ /cp. C.A. 81, *135890 h (1974) e C.A. 81, 25496b (1974) 7, piridina e piperidina /^-cp. Indian J. Chem. 15B, 238 (1977) ; C.A. 87, 22970q (1977)_7, HC1C>₄ /cp. J. Chem. Res . (S) 1978, 47_7 ou sódio /cp. Buli. Chem. Soc. Jap. 53, 831 (1980); Indian J. Chem. 6, 485 (1968) 7.

Os intermédios de fórmula VI podem ser preparados e.g. por reacção dum fenol de fórmula XII

(ΧΠ), em que OR, R¹ e R são como definidos para a fórmula I, com um derivado do ácido fenilacético de fórmula XIII ^x /x i B íl (XIII),

·. ·

V em que Z preferivelmente é ciano ou halocarbonilo, especialmente -COC1, e o anel B é como definido para a fórmula I, na presença dum ácido de Lewis catalizador, e.g. um haleto metálico, como o ZnCl₂, A1C1₃ ou FeCl₃, numa reacção de acilação de Houben-Hoesch ou Friedel-Crefts, respectivamente / cp. Merck índex, 10§ Edição , ONR 46 e 33 7·

Outra possibilidade para obter os compostos de fórmula VI é e.g. o rearranjo de Fries /cp. Merck índex, 10a Edição, ONR 33 7 que compreende a reacção dum

composto de fórmula XII como definido anteriormente com um composto de fórmula XIII, em que Z representa halocarbonilo, na ausência de qualquer ácido de Lewis catalizador resultando no correspondente éster fenólico que se rearranja por tratamento com um dos ácidos de Lewis catalizadores mencionados anteriormente, nas cetonas orto-fenólicas de fórmula VI.

As novas isoflavonas de fórmula lia

(Ha) em que OR, R¹, R e o anel B são como definidos para a fórmula I, são intermédios valiosos para a preparação dos isoflavanos de fórmula I terapêuticamente activos e assim constituem outra realização da presente invenção.

Especialmente preferidas como intermédios são as novas isoflavonas de fórmula lia descritas nos exemplos.

Processo 2: A ciclização é conseguida tanto na presença de sais de tálio (III), e.g. TKNO^)^ ou Tl(acetato)₃ /”cp. 7 Chem. Soc. Perkin Tr. 1 (1974), 305; J. Chem. Soc. (C) 1970, 125 ou Gazz. Chim. Ital. 112, 289 (1982)_7 como e.g. com o auxílio de ácido hidrazóico Γcp. Ann. Ist. Super. Sanita (1973), 9, Pe 2-3, 174-175_7. Os materiais de partida de fórmula VIII podem ser preparados e.g. por condensação da

correspondente orto-hidroxiacetofenona com um benzaldeído facultativamente substituído e.g. na presença duma base, como o NaOH ou KOH.

Os compostos de fórmula II, em que representam carbonilo e a linha ponteada é ausência de ligação, os intermédios isoflavanona de fórmula Ilb,

(Ilb),

Podem ser preparados e.g. por redução selectiva da dupla ligação num intermédio isoflavona de fórmula lia, e.g. com hidrogénio e um catalizador Pd/C na presença duma amina terciária, e.g. trietilamina; ou com H₂//Pd/C em dioxano, ou com 8g//Pd/C num tampão etanólico aquoso pH 9-10 /~cp. Szabo et al., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 90 , 381 (1976) 7.

Os compostos de fórmula II em que CX^X₂ representa hidroximetileno e a linha ponteada é ausência de ligação, o intermédio isoflavanol de fórmula IIc,

RO

R' (IIc) pode ser preparado e.g. por redução selectiva duma isoflavo-21-

na de fórmula lia ou duma isoflavona de fórmula Ilb, e.g. ι

I com hidrogénio e níquel de Raney; ou com H₂//Pd/C em etanol, I ou com H₂//Pd/C num tampão etanólico aquoso pH 3-9 / cp. Szabo et al., Loc. Cit._7·

Processo b): A redução de acordo com o processo b) é conseguida e.g. por aplicação dos mesmos meios de redução indicados anteriormente para o processo a), preferivelmente pela utilização de H₂//Pd/C. Os materiais de partida de fórmula III podem ser preparados e.g. por redução selectiva do grupo carbonilo na correspondente cumarina, e.g. com KBH^ / cp. Tetrahedron Lett. 24, 3993 (1983)_7.l Outra possibilidade é dada pela reacção dum composto de fórmula IIc primeiro com um agente de acetilação, e.g. ácido j acético, e depois eliminando o ácido acético / cp. Buli.

Chem. Soc. Jap. 37, 606 (1964) 7.

Θ

Processo c): O aniao X pode ser e.g. o anião de qualquer ácido inorgânico ou orgânico forte, e.g. haleto, como cloreto. A redução de acordo com o processo c) pode ser conseguida e.g. aplicando os mesmos meios de redução indicados anteriormente para o processo a), preferível- i mente pela utilização de H₂/Pt//Pd/C. Os sais isoflavílio de partida de fórmula IV podem ser obtidos e.g. por reacção dum composto de fórmula XII com um 2-fenilmalondialdeído facultativamente substítuido sob condições ácidas, e.g. na presença de HC1 /^-cp. Austr. J. Chem. 34, 2647 (1981) 7 .

Processo d): O grupo NR^R₂ representa preferivelmente Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-piperidino, N-piperazino e especialmente N-morfolino. A redução de acordo com o processo d) é conseguida e.g. pela aplicação dos mesmos meios de redução indicados anteriormente para o processo a), preferivelmente H₂//Pd/C. Os materiais de partida de fórmula V podem ser preparados e.g. por reacção dum salicilaldeído correspondente com um 2-tert.-aminostireno fa-22-

cultativamente substituido sob aquecimento / cp. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1982, 1193_7.

Se qualquer dos intermédios mencionados contiver grupos reactivos que interfiram, e.g. grupos carboxilo, hidroxilo, amino ou mercapto, tais devem ser vantajosamente temporáriamente protegidos em qualquer estágio com grupos de protécção fácilmente removíveis. A escolha dos grupos de protécção para uma reacção particular, depende de vários factores, e.g. a natureza do grupo funcional a ser protegido, a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é o grupo funcional, e as condições de reacção. Os grupos de protécção que preenchem estas condições e a sua introdução e remoção são conhecidos neste domínio e estão descritos, por exemplo, em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.

Dependendo das condições de reacção, os compostos de fórmula I são tanto obtidos na forma livre, como na da um seu sal. Qualquer base resultante pode ser convertida num sal de adição ácida correspondente, preferivelmente com a utilização dum ácido terapêuticamente útil ou duma preparação de troca de aniões, ou os sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentes, por exemplo, com a utilização duma base mais forte, como um metal ou hidróxido de amónio ou um sal básico, e.g. um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de troca de catião. Por outro lado, os compostos de fórmula I contendo grupos ácidos, e.g. carboxilo ou um grupo hidroxilo fenólico, podem ser convertidos em sais duma forma conhecida per se tratando com uma base, e.g. um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino, um metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso, e.g. hidrogenocarbonato de sódio, amónia ou uma amina orgânica conveniente. Os compostos livres podem ser obtidos por tratamento de tais sais com um ácido.

Tendo em vista a íntima relação entre os compostos livres e os compostos na forma de seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, é também subentendido um sal correspondente, desde que tal seja possível ou apropriado nessas circunstâncias.

Os compostos de fórmula I contém pelo menos um átomo de carbono assimétrico na posição 3 e pode ser encontrado como enantiómeros R ou S assim como nas suas misturas enantiómericas, como um racemato. A presente invenção pretende incluir todas estas formas, também os outros isómeros, e misturas de pelo menos dois isómeros por exemplo uma mistura diastereo-isomérica os mistura enantiomérica, o que se torna possível de um ou outros mais centros assimétricos estiverem presentes na molécula.

Quaisquer misturas de diastéreo-isómeros resultantes, misturas de racematos ou isómeros geométricos podem ser separadas na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, de forma conhecida, em diastéreómeros simples, racematos, ou isómeros geométricos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccional.

Quaisquer misturas enantiómericas resultantes, como racematos, podem ser resolvidas em isómeros ópticos (antípodas) por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir dum solvente ópticamente activo, ou com o auxílio de microorganismos, ou e.g. por reacção dum produto final ácido com uma base ópticamente activa que forme sais com o ácido racémico, e separando os sais obtidos desta forma, por exemplo por cristalização fraccional, nos sais diastereoméricos a partir dos quais os antípodas do ácido carboxílico ópticamente activo podem ser libertados por acidificação.

As reacções anteriormente mencionadas são desenvolvidas de acordo com métodos padrão, na presen-24-

ça ou ausência de diluentes, preferivelmente nos que são inertes em relação aos reagentes e são seus solventes, de catalizadores, agentes de condensação ou outros referidos respectivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e.g. numa gama de temperaturas de -20° a +200°C, preferivelmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição dos solventes usados, e a pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, catalizadores e condições de reacção preferidos estão indicados nos exemplos ilustrativos apensos.

Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluírem outros solventes usados na sua cristalização.

A invenção ainda inclui qualquer variante dos processos presentes, em que qualquer produto intermédio possível de obter em qualquer seu estádio, seja usado como material de partida e os passos restantes sejam seguidos, ou o processo seja descontínuo em qualquer estádio, ou em que um material de partida seja formado sob as condições de reacção, ou em que um componente da reacção seja usado na forma de um sal ou dum antípoda ópticamente puro. Essêncialmente aqueles materiais de partida deveriam ser usados nas referidas reacções, que levam à formação daqueles compostos indicados anteriormente como sendo especialmente úteis. A invenção também se refere a novos materiais de partida e processos para a sua produção.

Os compostos farmacológicamente aceitáveis da presente invenção podem ser usados e.g. para a produção de preparações farmacêuticas que contenham uma quantidade eficaz do ingrediente activo sozinho ou juntamente veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmacêuticamente aceitáveis. As preparações farmacêuticas são e.g. para administração entérica, como oral ou rectal, to-25-

pical, transdérmica e parentérica, como intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente incluindo seres humanos.

Para administração oral são usados e.g. comprimidos ou cápsulas de gelatina que contenham o ingrediente activo juntamente com diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e/ou celulose, e lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, como o estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol; os comprimidos também contêm ligantes, e.g. amidos, como o de milho, trigo, arroz ou de araruta, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegradores, e.g. amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, como o alginato de sódio, e/ou e.g. misturas efervescentes, adsorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.

Para administração parentérica são convenientes especialmente soluções de infusão, preferivelmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões, sendo possível prepará-las antes de usar, e.g. a partir de preparações liofilizadas que contenham o ingrediente activo sozinho ou juntamente com um veículo, e.g. manitol. Tais preparações podem ser esterilizadas e/ou conter aditivos, porexemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.

Para administração topical e transdérmica são usados preferivelmente hidrogeles, emulsões, como cremes e pomadas, e microemulsões como geles de emulsão transparente isotrópica. Tais preparações contêm o ingrediente activo juntamente com e.g. conservantes, estabilizantes, agentes espessantes, emulsionantes, óleos, solubilizantes e melhoradores de penetração.

As presentes preparações farmacêuticas, que, se desejado, podem conter outras substâncias farmacológicamente activas, são produzidas de forma conhecida per se, e.g. através de mistura convencional, granulação, compressão, revestimento em camada, dissolução, processos de confecção ou de liofilização, e contêm de aproximadamente 0,1 a 100%, especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% ou, no caso de liofilizados, até 100%, do ingrediente activo.

Dependendo do tipo de desordem, da condição individual do organismo e do modo de administração, a dose diária a ser administrada para o tratamento dum animal de sangue quente (ser humano ou animal) pesando aproximadamente 70 kg é de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 4 g.

Os seguintes Exemplos de a) a f) pretendem ilustrar a produção de algumas formas típicas de administração, mas não representam de qualquer forma as únicas realizações dessas formas de administração.

a) 250 g de substância activa são misturados com 550 g de lactose, 100 g de celulose microcristalina e 100 g de amido de milho, e a mistura é humedecida com uma pasta aquosa de 100 g de amido de milho, e granulada por passagem através dum crivo. Após secagem, são adicionados 60 g de talco, 10 g de estearato de magnésio e 20 g de sílica coloidal, e a mistura é comprimida para formar 10.000 comprimidos pesando cada um 119 mg e contendo cada um 25 mg de substância activa, que pode, se desejado, ser fornecido com entalhes para divisão para um melhor ajustamento da dose.

b) É preparado um granulado a partir de 100 g de substância activa, 600 g de lactose, 300 g de celulose, 200 g de amido de milho e uma pasta aquosa de 120 g de amido de milho. Após

secagem, é misturado com 30 g de sílica coloidal, 90 g de talco e 15 g de estearato de magnésio e processado de forma a dar 10.000 grajeias de revestimento em camada. Estas são subsequentemente revestidas com uma suspensão aquosa de 20 g de hidroxipropilmetilcelulose de baixa substituição, 15 g de talco e 10 g de dióxido de titânio e secas. Os comprimidos revestidos com uma camada resultantes, pesam cada um 150 mg e contêm 10 mg de substância activa.

c) Uma solução estéril de 5,0 g de substância activa em 5000 ml de água destilada é introduzida em ampoulas de 5 ml, contendo as ampoulas 5 mg de ingrediente activo em 5 ml desolução.

d) 25 g de substância activa e 1975 g de base de supositório finamente dividida (por exemplo, manteiga de cacao) são cuidadosamente misturados e depois fundidos. São moldados 1000 supositórios de 2 g a partir da fusão que foi mantida homogénea por agitação. Cada um contem 25 mg de substância activa.

e) 25 g de substância activa e 120 g de lactose granulada, (R)

e.g. Tablettose^ 95 g de celulose microcristalina, e.g.

(r) *

Auicel⁴^ PH-102, 7 g de gel de sílica coloidal e 3 g de estearato de magnésio são intimamente misturados. O pó resultante é então crivado e enche em porções de 250 mg, 1.000 cápsulas de gelatina.

f) 400 g de substância activa são dispersos em 24 L de água destilada com a adição de 70 g dum conservante, e.g. meilparabeno, e 530 g dum agente espessante, e.g. carbomer 940, e a quantidade correspondente de solução de hidróxido de sódio 1N. 6000 g de petrolato são misturados com 6000 g dum álcool gordo, e.g. álcool esteárico, com a adição de 3000 g dum emulsionante, e.g. sorbitano-monolaurato de polioxietileno. Tanto a fase de óleo como a de água são aquecidos se paradamente a 70°C e depois misturadas conjuntamente. Após homogenização e arrefecimento, são enchidas 1000 bisnagas com 40 g de pomada O/A cada uma.

Os Exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção e não se devem considerar como sendo suas limitações . As temperaturas são dadas em graus centígrados. Nos exemplos 1-7, a preparação dos materiais de partida O-hidroxifenil-benzil-cetona de fórmula VI, é descrita. Os exemplos 8-17 mostram a preparação de intermédios isoflavona de fórmula lia. Nos exemplos 18-35, a preparação de isoflavanos de fórmula I é descrita. Os exemplos 36-71 mostram a preparação de isoflavanos de fórmula I incluindo os respectivos materiais de partida e intermédios.

Exemplo 1: 1,2,4-Tri-hidroxibenzeno (40,3 g) é suspenso em éter dietílico seco (250 ml) contendo ZnCl^ seco (38,2 g) e 4-metilfenilacetonitrilo (49,8 g). A suspensão é então exposta durante 6 h a 0^o a um ligeiro vapor de HC1 seco, bor bulhando o gás através da suspensão sob agitação contínua. Depois a mistura de reacção é mantida durante 50 h a 4^o e depois o sobrenadante é decantado do óleo pesado que se separou. O óleo é lavado duas vezes com éter dietílico, depois com água (1 L), e é adicionado HC1 (20 ml) e a mistura é levada à ebulição durante 1 h sob refluxo. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é extraída com éter dietílico (3x250 ml). As soluções de éter misturadas são extraídas com soluções de NaOH 2N (3x100 ml). O extracto de álcali é acidificado com HC1 conc. e a mistura arrefecida em gelo. O produto bruto é isolado por filtração e recristalizado a partir de metanol/água. O produto é seco in vácuo até peso constante para dar 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona, p.f. 173°.

Exemplo 2: Como no exemplo 1, mas usando pirogalol (39,1 g) em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 52,5 g de 4-metilfenilacetonitrilo e 41,0 g de ZnCl₂. A suspensão é exposta durante 10 h a 0^o a vapor de HC1. È obtida 2,3,4-tri-hidrofenil-4'-metilbenzilcetona, p.f. 148°.

Exemplo 3: Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno (24,8 g) em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 27,5 g de metilfenilacetonitrilo e AlClg (26,7 g) em vez de ZnCl₂.

A suspensão é exposta durante 16 h a 0^o a vapor de HC1. Após arrefecimento da mistura de reacção à temperatura ambiente, é extraída com clorofórmio em vez de éter dietílico. Após evaporação do extracto de clorofórmio até um pequeno volume, os cristais do produto são obtidos. Após secagem é obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-metilbenzilcetona, p.f. 154°.

Exemplo 4: Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno (49,6 g) em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 3,4-dimetoxifenilacetonitrilo (70,9 g) em vez de 4-metilfenilacetonitrilo e 47,7 g de ZnCl₂. A suspensão é exposta durante 6 h a 0° a vapor de HC1. É obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3',4¹-dimetoxibenzilcetona, p.f. 168-170°.

Exemplo 5: Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno (44,7 g) em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 4-clorofenilacetonitrilo (54,6 g) em vez de 4-metilfenilacetonitrilo e 47,7 g de ZnCl₂. A suspensão é exposta durante 12 h a 0° a vapor de HC1. Ê obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-clorobenzilcetona; p.f. 167°.

Exemplo 6: Como no exemplo 1, mas usando 45,4 g de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 4-clorofenilacetonitrilo (56,1 g) em

vez de 4-metilfenilacetonitrilo e AlClg (44,7 g) em vez de ZnCl₂. A suspensão é exposta durante 12 h a 0^o a vapor de HC1. A substância bruta é purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica; clorofórmio). È obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-clorobenzilcetona; p.f. 170°.

Exemplo 7: Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno (14,9 g) em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno, 4-nitrofenilacetonitrilo (19,5 g) em vez de 4-metilfenilacetonitrilo e AlClg (13,3 g) em vez de ZnCl₂. A suspensão é exposta durante 12 h a 0^o a vapor de HC1. É obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4'-nitrobenzilcetona; p.f. 190-192°.

Exemplo 8: 2,4,5-Tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona (3,9 g) é dissolvida em dimetilformamida seca (50 ml). A esta solução é adicionado gota a gota borotrifluoreto-dietileterato (7,4 g); a reacção é exotérmica. Depois de ajustar a temperatura a 50°, uma solução de metano-sulfonilcloreto (5,2 g) em dimetilformamida seca (25 ml) é adicionada gota a gota. Esta mistura é aquecida a 90-100° durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e deitada em água (500 ml) com agitação. O produto separado é retirado por filtração, lavado com água e recristalizado a partir de metanol. O produto é seco em vácuo até peso constante para dar 6,7-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran~4-ona; p.f. 280°.

Exemplo 9: Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 225°.

Exemplo 10: Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidro-3-metilfenil-4¹-metilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidro xifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3 -(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 264-267°.

Exemplo 11: Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-metoxibenzilcetona /~J. Indian Chem. Soc. 39, 301 (1962) 7 em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metil benzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(4-metoxifenil) -4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 235°.

Exemplo 12: Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3',4¹-dimetoxibenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi -8-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 234°.

Exemplo 13: Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-clorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 275°.

Exemplo 14: Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidro· xifenil-4¹-clorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxife· nil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(4-clo· rofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 299°.

Exemplo 15: Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-nitrobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxif enil-4 '-metilbenzilcetona . É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(4-nitrofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 345°.

Exemplo 16: 7-Hidroxi-8-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /^-ver exemplo 12_7 (3,12 g) é dissolvida em dimetiiformamida (15 ml) e K₂CO₃ ^,5 g) é adicionado à solução. Durante a agitação, epibromidrica (2,47 g) é adicionada à mistura. Após aquecimento durante 5 h a 60°, o conteúdo do balão de reacção é vertido em água (500 ml) e o produto precipitado é filtrado e recristalizado a partir de etanol. O produto é seco in vacuo até peso constante para dar 7-(2,3-epoxipropoxi)-8-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 214°.

Exemplo 17: 6,7-Metilenodioxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /~cp. Nippon Kagaku Zasshi 85 , 793 (1964), Agr. Biol. Chem. (Tokyo) 32, 740 (1968) e Angew. Chem. 93, 129 (1981)_7 (2,0 g) é dissolvida em dimetiiformamida (15 ml) e K2^CO3 ^2,8 g) é adicionado à solução. Durante a agitação, 2-bromoetilbutirato (2,7 g) é adicionado gota a gota à mistura. O conteúdo do balão de reacção é levado ao refluxo durante 30 min. Depois do arrefecimento, é adicionada água (50 ml) e a mistura é extraída com clorofórmio (3x30 ml), o extracto lavado com água (3x15 ml) e seco sobre Na₂SO^.O clorofórmio é removido sob pressão reduzida e o resíduo é recristalizado a partir de metanol. O produto é seco ao vácuo até peso constante para dar 6,7-metilenodioxi-3-/~4-(1-etoxicarbonil-l-propiloxi)-fenil7-4H-l-benzopiran-4-ona; p.f. 119-121°.

Exemplo 18: 6,7-Di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona / Indian J. Chem. Sect. B 19B, 82 (1980) e Indian J. Chem. Sect. B 15B, 1049 (1977) 7 (25 g) numa mistura de dioxano e etanol 1:1 (1250 ml) é hidrogenada durante 8 dias à pressão normal e à temperatura ambiente sobre paládio a 10% sobre carvão activado (2,5 g) na presença de ^H2^SO4 concentrado (2,5 ml). Após filtração do catalizador,

o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida até um volume de cerca de 50 ml e diluído com água até aparecer turvação. Depois de arrefecer a solução, um sólido precipita. É isolado por filtração e é recristalizado a partir do etanol. O produto é seco ao vácuo até peso constante para dar

3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benO zopirano; p.f. 153 .

Exemplo 19: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (16 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 24 h. É obtido 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 166°.

Exemplo 20: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 6,7-metilenodioxi-3-(4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /^-Nippon Kagaku Zasshi 85 , 793 (1964) 7 (17 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil )-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 2 dias. É obtido 3,4-di-hidro-6,7-metilenodioxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano; 131°.

Exemplo 21: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /“J. Sei. Ind. Research (índia) 20B, 334 (1961) 7 (5 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 7 dias. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 156°.

Exemplo 22: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil )-4H-l-benzopiran-4-ona /^-Tetrahedron 18 , 1443 (1962) 7 (10 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil )-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 7 dias. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidro-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 176°.

Exemplo 23: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-metilfenil )-4H-l-benzopiran-4-ona (1,9 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 23 h. È obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 164°.

Exemplo 24: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (10 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 10 dias. É obtido 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 125-127°.

Exemplo 25: Como no exemplo 18, com as mesmas proporções de produtos químicos mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (5 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. A substância é hidrogenada durante 5 dias. É obtido 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil)-2H-l-benzopirano; p.f . 159°.

Exemplo 26: 7-Hidroxi-8-metil-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzo35-

piran-4-ona (400 mg) numa mistura de dioxano e etanol 1:1 (200 ml) é hidrogenada durante 64 h à temperatura ambiente sobre paládio a 10% em carvão activado (100 mg) na presença de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidrato (120 mg). Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida até um volume de cerca de 50 ml. É adicionada água (150 ml) e a solução é extraída com diclorometano (3x100 ml). As soluções orgânicas combinadas são lavadas com água, secas e evaporadas. O produto é seco ao vácuo até peso constante para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(4-metilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 136-137°.

Exemplo 27: Como no exemplo 26, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /“j.Sci. Ind. Research (índia) 20B, 334 (1961)_7 (540 mg) em vez de 7-hidroxi-8-metil-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Um precipitado cristalino é formado quando é adicionada água; é isolado por filtração e lavado com água. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 225-226°.

Exemplo 28; Como no exemplo 26, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (28 mg) em vez de 7-hidroxi-8-metil-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É formado um precipitado cristalino quando é adicionada água; é isolado por filtração e lavado com água. É obtido 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(4-metoxifenil)-2H-1-benzopirano; p.f. 140-141°.

Exemplo 29: Como no exemplo 26, mas usando 6,7-metilenodioxi-3-/~4-(1-etoxicarbonil-l-propiloxi)-fenil7-4H-l-benzopiran-4-ona (25 mg) em vez de 7-hidroxi-8-metil-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após filtração do catalizador,

o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando diclorometano como eluente. É obtido 3,4-di-hidro-6,7-metilenodioxi-3-/4-(1-etoxicarbonil-l-propiloxi)-fenil7-2H-l-benzopirano como um óleo; ^H-RMN(dg-DMSO): ó = 6,9, 7,0, 7,4 (d), 7,6 (d) /~6H. Aromaten-H 7; 3,4 (m, 2H, CH₂) ; 2,5 (m, 2H, CH₂); 1,8 (t, 3H, CHg); 1,6 (t, 3H, CH₃ ). MS: m/e = 384 (M⁺).

Exemplo 30: 7-Hidroxi-8-metil-3-(4-nitrofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (440 mg), dissolvida numa mistura de dioxano/ /etanol 1:1 (200 ml), é hidrogenada durante 15 h à temperatura ambiente sobre niquel de Raney (200 mg). Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em etanol (75 ml) e hidrogenado durante 15 h à temperatura ambiente sobre paládio a 10% sobre carvão activado (200 mg) na presença de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidrato (760 mg). Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em água (100 ml). A solução é neutralizada até pH 7,5 por adição duma solução saturada de NaHCOg e extraída com acetato de etilo (3x50 ml). As soluções orgânicas misturadas são lavadas com água (2x20 ml), secas sobre MgSO^ e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando diclorometano /acetato de etilo 1:1 como eluente. O produto é seco ao vácuo até peso constante para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(4-aminofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 150-151°.

Exemplo 31: 3,4-Di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano /”cp. US patente 4.264.509 7 (10,0 g) é dissolvido em piridina seca (30 ml) e anidrido acético (30 ml) é adicionado. A solução é mantida à temperatura ambiente durante 48 h. A piridina e o excesso de reagente são removidos por evaporação com etanol sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente. 0 produto bruto é recristalizado a partir de metanol. O produto é seco in vácuo até peso constante para dar 3,4-di-hidro-6,7-diacetoxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 104°.

Exemplo 32: Como o exemplo 31, mas usando 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-2H-l-benzopirano / cp. Phytochemistry 23, 2203 (1984) e US patent.4.264.509_7 (10,3 g) em vez de 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano. É obtido 3,4-di-hidro-6,7-diacetoxi-3-(4-acetoxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 145-147°.

Exemplo 33: Como no exemplo 31, mas usando 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-fenil-2H-l-benzopirano /”cp. US patent 4.264.509 7 (9,7 g) em vez de 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano. É obtido 3,4-di-hidro-6,7-diacetoxi-3-fenil-2H-l-benzopirano; p.f. 102°.

Exemplo 34: Trietilamina (4,0 g) e diclorofenilmetano (3,5 g) são adicionados a uma solução de 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano /^-cp. US patent 4.264.509 7 (1,4 g) em piridina (50 ml) contendo 1% de água. A solução é aquecida a 50° durante 6 h e depois deitada numa mistura de água e HC1 5N 2:1 (150 ml). É extraída com diclorometano (3x50 ml) e as soluções orgânicas misturadas são lavadas com água. O solvente é evaporado até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de etanol. Após secagem ao vácuo até peso constante, é obtido 3,4-di-hidro-6,7-difenilmetilenodioxi-3-(4-metoxifenil )-2H-l-benzopirano; p.f. 138-139°.

Exemplo 35: Trietilamina (2,02 g) e 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano / ver exemplo 22 7 (0,75 g) são dissolvidos em piridina (20 ml) contendo 1% de água. Uma solução de diclorodifenilmetano (1,77 g) em piridina (5 ml) é lentamente adicionada. A mistura é aquecida a 70° durante 4 h. A solução é então vertida em água (250 ml) e evaporada ao vácuo até um volume de cerca de 100 ml. É então extraída com acetato de etilo (3x100 ml), as soluções orgânicas misturadas são lavadas com água (2x50 ml) e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando diclorometano/hexano 1:1 como eluente. O produto é recristalizado a partir de hexano. Após secagem ao vácuo até peso constante, é obtido 3,4-di-hidro-7,8-difenilmetilenodioxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano; p.f. 137-138°.

Exemplo 36: 7,8-Di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (100 mg), dissolvida numa mistura de etanol/dioxano 2:1 (75 ml) é hidrogenada durante 24 h à temperatura ambiente sobre paládio a 10% sobre carvão activado (0 mg) na presença de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidrato (50 mg). Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado sob vácuo até um volume mínimo, depois diluído com água (75 ml) e neutralizado até pH 7 por adição duma solução saturada de NaHCO^. É obtido um óleo que é extraído com acetato de etilo. O extracto é seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob vácuo para dar um sólido amorfo que é dissolvido em cloreto de metileno e eluído numa coluna de gel de sílica. Após evaporação da fracção principal, obtem-se 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 95-96°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-metilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-metilfenil )-4H-l-benzopiràn-4-ona, p.f. 268°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-metilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-3¹-metilbenzilcetona, p.f. 141°.

Exemplo 37: Como no exemplo 36, mas usando 7,8-di-hidróxi-3-(3-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (100 mg) em vez de 7,8-di-hidróxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após neutralização até pH 7 por adição duma solução saturada de NaHCOg, há uma precipitação de cristais de 3,4-di-hidro-7,8-di-hidróxi-3-(3-carboxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 194-195°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-carboxibenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹ -metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 313-314°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-carboxifenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-carboxibenzilcetona, p.f. 222°.

Exemplo 38: Como no exemplo 36, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-nitrofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /^-cp. J. Sei. Ind . Research (índia) 20B, 334 (1961) 7 (300 mg) em vez de 7,8-di-hidróxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após neutralização até pH 7 por adição duma solução saturada de

NaHCO^, é obtido um precipitado que é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo sobre pentóxido fosforoso. O líquidomãe é acidificado até pH 4,5 e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é evaporada até à secura sob vácuo para dar um sólido. As duas fracções consistem de 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-aminofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 210-212°.

Exemplo 39: 6,7-Di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) dissolvido numa mistura de dioxano/etanol 4:6 (40 ml), é hidrogenada durante 24 h à temperatura ambiente sobr<- paládio a 5% sobre carvão activado (0,48 g) na presença de algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado. Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado até à secura sob vácuo. É obtido um óleo que é dissolvido em cloreto de metileno. A solução é lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio até dar um óleo que por cristalização dá 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-2H-1-benzopirano, p.f. 146-148°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹ -metilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 258°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 3-metilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-metilbenzilcetona, p.f. 197°.

Exemplo 40:

6,7-Di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopi-

ran-4-ona (1,2 g) dissolvida numa mistura de dioxano/etanol 4:6 (40 ml), é hidrogenada durante 24 h à temperatura ambiente sobre paládio a 5% sobre carvão activado (0,48 g) ι

na presença de algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado. Após filtração do catalizador, o filtrado é evaporado até à secura sob vácuo. É obtido um óleo que cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-2H-1-benzopirano, p.f. 135-137°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-fluorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 296°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 4-fluorofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtido 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-fluorobenzilcetona, p.f. 189-190°.

Exemplo 41: Como no exemplo 40, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-fenil-4H-benzopiran-4-ona /cp. Zh. Org. Khim. 40, 2459 (1970) e Zh. Org. Khim. Í5, 515 (1969) 7 (1,2 g) em vez de

6.7- di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo é lavado com água e seco sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-fenil-2H-1-benzopirano, p.f. 138°.

Exemplo 42: Como no exemplo 36, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /~cp.

Buli. Chem. Soc. Japan ,38, 612 (1965)_7 (900 mg) em vez de

7.8- di-hidroxi-3-(3-metiIfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após neutralização a pH 7 '_r é obtido um precipitado que é purificado por eluição numa coluna de gel de sílica (CHCl^/diisopropiléter 1:1) para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 163-164°.

Exemplo 43: Como no exemplo 40, mas usando 6-n-hexil-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo é eluido numa coluna de gel de sílica.(CH₂C1₂); a fracção principal dá um óleo que cristaliza e representa 3,4-di-hidro-6-n-hexil-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 64-66°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 5-n-hexil-2,4-di-hidroxifenil-4-metoxibenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. É obtida 6-n-hexil-7-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 188°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 4-n-hexilresorcinol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 4-metoxifenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 5-n-hexil-2,4-di-hidroxifenil-4¹-metoxibenzilcetona, p.f. 137°.

Exemplo 44: Como no exemplo 36, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (544 mg) em vez de 7,8-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após extracção com acetato de etilo, a solução orgânica é lavada com água e evaporada sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 148-149°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3¹-fluorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona . É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 230°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-43-

-tri-hidroxibenzeno e 3-fluorofenilacetonitrilo em vez de

4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-3¹-fluorobenzilcetona, p.f. 162.

Exemplo 45: Como no exemplo 40, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo oleoso é dissolvido em cloreto de metileno. A solução é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura sob vácuo. O resíduo é purificado por eluição numa coluna de gel de sílica (CHCl^/éter diisopropílico 1:1) e o óleo que representa a fracção principal por cristalização dá 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 121-123°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3’-fluorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹ -metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-fluorofenil )-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 277°.

b) como no exemplo 1, mas usando 3-fluorofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxif enil-3 ¹ -f luorobenzilcetona , p.f. 209°.

Exemplo 46: Çomo no exemplo 36, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (100 mg) em vez de 7,8-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após neutralização a pH 7, é formado um precipitado que é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(3,4-metilenodioxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 130-131°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3',4'-metilenodioxibenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4H-l-benzópiran-4-ona, p.f. 270-272°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3,4-metilenodioxifenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. È obtida

2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3',4¹-metilenodioxibenzilcetona , p.f. 164°.

Exemplo 47: Como no exemplo 36, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(3-etoxicarbonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (100 mg) em vez de 7,8-di-hidro-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após neutralização, é formado um precipitado cristalino que é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-meti1-3-(3-etoxicarbonilfenil)2H-l-benzopirano, p.f. 143-144°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3¹-etoxicarbonilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(3-etoxicarbonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 222°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-etoxicarbonilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3¹-etoxicarbonilbenzilcetona, p.f. 157°.

Exemplo 48; Como no exemplo 36, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (100 mg) em vez de 7,8-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após extracção com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, depois evaporada sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-2H-l-benzopirano como um óleo. ¹H-RMN(DMSO-dg): á = 7,6 (m, 4H, Arom.-H); 6,7 (d, 1H, Arom.-H); 6,4 (d, 1H, Arom.-H); 2,0 (s, 3H, CH^) . MS: m/e = 308 (M⁺).

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-3¹-trifluorometilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-L'-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 283-284°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-trifluorometilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4di-hidroxi-3-metilfeni1-3¹-trifluorometilbenzilcetona, p.f. 167°.

Exemplo 49: Como no exemplo 40, mas usando 7,8-di-dimetoxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.Após evaporação do filtrado, o resíduo é lavado com água e seco sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-7,8-dimetoxi-3-(4-metilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 98-99°.

O material de partida é preparado como se segue:

a ) 7,8-Di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (2,7 g), descrita no exemplo 9, é dissolvida em acetona se-46-

ca (50 ml). É adicionado carbonato de potássio pirolizado (4,14 g) e a mistura é aquecida ao refluxo. Uma solução de sulfato de metilo (3,78 g) em acetona (10 ml) é então adicionada gota a gota e o aquecimento é mantido durante mais três horas. Após arrefecimento, o sólido é filtrado e a solução é evaporada até à secura sob vácuo. É adicionada água ao resíduo que é filtrado, lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN) depois com água e seco. Após cristalização em metanol é obtida 7,8-di-dimetoxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 135°.

Exemplo 50: Como no exemplo 39, mas usando 7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. São usados tetra-hidrofurano e ácido acético em vez de dioxano/etanol e ácido súlfúrico. O óleo resultante é finalmente purificado por eluição numa coluna de gel de sílica (CHClg) para dar 3,4-di-hidro-7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil ) -2H ) -1-benzopirano , p.f. 98-100°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-clorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. É obtida 7-hidroxi-8-metil-3-(4-clorofenil ) -4H-l-benzopiran-4-ona , p.f. 296-297°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 2,6-di-hidroxitolueno em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 4-clorofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4-di-hidroxi-3-metilfenil-4¹-clorobenzilcetona, p.f. 167°.

Exemplo 51: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-aminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O

-4ΊΜ

óleo resultante corresponde a 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-aminofenil)-2H-l-benzopirano. É convertido no cloreto correspondente e também no hemi-sulfato correspondente.

material de partida é preparado como se segue:

a) 6,7-Di-hidroxi-3-(4-nitrofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /^-cp. J. Inst. Chem (Calcutta) 43 , 234 (1971)_7 (1 g) é dissolvida em 250 ml duma mistura de dioxano e etanol 1:1.É adicionado niquel de Raney (0,45 g) e a mistura é hidrogenada durante 18 h à temperatura ambiente, e depois filtrada. A solução é evaporada sob vácuo até cerca de um terço do seu volume original até aparecer um precipitado que é filtrado e cristalizado em dioxano para dar 6,7-di-hidroxi-3-(4-Aminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 305-306°.

Exemplo 52: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. São usados tetra-hidrofurano e ácido acético em vez de dioxano/etanol e ácido sulfúrico. 0 óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-clorofenil)-2H-1-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-clorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 308°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 3-clorofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-clorobenzilcetona, p.f. 212°.

Exemplo 53: Como no exemplo 40, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno. A solução é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 139-141°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹ -trifluorometilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 274-275°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 3-trifluorometilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida

2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-trifluorometilbenzilcetona, p.f. 170°.

Exemplo 54: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O óleo resultante é finalmente purificado por eluição numa coluna de gel de sílica (Cf^C^) para dar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 99-100°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-trifluorometilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-tri~ fluorometilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 225°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-trifluorometilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-trifluorometilbenzilcetona, p.f. 171°.

Exemplo 55: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6.7- di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. São usados tetra-hidrofurano e ácido acético em vez de dioxano/etanol e ácido sulfúrico. 0 óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidro-3-(3-clorofenil)-2H-1-benzopirano, p.f. 99-101°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-clorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona . É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 258°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 3-clorofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-clorobenzilcetona, p.f. 155°.

Exemplo 56: Como no exemplo 40, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de

6.7- di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo é lavado com água, seco sob vácuo e depois purificado por eluição numa coluna de gel de sílica (CHgClg) para dar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-2H-l-benzopiran, p.f. 166-168°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-4'-fluorobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil )-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 289°.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 4-fluorofenilacetonitrilo em vez de

4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-4'-fluorobenzilcetona, p.f. 152°.

Exemplo 57: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-metilenodioxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /ver Exemplo 177 (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-metilenodioxi-3-(4-hidroxifenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 139-140°.

Exemplo 58: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

O óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 129-131°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-isopropilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(4-isopropilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 181-182°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 4-isopropilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-isopropilbenzilcetona, p.f. 131°.

Exemplo 59: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-carboximetilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. 0 óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-etoxicarbonilmetilfenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 164-166°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a ) 6,7^-Di-hidroxi-3- (4-cianometilf enil) -4H-l-benzopiran-4-ona (1 g) é dissolvida numa mistura de ácido clorídrico concentrado e ácido acético 1:1 (10 ml), depois a solução é fervida durante 2 h. Após evaporação da solução sob vácuo e cristalização do resíduo numa mistura de etanol e água, é obtida 6,7-di-hidroxi-3-(4-carboximetilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 278-280°.

b) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-cianometilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4 ' -metilbenzilcetona. Ê obtida 6,7-di-hidroxi-3-(4-cianometilf enil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 258-260°.

c) Como no exemplo 1, mas usando 4-cianometilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-cianometilbenzilcetona, p.f. 195-196°.

Exemplo 60: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-fenil-sulfonilaminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-fenilsulfonilaminofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 152-154°.

O material de partida é preparado como se segue:

a) 6,7-Di-hidroxi-3-(4-aminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona

/“ver Exemplo 51a 7 (538 mg) é dissolvido numa mistura de dimetilformamida e água 15:85 (5 ml) e a solução é aquecida a 90° na presença de cloreto de benzeno-sulfonilo (210 mg). Após 15 minutos o pH baixou para 3 e é ajustado para 9 por adição duma solução a 25% de hidroxido de sódio. São adicionados cloreto de benzeno-sulfonilo (mais 143 mg) e solução a 25% de hidróxido de sódio (quantidade total usada: 1 ml) da mesma forma até o pH não variar mais. É então adicionado ácido cloridrico aquoso para baixar o pH para 3 e a solução é arrefecida até aparecer precipitação. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 6,7-di-hidroxi-3-(4-fenilsulfonilaminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 285-286°.

Exemplo 61: Como no exemplo 40, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-etoxicarbonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Após evaporação do filtrado, o resíduo cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-etoxicarbonilfenil)-2H-l-benzopirano, pf. 131-133°.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹ -etoxicarbonilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. Após purificação por cromatografia de coluna (gel de sílcia/tolueno:metanol 100:5), é obtida

6,7-di-hidroxi-3-(3-etoxicarbonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona p.f. 217-218°.

b) Como no exemplo 1, mas usando 3-etoxicarbonilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. Após purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica/cloreto de metileno:metanol 20:1) e cristalização a partir duma mistura de etanol e água, é obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹ -53-

-etoxicarbonilbenzilcetona, p.f. 177-178°.

Exemplo 62: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (1,2 g) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O óleo resultante cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 201-203° (88% de pureza).

O material de partida é preparado como se segue:

a ) 7-Acetiloxi-6-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil) - 4H-l-benzopiran-4-ona /“ver Exemplo 65a_7 (20 mg) é dissolvido numa mistura de ácido clorídrico IN e etanol 1:1 (10 ml) e agitado durante 12 h à temperatura ambiente. A solução é então extraída com diclorometano, a fase de diclorometano é lavada com água e evaporada até à secura sob vácuo, para dar

6,7-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 310° (dec.).

Exemplo 63: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilsulfonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de

6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Ê obtido 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metilsulfonilfenil)-2H-l-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-metilsulfonilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilsulfonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

b) Como' no exemplo 1, mas usando 3-metilsulfonilfenilaceto-54-

nitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-3'-metilsulfonilbenzilcetona.

Exemplo 64: Como no exemplo 39, mas usando 6,7-di-hidroxi-3-(3-tert.-butilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtida 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(3-tert.-butilfenil)-2H-1-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹-tert,-butilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 6,7-di-hidroxi-3-(3-tert.-butilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.‘

b) Como no exemplo 1, mas usando 3-tert.-butilfenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,4,5-tri-hidroxifenil-3¹-tert-butil-benzilcetona.

Exemplo 65: Como no exemplo 39, mas usando 7-acetiloxi-6-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona (20 mg) em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. O óleo resultante'cristaliza para dar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-2H-l-benzopirano, p.f. 201-203°.

O meterial de partida é preparado como se segue:

a) 6,7-Di-hidroxi-3-(4-aminofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /“ver Exemplo 51a 7 (269 mg) é dissolvido em etanol (3 ml).

Ê adicionado anidrido acético (4 ml) e a solução aquecida a 70° durante 2,5 h, depois deixada durante a noite à temperatura ambiente. 0 resultado precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 7-acetoxi-6-hidroxi-3-(4-acetilami-55-

nofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, p.f. 265-266°.

Exemplo 66: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)_r4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtida 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-acetilaminofenil)-2H-l-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-4'-acetilaminobenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(4-acetilaminof enil )-4H-l-benzopiran-4-ona.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 4-acetilaminofenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxif enil-4 ¹ -acetilaminobenzilcetona.

Exemplo 67: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(4-carbamoilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(4-carbamoílfenil)-2H-l-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-4 ' -carbamoilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4'-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(4-carbamoílfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri—hidroxibenzeno e 4—carbamoilacetonitrilo em vez de 4-

-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxifenil-4'-carbamoilbenzilcetona.

Exemplo 68: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3-n-propilsulfonilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3-n-propilsulfonilfenil )-2H-l-benzopirano.

Os materiais de partida são preparados como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2,3,4-tri-hidroxifenil-3'-n-propilsulfonilbenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4¹-metilbenzilcetona. É obtida 7,8-di-hidroxi-3-(3-n-propilsulfonil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

b) Como no exemplo 1, mas usando pirogalol em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzileno e 3-n-propilsulfonilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2,3,4-tri-hidroxif enil-3 '-n-propilsulfonilbenzilcetona.

Exemplo 69: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-di-dimetoxi-3-(3-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vezde 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-dimetoxi-3-(3-carboxifenil)-2H-l-benzopirano.

O material de partida é preparado como se segue:

a) Como no exemplo 49a, mas usando 7,8-di-hidroxi-3-(3-carboxifenil )-4H-l-benzopiran-4-ona / ver Exemplo 37a7 em vez de 7,8-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. Ê obtida 7,8-di metoxi-3-(3-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4

-ona.

Exemplo 70: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-dimetoxi-3-(4-carboximetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-dimetoxi-3-(4-carboximetoxifenil)-2H-l-benzopirano.

O material de partida é preparado como se segue:

a) É dissolvido NaH em dimetilformamida seca sob atmosfera de azoto a 0°. 7,8-Dimetoxi-3-(4-n-hidroxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona /^-cp. J. Inst. Chem. (Calcutta) 43, 234 (197127, dissolvida em dimetilformamida seca, é-adicionada lentamente, depois uma solução de ácido cloro-acético. A solução é aquecida a 70° durante^r5 h e evaporada sob vácuo até cerca de um terço do seu volume original. Após arrefecimento,é adicionada água e aparece um precipitado que é filtrado e cristalizado em metanol para dar 7,8-dimetoxi-3-(4-carboximetoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

Exemplo 71: Como no exemplo 39, mas usando 7,8-metilenodioxi-3-(4-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona em vez de 6,7-di-hidroxi-3-(3-metilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ona. É obtido 3,4-di-hidro-7,8-metilenodioxi-3-(4-carboxifenil)-2H-l-benzenopirano.

O material de partida é preparado como se segue:

a) Como no exemplo 8, mas usando 2-hidroxi-3,4-mètilenodioxifenil-4¹-carboxibenzilcetona em vez de 2,4,5-tri-hidroxifenil-4*-metilbenzilcetona. È obtida 7,8-metilenodioxi-3-(4-carboxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona.

b) Como no exemplo 1, mas usando 2-hidroxi-3,4-metilenodioxibenzeno em vez de 1,2,4-tri-hidroxibenzeno e 4-carboxifenilacetonitrilo em vez de 4-metilfenilacetonitrilo. É obtida 2-hidroxi-3,4-metilenodioxifenil-4¹-carboxibenzilcetona.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I r

   \ /\ /\

   i.⁷ II i

   I ^B II hi i ui¹.' (I), em que o grupo OR representa hidroxilo; alcoxilo inferior que é insubstítuido ou substituido por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R' e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcaniol inferior-oxilo, ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R' juntos formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstítuido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstítuido ou substituido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R é hidrogénio; e o anel B é insubstítuido ou substituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, difenilalquilo inferior, fenilo, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, fenilamino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino; alquil inferior-sulfonilamino , fenilsulfonilamino; alcanoilo inferior, benzoi lo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, ciano, ureido, N-alquil inferior-ureido, alquil inferior-sulfonilo; fenilsulfonilo; alquilo inferior que é substí-59- tuido por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, halogénio, carboxilo •s.

   ou alcoxi inferior-carbonilo; alcoxilo inferior que é substituído por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, halogénio, carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; alcoxilo C^-C?; e/ou metilenodioxilo bivalente; ou em que o anel B é mono-substítuii do por hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, desde que R' seja diferente‘de hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo; ou em que o anel B é di-substítuido por metoxilo e alcoxilo inferior, desde que, no caso de substituição 2¹,4¹-dimetoxilo, R¹ e R seja diferente de metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo; com a condição de o anel B ter de ser substituído, se R' for hidroxilo e o grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; sendo possível para todos os grupos fenilo mencionados como tal ou em radicais compostos serem insubstítuidos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogénio, hidroxilo e/ou nitro; ou um seu sal, caracterizado por compreender;

   a) a redução dum composto de fórmula II (II) em que o grupo CX^X₂ representa um grupo carbonilo e a linha ponteada repres.en.ta uma ligação ou nenhuma ligação, ou em que CX^X₂ representa um grupo hidroximetileno e a linha ponteada representa a não existência de ligação, e OR, R', R e o anel Β são como definido para a fórmula I òu representa radicais que são convertíveis nos grupos OR, R¹, R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R', R e/ou anel B, ou

   b) a redução dum composto de fórmula III (III), em que OR, R¹, R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que são convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, 'facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R', R e/ou anel B, ou

   c) a redução dum composto de fórmula IV (IV), em que OR, R} R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que são convertíveis nos. grupos OR, R‘, R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, e Χ^θ é um anião, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R¹, R e/ou anel B, ou

   d) a redução dum composto de fórmula V ^E\ A A /^E,E* i II i w.

   _r.A./\/\a.

   I Β II • ·

   V em que o grupo NR^R₂ representa um grupo amino terciário e OR, R', R e o anel B são como definidos para a fórmula I ou representam radicais que são convertíveis nos grupos OR, R', R e/ou anel B como definidos para a fórmula I por redução, facultativamente com redução simultânea a ocorrer nos grupos OR, R', R e/ou anel B; e/ou, se desejado, a conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto de fórmula I, e/ou a conversão de um sal resultante no composto livre ou noutro sal, e/ou a conversão de um composto livre resultante de fórmula I com propriedades para formar sais, num sal, e/ou a separação de uma mistura de estereo-isómeros ou isómeros ópticos resultante, como uma mistura diastereomérica, nos estéreo-isómeros individuais, isómeros ópticos ou misturas enantiómericas, respectivamente, e/ou a separação de misturas enantiómericas, como um racemato, nos isómeros ópticos.
2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que o grupo OR representa hidroxilo, alcoxilo inferior ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R' e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R' juntamente formam um radical metilenodioh xilo bivalente que é insubstítuido ou substítuido por alquilo inferior e/ou fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical metilenodioxilo bivalente queé insubstítuido ou substituído por alquilo inferior e/ou fenilo, e R¹ é hidrogénio; e o anelBé insubstítuido ou substítuido por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, fenilamino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino, benzoilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,N-dialquil inferior-carbamoilo, ciano, alquil inferior-sulfonilo; fenilsulfonilo; alquilo inferior que é substituído por halogénio, carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; alcoxilo inferior que é substituído por carbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou metileno dioxilo bivalente; ou em que o anel B é mono-substituido por hidroxilo ou metoxilo, desde que R¹ não seja hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo; ou em que o anel B é di-substituído por metoxilo, desde que, no caso de substituição 2¹,4'-dimetoxilo, R¹ e R sejam diferentes de metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo; com a condição do anel B ter de ser substituído, se R' for hidroxilo e o grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que o grupo OR representa hidroxilo, alcoxilo inferior, ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R¹ e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidroqénio; ou os grupos OR e R' juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstítuido ou di-substítuido por fenilo, e R é hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstitui-63- do ou di-substituído por fenilo, e R¹ é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituído por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alcanoil inferior-amino , fenilsulfonilamino; carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, alquil inferior-sulfonilo; alquilo inferior que é substítuido por halogénio ou carboxilo; alcoxilo inferior que é substituído por carboxilo ou alcoxilo inferior-carbonilo; ou metilenodioxilo bivalente; ou em que o anel B é mono-substítuido por hidroxilo ou metoxilo, desde que R' seja diferente de hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, se o grupo OR representar hidroxilo, metoxilo ou etoxilo; ou em que o anel B é di-substituído por metoxilo, desde que no caso de substituição 2¹,
4. 4¹-dimetoxilo, R' e R sejam diferentes de metoxilo, se o grupo OR representar metoxilo; com a condição do anel B ter de ser substítuido, se R' for hidroxilo e o grupo OR re’presentar hidroxilo ou metoxilo; ouum seu sal farmacêuticamente aceitável.

   45. -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que o grupo OR representa hidroxilo; alcoxilo inferior ou alcanoil inferior-oxilo; um dos radicais R'e R representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoil inferior-oxilo ou alquilo inferior e o outro é hidrogénio; ou os grupos OR e R¹ juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituído por fenilo, e R é'hidrogénio; ou os grupos OR e R juntamente formam um radical bivalente metilenodioxilo que é insubstituido ou di-substituído por fenilo, e R' é hidrogénio; e o anel B é insubstituido ou substituído por alquilo inferior, alcanoil inferior-oxilo, halogénio, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, ou alcoxilo inferior que seja substítuido por carboxilo ou alcoxi inferior-carbonilo; ou o anel B é 3,4-dimetoxi-substituído; com a condição do anel B ter de ser substítuido, se R¹ for hidroxilo e o r fc grupo OR representar hidroxilo ou metoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-
6. 6,7-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano.

   63. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-7,8-di-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2H-l-benzopirano.
7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-6,7-di-hidroxi-3-(4-metilfenil)-2H-l-benzopirano.
8. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-6,7-difenilmetilenodioxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano.
9. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-6,7-diacetoxi-3-(4-metoxifenil)-2H-l-benzopirano.

   103. - Processo para a preparação duma

   -65composição farmacêutica, caracterizado por um composto que se pode obter de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, ser proces sado juntamente com um ou mais veículos farmacêuticamente aceitáveis.