PT86563B

PT86563B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo combinacoes sinergicas de azelastina e teofilina ou de azelastina e beta-mimeticos

Info

Publication number: PT86563B
Application number: PT86563A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Helmut Hettche; Axel Kleemann; Rudolf Aurich
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1987-01-17
Filing date: 1988-01-15
Publication date: 1991-12-31
Also published as: EP0277352B1; US5068233A; NO880174L; CA1314484C; DK18488D0; IE880110L; AU1029588A; EP0277352A1; DE3773893D1; ES2051726T3; HUT46215A; IE60930B1; AU603410B2; DK18488A; ATE68347T1; PT86563A; GR3002917T3; JPS63239221A; HU200925B; DD267187A5

Description

A azelastina e uma substância activa far macêutica para protecção em casos de asma, com propriedades an tialórgicas e antihistamínicas. 0 seu nome químico ó 4-(p«clorobenzil)-2-j/N-niet il-perhidroazepim'l~ (4^7-1-( 2H) «ftalazinona, com a seguinte fórmula estrutural

CL

- ch₃ * 1 ** ?

A azelastina e os seus sais com ácidos fisiológicamente aceitáveis possuem uma acção principal pronunciada como antihistamínicos e antialérgicos, bem como uma componente mais fraca de acção broncoespamolitica. Descobriu-ss agora que a acção da azelastina e dos seus sais 4 reforçada, surpreendentemente, por combinação com teofilina ou com^-miméticos e com os seus sais, produaindo-se simultaneamente também um aumento sinergético da acção broncoespamolitica da teofilina ou da acção broncoespamolitica do ^3-mimético. As substâncias activas da combinação de acordo com a invenção potenciam-se portanto reciprocamente na sua acção.

Os

-mimóticos são substâncias activas farmacêuticas com acção broncoespamolitica pronuncidada <. «ão exemplos destas substâncias : reproterol (7-^3ΖΓ/5» 3,5«trihidro xi-fenetil)-amino.7-propil\-teofilina) , salbutamol, terbutali n_a, fenoterol, procaterol, clenobuterol, orciprenalina.

objectivo da invenção é revelar composições farmacêuticas aperfeiçoadas com acção profiláctica da asma, antialérgica e antihistaminica para a medicina humana, bem como para a medicina veterinária.

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas tal como são reivindicadas, isto é, composições contendo como substâncias activas azelastiha e teofilina, ou azelastina e pelo menos 1 ^-mimético, ou sais destes compostos com ácidos fisiológicamente aceitáveis, assim como â utilização da substância activa azelastina e dos seus sais com ácidos fisiológicamente aceitáveis, conjuntamente com -mi méticos ou teofilina, e também em formulações separadas para cada caso.

As quantidades ponderais indicadas genericamente nas reivindicações referem-se a partes em peso e referem-se em cada um dos casos às substâncias activas puras, isto é, não se referem aos sais destas substancias activas₀

No caso de serem utilizados sais devem modificar-se as quantidades de forma correspondente ao peso molecular modificado dos sais.

A azelastina assim como os (2-miméticos são utilizados de preferência como sais de adição de ácido, interessando particularmente os sais com hidracidos de halogónio (por exemplo cloridrato, bromidrato) ou também com ácidos orgânicos (por exemplo ácido embónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico). A teofilina em geral não ó utilizada na forma de sal. No caso de ser utilizado um sal desta subs. tSncia trata-se por exemplo de um sal com colina (2-hidroxi N,N-trimetiletano). Há também, contudo, a possibilidade de se utilizar a teofilina na forma de um associado molecular (por exemplo com 2-amino-2~metil-propanol 1:1 ou com etanolamina líl ou com acetato de magnésio 1:1 ou N«metilglucamina 1:1)ou como mistura ou na forma de composto com etilenodiamina, como se en« contra descrito na Farmacopeia Europeia, vol. II, pp 37θ*~371? ou DAB 9, pp 1377-1378.

A combinação de acordo com a invenção, por exemplo no teste de espamólise, manifesta um sinergismo da acção antihistamínica que é reformada de forma superaditiva relativamente ã acção antihistamínia da azelastina pura e da teofilina ou do ^.-mimético puros.

No caso da combinação de acordo com a inf venção, trata-se de um surpreendente sinergismo funcional»

A acção da combinação de acordo com a invenção depreende-se por exemplo dos seguintes ensaios» Estes ensaios são realizados com o teste de espasmo de histamina no óleo de cobaia isolado. Neste caso mantém-se constante por exemplo a dose de azelastina (cloridrato), e a dose da teofili na ou do^»-mimótico (no exemplo: reproterol) e alterada e determina—se em cada caso a inibição do espasmo intestinal em • percentagem do espasmo de histamina não inibido (método da de- • «M »*·

Descrição do método de ensaio (óleo isolado de cobaia):

Cobaias do ambos os sexos com o peso de 400 a 600 g são anestesiadas por um golpe na nuca e sangradas. 0 intestino delgado inferior acima dos últios 10 cm antes da inserção no intestino grosso, ó removido, é lavado com solução de tirode fria e incubado 1 hora em frigorífico.

Em seguida cor tam-se pedaços de 3 a 4 cm de comprimento e suspendem-se no recipiente do banho (solução de tirode*, 37°θ, arejamento com carbogénio ) em condições isotónicas sob uma tensão de 2 g_e

Depois de um tempo de permanência de cerca de 3θ minutos deter mina-se a contra cção em histamina numa concentração standeird de espasmogónio (2 x 10**' moles/litro). Depois da obtenção de um espasmo standard constante ( +/- 10% do valer médio) determina-se a acção espasmolítica das concentrações indicadas para os dois componentes da combinação isoladamente. Em seguida rea» liza-se no mesmo órgão a administração da combinação e a determinação da sua acção. As acções dos componentes individuais e da sua combinação são comparadas umas com as outras.

0s resultados figuram nos quadros 1 e 2.

*Solução de tirodeí solução nutritiva fisiológica standardizada contendo glucose, que possui a mesma pressão osmótica que o sangue.

**Carbogónio: mistura gasosa constituída por 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono.

Azelasttina.HC1

0,001 jt

0,001 **

QUADRO 1 % de inibição (histamina 2 x

38,9 í 19,9

49.3 + 1,9

9,4 * 12,4

46.3 +, 34,6 mol/ml)

N = 8

N = 4

N = 8

0,001 X**

0,001 **** » 4 -

teofilina

Çug/ml)

10		9,0		12,8	N = 8
20	**	25,0		15,1	N = 4
40	*3É3t	39,6	+	26,9	N = 8
60	3t£	20,6	4·	15,5	N = 8

Azelastina. HC1 (0,001yUg/ml) +

Teofilina (^ag/ml)

10	3E	52,6	+	23,2	N = 8
20	**	54,8	+_	7,5	N = 4
40		66,4	+_	12,4	N = 8
60	3t36	73,1	+_	18,0	N = 8

* caracterizam sempre	os grupos a que pertencem.
N = número dos animais	utilizados em cada caso.
	QUaDRO 2
Azelastina. HC1
	°o de inibição
Çug/ml)	(llistamina 2 x 1θ”^θ mol/ml)
0,001 *	35,1 - 25,7 N = 8
0,001	26,6 - 15,1 N = 8
0,001 3É3t*	45,9 ·* 21,1 N = 8
Reproterol « HC1
Çjag/ml)
0,02 *	14,5 ~ 16,6 N = 8
0,04 **	14,5 ^X 18,1 N = 8
0,06 3t3t3fc	48,5 ^Χ 21,3 N = 8

K

Azelastina . HC1 +

Reproterol · HC1

Çug/ml)

0,001
+
0,02	3t	66,4	+,	16,9	N = 8
0,04		54,3	.+	13,1	N = 8
0,06		74,3	_+	24,1	N = 8

* ^aracterizam sempre os grupos a cjue pertencem*

N s ndmero dos animais utilizados em cada caso.

Assim, por exemplo, nos testes anteriormente indicados a acção antihistamínica da azelastina 4 elevada de 38) (valor médio) em 36% (valor médio).

a acçao reforçada por exemplo de 25% tina, em 38% (valor médio).

antihistamfnica da teofilina é (valor médio) por adição de azelas

A acção antihistamfnica do reproterol é aumentada de 26% (valor médio) por adição de azelastina, em 38% (valor médio).

As doses diárias õ a combinação de acordo com a invenção consistem por exemplo em 0,1 até 30 mg e de preferência 0,5 até 20 mg e em particular 1 a 10 mg de azelastina e 50 até 1000 mg, de preferência 80 a 600 mg e particularmente 100 até 5θθ mg de teofilina, ou 0,1 a 30 mg, de preferência 0,* a 20 mg e em particular 1 a 10 mg de azelastina e 0,1 a 200 mg_sde preferência 0,02 a 100 mg, particularmente 0,05 até 5θ ^ti;g dc -mimético.

As doses diárias podem ser aplicadas na forma de uma unica administração da dose total ou na forma de

uma até 10 e especialmente uma até 5 doses parciais por dia₀Em geral é preferível uma administração de uma até 4 vezes pol dia, especialmente uma a 3 vezes por dia. Por exemplo, a dose preferida para a combinação de azelastina e teofilina compõe-se de 0,5 a 10 mg de azelastina e cerca de 100 a 300 mg de teofilina, ou 0,1 a 10 mg de azelastina e 0,01 até 20 mg de reproterol, uma a 4 vezes por dia. Em particular esta dose é de cerca de 4 mg de azelastina e cerca de 250 g de teofilina ou 4 mg de azelastina e 10 mg de reproterol, uma até 3 vezes por dia.

A azelastina e a teofilina são utilizadas de acordo com a invenção por exemplo nas seguintes proporções ponderais: uma parte em peso de azelastina é utilizada com por exemplo 0,3 até 10.000 partes em peso de teofilina, de preferência uma parte em peso de azelastina com 4 a 3θ00 partes em peso de teofilina, especialmente uma parte em peso de azelastina com 20 até 1000 partes em peso de teofilina, de preferência combinadas,

A azelastina e o^-mimetico (ou uma mistura de diversos^ -miméticos) são utilizados de acordo com a invenção preferivelmente nas seguintes proporções ponderais: uma parte em peso de azelastina é utilizada com por exemplo 0,0001 até 1000 e de preferência 0,001 até 250, especialmente 0,005 até 40 partes em peso do -mimético, de preferência combinadas, ?ara o reproterol é vélido por exemplo: uma parte em peso de azelastina é utlizada com 0,0003 até 50θ partes em peso, de preferência 0,005 até 100 partes em peso e particularmente com 0,05 até 5θ partes em peso de reproterol, preferivelmente combinados.

A título de exemplo formulam-se como composição farmacêutica para a combinação 10 a 5θ0 mg de teofiline e 0,05 a 3θ mg de azelastina, de preferência 100 a 400 nig de teofilina e 0,2 a 15 mg de azelastina, especialmente 100 a 300 mg de teofilina e 0,5 até 10 mg de azelastina.

A título de exemplo formulam-se como composição farmacêutica para a combinação 0,005 a 200 mg do ^-mimético (como por exemplo 0,005 - 5θ mg de reproterol) e 0,1 a 30 mg azelastina, de preferência 0,01 até 15θ mg do β-rni· mético (como por exemplo 0,03 a 30 mg de reproterol) e 0,3 a 20 mg de azelastina, especialmente 0,03 até 100 mg de β «mimÓtico (como por exemplo 0,1 a 20 mg de reproterol) e 0,5 a 10 mg de azelastina.

Estas quantidades ponderais anteriormen— te indicadas são válidas em particular para misturas homogénea:: de teofilina e azelastina, ou deβ«miméticos e azelastina (por exemplo supositórios ou comprimidos de uma só fáse). Para outras formulaçSes, como por exemplo cápsulas e comprimidos de camadas múltiplas, os componentes podem evidentemente ser também combinados entre si noutras proporçães ponderais.

A unidade de dosagem da combinação de acordo com a invenção pode conter por exemplo:

a) Para formas de medicamentos perorais:

0,1 até 3O mg de azelastina, de preferência 0,5 até 20 mg e especialmente 1 a 10 mg de azelastina e 0,005 até 100 mg, de preferência 0,01 até 5θ mg θ especialmente 0,05 a 3θ mg de -mimético, como por exemplo la 5θ mg e preferivelmente 5 a 90 mg, especialmente 10 a 20 mg de reproterol.

Para fenoterol e terbutalina interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,1 até 20 mg, de preferência 0,5 até 10 e especialmente 1 a 7 mg (quantidades de aze·· lastina iguais ãs anteriormente indicadas).

Para salbutamol interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,01 até 10 e de preferência 0,05 a 1 mg, especialmente 0,1 a 0,8 mg; para composiçães retardadas (e também supositórios) por exemplo 0,1 a 15 mg e de prefe..

rência 0,5 a 10 mg (quantidades de azelastina iguais às indicadas anieriormente)»

Para clenobuterol interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,005 até 1 mg, de preferência 0,01 até 0,1 e especialmente 0,01 a 0,05 mg (quantidade de azelastina como indicada anteriormente).

Estas doses podem ser administradas por exemplo 1 a 5 vezes e de preferência 1 a 4 vezes, particularmente 1 a 3 vezes por dia.

b) Para composições farmacêuticas parentericas (por exemplo intravenosas ou intramusculares; por cada ml):

0,05 a 30 mg de azelastina, de preferência 0,1 a 20 mg, espe» cialmente 0,2 a 10 mg ou também 0,3 até 5 mg de azelastina e 0,01 a 5 mg de preferência 0,03 a 1 mg, especialmente 0,05 a 0,5 mg do^Z -mimético, como por exemplo 0,01 a 1 mg e de preferência 0,03 a 0,5 mg, particularmente 0,05 até 0,1 mg de reproterol.

Para fenoterol e terbutalina interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,01 a 5 mg, de preferência 0,1 a 1 mg, especialmente 0,2 a 0,7 mg (quantidades de azelastina como indicadas anteriormente)·

Estas doses podem ser administradas por exemplo 1 a 5 vezes e preferivelmente 1 a 4 vezes, especialmente 1 até 3 vezes por dia.

c) Para composiçSes farmacêuticas destinadas a aplicação sobre a pele e mucosas (como por exemplo na forma de soluçSes, lo— çSes, emulsêes, pomadas emplastros, etc):

até 5° mg de azelastina, de preferência 5 a 3θ mg e preferivelmente ainda 10 a 20 mg de azelastina, e 10 a 200 mg, do preferência 25 a 100 mg especialmente 40 a 80 mg do Λ -miniético, como por exemplo 10 a 100 mg e preferivelmente 25 a 75 mg, em particular 3° ^a 60 mg de reproterol.

- 9 ~

Estas doses podem ser administradas por exemplo uma até 5 vezes e de preferência 1 a 4 vezes, particularmente 1 ou duas vezes por dia·

d) Para formas medicamentosas destinadas a inalação (por exemplo na forma de aerosois ou pés finos; por cada aplicação de aerosol)t

0,1 a 10 mg de azelastina, de preferência 0,1 a 5 nig e especialmente 0,1 a 3 mg de azelastina, e 0,005 ate 100 mg, de preferência 0,008 até 8 mg, em particular 0,01 ει 5 mg do^>~mimé~ tico, por por exemplo 0,05 a 5 mg e preferivelmente 0,10 a 3 mg, especialmente 0,3 a 2 mg de reproterol.

Para fenoterol e terbutalina interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,02 a 2mg, de preferência 0,05 a 1 mg e especialmente 0,1 a 0,5 mg (quantidades de azelastina iguais âs anteriormente indicadas).

Para salbutamol interessam por exemplo as seguintes quantidades: 0,01 a 1 mg, preferivelmente 0,02 até 0,5 mg e em particular 0,05 até 0,3 mg (quantidade de azelastina igual ã anteriormente indicada).

Estas doses podem ser administradas por exemplo uma a 10 vezes, preferivelmente 1 a 5 vezes e especialmente uma até 3 vezes por dia.

Para utilização com teofilina a unidade de dosagem da combinação de acordo com a invenção pode conter por exemplo:

a) Para composições farmacêuticas perorais ou composições para aplicação rectal ou vaginal:

0,1 a 30 mg de azelastina de preferêiicia 0,5 a 20 mg, especialmente 1 a 10 mg de azelastina e 100 até 5°0 mg,de preferência 100 a 400 mg, especialmente 100 a 3θ0 mg de teofilina.

— 10 —

Estas doses podem ser administradas por exemplo 1 a 5 vezes, preferivelmente uma a 4 vezes e em particular uma até 3 vezes por dia.

b) Para composições farmacêuticas parentéricas (por exemplo intravenosas e intramusuculares);

0,05 até 30 mg de azelastina, de preferencia 0,1 a 20 mg e par·· ticularmente 0,3 a 10 mg de azelastina, e 10 a 5θ0 mg, de preferência 30 a 400 mg, em particular 50 a 300 mg de teofilinao

Estas doses podem ser administradas por exemplo 1 a 5 vezes, particularmente uma a 4 vezes e em especial uma a 3 vezes por dia.

c) Para composições farmacêuticas destinadas a aplicação sobre a pela e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções, emulsões, pomadas, emplastros etc)s a 50 mg de azelastina, de preferência 5 a 3θ mg e especi. mente 10 a 20 mg de azelastina, e 100 a 1000 mg, preferivelmen· te 25θ a 75O mg e em particular 25θ a 75θ mg de teofilina.

Estas doses podem ser administradas por exemplo 1 a 5 vezes e de preferencia 1 a 4 vezes, especialmente 1 a 3 vezes por dia.

Como é evidente, podem também preparar-se composições galénicas que contenham as unidades de dosagem indicadas de duas até* por exemplo 200 vezes. Em particular os comprimidos ou cápsulas da combinação contêm 0,2 a 500 mg, os peletes, pós e granulados contêm 0,5 a 100 mg, e os aerosois doseados contêm 0,5 a 1000 mg do componente azelastina.

As doses e partes em peso indicadas nas páginas anteriores, que se referem ã aplicação ao Homem,são referidas em cada caso às bases livres, ou aos ácidos livres_o

- 11 A toxicidade aguda da combinação de a cor do com a invenção no rato (expressa pelo valor LD^q ΘΠ1 mg/kg; método: Litchfield e Wilcoxon, J.Pharmacol. Exper. Then 95*99

1949) por exemplo para a combinação de azelastina e teofilina (4*100) em aplicação oral, situa-se em 35θ mg/kg ou superior a

3OO mg/kg de peso corporal.

A toxicidade aguda da combinação de acor do com a invenção no rato (expressa pelo valor LD^q método: Litchfield e Uilcoxon, J. Pharmacol. Ãxper.

em mg/kg;

Ther.95*99

1949) por exemplo para a combinação de azelastina e reproterol (1:5) em aplicação oral, situa-se em I7OO mg/kg ou superior a 1000 mg/kg de peso corporal.

As composições farmacêuticas ou os medicamentos contêm como substância activa a combinação de acordo com a invenção numa formulação. As substancias activas individuais da combinação podem, todavia, ser também apresentadas, cada uma, em formulações separadas, sendo utilizadas as quantidades jé indicadas de cada uma das substâncias activas nas correspondentes unidades de dosagem* A substância activa, ou a com binação de substâncias activas, estão eventualmente presentes em misturas com outras substâncias eficazes farmacológica ou farmaceuticamente. A preparação dos medicamentos é realizada de forma conhecida, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes, bem como outras substâncias veiculares e diluentes correntes.

Como substâncias veiculares e auxiliares desta natureza interessam por exemplo as substâncias que são recomendadas ou indicadas nas seguintes fontes de literatura, como substíncias auxiliares para farmócia, cosmética e campos afins* Ullmanns Encyklopadie der tecchnischen Chemie, vol 4 (1953), pag 1 ^a 39» Journal of Pharmaceutical Sciences, vol %2 (1963), pag 918, e seg», H.V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie qnd angrenzende Gebiete; Pharm, Ind*, vol 2, 1961 pag 72 e seg.; Lr· H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur

Aulendorf

Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG_e in Wurttenberg 1981·

S£o exemplos destas substâncias gelatina, açucares naturais como sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amidos (por exemplo fécula de milho), ciclodextrina e derivados de ciclodextrina, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, gelatina, goma arábica, ácido algenico, tilose (carboxiInietilcelulose), talco, licopódio, sílica (por exemplo coloidal), celulose, derivados de celulose (por exemplo éteres celulósicos nos quais os grupos hidroxi da celulose estão parcialmente convertidos em éteres com álcoois alifáticos saturados e/ou oxiálcoois alifáticos saturados inferiores, por exemplo metiloxi propil-celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose-fatlato); ácidos gordos, assim como os sais de magnésio, de cálcio, ou de alumínio, de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono, especialmente os saturados (por exemplo estearatos), emulsionantes, óleos e gorduras, especialmente óleos vegetais (óleo de amendoim, óleo de rícino, azeite, óleo de sézamo, óleo de semente milho, óleo de gérmen de trigo, óleo de de algodão, óleo de girassol, óleo de fígado de bacalhau, qualquer deles também em forma hidratada; mo·· no, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados ^at4 °18^H36°2 ^{θ as} farma ceuticamente suas misturas) álcoois mono ou compatíveis e poliglicois, como

polifuncionais polietilenoglicois, assim como os derivados destes, esteres de ácidos gordos saturados ou insaturados alifáticos (2 até 22 átomos de carbono, especialmente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifáticos monovalentes (1 até 20 átomos de carbono) ou álcoois polivalentes, como glicoois, glicerina, dietilenoglicol, pentaeritrite, sorbite, manite, etc, que podem eventualmente estar também na forma de éteres, ésteres de ácido cítrico coai álcoois primários e ácidos acético, benzoato de benzilo, dioxolano,glicerina -formais, álcool tetrahidrofurfurílico, éteres pcliglicólicos com álcoois possuindo 1 a 12 átomos de carbono, diraetilacetamida, laçtamida, lactatos, carbonato de etilo, silicones (em particular polidimetilsiloxanos de viscosidade média) carι

bonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfa to de sódio, carbonato de magnésio e compostos semelhantes₀

Interessam também como outras substâncias auxiliares substâncias que originem desintegração (os vhamados desintegrantes), tais como: polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamideto de sódio, carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina♦ Podem igualmente ser utilizadas cargas conhecidas» Interessam como tal por exemplo; polímeros assim como copolfmeros de ácido acrílico e/ou ácido metacríli«. co e/ou dos seus ésteres; ftalato ou acetatosuccinato de hidro»· xipropilmetil celulose; acetatofta lato de celulose, de amidos e de polivinilo; carboximetilcelulose; ftalato de metilcelulose, ou os respectivos succinatos, ftalatos succinato e hemiesteres de ácido ftálico; zeina; etilcelulose e o respectivo su··· cinato; goma-laca; glúten; etilcarboxietilcelulose; copolímero de acrilato de etilo-anidrido de ácido maleico; copolímero de anidrido de ácido maleico-óter vinilmetílico;copolímero de estireno-ácido maleico; anidrido do ácido 2-etil-hexil-acrilato-naleico; copolímero de ácido crótonico-acetato de vinilo; co·. polímero ácido glutâmico/glutâmico; monooctanoato de carboximetiletil celulose-glicerina; acetatos succinato de celulose; poliarginina.

Como plastificantes para as cargas interessam: citratos e tartaratos (citratos de acetiltrietilo, acetiltributilo, tributilo, trietilo); glicerina e ésteres da glicerina (diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, monoglicóridos acetilados, óleo de rícino); ftalatos (de dibutilo, de diamilo, de dietilo, de dimetilo, de dipropilo), ftalato de D»(2-metoxi- ou -etoxietilo), glicolato de etilftalilo, butilftaliletilo e butilo; álcoois (propilenoglicol, polietileno·· glicol de diversos comprimentos de cadeia), adipatos ( de die~ tilo, de di-(2-metoxi- ou etoxietilo); benzofenona; sebacato de dietilo e dibutilo, e os respectivos succinato e tartarato; dipropionato df? dietilenoglicol; diacetato, dibutirato, dipro14 — pionato de monooleato tano.

etilenoglicol; fosfato de tributilo, tributirina; de polietilenoglicosorbitano; monooleato de sorbiPara a preparação de soluçóes interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisiológicamente compatíveis, como por exemplo etano , 1,2-propilenoglicol, po« liglicois e os seus derivados, sulfóxido de dimetilo, álcoois gordos, triglicéridos, ésteres parciais de glicerina, parafinas e substâncias semelhantes. Para soluçSes ou suspensSes injectáveis interessam por exemplo diluentes ou dissolventes não toxicos compatíveis por via parentérica, como por exemplo: água,

1,3-butanodiol, etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois em mistura com água, solução de itinger, soro fisiológico isotónico ou também óleos endurecidos, inclusivé mono ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos como ácido oleico.

Para a preparação de composiçóes podem ser utilizados parceiros de dissolução conhecidos e correntes, ou emulsionantes. Como parceiros de dissolução e emulsionantes interessam por exemploí polivinilpirrolidona, ésteres de sorbitano de ácidos gordos como trioleato de sorbitano, fosfatídeos como lecitina, acácia, tragacanto, monooleato de sorbitano polioxietilado e outros ésteres gordos etoxilados de sorbitano, gorduras polioxietiladas, óleotrigliceridos polioxietilados, oleotriglicéridos linolizados, produtos de condensação de óxido de polietileno de álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos, ou também l-metil-3-(2-hidroxietil)-inidazolidona-(2) ₀

Polioxietilado significa neste caso que as correspondentes subs tâncias contém cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerizacão em geral está compreendido entre 2 e 40 e em particular entre 10 e 20.

Estas substâncias polioxietiladas podem, por exemplo, ser obtidas por reacção de compostos contendo grupos hidroxilo Çpor exemplo monoglicéridos ou diglicéridos ou compostos insaturados, como por exemplo os que contém radxcí^is

- 15 de ácido oleico) cora óxido de etileno (por exemplo 40 moles de óxido de etileno por mole de glicérido).

°s exemplos de oleotriglicéridos são azej. te, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de sezamo, óleo de semente de algodão e óleo de milho. Veja-se também a propósito Dr.H.P. Fiedler Lexilon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Eosme» tik und angrenzende Gebiete” 1971, pp 191-195.

Alem disso também e possível a adição de conservantes, estabilizadores, substâncias tampão, por exemplo hidrogenofosfa to de cálcio, alumina coloidal, correctores de paladar, edulcurantes, corantes, antioxidantes e complexantes (por exemplo ácido etilenodiaminotetracético) e substâncias semelhantes. Para estabilização da molécula da substância ao tiva ajusta-se eventualmente a um valor de pH no intervalo de cerca de 3 a 7 com ácidos fisiológicamente compatíveis ou substâncias tampão. Em geral é preferível um valor de pH o mais neutro possível, ou moderadamente ácido (até pH 5)·

Como propulsantes para aerosois aplicáveis por inalação interessam por exemplo: hidrocarbonetos fluorados e clorados, tais como triclorofluormetano, diclorodifluor· metano, triclorotrifluoretano, diclorotetrafluoretano simétrico, éter dimetílico, propano, butano, e dióxido de carbono.

Interessam como antioxidantes por exemplo metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, ácido gálico, gaiatos de alquilo, butilhidroxianisol, acido nordihidroguaiaretico, tocoferol, bem como tocoferol+sinergistos (substâncias que ligam metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico ou ácido fosfórico), a adição de sinergistos reforça a acção antioxidante do tocoferol consideravelmente.

Interessam como conservantes por exemplo ácido sórbico, p-hidroxibenzoatos (por exemplo de alquilo inferior) ácido benzóico, benzoato de sódio, álcool tricloroiso-

butíl ico, fenol, cresol, cloreto de benzetónio e derivados de formalina.

A manipulação farmacêutica e galénica das; substâncias activas s realizada por métodos padronizados correntes. Por exemplo, misturam-se infimamente a ou as substâncias activas e as substâncias auxiliares ou as substâncias veiculares por agitação ou homogeneização (por exemplo por meio de misturadores comuns) trabalhando-se em geral a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°c, de preferência de 20 a 50°C e especialmente â temperatura ambiente. No restantes re comenda-se a seguinte obra básica: bucker, Fuchs, opeiser, Pharmazeutisch Tehnologie ed. Thieme-Verlag, Estugarda, 1978“

A aplicação pode ser feita sobre a pele ou mucosas ou no interior do corpo, por exemplo por via oreil, entérica, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intracardial, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea nu subcutânea.

Nas formas de composições patentéricas trata-se em particular de composições estéreis ou esterilizadas.

A combinação de acordo com a invenção pode também ser apresentada como um preparado no qual cada uma das 2 substâncias activas individuais está presente em formulações separadas, de modo que seja também possível uma adminisí tração separada ou cadenciada em tempo.

No caso de se terem estas formulações separadas, elas harmonizam-se entre si e contêm as substâncias activas individuais nas unidades de dosagem em quantidades e proporções ponderais correspondentes, nas quais podem estar presentes as misturas combinadas.

No caso de aplicação separada também é possível que ambos os parceiros da combinação não sejam aplicados simultaneamente. Nestes casos o ^-mimetico (por exemplo o reproterol) pode ser administrado 5 a 60 minutos antes ou 5 a 290 minutos depois da administração da azelastina· Para a com· binação de azelastine» e teofilina é válida neste caso a seguinte recomendação:

administração prévia de teofilina 5 a 60 minutos antes da azelastina, ou 5 a 290 minutos depois da azelastina.

Exemplo 1

Comprimidos com 3 mg de cloridrato de azelastina e 3θθ mg de monohidrato de teofilina, ou com 1 mg de cloridrato de azelastina e 100 mg de monohidrato de teofilina:

Partindo-se de 18 g de fécula de milho e 333 g de água prepara-se uma pasta com a qual é granulada», de forma convencional, uma mistura de 9 g de cloridrato de azelastina finamente pulverizado e 3°0 g de celulose microcristalina₀Depois da secagem o granulado é passado por um crivo com 1 min de abertura de malha e em seguida misturado com 9°0 g de monohidrato de teofilina, 180 g de celulose microcristalina, 86,1 g de fécula modificada (btarch 1500/Colorcon) 0,9 g de sílica finamente dispersa e 6 g estearato de magnésio. A mistura pronta é moldada na forma de comprimidos oblongos de 500 mg de pese, com um comprimento de 18 mm e uma largura de 8 mm.

Em seguida os comprimidos podem eventual·· mente ser dotados de uma cobertura com uma película, de forma convencional.

^ada comprimido contém 3 nig de cloridrato de azelastina e 300 mg de monohidrato de teofilina.

De modo idêntico podem preparar-se comprimidos com 1 mg de cloridrato de azelastina e 100 mg de monohidrato de teofilina se, com a mistura final acima referida, forem preparados comprimidos com o peso de 176,6 mg e um diâmetro de 8 mm.

Exemplo 2

Comprimidos com 3 mg de cloridrato de azelastina e 20 mg de cloridrato de reproterol, ou cora 1,5 mg de cloridrato de azelastina e 10 mg de cloridrato de reproterol;

156 g de cloridrato de azelastina são misturados intensivamente com 1000 g de cloridrato de reproterol, 4000 g de lactose, 1000 g de fécula de milho, 1000 g de celulose cristalina e 9θ g de sílica finamente dispersa, e em seguida granula-se a mistura com 2,5 kg de uma pasta de fécula de milho a 8$ por um processo corrente. 0 granulado depois da secagem é passado por um crivo com 1 mm de abertura de malha e é misturado com 1500 g de celulose microcristalina, 525 g de fécula de milho, 5θ0 g de talco, 10 g de sílica finamente dispersa e 25 g de estearato de magnésio. .. mistura pronta é moldada na forma de comprimidos oblongos com o peso de 200 mg e um comprimento de 11 mm e uma largura de 5,5 mm.

Eventualmente os comprimidos podem ser dotados de uma cobertura de película por ura processo corrente_o

Um comprimido contem 3 mg de cloridrato de azelastina e 20 mg de cloridrato de reproterol.

Anélogamente podem preparar-se comprimidos com 1,5 mg de cloridrato de azelastina e 10 mg de cloridrato de reproterol se, com a mistura pronta anteriormente referida, se prepararem comprimidos com o peso de 100 mg, ura diâmetro de 6 mm e um raio de curvatura de 4 nim.

Exemplo 3 Supositórios com 3 rag de cloridrato de azelastina e 100 mg de monohidrato de teofilina, ou com 1 mg de cloridrato de «zelas» tina e 300 mg de monohidrato de teofilina:

g de cloridrato de azelastina e 500 f de monohidrato de teofilina são postos em suspensão em 9,835 kg de uma gordura sólida fundida * (ver Farmacopeia Europeia vol III). Dep ois da homogeneisação a suspensão é vertida de forma habitual em formas ocas de 2,3 ml e arrefecida.

Um supositório com o peso de 2,07 g contém 3 mg de cloridrato de azelastina e 100 mg de monohidrato de teofilina.

Analogamente podem preparar-se supositórios com 1 mg de cloridrato de azelastina e 300 mg de monohidrato de teofilina se forme postos em suspensão 5 g de cloridrato de azelastina e 1500 g de monohidrato de teofilina em 9245 g da gordura sólida fundida, trabalhando-se no restante de forma idêntica.

* A gordura sólida é uma mistura de ao» noglicéridos, diglicéridos e triglicéridos de tcidos gordos saturados desde Ο^θΗ^θΟ^ ^C18^H36°_?·

Exemplo 4

Supositórios com 3 mg de cloridrato de azelastina e 10 mg de cloridrato de reproterol, ou 1 mg de cloridrato de azelastina e 20 mg de cloridrato de reproterol:

g de cloridrato de azelastina e 5θ g de cloridrato de reproterol são postos em suspensão em 10,13.5 kg de gordura sólida fundida. Depois da hmogeneisação a suspensão é vertida de forma corrente em formas Ôcas de 2,3 ml e arrefecida·

Um supositório com o peso de 2,04 g contém 3 mg de cloridrato de azelastina e 10 mg de cloridrato de reproterol.

Analogamente podem preparar-se supsitcrios com 1 mg de cloridrato de azelastina e 20 mg de clorxdra-

^— to de reproterol se se puserem em suspensão 5 g de cloridrato de azelastina e 100 g de cloridrato de reproterol em 10,095 kg de gordura sólida fundida, mas trabalhando-se no restante de modo idêntico.

Exemplo 5 Aerosol doseado com 1,0 rug de cloridrato de azelastina e 0,5 mg de cloridrato de reproterol por descarga:

45O g de diclorodif luornietano são arrefecidos a cerca de -5G°C e põem-se em suspensão no mesmo 14 g de trioleato de sorbitano. Na suspensão incorporam-se por agitação intensiva 20 g de cloridrato de azelastina e 10 g de cio* ridrato de reproterol, âs porções. A suspensão obtida ó completada com diclorodifluormetano até 859,7 g· Seguidamente inisturam-se-lhe 5^6,4 g de 1,2-diclorotetrafluoretano por agitação e arrefecimento. Mediante agitação contínua a suspensão ó arrefecida ate cerca de -5° C e sob agitação continua e embalada á‘ razão de 13,86 g em latas de alumínio que seguidamente são fechadas com válvulas doseadoras comerciais (por exemplo com válvulas doseadoras de metal da firma Riker/3h)· A válvula doseadora liberta por descarga 0,05 ml da suspensão de aerosol. P01cada descarga são pois libertados 1 mg de cloridrato de azelastina e 0,5 mg de cloridrato de reproterol*

Exemplo 6 Comprimidos retardados com 400 mg de raonohidrato de teofilina e 5 mg de cloridrato de azelastina g de cloridrato de azelastina são misturados intensamente, âs porções, com 200 g de hidroxipropil-celulose (viscosidade de uma solução aquosa a 2$:15θ-^θθ cps) e 200 g de hidroxipropilcelulose (viscosidade de uma solução aquosa a 2% : 6-10 cps) bem como 400 g de monohidrato de teofilina, e a mistura ó comprimida em sêco de forma conhecida. Depois da aglutinação do produto assim obtido (comprimido) num . granulado com tamanho de grão inferior a 0,4 mm misturam-se-lhe 9 * —21 — g de estearato de magnésio e a mistura obtida é moldada na forma de comprimidos oblongos com um peso de 810 mg, um comprimento de 19 mm e uma largura de 8 mm. Seguidamente os comprimidos pode eventualuente ser dotados de forma convencional com um revestimento de película solúvel no suco gástri» co. Um comprimido contém 400 mg de monohidrato de teofilina e 5 mg de cloridrato de azelastina numa composição com libertação retardada das substâncias activas.

Exemplo 7

Cápsula de gelatina dura com 350 mg de monohidrato de teofilina em composição retardada e 5 mg de cloridrato de azelastina

400 mg de monohidrato de teofilina são misturados com 10 g de celulose microcristalina e 7 g de hidroxipropiloslulose (viscosidade da solução a 5$ 75**15θ cps) e a mistura é empastada com 60 g de uma solução aquosa a 6,25$ de hidroxipropilcelulose· A massa húmida 4 comprimida atrav4s de uma placa perfurada comum com um diâmetro de orifícios de 1 mm e o granulado resultante 4 desagregado e arredondado de forma corrente por tratamento sobre um disco Spheronizero 0s peletes obtidos são secos e clivados. 400 g destes peletes da fracção de crivagem 800-1200 ^um são revestidos de forma comum com uma solução de 42,5 g de etilcalulose e 37,5 S de polietilenoglicol 15θθ em 720 g de clorofórmio, por pulverização num aparelho de camada turbulenta.

g de cloridrato de azelastina são misturadas intensamente com 400 g de lactose, 97 g de fécula de milho, 100 g de celulose microcristalina e 9 g de sílica finamente dispersa, e em seguida são granulados com 250 g da pasta de fécula de milho a 8% por processos correntes. Depois da secagem o granulado é passado por um crivo com 1 mm de abertura de malha e é misturado com 3 g de estearato de magnésio, bem como com 1 g de sílica finamente dispersa.

A mistura obtida é embalada em cápsulas

de gelatina dura de tamanho O numa dose de 5θ mg» con.juntamente com porções de, cada uma 465 mg, dos peletes revestidos obtidos acima.

Uma cápsula de gelatina dura contem 3pC mg de monohidrato de teofilina em composição retardada e 5 mg de cloridrato de azelastina.

Exemplo 8

Comprimidos retardados com 30 mg de cloridrato de reproterol e 5 mg de cloridrato de azelastina

600 g de cloridrato de reproterol, 100 g de cloridrato de azelastina, 2200 g de hidroxipropilmetilcelulose (viscosidade de uma solução aquosa a 2/í*: 4000 cf) 2600 g de lactose seca por pulverização e 60 g de estearato de magnésio são misturados e a mistura e moldada em comprimidos redondos com o peso individual de 278 mg um diâmetro de 9 mm e um raio de curvatura de 9 mm.

Seguidamente os comprimidos podem ser dotados de uma cobertura de película solúvel no suco gástrico por um processo corrente.

Um comprimido retardado contém 30 mg de cloridrato de reproterol e 5 mg de cloridrato de azelastina»

Exemplo 9

Composições para utilização de outros /b -miméticos

a) comprimidos retardados com 7,5 mg de sulfato de terbutalina e 5 mg de cloridrato de azelastina.

15O g de sulfato de terbutalina, 100 g de cloridrato de aze lastina, 960 g de hidroxipropilmetilcelulose , II7O g de lactose seca por pulverização e 20 g de estearato de magnésio são misturados e a mistura é moldada em comprimidos redondos de peso individual 120 mg, um diâmetro de 6 mm e um

- 23 raio de curvatura de 6 mm

Seguidamente os comprimidos podem ser do· tados de uma cobertura de película solúvel no suco gástrico poi processos convencionais.

Um comprimido retardado contem 7,5 mg de sulfato de terbutalina e 5 nig de cloridrato de azelastina.»

b) Comprimidos retardados com 10 mg de sulfato de salbutamol e mg de cloridrato de azelastina.

Trabalhas-se como descrito acima em a) mas em vez de 150 g de sulfato de terbutalina utilizam-se 200 g de sulfato de salbutamol e em vez de HÇO g de lactose seca por pulverização utilizam-se 1120 g de lactose seca por pulverização0

c) Comprimidos retardados com 5 mg de bromidrato de fenoterol e 5 mg de cloridrato de azelastina.

Trabalha-se como descrito acima em a) mas em vez de 150 g de sulfato de terbutalina utilizam-se 100 g de bromidrato de fenoterol, e em vez de ll?0 g de lactose seca por pulverização empregam-se 1220 g de lc-i<‘tose seca por pulverização ^Viscosidade de uma solução aquosa a 2^í 4000 cP.

Claims

Processo para a preparação de uma composição injectável contendo como substância activa azelastina e teofilina, ou azelastina e pelo menos um ^-mimético, ou os sais destes compostos com ácidos fisiologicamente aceitáveis, como preparado de combinação para aplicação simultânea ou separada, caracterizado pelo facto de se incorporarem uma parte em peso de azelastina e 0,0002 ate 1000 partes em peso do0 -mimetico, ou uma parte em peso de azelastina e 0,2 até 10000 partes em peso de teofilina, podendo as substâncias activas estar também presentes na forma de sais cora ácidos fisiológica mente aceitáveis, em combinação com substancieis de suporte e/ou diluentes correntes ou com substâncias auxiliares, de modo a preparar-se uma composição que contenha na unidade de dosagem 0,1 até 50 mg de azelastina e 0,01 ate 200 mg doβ-mimetico, ou 0,05 até 50 mg de azelastina e 10 a 5θθ mg de teofilina.

o a «m >: - «m

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado pelo facto de a combinação conter por cada parte em peso de azelastina 0,2 a 10000 partes em peso de teofilina ou 0,001 até 1000 partes em peso do ^-miraéticoe

- 3* Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se incorporarem na unidade de dosagem da composição 0,1 até 5θ mg ® de preferência 0,2 até 20 mg ds azelastina e, ou 10 ate 1000 mg e de preferencia 80 até 600 mg de teofilina, ou 0,005 até 200 mg do^-mimético.

- M Processo para a preparação de uma composição para administração por via perorai ou rectal, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se incorporar uma parte em peso de azelastina e 0,000'! até 1000 partes em peso do A-mimético, ou uma parte em peso de

V azelastina e 3 até 5000 partes em peso de teofilina, podendo as substâncias activas estar também presentes na forma de sais com ácidos fisiológicamente aceitáveis, em combinação com substâncias de supbrte e/ou diluentes e/ou substâncias auxiliares correntes, a temperaturas entre 0 e 80°C, <?e misturarem e homo geneizaretn os componentes e se prepararem com estas misturas composições que contêm na unidade de dosagem 0,1 a 30 mg de azelastina e 0,01 até 20G mg do «mimetico, 011 0,1 cíté 30 mg de azelastina e 100 até 500 mg de teofilina, quer vertendo a mistura em formas ocas de tamanho correspondente ou embalando-a em cápsulas de tamanho adequado, ou granulando a mistura e err seguida moldando-se em comprimidos, eventualmente com adiça de outras substâncias auxiliares correntes, ou embalando esta mistura em cápsulas.

w Processo para a preparação de uma composição de acordo com uma ou mais reivindicações caréicterizado pelo facto de se incorporar uma parte em peso de azelastina e 0,0003 até 1000 partes em peso do^-miniético ou uma parte em peso de azelastina e 3 até 5θθθ partes ei> peso de teofilina, podendo também as substâncias activas estar presentes na forma de sais com ácidos fisiológicamente aceitáveis, em combinação eventualmente com pelo menos uma das substância auxiliares amido, celulose, hidrogenofosfa to de cálcio e amidos modificados, por se granular a mistura com uma solução aquosa de gelatina ou uma solução aquosa de amido, ou um copolímero aquoso de vi· lipirrolidona-acetato de vinilo, e de se misturar o granulado assim obtido com estearato de magnésio e silica finamente dispersa, bem como eventualmente se misturar amido e/ou celulose e se moldar a mistura em comprimidos ou se embalar a mesma em cápsula s.

— 6- —

Processo para a preparação de um meio de acordo com uma ou mais reivindicações anteriores, caraderivado pelo facto de se incorporar uma parte em peso de azelastina e 0,0003 até 1000 partes em peso do^-minético ou uma parte em peso de azelastina e 3 ate 5000 partes em peso de teofilina,poV dendo também as substâncias activas estar presentes na forma de sais com ócidos fisiológicamente aceitáveis, se pôr em suspensão a mistura em gordura sólida fundida, eventualmente depois da adição de lecitina de soja, a temperaturas compreendidas entre 33 ate 37 C, e se homogeneizar a suspensão e em seguida se verter a mistura em formas ocas.

a requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi cipresentado na República Federal Alemã em 17 de Janeiro de 1?87, sob o n? P 37 °1 287.8.