PT86660B

PT86660B - Processo para a preparacao de derivados de adenosina-5'-carboxamida

Info

Publication number: PT86660B
Application number: PT86660A
Authority: PT
Inventors: Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-02-04
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1992-02-28
Also published as: HU199155B; FI880405A7; AU1123388A; PT86660A; HUT46334A; DD284679A5; NO880469L; FI880405A0; EP0277917A2; NO880469D0; EP0277917A3; DK54488A; DK54488D0; YU20288A; KR880009984A; IE880293L; JPS63201196A; ZA88755B

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ADENOSINA-5'

BOXAMIDA

-CAR

- Λ . * em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R representa cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, 2-norbornanilo, 2-norbornani1-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, ari1-cicloalquilo, 9-fluoreniIo, diari1-alquilo inferior ou 9-fluorenil-alquilo inferior; ou R representa um radical carbocílico bicíclico, benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, saturado, ou um radical heterociclico, benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, saturado, contendo um hetero-átomo escolhido dogrupo formado por oxigénio e enxofre, que está directamente ligado ao anel de benzeno condensado, em que qualquer um dos referidos radicais biciclicos está insubstituido ou está substituído, na porção benzo, por alquilo inferior, alcoix inferior, hidroxi, halogénio ou trifluorometilo, ou por um substituinte -W-Z, em que W representa uma ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior, tioalcileno inferior ou oxi-alcileno inferior, e 1 representa ciano, carboxi ou carboxi modificado sob a forma de um éster ou amida, farmaceuticamente aceitável; R representa hidrogé3 nio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R representa hidrogénio ou hidroxi; R⁴ representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; dos seus derivados éster farmaceuticamente aceitáveis, em que grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos de fórmula I podem ser utilizados como agentes agonistas de receptores da adenosina-2. Os referidos compostos podem ser preparados, por exemplo, por condensação de um composto de fórmula III (III)

em que Y representa um grupo facilmente separável, com um com posto de fórmula IV

R¹-NH-R (IV), se necessário com protecção temporária de grupos reactivos presentes nos compostos de partida.

presente invento refere-se à preparação de determinados derivados 2-substituídos de adenosina-5'-carboxamida que servem de ligandos para receptores de adenosina, e se refere ainda a composições farmacêuticas contendo os referidos derivados, e a processos para a sua preparação, bem como se refere à sua utilização, em mamíferos, sob a forma de agonistas, terapêuticamente aceitáveis, dos receptores da adenosina.

Os compostos do presente invento exercem a sua acção sob a forma de ligandos para os receptores da adenosina, em especial, receptores da adenosina-2 (A-2), que, em mamíferos, actuam como antagónicos dos receptores da adenosina, nomeadamente como agonistas dos receptores da adenosina-2 (A-2).

As referidas propriedades farmacológicas tornam os compostos do presente invento úteis para o tratamento de estados patológicos que ocorrem nos mamíferos e que respondam a uma estimulação selectiva dos receptores da adenosina, em especial, a uma estimulação dos receptores da adenosina-2, por ex., doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, trombose e aterosclerose, e ainda doenças do sistema nervoso central, incluindo doenças psicóticas, tal como esquizofrenia, bem como perturbações convulsivas, tal como epilepsia.

Mais específicamente, o presente invento refere-se a compostos de fórmula

ψΗ—R²

R³ OH em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R denota cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, 2-norbornanilo, 2-norbornanilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, arilo-cicloalquilo, 9-fluorenilo, diarilo-alquilo inferior ou

9-fluorenilo-alquilo inferior; ou R representa um radical carbocílico bicíclico, benzo-condensado, saturado, pentagonal ou hexagonal, ou um radical heterocíclico saturado, benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, contendo um hetero-âtomo escolhido do grupo formado por oxigénio ou enxofre, que se encontra directamente ligado ao anel benzénico condensado, sendo que qualquer um dos referidos radicais bicíclicos está insubstituído ou está substituído, na parte benzénica, por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou trifluorometilo, ou por um substituinte -W-Z, em que W representa uma ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior I tio-alcileno inferior ou oxi-alcileno inferior, e Z significa ciano, carboxi ou carboxi modificado sob a forma um uma amida ou de um éster, farmacêuticamente aceitável; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior; R representa hidrogénio ou hidroxi; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; e se refere aos seus derivados esterificados, farmacêuticamente aceitáveis, em que grupos hidroxi li vres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmacêuticamente aceitável; e se refere ainda aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Na presente memória descritiva, arilo representa um radical aromático carbocíclico, eventualmenI te substituído, representando, de preferência, 1- ou 2-naftilo, fenilo, ou naftilo ou fenilo, substituídos por um a três substituintes, tais como alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou trifluorometilo, ou naftilo ou fenilo, l substituído por um substituinte -W-Z, onde W representa uma ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior, tio-alcileno inferior ou oxi-alcileno inferior, e Z representa ciano, carboxi ou carboxi modificado sob a forma de um éster ou de uma amida, farmacêuticamente aceitável; ou arilo representa um radical heterocíclico, aromático, de preferência, piridilo ou tienilo, cada um dos quais está eventualmente substituído da maneira atrás referida em relação ao radical fenilo.

presente invento refere-se também a compostos de fórmula I, em que todos os radicais têm os significados atrás descritos, com a excepção de que R não repre| senta alquilo inferior, R¹ representa qualquer grupo excepto cicloalquilo, W representa qualquer grupo excepto alcenileno inferior, e, no âmbito da definição relativamente a arilos, os radicais naftilo, piridilo e tienilo estão totalmente insubstituídos.

I

Preferem-se os compostos de fórmula

I, em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R re1 presenta cicloalquilo-alquilo inferior; ou R representa arilo-alquilo inferior, em que arilo representa piridilo, tienilo, naftilo, fenilo, fenilo substituído por um ou dois substituintes, escolhidos do grupo formado por halogénios, trifluo rometilo, alcoxi inferior, hidroxi e alquilo inferior, ou fenilo substituído por um grupo -W-Z, em que W representa uma

ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior, tio-alcileno inferior ou oxialcileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi modificado na forma de um éster, farmacêuticamente aceitável, ou carboxi modificado na forma de uma amida, farmacêuticamente aceitável; ou R representa um substituinte de fórmula B

(B) em que A representa metileno, oxigénio ou enxofre, n é igual a 0 ou 1, e R_ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoa 2 xi inferior, halogénio ou -W-Z, tal como atrás se define; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio ou hidroxi; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, ou arilo-alquilo inferior, em que arilo significa piridilo, tienilo ou fenilo; e os seus derivados esterifiçados, farmacêuticamente aceitáveis, terifiçados tâvel; e os em que um ou mais grupos hidroxi livres estão essob a forma de um éster, farmacêuticamente aceiseus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se também de fórmula I, preferidos, de acordo com a definia compostos ção antecedente, em que todos os radicais têm os significados atrás referidos, com a excepção de que R representa qualquer 1 grupo excepto alquilo inferior, R representa qualquer grupo excepto cicloalquilo-alquilo inferior e naftilo; e W representa qualquer substituinte excepto alcenileno inferior.

Preferem-se os compostos de fórmula

(Ia) em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R repre1 senta cicloalquilo-alquilo inferior; ou R representa arilo-alquilo inferior, em que arilo representa tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo mono-substituído por halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior, ou por um sunstituinte -W-Z, onde W representa uma ligação directa, alcileno inferior, tio-alcileno inferior ou oxi-alcileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferiorcarbonilo carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-a 1qui1 o inferior-carbamoílo; ou 1

R representa um substituinte de fórmula B¹

(B’) em que A' representa uma ligação directa, metileno, oxigénio ou enxofre, e R_Q representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou -W-Z, tal como atrás se ' 4· define; R representa hidrogénio ou hidroxi; e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; e os seus derivados esterifiçados, farmacêuticamente aceitáveis (prodrug), em que um ou mais grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmacêuticamente aceitável; e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se ainda a compostos de fórmula Ia, em que todos os radicais têm os significados atrás indicados, com a excepção de que R ê qual1 quer grupo excepto alquilo inferior e R representa qualquer grupo excepto cicloalquilo-alquilo inferior e tienilo.

Preferem-se os referidos compostos de fórmula I e Ia, em que R representa hidroxi, e os seus derivados esterifiçados.

Preferem-se sobretudo os compostos

4 de fórmula Ia, em que R representa hidroxi; R representa alquilo inferior, ciclopropilo ou hidroxi-alquilo inferior; e 1

R, R , A¹ e R! têm os significados atrás referidos; e os seus α derivados esterifiçados (forma prodrug), farmacêuticamente aceitáveis, em que grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmacêuticamente aceitável; e os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis.

Preferem-se ainda os compostos de fórmula II

-ΙΟ-

ι em que R representa hidrogénio ou C₁-C^-alquilo; R representa (Cg- ou C₆)-cic1oa1qui1 o-C₁-C₄-a 1qui1 o₉ ou R¹ representa arilo-C₁-C^-alquilo, em que rilo representa 2- ou 3-tienilo, 2-, 3-, ou 4-piridilo, fenilo ou fenilo, mono-substituído por halogênio, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um grupo -W-Z, em que W representa uma ligação directa, C₁-C^-alcileno, tio-C₁-Cg-alcileno ou oxi-C^-Cg-alcileno e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo; R⁴ representa CpC^-alquilo, ciclopropilo ou hidroxi-C2C^-alquilo;

R⁵ e R⁵ representam hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-alcanoílo inferior, aroílo, carbamoílo, mono- ou di-alquilo inferior-carbamoílo; eos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se também a compostos de fórmula II, em que todos os radicais têm os significados atrás definidos, excepto que R representa qual1 quer grupo mas não significa C^-C^-alquilo e R representa qualquer grupo excepto (Cg- ou C_g)-cic1oa1qui1 o-C₁-C₄-a 1qui1 o e 2- ou 3-tienilo.

Preferem-se especialmente os referidos compostos de fórmula II, em que R representa CpCg-alquilo ou hidrogénio; R^ representa -CHgC^-íciclohexilo ou

-11ciclopentilo), ou R representa -CH₂CH₂-arilo, onde arilo representa 2- ou 3-piridilo, fenilo, ou fenilo mono-substituído por um substituinte -CH₂CH₂-Z ou -CH₂-Z, em que Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ou Ν,Ν-di-alquilo inferior-carbamoílo; representa eti5 6 lo ou hidroxietilo; R e R representam hidrogénio, alcanoílo inferior ou alcoxi inferior-Cg-C^-alcanoílo; e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se a com| postos de fórmula II, atrás mencionados como sendo especialmente preferidos, em que todos os radicais têm os significados atrás mencionados, com a excepçao de que R não representa C₁-Cg-alquilo e representa qualquer grupo excepto -CH₂CH₂-(ciclohexilo ou ciclopentilo).

Preferem-se mais especialmente os compostos de fórmula II, em que R representa hidrogénio ou 1 1 metilo; R representa ciclohexiletilo; ou R representa 2-feniletilo, 2-(2-piridilo)-etilo ou 2-feniletilo substituído, na posição para, por -CH₂CH₂Z, em que Z representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo ou mono-alquilo inferior /1 R fi

-carbamoílo; R representa etilo; R e R representam hidro' génio; e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

presente invento refere-se ainda aos compostos de fórmula II, atrás indicados como sendo compostos especialmente preferidos, em que todos os radicais têm

I os significados atrás mencionados, com a excepçao de que R representa qualquer radical excepto metilo e R é qualquer radical excepto ciclohexiletilo.

invento refere-se mais especialmente aos compostos de fórmula lia

ZL c c em que R representa etilo; R e R representam hidrogénio ou alcanoílo inferior; R? representa hidrogénio ou metilo; R representa hidrogénio ou metilo; R representa ciclohexilo fenilo, ou fenilo mono-substituído por halogénio, trifluorometilo, alquilo inferior, alcóxi inferior ou -CHgCHg-Z, em que Z siginifica carboxi ou alcóxi inferior-carbonilo; e se refere aos seus sais, farmacêuticamente aceotáveis.

No âmbito do presente invento, as definições genéricas adoptadas têm os seguintes significados:

termo 'inferior' atribuído aos ra dicais orgânicos ou aos compostos, respectivamente, abrange radicais e compostos que contêm um número máximo de 7 átomos de carbono, de preferência, um número máximo de 4 átomos de carbono e, com vantagem, um número máximo de 1 a 2 átomos de carbono.

De preferência, alquilo inferior contém 1 a 4 átomos de carbono, e representa, por ex., etilo, propilo, isopropilo, butilo e, com vantagem, metilo.

Alcóxi inferior contém preferentemente 1 a 4 átomos de carbono e representa, por ex., metoxi,

I etoxi, propoxi ou isopropoxi.

De preferência, alcileno inferior contêm 1 a 4 átomos de carbono e representa, por ex., metileno ou etileno.

De preferência, alcenileno inferior contém 2 a 4 átomos de carbono e representa, por ex., etenileno, 1- ou 2-propenileno.

Halogénio representa preferentemente cloro, mas poderá também significar flúor, bromo ou iodo.

De preferência, cicloalquilo representa cicloalquilo trigonal a hexagonal, isto é, representa Cg-Cg-cicloalquilo, abrangendo radicais, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo e de preferência, representa ciclopropilo.

De preferência, cicloalquilo-alquilo inferior representa (ciclopentilo ou ciclohexilo)-C^-C^-alquilo, com vantagem, 1- ou 2~(ciclopentilo ou ciclohexilo)-etilo, -propilo ou -butilo.

Arilo já foi definido atrás e representa, com vantagem, fenilo insubstituído ou fenilo substituído da maneira atrás indicada. De preferência, arilo-alquilo inferior representa arilo-C^-C^-alquilo, em que arilo representa um radical carbocíclico ou heterocíclico, aromático, tal como atrás se define, por ex., benzilo ou 1- ou 2-fenilo-(etilo, propilo ou butilo), cada um dos quais está insubstituído ou está substituído, na parte de fenilo, da maneira assinalada em relação a arilo; ou 2-, 3- ou 4-piridilmetilo ou 2-(2-,

3- ou 4-piridilo)-(etilo, propilo ou butilo); ou 1- ou 2-naftilmetilo ou 2-(1- ou 2-nafti1)-(etilo, propilo ou butilo).

Diarilo-alquílo inferior representa preferentemente difenilo-C^-C^-alquilo, por ex., omega-difenilo-(metilo, etilo ou propilo).

De preferência, hidroxi-alquilo inferior representa 2-, 3- ou A-hidroxi-C^-C^-alquilo, com vanI tagem, hidroxietilo.

Piridilo representa 2-, 3- ou 4-piridilo, com vantagem 2- ou 3-piridilo. Tienilo representa 2_t ou 3-tienilo.

I

Ari1-cicloalquilo representa preferentemente fenilo-Cg-Cg-cicloalquilo, por ex., 2-fenilciclohexilo ou 2-fenilciclopropilo.

Um radical carbocíclico bicíclico, benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, saturado, que vem mencionado como substituinte R na fórmula B em que A representa metileno, representa preferentemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo ou 2-indanilo, cada um dos quais está insubstituído ou está substituído, na parte benzénica, da maneira atrás indicada em relação a fenilo, abrangido pela definição de arilos.

Um radical heterocíclico bicíclico, benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, saturado, que vem indicado como substituinte na fórmula B, em que A representa I oxigénio ou enxofre, representa preferentemente 3,4-diidro-2H-íl7-3-benzopiranilo ou 3,4-diidro-2H-fl7-3-benzotiopiranilo, cada um dos quais ínsubstituído ou está substituído, na parte benzénica, da maneira atrás indicada em relação a fenilo, abrangido pela definição de arilos.

Alcoxi inferior-carbonilo contém preferentemente 1 a 4 átomos de carbono na parte de alcoxi e representa, por ex., metoxi-carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou, com vantagem, representa etoxicarbonilo.

De preferência, alcanoílo inferior representa CpC^-alcanoí lo, por ex., acetilo, isobutirilo ou pivaloílo.

Alcoxi inferior-alcanoílo inferior representa preferentemente alcoxi inf erior^-C^-alcanoílo, I por ex., metoxiacetilo, ou 3-etoxipropionilo.

De preferência, aroílo representa benzoílo substituído por 1 a 3 radicais escolhidos do grupo . formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou ’ trifluorometiIo; 2-, 3- ou 4-piridilcarbonilo; ou 2- ou 3-tien ilcarbonilo.

Mono- e di-alquilo inferior-carbamoílo representa, por ex., N-metil-, N-etil, Ν,Ν-dimetil- e Ν,Ν-dietil-carbamoílo.

Carboxi esterificado na forma de um éster, farmacêuticamente aceitável, representa com vantagem um éster convertível, por meio de solvólise ou em condições fisiológicas, no ácido carboxílico livre, por ex., alcoxi inferior-carbonilo; (amino, mono- ou di-alquilo inferior-amino)| -alcoxi inferior-carbonilo; alcoxi inferior-carbonilo substituído por carboxi, por ex., alcoxi inferior-carbonilo *-carboxi-substituído; alcoxi inferior-carbonilo substituído por alcoxi inferior-carbonilo, por ex., R-alcoxi inferior-carbonilo-alcoxi inferior-carbonilo; alcoxi inferior-carbonilo subsI tituído por arilo, por ex., benziloxi-carbonilo ou piridilmetoxicarbonilo, eventualmente substituído; alcoxi inferior-carbonilo, substituído por hidroxi, alcanoíloxi inferior ou alcoxi inferior, por ex., pivaloíloximetoxicarbonilo; alcoxi inferior-metoxicarbonilo, substituído por hidroxi, alcanoíloxi inferior ou alcoxi inferior; alcoxi inferior-carbonilo substituído por bicicloalcoxicarbonilo, por ex., biciclo-f2,2,1J-heptiloxicarbonilo-alcoxi inferior-carbonilo, em especial biciclo-/2,2,V-heptiloxicarbonilo-metõxicarbonilo, tal como borniloxicarbonilmetoxicarbonilo; 3-ftalidoxicarbonilo; 3-fta1idoxicarbonilo susbtituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogénio; alcoxi inferiorcarboriiloxi-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 1-(metoxi- ou etoxi-carboniloxi)-etoxicarbonilo, por ex., fenoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo, substituído, com vantagem, na posição orto, por carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo.

Carboxi modificado sob a forma de uma amida, farmacêuticamente aceitável, representa preferentemente carbamoílo, mono-alquilo inferior-carbamoílo ou dialquilo inferior-carbamoílo.

Os derivados esterifiçados, farmacêuticamente aceitáveis, em que um ou mais grupos hidroxi livres se encontram esterifiçados sob a forma de um éster, farmacêuticamente aceitável, são sobretudo ésteres 'prodrugs¹, que poderão ser convertidos, mediante solvólise ou em condições fisiológicas, nos compostos de fórmula I, contendo grupos hidroxi livres.

Preferem-se como ésteres 'prodrugs¹, farmacêuticamente aceitáveis, os ésteres, de ácidos alcanóicos inferiores, por ex., os ésteres acético, isobutírico, pivalóico; ésteres de ácidos alcoxi inferior-alcanóicos inferiores, por ex., os ésteres do ácido metoxi-acético e do ácido 3-etoxipropiónico; ésteres de ácidos arilocarboxí1icos, por ex., os ésteres do ácido benzóico e do ácido nicotínico; ésteres de ácidos carbâmicos e mono- ou di-alquilo inferior-carbâmicos (carbamatos), por os ésteres do ácido mono- ou di-etilcarbâmico ou do ácido N- mono- ou N,N-dimetilcarbâmico;

Preferem-se sobretudo os ésteres de ácidos.alcanóicos inferiores e de ácidos alcoxi inferior-alcanóicos.

Sais, farmacêuticamente aceitáveis, são geralmente sais de adição de ácidos, que, de preferência, derivam de ácidos orgânicos ou inorgânicos, terapêuticamente

aceitáveis, tais como ácidos minerais fortes, por ex., ácidos halídricos, por ex., ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido sulfúrico, fosfórico ou nítrico, ácidos sulfónicos ou carboxí1icox, alifáticos ou aromáticos, por ex., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicónico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido fenilacêtico, ácido benzóico, ácido 4-amino-benzóico, ácido antranílico, ácido 4-hidrobenzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido pamóico, ácido nicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido hidroxietanossulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido ]3-toluenossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido sulfanílico, ácido ciclohexilsulfâmico, ou ácido ascórbico.

um grupo carboxi derivam também de tal como o sal de cêuticamente aceitáveis livre, bases sódio

Em relação aos compostos que contêm os sais, por ex., sais de metais alcalinos, ou sais derivados de aminas, farmatal como trometamina.

farmacêuticamente aceitáveis, in vivo, já conhecidos, e que assinaaos receptores da adenosina, em mamiOs novos compostos de acordo com o presente invento mostram-se activos no âmbito de modelos experimentais in vitro e lam a acção antagónica feros.

Os compostos com acção antagónica sobre os receptores da adenosina, de acordo com o presente invento, têm utilidade no tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, atingidos de perturbações do SNC, em especial psicoses, tal como esquizofrenia, e de doenças cardiovasculares, em especial, hipertensão e trombose.

Estas propriedades farmacológicas atrás assinaladas podem ser verificadas, no âmbito de ensaios in vitro e in vivo, utilizíàndo sobretudo mamfferôs para os

-181 ’ ’ i . i ι !

I ensaios, por ex., ratazanas, cães, macacos ou orgãos isolados tecidos e respectivas preparações destes mamíferos. Os referidos compostos podem ser aplicados, in vitro, sob a forma de soluções activas, por ex., e de preferência, sob a forma de soluções aquosas e, in vivo, podem ser aplicados quer por via entérica, quer por via parentérica, com vantagem, por via buI cal ou intravenosa, por ex., contidos em cápsulas de gelatina, como sob a forma de suspensões amiláceas ou soluções aquosas.

_5

In vitro, a posologia poderá oscilar entre cerca de 10 e -9 moles (concentração molar). In vivo, a posologia poderá

I variar entre cerca de 0,001 e 25 mg/kg/dia, de preferência, entre cerca de 0,0025 e 10 mg/kg/dia, consoante a natureza do composto activo e a modalidade de administração.

As propriedades em termos da ligação aos receptores da adenosina-2 (A-2), que revelam aacção antagónica sobre os receptores da adenosina-2 (A-2) exercida pelos compostos do presente invento, podem ser demonstradas, in vitro, pela verificação da sua capacidade de inibirem a 3 ligação específica de H-5¹-N-eti1-carboxamida-adenosina (H-NECA), por ex., de maneira práticamente igual à referida por R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986) em preparações de membranas estriadas, obtidas do corpus striatum | de ratazanas da raça Sprague-Dawley (machos). A concentração de um determinado composto que é necessária para deslocar 4nM de H-NECA da sua ligação específica pode ser determinada na presença de 50 nM de ciclopentil-adenosina.

I As propriedades em termos da ligação aos recptores da adenosina-1 (A-1), que revelam a acção antagónica sobre os receptores da adenosina-1 exercida pelos compostos de presente invento, podem ser demonstradas, por ex., essencialmente de acordo com o método divulgado por R.F. Bruns et al., em Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 77, 5547 ( 1980), pela verificação da sua capacidade de inibirem a ligação específica de H-ciclohexilo-adenosina ( H-CHA), em preparações de menbranas de encéfalo de ratazanas, obtidas de ratazanas da

raça de Sprague-Dawley. Doseia-se a concentração de um deter3 minado composto, necessária para deslocar 1 nM de H-CHA da sua ligação espécifica.

A acção selectiva em relação aos receptores da adenosina-2 (A-2) poderá ser avaliada pela comparação da eficácia relativa, no âmbito dos dois ensaios dos receptores da adenosina.

A acção hipotensiva dos compostos do invento, bem como o seu efeito sobre a frequência cardíaca, indicativos da sua actividade antagónica em relação aos receptores da adenosina, in vivo, podem ser evidenciados, em ratazanas normo-tensas ou espontâneamente hipertensas, a seguir a uma administração por via intravenosa ou oral.

No caso típico, o efeito hipotensivo, em ratazanas com pressão sanguínea normal, poderá ser determinada da seguinte forma.

Procede-se à anestesia, mediante Inactin, de machos de ratazanas adultas com um peso corporal de 300 a 400 g (100 mg/kg, i.p.). Introduz-se uma cânula na artéria femural e na veia contralateral com o fim de medir directamente a pressão sanguínea e de administrar, i.v., o composto activo. Antes de se iniciar o ensaio, intercala-se um período de repouso para os animais de ensaio (15 minutos). Administra-se o veículo (1 ml/kg, i.v.) durante um período de 30 segundos, após o que se administra uma solução de cloreto de sódio, râpidamente durante 30 segundos. Registam-se as variações da pressão sanguínea diastólica mediante um dispositivo polígrafo de Beckman, enquanto se procede à medição da frequência cardíaca como derivada da pulsação da pressão sanguínea. 0 composto de ensaio é administrado da mesma maneira que o veículo, traçando-se uma curva que apresenta a relação entre a dose administrada e a resposta fisiológica. Registam-se as alterações (em %) da frequência cardíaca e da pressão sanguínea.

Determina-se o efeito hipotensivo na ratazana espontêneamente hipertensa após a administração por via oral.

A acção antipsicótica poderá ser demonstrada, por ex., pela medição da inibição da reacção de evasão condicionada, unilateral ou evasão de Sidman, na ratazana, ou pela verificação da acção antagónica sobre os efeitos estimuladores do comportamento induzidos pela apo-morfina.

A acção anti-trombótica pode ser comprovada pela determinação da inibição da aglomeração trombocitária induzida pelo colagénio.

Os compostos do invento, que se mostram selectivos como agentes antagónicos dos receptores da adenosina-2, conseguem eficazmente reduzir a pressão sanguínea sem afectar de modo significativo a frequência cardíaca.

Os compostos de fórmula II a lia, atrás definidas, são os agentes selectivos e preferidos como agonistas dos receptores da adenosina-2.

Compostos representativos do presen te ca invento têm uma IC de 2 x 10⁸ M, tal ₅₀ (concentração inibidora a 50%) de cercomo se demonstra no âmbito do ensaio, in vitro, da ligação aos receptores da adenosina-2, e conseguem reduzir a pressão sanguínea já a partir de uma dose tão baixa como 0,005 mg/kg, i.v., na ratazana normo-tensa, ou com uma dose de cerca de 3 mg/kg, p.o., no caso da ratazana espontâneamente hipertensa. Os referidos compostos são aproximadamente 100 vezes mais selectivos em relação à A-2 do que em relação aos receptores da A-1 (in vitro).

-21Os compostos de acordo com o invento, isto é, os compostos de fórmula I e os seus derivados aqui mencionados, podem ser preparados da seguinte madeira:

a) Condensa-se um composto de fórmula III

(III)

3 4 em que R , R e R têm os significados atrás definidos e Y representa um grupo fácilmente separável, com um composto de fórmula IV

R¹-NH-R (IV) em que R e R têm os significados atrás referidos; e, caso se desejar, se protege, de forma passageira, qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) interveniente(s), presente(s) nos compostos de partida, e se remove seguidamente os grupos protectores, obtendo-se um composto de fórmula I; ou

b) Se condensa um composto de fórmula V ψΗ—R²

R³ OH (V)

2 3 em que R , R e R têm os significados atrás referidos, ou um dos seus derivados reactivos, funcionais, com uma amina de fórmula VI r⁴-nh₂ (VI) em que R⁴ tem o significado atrás indicado; e, caso seja necessário, se protege de maneira transitória qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) interveniente(s), nos compostos dé partida, e, em seguida, se removem os grupos protectores, obtendo-se um compostos de fórmula I; e, em qualquer um destes processos de síntese, caso se desejar, se converte um composto de fórmula I obtido num outro composto do invento e, caso se desejar, se transforma num sal um composto livre obtido ou se converte um sal resultante num composto livre ou num outro sal e, caso seja necessário, se separa uma mistura isómera ou de recematos nos isómeros individuais ou racematos individuais e, caso seja necessário, se resolve um racemato nos antípodas ópticos. De entre os referidos processos se prefere o processo a).

Um grupo fácilmente (grupo de saída) presente nos processos atrás mencionados representa hidroxi

-23reactivo, esterificado ou eterificado, e é, por ex., e em especial, halogénio, por ex., cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi substituído por radicais alifáticos ou aromáticos, por ex., metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi), ou tio substituído por radicais alifáticos, por ex., alquiltio inferior, tal como metiltio.

No âmbito dos processos de síntese atrás citados, os derivados funcionais, reactivos, de ácidos carboxílicos representam, por ex., anidridos, em especial anidridos, em especial anidridos mistos, haletos de ácidos, azidas de ácidos, ésteres de alquilo inferior e os seus derivados. De preferência, anidridos mistos são aqueles derivados do ácido piválico, ou um hemi-éster de alquilo inferior (etilo, butilo) do ácido carbónico; haletos de ácidos são, por ex., cloretos ou brometos de ácidos; ésteres activados são, por ex., ésteres de succinimida, ftalimida ou 4-nitrofenilo; ésteres de alquilo inferior são, por ex., os ésteres de metilo ou de etilo.

Nos compostos de partida e compostos intermediários que se transformam nos compostos do invento da maneira atrás referida, quaisquer grupos funcionais presentes, tais como grupos amino e hidroxi, estão eventualmente protegidos por grupos protectores habituais na Química Orgânica Preparativa. Grupos amino e hidroxi protegidos são aqueles que possam ser convertidos, em condições suaves, nos grupos amino e hidroxi livres, sem destruir a estrutura molecular ou sem provocar reacções secundárias indesejadas.

Grupos protectores bem conhecidos que satisfazem estas condições prévias, bem como a sua introdução e separação, vêm descritos, por ex., nas seguintes publicações: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Urganíc Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, e Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1984.

Assim, por ex., um grupo hidroxi poderá ser protegido sob a forma de ésteres, por ex., na forma de derivados de acilo, tais como os ésteres de alcanoílo inferior, benzoílo, benziloxicarbonilo ou alcoxi inferior-car bonilo, ou o grupo hidroxi poderá ser protegido sob a forma de ésteres, por ex., como éteres de alquilo inferior, 2-tetra hidropiranilo, tritilo ou benzilo.

Os grupos hidroxi presentes em átomos de carbono adjacentes podem também ser protegidos, por ex., sob a forma de cetais ou acetais, tais como derivados de alcilideno inferior, por ex., isopropilideno, benzilideno ou cicloalci1ideno pentagonal ou hexagonal, por ex., ciclopentilideno ou ciclohexi1ideno.

Num composto protegido, resultante, de fórmula I, ou num composto intermédio, em que estão protegidos 1 ou mais grupos funcionais, os grupos protegidos funcionais, por ex., grupos hidroxi, podem ser libertados de maneira usual, por ex., mediante solvólise, em especial hidrólise com ácidos, ou por meio de hidrogenólise.

Um composto do invento, contendo grupos 2'- e 3'-hidroxi, por ex., um composto de fórmula I ou 3

Ia, em que R representa hidroxi e em que ambos os grupos 2'e 3'-hidroxi vizinhos estão protegidos sob a forma de derivados de éteres, acetais ou cetais, tal como se descreve acima, por ex., sob a forma do derivado de isopropilideno (acetonida) poderá ser transformado num composto de fórmula I ou de fór3 mula Ia, em que R representa hidrogénio, mediante eliminação do 3'-substituinte por tratamento com uma base forte, por ex., hidreto de sódio, em isopropanol anidro (isopropóxido de sódio), obtendo-se, primeiro, um composto com uma ligação dupla entre os átomos de carbono 3¹-4¹, ligação dupla que, posteriormente, fica reduzida, por ex., mediante hidrogenação catalítica.

I

I i

A preparação dos compostos do presente invento, realizado de acordo com o processo a), que implica a deslocação de um grupo de saída Y (por ex., cloro), num composto de fórmula III, ou num dos seus derivados protegidos, por uma amina de fórmula IV, realiza-se preferentemente a uma temperatura elevada, por ex., entre cerca de 75^e e | 150^sC, com um excesso da amina, e na ausência ou presença de um solvente, em especial, um dissolvente polar, tal como dimetilformamida, ou sob pressão elevada, ou ainda na presença de uma base, tal como trietilamina ou carbonato de potássio.

Os compostos de partida de fórmula III podem ser preparados pela condensação de um composto de fórmula VII

(VII) ou de um composto de fórmula VII, presente sob a forma pare ia], mente protegida, em que X e Y representam um grupo fâcilmente separável, e R tem o significado atrás definido, com um composto de fórmula VIII r²-nh₂ (VIII)

-262 em que R tem o significado atrás referido; em seguida, procede-se à oxidação do grupo de álcool primário, presente num composto resultante, de fórmula IX

IjlH-R²
-^c“\/⁰\>'- _v\ · —·	(IX)
R³ OH

em que qualquer grupos hidroxi’ secundários estão presentes

3 sob a forma protegida, e, em que Y, R e R têm os significados atrás referidos, para se formar o correspondente ácido carboxílico; em seguida, converte-se o ácido carboxílico obtido na amida de fórmula III correspondente.

Os compostos intermédios de fórmula VII e os seus derivados protegidos, por ex., naqueles em que X e Y representam halogénio, em especial cloro, são compostos conhecidos ou podem ser preparados segundo processos conhecidos na Química da Síntese de derivados da N-(β-D-ribofuranosil)-purina, por ex., da maneira referida em Chem. Pharm. Buli 23, 758 (1975).

A deslocação do grupo separável X, presente num composto de fórmula VII, através de uma amina de fórmula VIII, realiza-se essencialmente tal como se refere em relação ao processo a), de preferência, utilizando cerca de 1 equivalente molar da amina, a fim de impedir na medida do possível a separação do grupo Y, menos reactivo.

A oxidação dos derivados substituídos da adenosina resultantes, por ex., 2-halo-substituídos,

-27em que os grupos hidroxi secundários estão presentes sob a forma protegida, realiza-se, por ex., com permanganto de potássio, tal como se revela na patente norte-americana n^s4.167.565.

Em seguida, o ácido carboxílico resultante é primeiro transformado num dos seus derivados reactivos, por ex., no cloreto do ácido, que é condensado com uma amina de fórmula VI, em condições bem conhecidas, por ex., tal como se descreve na patente norte-americana n^s 4.167.565.

Os compostos de partida de fórmula IV, VI e VIII são conhecidos ou podem ser preparados através de métodos conhecidos e mencionados no presente invento.

A preparação dos compostos do invento, de acordo com o processo b), que implica a transformação de um ácido de fórmula V num composto de fórmula I, pode realizar-se mediante processos atrás referidos.

Mediante processos químicos conhecidos e exemplificados na presente invenção, os compostos do invento ou os compostos intermediários que dão origem a estes compostos, podem ser transformados em outros compostos do presente invento ou nos correspondentes compostos intermédios.

A transformação de compostos de fórmula I, contendo grupos hidroxi livres, nos seus derivados esterifiçados, pode realizar-se mediante condensação com um ácido carboxílico correspondente, com vantagem sob a forma de um dos seus derivados funcionais, reactivos, e de acordo com os processos de acilação bem conhecidos (esterificação).

A transformação dos compostos de fórmula I em ésteres farmacêuticamente aceitáveis, em que o grupo 2'-hidroxi (e, caso esteja presente, o grupo 3¹-hidroxi) está esterifiçado, pode realizar-se mediante a condensação com um correspondente ácido carboxilico ou um dos seus derivados reactivos, e segundo processos de esterificação conhecidos na química dos nucleósidos.

Assim, por ex., procede-se à condensação de um anidrido de ácidocarboxí1ico apropriado, tal como o anidrido acético, com um composto de fórmula I, na presença de uma base apropriada, por ex., piridina, trieti1amina, 4-(dimetilamino)-piridina, num dissolvente inerte, tal como acetonitrilo.

Um composto de fórmula I, contendo

2 um grupo amino primário (por ex., em que NHR ou NHR = NH₉), poderá ser convertido num composto de fórmula I, em que NRR ou NHR representa um grupo amino secundário, por ex., em que 1 2

R ou R representa, por ex., arilo-alquilo inferior, mediante tratamento com um derivado reactivo do álcool correspondente a R ou R , por ex., com um haleto de arilo-alquilo inferior, tal como iodeto de arilo-alquilo inferior, segundo métodos bem-conhecidos para a alquilação de aminas. De modo semelhante secundária, em que R representa hidrogénio, pode ser transformada numa amida terciária, em que R representa alquilo inferior.

As referidas reacções realizam-se de acordo com processos habituais, na presença ou ausência de diluentes, de preferência, diluentes inertes em relação aos reagentes, e que dissolvam os reagentes, na ausência ou presença de cataiizadores, agentes de condensação ou outros agen tes atrás referidos, e/ou em atmosferas inertes, a uma temperatura baixa, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, de preferência próximas do ponto de ebulição dos dissolventes empregados, e à pressão atmosférica ou super-atmosférica.

Além disso, o presente refere-se a qualquer variante dos processos descritos atrás, segundo a

qual um produto intermédio obtenível numa qualquer das suas etapas é utilizado como composto de partida e se efectuam as restantes etapas, ou se gundo a qual se formam os compostos de partida nas condições reaccionais, ou segundo a qual se utilizam os componentes reaccionais sob a forma dos seus sais ou antípodas, ópticamente activos. Sempre que seja desejável, os processos atrás citados realizam-se só após a protecção apropriada de quaisquer grupos funcionais reactivos, eventualmente intervenientes nas reacções.

Com vantagem, deverão usar-se aqueles compostos de partida nas referidas reacções que dêem origem à formação dos compostos preferidos, atrás referidos.

presente invento diz também respeito a novos compostos de partida e a processos para a sua obtenção.

Consoante a escolha dos compostos de partida e dos métodos de síntese, os novos compostos poderão estar presentes sob a forma de isómeros, por ex., diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, ou sob a forma das suas misturas.

Caso se obtenham misturas diastereómeras dos compostos atrás mencionados ou dos seus produtos intermédios, estes poderão ser preparados nos respectivos isómeros racémicos ou ópticamente activos, por meio de processos habituais, por ex., mediante destilação fraccionada, cristalização ou cromatografia.

Quaisquer produtos racémicos de fórmula I ou produtos intermédios básicos podem ser resolvidos nos antípodas ópticos, por ex., por separação dos seus sais diastereómeros, por ex., mediante cristalização fraccionada dos sais de d- ou j_ -(tartrato, diabenzoíltartrato, mandelato ou canforossulfonato).

Com vantagem, isola-se o mais activo dos antípodas dos compostos do presente invento.

Por último, os compostos do invento podem obter-se, quer na forma livre, quer na forma de um dos seus sais, assim, por ex., qualquer base livre resultante pode ser transformada num correspondente sal de adição de ácido, de preferência com o auxílio de um ácido farmacêuticamente aceitável ou de um composto permutador de aniões, ou os sais resultantes podem ser transformados nas correspondentes bases livre, por ex., com o auxílio de uma base forte, tal como um hidróxido de um metal ou um hidróxido de amónio, ou qualquer sal básico, por ex., um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino, ou um composto permutador de catiões. Estes sais ou outros sais, por ex., os picratos, podem também ser aproveitados para a purificação das bases obtidas; neste caso, as bases são primeiro convertidas nos sais. Em virtude da estreita relação existente entre os compostos livres e os compostos sob a forma dos seus sais, a menção de qualquer composto neste contexto implica também a existência do correspondente sal, desde que isto seja possível ou compatível com as condições existentes.

Os compostos do invento, inclusivé os seus sais, podem também obter-se sob a forma dos seus hidratos ou podem incluir outros solventes empregados para a cristalização.

presente invento refere-se também à utilização dos compostos do invento na preparação de composições farmacêuticas, em especial composições farmacêuticas dotadas de uma acção selectiva estimulante, sobre os receptores da adenosina-2, que se pode aproveitar por ex., no tratamento de estados psicóticos, tal como esquizofrenia, bem como no caso de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, trombose e aterosclerose.

r31As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento são destinadas à administração por via entérica, tal como por via bucal ou rectal, por via cutânea e parentérica, a mamíferos, incluindo seres humanos, no âmbito do tratamento de doenças que respondam a uma estimulação dos receptores da adenosina-2, atrás indicadas, tal como hipertensão. As referidas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade, suficiente para a estimulação dos receptores da adenosina-2, de um composto do invento, quer isoladamente, quer em conjunto com um ou mais veículos, farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos do invento, farmacológicamente activos, podem ser incorporados em composições farmacêuticas, contendo uma quantidade suficiente deste composto activo, em conjunto ou em mistura com excipientes ou veículos apropriados para uma administração por via entérica ou parenterica.

Preferem-se comprimidos a cápsulas de gelatina que contêm o composto activo juntamente com a) diluentes, por ex., lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) emolientes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou cálcio e/ ou polietileno glicol; para comprimidos também c) ligantes, por ex., silicato de magnésio e alumínio, pasta amilácea (goma de amido), gelatina, traganto, meti1-celulose, carboximetil-celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona e, caso se desejar, d) desintegrantes, por ex., amidos, ágar-ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) materiais absorventes, corantes, aromatizantes, e edulcorantes.

De preferência, as composições injectáveis são suspensões ou soluções isotónicas, aquosas, e supositórios são, com vantagem, preparados a partir de suspensões ou emulsões oleosas. As referidas composições poderão

-32ser esterilizadas e/ou conter produtos adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabi1izantes, humectantes ou emulsivos, produtos que faciclitam a dissolução, sais para regular a pressão osmótica e/ou também tampões. Além disso, as composições podem também conter outras substâncias, terapêuticamente valiosas. Estas composições podem ser preparadas de acordo com métodos usuais de misturação, granulação ou drageificação, e podem conter cerca de 0,1 a 75%, de preferência, cerca de 1 a 50%, de composto activo.

Formulações apropriadas para a aplicação transdermal incluem uma quantidade efectiva de um composto do invento, juntamente com excipientes. Veículos adequados incluem dissolventes, farmacológicamente aceitáveis, susceptíveis de serem absorvidos, e que servem para facilitar a passagem através da pele do hospedeiro (paciente). Num caso típico, os dispositivos transdermais consistem numa ligadura constituída por um elemento de suporte, um 'depósito' contendo o composto activo, eventualmente com veículos, e, facultativamente, uma membrana (barreira) dosificadora a fim de libertar o composto para a pele do paciente com uma velocidade e concentração controladas e préviamente determinada, durante um período de tempo prolongado, bem como elementos para fixar o dispositivo à pele do paciente.

presente invento refere-se também à utilização de compostos de fórmula I dotados de propriedades estimuladoras sobre os receptores da adenosina-2, bem como se refere a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, destinados ao tratamento (em mamíferos) de afecções que respondam a uma estimulação selectiva dos receptores da adenosina, em especial estados psicóticos (por ex., esquizofrenia) e doenças do sistema cardiovascular (por ex., hipertensão e trombose).

Um dos aspectos do invento está relacionado, com vantagem, com um método de tratamento de doen-33-

ças cardiovasculares em mamíferos, por ex., doenças que respondam a uma estimulação dos receptores da adenosina-2, por ex., hipertensão, no qual se emprega uma quantidade efectiva de um dos compostos do presente invento, de preferência, sob a forma de uma das referidas composições farmacêuticas.

I A posologia do composto activo administrado depende da espécie do animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, da idade e estado de saúde individual, e bem assim da modalidade de administração.

' Uma forma de dosagem unitária para um mamífero com um peso corporal de cerca de 50 a 70 kg, poderá conter cerca de 5 e 100 mg do composto activo.

Os seguintes exemplos práticos servem para melhor explicitar o presente invento, mas não preteii dem limitar o âmbito inventivo deste. As temperaturas vêm referidas em graus centígrados. Na falta de menção em contrario, todas as operações de evaporação são executadas sob pressão reduzida, de preferência a uma pressão entre cerca de 2 e 13 kPa. A estrutura química dos produtos finais, compostos intermediários e compostos de partida determina-se através de mé| todos analíticos, por ex., análise em escala micro e por meio de espectroscopia (por ex., espectroscopia de massas, espectroscopia no infravermelho, e espectroscopia de ressonância magnética nuclear).

I A numeração das posições do sistema cíclico da adenina ou da purina obedece às regras geralmente aceitas (por ex., indice Merck, 10^â edição).

EXEMPLO 1

Uma mistura de 1,15 g de 2-(2-fenetilamino)-2¹,3¹-0-isopropi1ideno-adenosina-5'-(N-eti1)-carboxamida e 25 ml de ácido clorídrico 1N ê aquecida até 65⁹C,durante 1 hora. Neutraliza-se a mistura reaccional e extrai-se o produto com acetato de etilo. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, remove-se o dissolvente, num vácuo, e tritura-se o resíduo com éter, obtendo-se 2-(2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida. Ponto de fusão (P.F.) = 115-118^SC.

composto de partida é preparado da seguin. te forma: Uma mistura de 1,04 g de 2-cloro-2¹,3¹-0-isopropi1ideno-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida (patente norte-americana n^e 4.167.565) e 8 g de 2-fenetilamina é aquecida até 130^sC, durante 2 horas. Depois do arrefecimento, o excesso de 2-feneti1-amina é removido, num vácuo, e o resíduo ê cromatografado sobre sílica-gel, com 5% de metanol, em diclorometano (eluente), obtendo-se 2-(2-fenetilamino)-2',3^,-0-isopropilideno-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida.

EXEMPLO 2

Preparam-se de maneira semelhante os seguintes compostos:

a) 2-(2-fenetilamino)-adenosina-5^,-(N-ciclopropil)-carboxami_ da, P.F. = 115-118SC;

b) 2-(p-metoxi-2-fenetilamino)-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxa

c) 2-(p-c1oro-2-fenetilamino)-adenosina-5¹-(N-eti1)-carboxamida, P.F. = 110-115²C;

d) 2-(2-fenetilamino)-adenosina-5¹ -(N-metil )-carboxan)ida, P.F. = 188-1902C;

e) 2-(2-fenetilamino)-adenosina-5'-(Ν-2-hidroxieti1)-carboxamida, P.F. = 157-160^0;

f ) 2-(p-fluoro-2-fenetilamino)-adenosina-5¹-(N-etil)-carboxamida, P.F. = 108-112²C;

g) 2-/p-(2-carboxieti1)-2-fenetilaminoJ-adenosina-5¹ -(N-eti 1) carboxamida, P.F. = 197-202^sC; sob a forma do seu sal de cloridrato: P.F. = 200-203^sC; sob a forma do sal de trometa_ mina: P.F. = 100²C; sob a forma do sal de sódio, P.F. = 160-165²C.

composto de partida aminado pode ser preparado da seguinte forma: Uma mistura de 5 g de £-bromofenilacetonitrilo, 4,6 ml de acrilato de t-butilo, 57 mg de diacetato de paládio, 310 mg de tri-o-tolilfosfina e 12 ml de trietilamina é mantida ao refluxo, durante 5 horas. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico a 10% e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio, remove-se o dissolvente, num vácuo, e obtém-se p-(cianometil)-fenilacrilato de t-butilo.

Este composto é dissolvido em etanol e hidrogenado, passando sobre 1,1 g de paládio-em-carvão ( a 10%) como catalisador, durante um período de 3 dias, a uma pressão de 300 kPa de hidrogénio. Após a filtração, remove-se o solvente, num vácuo, e procede-se à cromatografia sobre silica-gel, utilizando éter/hexano (1:1) como eluente,

obtendo-se p_- (2-t-butoxicarboni let i 1) -f eni 1-acetonitri lo; 2,8 g deste composto são dissolvidos em 90 ml de tetrahidrofurano e 50 ml de metanol, juntando-se à mistura resultante

6,2 g de cloreto de cobalto, em 90 ml de água, e, em seguida, 2,1 g de borohidreto de sódio, em pequenas porções.

Após filtração e remoção do dissol_ vente, o resíduo é cromatografado sobre silica-gel, utilizan do-se como eluente metanol saturado com amónia a 7,5 %, em diclorometano, obtendo-se p-(2-t-butoxicarbonileti1 )-2-fenitilamina sob a forma de um óleo.

composto de partida é preparado pela redução de p-(cianometil)-fenilacrilato de t-butilo (obtido segundo o processo do exemplo 2 g)) à p-(t-butoxi carboniletenil)-2-fenetilamina, como borohidreto de sódio e cloreto de cobalto, tal como se descreve na rúbrica g).

i) cloridrato de 2-/p-(carboximetoxi)-2-fenetilamino7-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida, P.F. = 137-141^SC;

composto de partida aminado é preparado da seguinte forma: Uma mistura de 3 g de p-hidroxifenilacetonitrilo, 3,6 ml de bromo-acetato de t-butilo,

6,5 g de carbonato de potássio, em 45 ml de dimetilformamida, ê agitado, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Depois da diluição em água, o produto é extraído com éter. A fase de etilo é lavada com hidróxido de sódio 1N, é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é separado, num vácuo, pelo que se obtém p-(t-butoxicarbonilmetoxi)-fenilacetonitrilo, que se reduz à p-(t-butoxicarbonilmetoxi)-2-fenetilamina com borohidreto de sódio e cloreto de cobalto, tal como se refere em relação ao composto de partida na rúbrica g).

j) 2-(S-2-fenilpropilamino)-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida, P.F. = 117-121^eC, preparada a partir da (S)-2-fenilpro-

pilamina levógira, ZJ. Med. Chem. 17, ⁷¹⁷ (1974)_7;

k) 2-(N-metil-2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida. cloridrato, P. F. = 115-119^SC, preparada a partir de N-meti1-fenetilamina.

l) Cloridrato de 2-(p-carboximetil-2-fenetilamino)-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida, P. F. = 140-145^sC.

composto de partida aminado para o composto 1) é preparado do seguinte modo:

Uma mistura de 20 g de ácido p-bromofenilacético, 30 ml de éter, 1 ml de ácido sulfúrico e 35 ml de isobutileno ê agitada, num balão tapado, durante 24 horas. A mistura reaccional ê diluída em éter e lavada com uma solução de hidróxido de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, remove-se o éter, num vácuo, obtendo-se o éster t-butílico sob a forma de um óleo. Uma mistura de 9,6 g deste composto é mantida ao refluxo com uma mistura de 6,1 g de N-vinil-ftalimida, 160 mg de acetato de paládio, 800 mg de tri-o-toli1-fosfina, 100 ml de acetonitrilo e 8 ml de diisopropiletilamina, durante 24 horas. A mistura reaccional é diluída com água, recolhe-se o precipitado formado e recristaliza-se a partir de metanol/diclorometano. 0 sólido resultante é hidrogenado, a uma pressão de 400 kPa, passando sobre 2 g de paládio-em-carvão (a 10%) como catalisador, em 100 ml de etanol e I00 ml de tetrahidrofurano, durante 16 horas, à temperatura ambiente. Depois de remover o solvente, num vácuo, o resíduo é aquecido ao refluxo com 10 ml de hidrato de hidrazina e 20 ml de etanol, durante 2 horas. A mistura reaccional é diluída com éter e lavada com uma solução de hidróxido de potássio a 5%.

Seca-se o éter sobre sulfato de magnésio e remove-se o dissolvente, num vazio. 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel, utilizando-se metanol saturado com amónia (a 5%), diclorometano, como sistema eluente, obtendo-se p-(t-butoxicarbonilmetil)-2-fenetilamina

sob a forma de um óleo.

m) 2-/p-(dimetilaminocarbonilmetil)-2-fenetilamino^-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida.

composto de partida aminado é preparado da seguinte forma:

Uma mistura de 6 g de ácido p-bromofenilacético, em 100 ml de diclorometano e 5 ml de cloreto de oxalilo é agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas.Após a remoção do solvente, num vazio, o residuo é dissolvido em diclorometano e tratado com dimetilamina, em excesso, à temperatura ambiente. Passada 1 hora, a mistura reaccional é lavada com água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o dissolvente é removido, num vácuo, obtendo-se p-bromo-N,N-dimetil-fenil-acetamida sob a forma de um óleo, que se transforma na p-(dimetilaminocarbonilmetil)-2-fenetilamina, tal como se refere em relação ao composto de partida na rúbrica 1).

n) Cloridrato de 2-(2-ciclohexiletilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida, P.F. = 154-157°C.

o ) 2-(2-ciclopentiletilamino)-adenosina-5¹ -(N-etil)-carboxamida .

p) 2-(N-metil-2-ciclohexiletilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida.

q) 2-(p-carboxi-2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida.O composto de partida aminado é preparado, lançando mão do processo referido em 1), a partir do ácido p-bromo-benzóico.

EXEMPLO 3

Os seguintes compostos de fórmula Ia, em que R representa hidroxi, podem ser preparados essencialmente da maneira descrita nos exemplo anteriores.

Composto	NRR¹	1?
a)	3,4-di idro-5-metoxi-2H-/1J-benzotio
	piran-3-ilamino	ch_?ch₃
b)	2-indanilamino	CHpCHq
c)	1,2,3,4-tetrah idro-2-naft i1amino	ch_?ch₃
d)	3,4-di idro-2H-Z”l7-benzopiran-3-i la-
	mino	ch₂ch₃
e)	nh-ch₂ch₂-p-c₆h₄-och₂con(c₂h₅)₂	ch₂ch₃
f)	2,2-difeni1 etilamino	ch_?ch₃
g)	2-(2-p i r i d i1)-et i1amino	ch_?ch₃
h)	2-(2-tienil)-etilamino	ch_?ch₃
i)	(9-9H-fluoreni1)-meti lamino	ch_?ch₃
j)	N-metil-2-(2-piridil)-etilamino	ch_?ch₃
k)	N-meti1-2-(2-tieni1)-etilamino	ch₂ch₃
D	2-(2-piridil)-propilamino	CH₂CH₃

composto de partida para o com posto a) pode ser preparado da seguinte forma:

Juntam-se 36,0 g de ácido <Á-(bronometil)-acrilico, em 25 ml de sulfóxido de dimetilo, a uma mistura arrefecida de 30,6 g de m-metoxibenzenotiol, 54,5 g de hidróxido de potássio, a 45%, em 100 ml de sulfóxido de dimetilo, a uma velocidade tal que a temperatura de reacção seja mantida entre 50 e 55^eC. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional é diluída com água e lavada com éter. A seguir à acidificação, o produto é extraído com éter, a fase orgânica ê seca sobre sulfato de magnésio e o dissolvente é removido, num vácuo, obtendo-se ácido -(3-metoxibenzenotiometil)-acrílico. Este composto é dissolvido em 570 ml de q-diclorobenzeno e 7,2 g de trietilamina, e é aquecido até 200⁹C, durante 5 horas. Apôs o arrefecimento, os produtos são extraídos com uma solução de bicarbonato de sódio, a fase aquo sa é acidificada e os produtos são extraídos com éter. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, remove-se o solvente, num vácuo, obtendo-se uma mistura de ácido 3,4-diidro-5-metoxi-2H-/1/-benzotiopiran-3-carboxí1ico e de ácido 3,4-diidro-7-metoxi-2H-/1/-benzotiopiran-3-carboxí1ico.

Esta mistura de ácidos é dissolvida em 500 ml de álcool t-butílico e tratada com 17 g de trie tilamina e 36 ml de azida de difenilfosforilo. Depois de mar[ ter a mistura ao refluxo durante um período de 5 horas, remo ve-se o dissolvente, num vácuo, e dissolve-se o resíduo em éter e lava-se com hidróxido de sódio 1N e ácido clorídrico 1N. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido, num vácuo, e o resíduo é cromatografado num colL£ na de sílica-gel (1 kg), utilizando-se éter/hexano (1:4) como sistema eluente, obtendo-se, sucessivamente, N-t-butoxicarboni 1-3,4-di idro-5-metoxi-2H-/1/-benzotiopiran-3-amina e N-t-butoxicarbonil-3,4-diidro-7-metoxi-2H-/1/-benzotiopi ran-3-amina.

Uma solução de 10 g de N-t-butoxicarboni1-3,4-di idro-5-metoxi-2H-/1/-benzotiopiran-3-amina, em 30 ml de ácido trifluoroacético, é mantida à temperatura ambiente, durante 1 hora. 0 dissolvente é removido, num vácuo, o resíduo é tratado com hidróxido de sódio 1N e o produto obtido é extraído com éter. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio, o dissolvente é removido, num vácuo, obtendo-se 3,4-diidro-5-metoxi-2H-ZV-benzotiopiran-3-amina sob a forma de um óleo.

EXEMPLO 4

Uma mistura de 2,70 g de 2-/*p-(2-t-butoxicarbonileti1)-2-fenetilaminoJ-2¹,3¹-0-isopropi1 ide no-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida e 45 ml de ácido clor£ drico 1 N é aquecida até 65⁹C, duranet 1 hora. A mistura reaccional é arrefecida, o precipitado resultante é recollu do, lavado primeiro com âgua gelada e depois com uma mistura de acetato de etilo e éter, obtendo-se o cloridrato de 2-Zp-(2-carboxieti1)-2-fenetilaminoJ-adenosina-5¹ -(N-eti1 )-carboxamida, com P.F. de 200-203⁹C (do exemplo 2g)).

composto de partida é preparado da seguinte forma:

Uma mistura de 2,31 g de p-(ciano meti 1)fenilacrilato de t-butilo (exemplo 2 g)), 6,28 g de uma solução concentrada de hidróxido de amónio aquoso e 0,46 g de ródio-em-alumina (a 5%) em 50 ml de etanol abs., é submetida à hidrogenação, a uma pressão de 300 kPa, e à temperatura ambiente, durante 22 horas. Junta-se uma segunda por ção de 0,46 g de ródio-em-alumina e continua-se a hidrogenação por mais 6 horas. A mistura reaccional ê filtrada, o catalisador é lavado com etanol, e o filtrado é evaporado, até à secagem. 0 resíduo é dissolvido em 50 ml de acetato de etilo, faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso através da solução, durante 10 minutos, e evapora-se a solu42

ção, até à secagem. 0 produto é triturado com éter e é recolhido, obtendo-se o cloridrato de p-(2-t-butoxicarboniletil)-2-fenetilamina, que, em seguida, é convertido na base livre.

Uma mistura de 4,0 g de 2-cloroI 2',3¹-0-isopropi1ideno-adenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida e

14,0 g de p-(2-t-butoxicarboniletil)-2-fenetilamina é aquecida até 130⁹C, durante 3 horas. A mistura reaccional é dissolvida em diclorometano, a solução resultante é lavada | com uma solução de bicarbonato de sódio e é evaporada, até à secagem.

resíduo é cristalizado a partir de éter, obtendo-se 2-/p-(2-t-butoxicarboniletil)-2-fenetilamino_7-2',3^l-0-isopropil ideno-adenosina-5¹- (N-eti 1) -carboxamida, P.F. = 180⁹C.

EXEMPLO 5

Uma solução de 12 mg de 2/3-^2-/*p-(2-t-butoxicarboni leti 1 )-2-feneti laminoJ-9-adeni 1 J-3-có-hidroxi-2,3-diidrofuran-5-N-etil-carboxamida, em 1,5 ml de etanol, à qual se adicionam-se 10 mg de ródio-em-carvão (a 5%), é hidrogenada, à temperatura ambiente e a uma pressão de 300 kPa, durante 30 horas. 0 catalisador é filtrado e a solução é evaporada, até à secagem, obtendo-se uma mistura de isómeros constituída por 2-Zp-(2-carboxietil)-2-fenetilamino7-3'-desoxiadenosina-5'-(N-etil)-carboxamida; RMN (CD₃0D): 8,0 ( s, 1H ), 5,93 (d, 1H).

-430 composto de partida é preparado da seguinte forma:

Hidreto de sódio ( 6 mg de uma di£ persão, a 60%, em óleo mineral) é adicionado a uma solução de 20 mg de 2-/p-(2-t-butoxi-carbonileti1)-2-fenetilaminoJ-2',3¹I -0-isopropi1idenoadenosina-5¹ -(N-eti1)-carboxamida, em 25 ml de isopropanol anidro. A mistura reaccional é aquecida, a 70^sC, durante 6 horas. A mistura reaccional ê depois arrefecida e a reacção é terminada pela adição de 0,5 ml de um tam pão de fosfato (pH = 6), e a mistura é evaporada, até à se cagem. 0 produto resultante é cromatografdo sobre silica-gel utilizando metanol a 10%, em diclorometano, como eluente, e pbtendo-se 2-j 2p-/p-(2-t-butoxicarbonileti1)-2-fenetilamino7-9-adeni 1} -3-íZ-hidroxi-2,3-di idrofuran-5-N-eti1carboxamida sob a forma de um óleo;

RMN (CDgOD): 7,82 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,52 (t, 1H).

| EXEMPLO 6

Trata-se, em refluxo, 2-(p-(2-car boxieti1)-2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida I com etanol absoluto, na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado, obtendo-se 2-(p-(2-etoxicarboniletil)-2-fenetilamino)-adenosina-5’-(N-etil)-carboxamida.

a) Preparação de 10.000 comprimidos, cada um dos quais contém 10 mg do composto activo, por I ex., da seguinte fórmula:

2-(2-feneti1amino)-adenosina-5'-(N-etil)carboxamida 100,00g

Lactose 2400,00g

Amido de milho 125,00g

Polietileno glicol 6000 150,00g

Estearato de magnésio 40,00g

Agua purificadag.s.

Preparação

Fazem-se passar todas as substâncias pulverulentas através de uma peneira cujas malhas têm uma largura de 0,6 mm. Em seguida, misturam-se a substância activa, lactose, o estearato de magnésio e metade do amido num dispositivo apropriado. A segunda metade do amido é suspensa em 65 ml de água e a suspensão formada é adicionada à solução ebuliente do polietileno glicol, em 260 ml de água. A pasta assim obtida é adicionada às substâncias pulverulentas, que, se necessário, são granuladas, com um volume adi cional de água. Seca-se o granulado durante a noite, a 35⁹C, faz-se passar o granulado seco através de uma peneira com

451 malhas de 1,2 mm de diâmetro e transforma-se a massa triturada obtida em comprimidos munidos de uma ranhura de fraccionamento.

b) Preparação de 1.000 cápsulas, cada uma das quais contém 10 mg do composto activo, por ex., da seguinte fórmula:

Cloridrato de 2-/p-(2-carboxieti1)-2-fenetilaminoy-adenosina-5'-(N-eti1)-carboxamida

10,0 g

Lactose

207,0 g

Amido modificado

80,0 g

Estearato de magnésio

3,0 g

Preparação:

Fazem-se passar todas as substâncias pulverulentas através de um crivo com malhas de 0,6 mm de diâmetro. Em seguida, coloca-se a substância activa num dispositivo misturador adequado e combina-se a substância activa, primeiro com o estearato de magnésio, e, em seguida, com a lactose e o amido, até se formar uma massa homogénea. Mediante o auxílio de uma máquina para o enchimento de cápsulas introduzem-se 300 mg de referida mistura, em cada caso, em cápsulas de gelatina rígidas. (Ν^ρ 2).

Claims

1^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I (I) em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R denota cicloalquilo, cicloalqui1-alquilo inferior, 2-norbornanilo, 2-norbornani1-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, aril-cicloalquilo, 9-fluorenilo, diari1-alquilo inferior ou 9-fluoreni1-alquilo inferior; ou R representa um radical carbociclico, biciclico, benzo-condensado, pentagol ou hexagonal, saturado, ou representa um radical heterociclico benzo-condensado, pentagonal ou hexagonal, saturado, contendo um hetero-átomo escolhido do grupo formado por oxigénio e enxofre, que se encontra directamente ligado ao anel de benzeno condensado, em que qualquer dos referidos radicais biciclicos está insubstituido ou substituído na porção benzo por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou trifluorometilo, ou por um substituinte -W-Z, onde W significa uma ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior, tio-alcileno inferior ou oxi-alcileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi modificado sob a forma de uma amida ou de um éster, far2 macêuticamente aceitável; R representa hidrogénio, alquilo q

inferior ou aril-alquilo inferior; R representa hidrogénio ou hidroxi; R⁴ representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior;

de um derivado ester farmaceuticamente aceitável, do referido composto, em que os grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou de um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) se condensar um composto de fórmula III (III)

2 3 4 em que R , R e R têm os significados atribuidos nesta rei-’ vindicação e Y representa um grupo fácilmente separável, com um composto de fórmula IV

R¹-NH-R (IV) em que R e R têm os significados referidos atrás; e, caso seja necessário, se proteger temporariamente qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) que interfira(m), nos compostos de partida, e, em seguida, se remover os grupos protectores, de modo a obter-se um composto resultante de fórmula I; ou

b) se condensar um composto de fórmula V

R³ (V)

12 3 em que R , R e R têm os significados atribuídos nesta reivindicação, ou um dos seus derivados funcionais, reactivos, com uma amina de fórmula VI r⁴-nh₂ (VI) em que R⁴ tem o significado atribuído nesta reivindicação; e, caso se desejar, se proteger temporariamente qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) que interfiram, nos compostos de partida, e, em seguida, se remover os grupos protectores, de modo a obter-se um composto resultante de fórmula I; e, caso se desejar, em qualquer um destes processos, se converter um composto resultante, de fórmula I, num outro composto do invento e, caso se desejar, se converter num sal um composto livre resultante ou se transformar um sal resultante num composto livre ou um outro sal, e, caso seja necessário, se separar qualquer mistura de isómeros ou racematos obtida nos isômeros ou racematos individuais e, caso seja necessário, se resolver um racemato nos antípodas ópticos.

2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de

-49fórmula I, em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; 1 1

R representa cicloalqui1-alquilo inferior; ou R representa aril-alquilo inferior, em que arilo representa piridilo, tienilo, naftilo, fenilo, fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior, hidroxi e alquilo inferior, ou fenilo substituído por um substituinte -W-Z, onde W representa uma ligação directa, alcileno inferior, alcenileno inferior, tio-alcileno inferior ou oxi-alcileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi modificado sob a forma de um éster farmaceuticamente aceitável, ou carboxi modificado sob a forma de uma amida, farmaceuticamente aceitável; ou R representa um substituinte de fórmula B em que A representa metileno, oxigénio ou enxofre, n_ representa zero ou 1, e R_a representa hidrogénio, alquilo inferior, α alcoxi inferior, halogénio ou -W-Z tal como foi definido atrás

2 3

R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio ou hidroxi; R⁴ representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, ou aril-alquilo inferior, onde arilo representa piridilo, tienilo ou fenilo; ou um dos seus derivados éster, farmaceuticamente aceitável, em que um ou mais grupos hidroxi livres estão esterificados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

3³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula Ia (Ia) em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R repre1 senta cicloalqui1-alquilo inferior; ou R representa aril-alquilo inferior, em que arilo representa tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo mono-substituido por halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior, ou por um substituinte -W-Z, em que W representa uma ligação directa, alcileno inferior, tio-alcenilo inferior ou oxi-alcileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-aIqui1 inferior-carbamoilo;

-I ou R representa um substituinte de fórmula B¹ z\ i í -H—R /\ A /* ^a (b* ) r Ir em que A¹ representa uma ligação directa, metileno, oxigénio ou enxofre, e R_a representa hidrogénio, alquilo inferior, alα coxi inferior, hidroxi, halogénio ou -W-Z tal como foi defe-

3 4 nido atrás; R representa hidrogénio ou hidroxi; e R representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; ou um dos seus derivados ester, farmaceuticamente aceitável, em que um ou mais grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável .

4⁵. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou Ia, em que R representa hidroxi, ou se preparar um dos seus derivados ester pró-droga, farmaceuticamente aceitável, em que um dos mais grupos hidroxi livres estão esterifiçados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de 3 4 fórmula Ia, em que R representa hidroxi; R representa alqui lo inferior, ciclopropilo ou hidroxi-alquilo inferior; e R,R^ A¹ e R_q têm os significados atribuídos na referida reivindicação; ou um dos seus derivados ester pró-droga, farmaceuticamente aceitável, em que os grupos hidroxi livres estão esterificados sob a forma de um éster, farmaceuticamente aceitável; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

6^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II (II) em que R representa hidrogénio ou -C^-alquilo; R representa (C₅-ou Cg)-cic1oa1qui1-C₁-C₄-a 1qui1 o, ou R¹ representa ari1-C₁-C₄-alquilo, onde rilo representa 2- ou 3-tienilo, 2-,

3- ou 4-piridilo, fenilo, ou fenilo mono-substituido por halogénio, trifluorometilo, alcóxi inferior, alquilo inferior, ou por um substituinte -W-Z, em que W representa uma ligação directa, -C₄-alcileno, tio-C^-Cg-alcileno ou oxi-C^-C^-alcileno e Z representa ciano, carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N_aN-dia 1qui1 inferior-carbamoilo; R⁴ representa C₁-C₄-alquilo, ciclopropilo ou hidroxi-C₂-C₄-alquilo; R$ e R® representam hidrogénio, alcanoilo inferior, alcóxi inferior-alcanoilo inferior, aroilo, carbamoilo, monoou di-alquil inferior-carbamoilo; ou um dos seus sais, farina ceuticamente aceitável.

7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R representa C₁-C^-alquilo ou hidrogénio; R¹ representa -CH^CH^-(cic1o-hexi1 ou ciclopenti1); ou r! representa -CF^C^-ari 1, em que arilo representa 2- ou 31!“ piridilo, fenilo, ou fenilo mono-substituido por um substituinte -CH₂CH₂-Z ou -0CH₂-Z, onde Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo; R⁴ representa etilo ou hidroxieti5 6 lo; R e R representam hidrogénio, alcanoilo inferior ou alcoxi inferior-C₂-C₄-alcanoilo; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de

1 fórmula II, em que R representa hidrogénio ou metilo; R re1 presenta ciclo-hexietilo; ou R representa 2-feniletilo, 2-(2-piridi1)-eti1 o ou 2-feniletilo, substituído, na posição para, por -CH₂CH₂-Z, em que Z representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo ou mono-alquilo inferior-carbaλ r c moilo; R representa etilo; R e R representam hidrogénio; ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitável.

9^â. - Processo de acordo com a re^ vindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula lia em que R representa etilo; R e R representam hidrogénio ou

7 8 alcanoilo inferior; R representa hidrogénio ou metilo; R representa hidrogénio ou metilo; R representa ciclo-hexilo, fenilo ou fenilo mono-substituido por halogénio. trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou -Cf^Cf^-Z, em que Z representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo; ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

109. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-(2-ciclo-hexiletilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

119. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-(2-fenetilamino)-adenosina-5¹-(N-etil)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

129. - Processo de acordo com a rei^ vindicação 6, caracterizado por se preparar 2-/p-2-carboxietil_) -2-f enetilamino_7-adenosina-5 '-(N-etil)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

139. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-/p-carboximetoxi)-2-fenetilaminoJ-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

149. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-(p-metoxi-2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-etil)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

15^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-(p-cloro-2-fenetilamino)-adenosina-5(N-eti1)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

16³. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 2-(£-fluoro-2-fenetilamino)-adenosina-5'-(N-eti1)-carboxamida ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.