PT86748B - Processo para a preparacao de derivados anelados da azepinona e azocinona, de composicoes que os contem e de compostos intermediarios para a sua preparacao - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à pa tente de invenção de HOECHST ÃKTI ENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-623C Frankfurt/Main 80, República Fede ral Alemã, (inventores; Dr.Hansjõrg Urbach, Dr.Rainer Henning, Dr, Bernward Schõlkens e Dr. Reinhard Becker , residentes na Alemanha Ocidental) , para, 11 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO ΡΞ DERIVADOS ANELADOS DA ΑΞΞΡΙΝΟΝΑ Ξ ASOCINONA, DE CCMPOSIÇÕES QUE OS CCNTÉM Ξ DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A SUA PREPARAÇÃO
Memória descritiva :ppAs benzazepinas-2-ona são conheci das da EP-A-72 352, os derivados da benztiazepinona e da benztiazocinona da DE-Al 34 26 720. São descritos processos para a sua preparação bem como a sua utilização co mo inibidores do enzima conversor da angiotensina (ACE).
A presente invenção baseia-se no facto de determinados novos derivados da azepinona e da azocinona terem um efeito fortemente inibidor soore o enzd ma conversor da angiotensina. Esta propriedade torna estes compostos especialmente importantes para serem utilize dos em mamíferos - em especial no ser humano - no tratamer to e profilaxia de doenças que reagem a uma inibição do ACE, tais como as perturbações cárdio-vasculares (p.e. hi- 1 -
pertensão arterial), os estados cardíacos (p.e. insuficiên cia cardíaca) e glaucomas.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral
m = 1 ou 2 e n = 0, 1 ou 2, e R£ podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alguilo com C^-Cg que pode eventualmente ser substituído por um grupo hidroxi, mer capto, alcoxi com alquil-mercapto com C^-C2, car bóxi, alcóxi-carbonilo com C^-C’2 no radical alcoxi, 3-indolilo, imidazolilo, carbamoilo, amino ou guanidino.
um grupo alcenilo com C2«Cg, ciclo-alquilo com Cg-Cg, ciclo-alcenilo com C^-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical cic arilo com C loalquilo C^-C^ e o radical alquilo C^-C^r 6~^12# com Parcialmente hidroge nado ou aril-alcruilo tendo o radical arilo C,-C1Q e o o JL2 radical alquilo C^-C^ e que pode apresentar um grupo hi dróxi no radical arilo;
e podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-Cg, alcenilo com C2~Cg ou aril-alquilo tendo o radical arilo Cg^12 e ° radical alquilo C^-C^ e que pode ser monosubstituído no radical arilo por metóxi ou nitro;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
Z representa um átomo de hidrogénio ou γ e Z representam em conjunto um átomo de oxigénio e
J'.
representa um grupo alquilo com C^-C^, gue pode ser substituído por um grupo amino, acilamino, alquilamino ciclo-alquilo com C^-C^ e/ou dialquilamino tencio cada racical alquilo C,-C., um grupo alcenilo com C9-Cft, 1 4 i com C 5-Cg, —/ N- , arilo com no, di ou trisubstituído por um grupo alçcuilo com C^-C.t alcoxi com C,-C., hidróxi, halogénio, nitro, amino, alquilamino com C^-C^, dialçuil-amino tendo os radicais alquilo C^-Cz, e/ou mctilenoclióxi; ou um grupo indol-3-ilo, podendo nos substituintes R^, R? e X acima referidos os grupos hidroxi livres, mercapto, carboxi, amino ou guanidino ser eventualmente protegidos pelos grupos de protecção usuais na química dos peptídeos, bem como os seus sais fisioíógicamente toleráveis.
Dá-se preferência aos e
compostos ca fórmula geral 1 na qual
1, R1 R2 R3 representa hidrogénio, alquilo com ciclo-alqui lo com CQ-C,-f cicloalqui o com C.-Cr no radical ciclo alquilo e C,-C„ no radical alquilo ou alilo;
í.
representa hidrogénio, um grupo alquilo com hL o ciclo-alquilo com C0-Cc, ciclo-alquil-alquilo tendo
Ó Ό o radical cicloalcruilo Ch-C,. e o radical alauilc C,3 6 1
-Cp ou alilo;
representa benzilo ou hidrogénio, um grupo alquilo com 4-metóxi-benzilo;
R4 represenua benrilo ou representa flúor e/ou lo;
hidrogénio, um grupo aic{uilo com C^-C^ ,
4-metóxi-benzilo;
fenilo ou fenilo mono ou disubstituício por cloro, metilo, ciclohexilo ou amino-etiX
Y representa hidrogénio ou um grupo hidróxi e
Z representa hidrogénio ou
Y e Z representam em conjunto um átomo cie oxigénio.
mas em especial aos compostos áa fórmula geral I na qual m = 1, n = 1,
R^, R£ e R^ representam respectivamente átomos de hidrogénio, = átomo cie hidrogénio ou um grupo etilo, Y e Σ representam respectivamente átomos de hidrogénio e X representa um grupo fenilo.
Como compostos especialmente preferidos podem citar-se;
(5a-S,8a-S)-l-carboximetil-3-(S)1-(S)-etoxicarbonil-3-f enil-propilamino__/-2-oxoperhicirociclopentaZ b_/azepina (5a-S,8s-R)-l-carboximetil-3-(S)-/”1-(S)-etoxicarbonil-3-£enil-propilamino__/-2-oxo-perhidrociclopentaZ b__/azepina (ba-R,ba-s)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhiârociclopenta/ b_/azepina (ba-R,8a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-f enil-propilaraino_7~2-oxo-perhid. ociclopenta/ b_/azepina (5a-S,8a-S)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1—(S)-carboxi-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhidrociclopenJca£b_7azepina (ba-S,8a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(£)-carboxi-3-fenil-propilamino__/-2-oxo-perhiclrociclopentaZ b_/azepina (ba-R,8a-s)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-3-fenilpropilamino__7-2-oxo-perhiârociclopentaZ“yazepina
(5a-Rz 8a-R) -l-carboximetil-3-(S) -/ 1- (S) -carboxi-3-f enil-propilamino_>/-2-oxo-perhÍGrociclopenta/ b__/azepina (5a-Sz tía-s)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(8)-etoxicarbonil-butilamino_7-2-oxo-perhidrociciopenta/ b__/azepina (5a-Sz8a-R)-l-carboximetil-3-(2)1-(S)-etoxicarbonil-butilamino_/-2-oxo-perhidrociclopenta/ b_/azepina (5a-Rzòa-s)-l-carboximetil-3-(£)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-butilamino_7-2-oxo-perhidrociclopenta/ b_/azepina (5a-Rz ba-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-butilamino_/-2-oxo-perhidrociclopeuta/ b_/azepina (5a-Sz 8a-S)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-butilami no_/-2-oxo-perhidrociclopenta./ b__/'azepina (5a-Sz 8a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-butilami no__/-2-oxo-perhidrociclopenta/'-b__/azepina (ba-Rz8a-s)-l-carbcximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-butilami no_/-2-oxo-perhidrociclopenta/~’b_/azepina (5a-Rz aa-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-butilami no__/-2-oxo-perhidrociclopenta/ b_/azepina (ba-Sz 8a~S)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-b-amino-pcntilamino_7-2-oxo-perhicrociclopenta/~b_7azepina (5a-Sz 8a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-5-amino-pentilamino>_/-2-oxo-perhiârociclopentaZ b_/azepina (5a-Rz 8a-S)-l-carboximetil-3-(S)1-(S)-etoxicarbonil-5-amino-pentilamino_J7-2-oxo-perhicÍrociclopenta(/‘”b 7azepina
I
(5a-R,«a-R)-l-carboximetil-3-(S)1-(S)-etoxicarbonil~5-amino-pentilaminoJZ^-oxo-perhidrociclopenta/ b_/azepina (5a-s,ãa-s)-l-carboximetil-3-(S)1- (8)-carboxi-5-amino-pentilaraino_/-2-oxo-perhidrociclopenta/ b__/azepina (5a-S,õa-R)-l-carboximetil-3-(S)-1-(S)-carboxi-5-amino·-pentilamino /-2-oxo-perhidrociclopenta/ b_/azepina (5a-R,8a-S)-l-carboximetil-3-(S)-/””1-(S)-carboxi-5-amino-pentilamino__7-2-oxo-perhidrociclopsnta2Z b_/azepina (ba-R,8a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-5-amino-pentilamino_/-2-oxo-perhidrociclopentaií/ b_/azepina (6a-S,9a-S)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-f enil-propilarr!Íno__/-2-oxo-perhiâro-2K-ciclopenta/ b__/azo cina (6a-S,ya-R)-l-carboximetil-3-(s)-/ 1- (S)-etoxicarbonil-3-f enil-propi J.aniino_/-2-o::o-perhÍGrc-2H-ciclopenta/—b_7azo cina (óa-R,9a-s)-l-carboximetil-3-(S)1- (s)-etoxicarbonil-3-f enil-propilaminoi_t7-*2--oxo“perhidro-2H-ciclopenta^,b_>7azo cina (6a-R,9a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3— -f enil-propilamino_/-2-oxo-perhidro-2H-ciclopenta^/””b 7&zo cina (6a-S,ya-S)-l-carboximetil-3-(S)-/~ 1- (s)-carboxi-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhidro-2H-ciclopsnta/ b__7azocina (6a-S,9a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/“1-(S)-carboxi-3-fenil-propilamino_7-2-oxo-perhidro-2H-ciclopenta(/”b_/azocina
(6a-R,9a-S)-l-carboximetil-3-(S)-/ l-(S)-carboxi-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhidro-2?I-ciclopenta/ b_/azocina (6a-R,9a-R)-l-carboximetil-3-(S)-/ 1- (S)-carboxi-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhidro-2H-ciclopenta/ b__/azocina.
Corno sais podem considerar-se em especial os sais alcalinos e de terras alcalinas, sais com aminas fisiológicamente toleráveis e sais com ácidos orgânicos e inorgânicos. Como por exemplo HC1, HBr, HgSO^, ácido maléico, ácido fumárico ou ácido tartárico.
Por arilo compreende-se aqui e em seguida grupos fenilo, naftilo ou bifenililo eventualmente substituídos, mas era especial grupos fenilo. O mesmo se aplica aos grupos aralquilo. Por acilo compreendem-se em especial grupos alcanoilo com C-j-C^, benzoilo,. t-butoxicarbonilo (Boc) e benziloxicarbonilo (D). Os gru pos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Os compostos da fórmula geral I têm átomos de carbono quirálicos, çue são, indicados com asterisco. São objecto da presente invenção tanto a con figuração R como S em todos os centros de assimetria. Os compostos da fórmula geral 1 podem portanto apresentar-se sob a forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de ra cematos ou de misturas dos mesmos. Dá-se. no entanto pre ferência aos compostos da fómla geral I, nos quais os átomos de carbono marcados com asterisco/ (±) / tenham a configuração S.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado por
a) se fazer reagir um composto da fórula geral II /
Y (*) _ _ ι
V-ÇH-Z CH2_/n-C-X (W
CCRP4 z z
na qual n, R^, X, Y e Z têm as definições anteriores, mas na qual não pode representar um átomo de hidrogénio e
V representa um grupo de eliminação substituível por reac ção nucleófila, com um composto da fórmula geral III
(III) na qual m, R^, R e R^ têm as definições anteriores, mas na qual Ro não pode representar um átomo de hidrogénio;
b) se transformar um composto com a fórmula III acima definida com um composto da fórmula geral IV
Y
R 02C na qual n, R^ e X têm as definições anteriores e Y e Σ representam respectivamente átomos de hidrogénio, na presença de um agente redutor;
c) se alquilar um composto da fórmula geral V
na qual m das, com um comoosto da fórmula geral VI
R1
I 3
V-C-COoR l2
R acima indica (VI) na e V têm as definições acima indicadas em
d) um composto com a fórmula geral VII
(VII) na qual m, R , e têm as definições acima indicadas em a) e U representa um grupo oxo ou representa em conjunto um átomo de hidrogénio e um grupo V acima definido em a) , com uma amina da fórmula geral VIII
Y __ I
H2N~CH~/> CH2_/n -C-X (VIII)
I 4I
CO2Rz,
e Υ e Ζ representam átomos óe hidrogénio, sendo a transformação feita na presença de um agente redu tor no caso de U = oxo;
e) se ciclizar um composto com a fórmula geral IX (IX)
. _ / CH2-Zn p
NH rU-r2 £o„r3 na qual m, n, R2, ^3* ^-4* X, Y e Z têm as definições acima indicadas em a) e R representa um átomo de hidrogé nio ou um grupo éster; ou
f) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual γ e Z representam em conjunto um átomo de oxigénio, se fazer reagir por processos em si já conhecidos de uma reacção de Michael (Organikum, ed. (1967) 492) um composto da fórmula III definida em a) com um compos to da fórmula x r4o2c-ch=ch-co-x na qual R” e X têm as definições acima indicadas para a fórmula geral I, ou se fazer reagir o composto da fórmula III acima referido por processos em si já conhecidos de uma reacção de Mannich (Buli. Soc. Chim, France 1973,620) com um composto da fórmula geral XI ohc-co2r4 e com um composto da fórmula geral XII
X-CO-CH3 (χιι) na qual e X têm as definições acima indicadas para a fórmula I. No caso de Y e Z representarem em conjunto um átomo de oxigénio se reduzir evenrualmente este grupo de modo a obter Y = hidroxi ou hidrogénio e 2. = hidrogénio.
i) se desejado se eliminarem por processos em si já conhe eidos os grupos de protecção eventualmente introduzidos para protecção de grupos funcionais;
ii) se esterifiçarem eventualmente os grupos carboxílicos CC^R e/ou CO2R (R e R = H) por processos em si já conhecidos, de modo a obter compostos da fórmula geral I (R3 e/ou R4 / H);
iii) se eliminarem eventualmente por via hidrolítica ou hidrogenolítica os grupos R3 e/ou R4 (R3 e R4 / H) de modo a obter o(s) grupo(s) carboxílico(s) livre(s), ou se inverter a ordem destas reacções i-iii, e se transformarem os compostos da fórmula l assim obtidos, eventualmente nos seus sais fisiológicamente toleráveis.
Na variante de processos a) V re presenta um grupo de eliminação substituível por reacção nucleófila (grupo nucleófugo) como por exemplo cloro, bromo, iodo, mesilóxi, tosilóxi ou trifluormetil-sulfoniloxi.
A transformação de um composto da fórmula geral II com um composto da fórmula geral III para preparação de um composto da fór/ula geral I faz-se nos moldes já conhecidos de uma reacção de substituição nucleófila. são especialmente indicados os compostos da fórmula geral II, na qual γ e Z representam átomos de hi11
drogénio e V representa trifluormetil-sulfoniloxi. Deixando reagir compostos deste tipo com compostos da formula geral III, na qual m, R1, R2 e p/ têm as definições anteriores, e adicionando ura composto da fórmula geral II opticamente activo, por exemplo um composto da fórmula geral II com a configuração R no átomo de carbono assinalado com um /”(X)J obtêm-se através de rearranjo de Walden os respectivos derivados da fórmula geral I opticamen te puros com configuração S. A reacção pode ser feita de preferência num solvente não polar ou polar aprótico como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, dimetilformaraid.a, dimetoxi-etano, dimetilsulfóxido, tetracloreto de carbono, acetato de etilo, hexano, éter, tetrahidrofurano ou hexametilfosfotriamida, a temperaturas entre -80° C e +15C|OC, de preferência entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção. A fim de captar o composto HV que se forme, como por exemplo ácido trifuor metano-sulfónico, a reacção é feita de preferência na pre sença de pelo menos um equivalente de uma base que não reaja com os compostos das fórmulas I, II ou III. Revelaram vantajosas as aminas terciárias como a trietilamina ou também a piridina. Também os derivados de aminoácidos formados podem servir de agente de captação do ácido. São também indicadas as bases inorgânicas como por exemplo
Na^CO^, KgCO^, NaHCOg ou no caso Na2SO4.
dos triflates também
O processo de acordo com a variante b) corresponde ao processo descrito no J. Amer.Chem. Soc, 93 (1971) 2897. Fazem-se reagir os compostos das fórmulas III e IV na presença de um agente redutor como os hiaretos metálicos complexos (por exemplo, cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio) ou hidrogénio e catalizadores metálicos (por exemplo, níquel de Raney, Fd, Pt), num solvente inerte a uma temperatura entre -20° e 150°C.
A transformação de compostos da fórmula V com compostos da fórmula geral VI de acordo com a variante de processo c) faz-se procedendo à desprotonização da lactama V como uma base forte como por exemplo hidreto de sócio ou amida sódica, continuando a transformação por processos em si já conhecidos num solvente não polar ou polar aprótico como dimstilformamida, diraetóxi-etano ou cloreto de metileno, entre -20° e 150°C.
Os agentes redutores úteis para a variante de processo d) são descritos por exemplo em b). No caso de U representar Η + V, a transformação faz-se eventualmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica, como trietilamina ou KOH.
Na variante de processo e) o radical R representa um átomo cie hidrogénio ou um grupo éster, dando-se preferência aos ésteres alouílicos com Cn-C... ou
6 aralquílicos com C„-Co (como o éster benzílico). A ci/ y clização faz-se por processos em si já conhecidos, por ex emplo segundo os métodos usuais na química dos peptídeos (como o método da carbodiimida, Peptides”, Vol. I, Acade mic Press, London, New York 1965. pág. 1G8). ou com catálise ácida ou alcalina num solvente polar, de preferência num álcool, a uma temperatura entre cerca de 10°C e o pon to de ebulição da mistura de reacção.
Caso nos processos a) a f) sejam obtidos compostos da fórmula geral I, na qual e/ou RF não representem átomos de hidrogénio, estes podem eventualmente ser submetidos a uma hidrólise ácida ou alcalina, de modo a obter compostos da fórmula geral I na qual R ά .
e/ou R representam átomos de hidrogénio.
Os compostos da fórmula geral Σ com Y = hidroxi e Z = hidrogénio podem por exemplo ser também obtidos por meio de redução de um composto da fórmula geral I obtido pelos processos acima descritos, com
γ e Ζ representando em conjunto um átomo de oxigénio. Esta redução poae ser feita com um agente redutor como o borohidreto de sódio ou outros boranatos complexos ou por exemplo complexos de borana e aminas.
Os compostos da fórmula 1 na qual R e/ou R representara átomos de hidrogénio podem eventual mente ser transformados em ésteres pelos métodos em si já conhecidos. Um método importante é a esterificação clire cta dos ácidos livres (alcoólise de ácictos carboxílicos).
Devido à reduzida reactividacle dos grupos carbonilo, os ácidos carboxílicos reagem normalmente só lentamente com os alcoóis.
Adicionando ácicios fortes (ácido sulfúrico, ácido clorídrico anidro, ácidos sulfónicos, resinas ácidas de permuta iónica) a esterificação pode ser consideravelmente acelerada.
A velocidade de esterificação pode ser desviada pera a direita utilizando um excesso de álcool de 5-10 vezes ou retirando continuamente a água cia mistura de reacção.
I'o caso mais simples a água formada é ligada pelo ácido catalisador adicionando (ácido sulfúrico, ácido clorídrico). Também é vantajosa a eliminação da água através de destilação azeotrófica. A selecção do composto de arrasto deoende do oonto de ebulição da componente orgânica com ponto de ebulição mais baixo.
Para a preparação de ésteres etíli cos ou propílicos podem utilizar-se clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Cs alcoóis de cadeia mais longa a partir do butanol formam eles próprios misturas azeotróficas com água, pelo menos que não é necessário adicionar qu alquer outro agente de arrasto.
·-· * ·· ··
Ha chamada esterificação extractiva o éster formado é dissolvido selectivamente da mistura de reacção com um solvente muito pouco solúvel era água. C método é sobretudo inclicado para a preparação de ésteres metílicos, em que não resulta a esterificação azeotrófica com meios simples.
.1,0 contrário cia esterificação dire cta dos ácidos carboxílicos é também possível preparar os ésteres de álcoois terciários ou fenóis a partir dos halo genetos ôe ácidos carboxílicos.
para a protecção dos grupos funcio
2 3 ” nais livres nos radicais R , R , R t R e % são indicados os seguintes grupos de protecção usuais na química dos pe ptídeos.
Os grupos -CE fenólicos são protegidos por exemplo com grupos acilo do tipo benziloxicarbonilo (como Sz BrZ) ou com grupo O-alquilo (como Bzl, %ooz t
Pic,BU ), parei protecção dos grupos -CH al/ t coólicos utilizam-se sobretudo grupos C—alquilo como Bu ou Bzl.
Grupos de protecção de grupos carboxílicos frequentemente utilizados são os grupos de éste res alquilo como GMe, G'lt. CBzlz OMbzl, OPic, CBu1 ou Opa?.
grupo amino é de preferência pro tegido com um grupo de protecção cio tipo uretúno, como em especial Boc ou Σ, mas também Pyocz S’mocz Tcbocz Ddzz Bpoc, £(NC9), *íocz hboc, Ibocz hdocz ou Adpoc.
1. protecção do grupo guanidino é possível por exemplo através de nitrificação ou de uma pa.? te dos grupos de protecção uretano existentes.
Μ..:, ...Ο grupo tiol e protegido por exem pio sob a forma de tioéter, S-acetal ou dissulfido assimé trico.
Os grupos de protecção da química dos peptídeos (abreviaturas, introdução e eliminação destes grupos) são descritos em Kontakte jMerck Ί//9, páginas 14-22 e 1/80 páginas 23-35 (a este respeito ver também Schrò’der, Lílbke ”The Peptides”, Vol.l, Academic Press New York, London 1965).
Os compostos da fórmula geral II a ix podem ser utilizados sob a forma de racematos, diastereómeros ou compostos opticamente puros. Os diastereó meros da fórmula I podem ser separados por exemplo através de cristalização ou de cromatografia.
Se porventura forem formados diastereómeros nas reacções acima descritas, estes podem ser separados por meio de cristalização ou de cromatografia.
à presente invenção refere-se também a compostos da fórmula geral XIII
(XIII) na qual m representa 1 ou 2,
a) Ra e representam respectivamente um átomo de hidrogénio,
b) R0 representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um radical
123 no qual R , R , e R têm as definições acima indicadas,
c) Ra representa um radical
-CH- ^ch9 7-ç-x
II 1 4'
CO2Rs no qual n, r\ X, Y e Z têm e R representa um átomo de as definições acima indicadas hidrogénio, ou
d)
no qual n, R*, X, Y e Z têm as ]o e R representa um radical.
R1
I 3
- C-CO2R
R2 definições acima indicadas
3 no qual R , R e R têm as definições anteriores, bem como a um processo para a sua preparação, caracterizado por
a) se ciclizarem compostos com a fórmula geral xiv
I
(XIV) na qual m representa 1 ou 2, de modo a obter compostos con a fórmula geral XV (= fórmula XIII com Ra e Rb = respectivamente um átomo de hidrogénio),
H na qual m tem as definições anteriores;
b) se reduzirem compostos com a fórmula geral XVI
(XVI) na qual m tem as definições anteriores, de modo a obter compostos da fórmula XV acima definida;
c) se alquilarem compostos com a fórmula geral XV acima de finida, eventualmente com compostos da fórmula geral VI
R1 í
V - C - COnR3
na qual V, R1, R2 e R3 têm as definições indicadas na alí· nea c) da reivindicação 1, de modo a obter compostos da fórmula geral III (= fórmula XIII com Ra = H e Rb / H);
d) se fazer reagir compostos com a fórmula geral XV acima definida eventualmente com compostos da fórmula geral II acima definida na alínea a) da reivindicação 1, de modo a obter compostos da fórmula geral V (= fórmula XV com Ra / H e Rb = H);
®) se fazer reagir compostos da fórmula XV acima definida com um composto da fórmula geral x
(X) na qual R e X têm as definições indicadas acima na fórmula I, por processos em si já conhecidos de uma reacção de
Michae ou se fazer reagir o composto da fórmula m acima defini da por processos em si já conhecidos de uma reacção de Man nich com um composto da fórmula XI
OHC-COgR4 (XI) e um composto da fórmula geral XII x-co-ch3 (XII) nas quais R e X tem as definições indicadas na reivindica ção 1 para a fórmula geral l, e no caso de Y e Z representarem em conjunto um átomo d.e oxigénio se reduzir eventualmente este grupo de modo a obter Y = hidroxi ou hidrogénio e Z = hidrogénio;
f) ou se alquilar um composto da fórmula geral XVI com com postos da fórmula geral VI de modo a obter compostos da fórmula geral XVII
reivindicação 7, e se transformarem estes compostos por meio de hidrogenação catalítica com catalizadores metálicos ou por meio de reacção com complexos em hidretos, em compostos da fórmula XIII (Ra = H e P? / H).
Os compostos da fórmula xiv como compostos de partida para a variante de processo a) são preparados da fórmula XVln fazendo reagir compostos
(XVIII) na qual carbono X1 ou representa dialquilamino um radical com a fórmula com 2-10 átomos de na qual + P) èt ou S, o e p representam um número e A representa CH„, NH, :
Cp com compostos da fórmula XIX i inteiro de 1 N-alquilo com a 3, (o C1“C6/ 0
NH-COR5 (XIX)
na qual Vem têm as definições anteriores, representando V de preferência cloro, bromo, iodo ou tosilóxi, e R um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^-C^, na pre sença de uma base, como por exemplo uma amina terciária, num solvente orgânico não polar ou polar aprótico a temperaturas entre -20°C e 15C°C, de preferência entre 20° C e 150°C e posterior hidrólise ácida suave (por exemplo com ácidos minerais aquosos), de modo a obter compostos da fórmula XX
ÇH2-4
I 5 (xx)
CH-NH-COR
I
CO2R as definições anteriores.
Os compostos da fórmula geral XX podem ser preparados a partir de homoserina (m=l) após protecção do grupo carboxílico e amino nas condições usuais da química dos aminoácidos e peptídeos. Do mesmo mo do se procede para a preparação de compostos da fórmula XIX com m=2.
Os compostos da fórmula XX são transformados pelos processos em si já conhecidos com hic aroxilamina ou os sais nas oximas XzxSL/ HclS CTUcilS Π1 6 R têm as definições anteriores, que sob condições reductivas podem de novo ser transformadas nas aminas da fórmula XXb( 5 na qual m e R têm as definições anteriores. A redução pode ser feita com hidrogénio e um catalizador metálico como por exemplo Pt, Pt sobre carvão, PtO2 , Pd, Pd, sobre carvão ou níquel de Raney ou com hidretos complexos como por exemplo cianoborohidreto de sódio.
(XXb) tam-se sob a forma de dem eventualmente ser
Os compostos da fórmula ííXb aprese mistura de diastereómeros, que poseparados através de cristalização ou de cromatografia..
Os compostos da fórmula XXb assim obtidos podem ser saponifiçados por processos em si já conhecidos, em meio ácido ou alcalino, de modo a obter os compostos da fórmula XIV, que consoante as condições de hidrólise se podem apresentar sob a forma dos respectivos sais. A ciclização de modo a obter os compostos da fórmula XV podem ser feita em condições ácidas ou alcalinas num solvente polar ou apoiar a temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura de reacção, de preferência a temperatura aumentada, ou nas condições usuais na química dos peptídeos para formação de ligações amínicas. Revelou-se especialmente vantajosa para a ciclização de compostos da fórmula xiv a reacção com uma diimida como por exemplo diciclohexil-carbodi imida, podendo a presença de hidroxibenztriazol acelerar a reacção. Como solvente pode utilizar-se um solvente não polar ou polar aprótico. Revelou-se especialmente vantajosa por exemplo a dimetilformamida. A temperatura de reacção de reacção pode situar-se entre -20°C e 80°C. A ciclização pode ser especialmente realizada com anidri22
dos de ácido alquil-fosfónico ou de ácido dialquil-fosfínico num solvente não polar ou polar aprótico. Revelaram-se especialmente indicados o anidrido de ácido n-propano-fosfónico ou o anidrido de ácido metil-etil-fosfínico nas condições de reacção descritas nas Patentes americanas 4 331 592 e 4 426 325.
A transformação faz-se por exemplo em meio neutro ou ligeiramente alcalino. A forma mais simples é acertar o pH do meio de reacção através da adição de bases terciárias alifáticas ou ciclo-alifáticas, como por exemplo N-metil-morfolina, N-etil-morfolina ou trialquil-aminas com até 6 átomos de carbono por radical alquilo. Ao trabalhar em sistemas aquosos mistos podem também utilizar-se em vez da base orgânica sais alcalinos que actuem como sistemas tampão, como por exemplo os do ácido carbónico ou do ácido fosfórico.
As azidas da fórmula XVI podem ser obtidas através de halogenação de compostos da fórmula XXI
H (XXI) na qual m tem a definição anterior, de modo a obter compostos da fórmula XXII (XXII)
na qual m tem a definição anterior e Hal representa halogénio, de preferência cloro ou bromo, reduzindo depois es_ tes compostos cataliticamente de modo a obter compostos da fórmula XIII
(XXIII) na qual m e Hal têm as definições anteriores.
Os compostos da fórmula XXI n a qual m tem a definição anterior podem ser preparados por exemplo através de alquilação e condensação de compostos da fórmula XVIII ou dos sais de metais alcalinos de compon tos da fórmula XXIV (na qual R tem as definições anteri- ores, mas em que R / H) com ácidos uj-halogeno-butíricos ou os derivados de ácidos uJ-halogeno-butíricos como por exemplo brometo de 4-bromo-butilo ou ésteres alquilicos do ácido 4-bromo-butírico ou os respec tivos homólogos em C^, por processos em si já conhecidos.
Como agentes de halogenação dos compostos da fórmula podem considerar-se por exemplo halogenetos de ácidos inorgânicos, como PCl^, SC^Cl^ POC1„, SOCln, PBr„ ou halogénios como bromo ou cloro, á vantajosa a utilização de PCl^ ou POClg em combinação com SO2C12 num solvente orgânico. Como composto intermediário forma-se um halogeneto de imido, que reage com os agentes de halogenação referidos e através de posterior hi_ drólise em condições alcalinas, de preferência com um car bonato alcalino aquoso se transforma num composto da fórmula XXII.
Os compostos da fórmula XXII são depois reduzidos cataliticamente num solvente polar aprótico como por exemplo um álcool, de preferência etanol, ou um ácido carboxílico como por exemplo ácido acético, com adição de um receptor de ácidos como por exemplo acetato de sódio ou trietilamina, de modo a obter um composto da fórmula XXIII, na qual Hal tem as definições anteri ores. Como catalizador podem considerar-se por exemplo niquel de Raney ou paládio ou platina sobre carvão animal,
Os compostos da fórmula XXIII po dem também ser preparados directamente ou em mistura com compostos da fórmula XXII através de halogenação de compostos da fórmula XXI, utilizando quantidades menores dos agentes de halogenação acima referidos.
Os compostos da fórmula XXIII po dem também ser obtidos fazendo reagir compostos da fórmula XVIII numa reacção de condensação com derivados de ácidos dihalogenocarboxílicos da fórmula xxv
na qual Hal representa halogénio, por exemplo cloro ou bro mo, e Κθ representa uma função de ácido carboxílico, como por exemplo um grupo carbóxi, carbalcóxi, halogeneto de carboxilo ou ciano.
Os compostos da fórmula IDíIII são transformados com agentes nucleófilos, que substituem o ha logénio por um grupo que nos passos subsequentes de reacção libertem um grupo amino. Por exemplo, transformam-se compostos da fórmula XXIII com uma azida, de preferência azina de sódio, num solvente polar ou apoiar como por exemplo dimetilsulfóxido a temperaturas entre 0°C e 100°C, de preferência entre 50°C e 100°C. Obtêm-se azidas da fórmula XXVI acima referida. A substituição nucleófila faz-se por meio de rearranjo de Walden.
As azidas podem ser transformadas nos compostos da fórmula xv através de hidrogenação catalítica com catalizadores metálicos ou através de reacção com hidretos complexos. Por exemplo, o grupo azida pode ser reduzido com niquel de Raney num álcool como por exemplo etanol, à temperatura ambiente e agitando sempre, de modo a obter uma amina da fórmula XV.
Os compostos das fórmulas XV, XVI, Xixi, X XII e XXIII utilizados como compostos intermediários possuem diversos centros quirálicos. Podem assim apresentar-se sob a forma de diastereómeros, que podem ser separados por meio de cristalização ou de métodos cromatográficos. Podem utilizar-se diastereómeros ou misturas de diastereómeros, ou enantiómeros ou misturas de enantió meros.
- 26 Os diastereómeros dos compostos das fórmulas XV, XVI,
XXI, XXII e XXIII são descritos em seguida, tendo m e Hal as definições anteriormente indicadas:
XXIa XXIb
XXI Ia XXIIb
XXI Ic
XXIIIa
XXIIIb
XXIIIe
XXIIIf
XXIIIg
XVIb
XVId
XVIf
XVIh
De preferência separam-se após a halogenação dos compostos da fórmula XXI os compostos da fórmula XXII nos diastereómeros IS;II a 4- b (imagem e imagem simétrica do composto cis) e XXII c 4- d (imagem e ima gem simétrica do composto trans). Estes diastereómeros são de preferência utilizados em separado nas reacçoes seguintes, a fim de evitar problemas de separação.
A partir dos compostos das fórmulas
XXII a 4- b obtêm-se pelos processos acima descritos os compostos das fórmulas XXIII a + f (imagem e imagem simé trica do composto cis-exo) e os compostos das fórmulas
XXIII b -r e (imagem e imagem simétrica do composto cis-enao); e a partir dos compostos das fórmulas c 4= d os com? postos das fórmulas XXIII c 4- h e os compostos das fórmulas XXIII d 4· g. Uma vez que a transformação dos compostos da fórmula XXIII com NaN^ se faz com rearranjo de Kalden obtêm-se a partir de
| XXIII | a 4· | f | XVI | e *r f |
| XXIII | b +- | e | XVI | f 4- a |
| XXIII | c 4- | h | XVI | g 4- d |
| XXIII | d T | g | XVI | h 4- c |
Os compostos da fórmula XV preparados pelos processos anteriormente descritos podem facilmente ser transformados através de alquilação com compostos da fórmula VI em compostos da fórmula III (variante de processo c), pág. 12).
A transformação é feita de preferência num solvente polar ou apoiar aprótico na presença de uma base forte, que pode por exemplo ser hidreto de sódio. 0 hidreto de sódio desprotoniza o átomo de azoto da lactama e o sal assim formado reage então de forma particu larmente vantajosa com compostos da fórmula VI , na qual V = Hal, em especial bromo, de modo a obter compostos da fórmula III. A. formação dos sais pod.e ser feita a tempe-
raturas entre -30°C e t8C°C, enquanto que a reacção subse quente se pode realizar a 0°C até 150°C.
Nestas condições podem também ser facilmente transformados compostos da fórmula XV e compostos da fórmula XVII (R / H), Os compostos da fórmu la xvil (Rb / H) podem em seguida ser reduzidos para compostos da fórmula III através de hidrogenação catalítica com catalizadores metálicos ou através de reacção com hidretos complexos.
As condições de processo para a preparação de compostos da fórmula V de acordo com a variante d) são praticamente idênticas às da variante a) para a preparação de compostos da fórmula I.
A presente invenção refere-se ain da à utilização de compostos da fórmula I como composições farmacêuticas para tratamento ou profilaxia em especial de perturbações cárdio-vasculares.
A presente invenção refere-se ain da a composições farmacêuticas, que contêm um composto da fórmula I e um excipiente fisiológicamente tolerável, bem como a um processo para a preparação destas composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar um composto da fórmula I em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável e eventualmente outros adjuvantes numa formulação galénica adequada.
Os compostos da fórmula I são inibidores do enzima conversor da angiotensina (ACB) que cataliza a transformação da angiotensina X em angiotensina II com acção sobre a tensão arterial. Após administração intraduodenal na ratazana narcotizada observa-se um forte efeito inibidor sobre a reacção tensora provocada pela administração intravenosa de 310 ng de angiotensina I,
Os compostos da fórmula I e os seus sais possuem um efeito hipotensor intenso e prolonga do. Podem ser utilizados para combater a hipertensão arterial de diferentes etiologias ou doenças cardíacas, por exemplo a insuficiência cardíaca. Também é possível a sua combinação com outros compostos hipotensores, por 24 . r exemplo antagonistas do Ca , vasodilatadores ou diuréticos. Representantes típicos destas classes de compostos activos são descritos por exemplo em Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2^ edição, VJeinheim 1972. A administração pode ser feita por via intravenosa, subcutânea ou per oral.
A dosagem para administração oral é de 0,01 - 10 mg/Kg/dia, em especial 0,07 Pode também ser aumentada em casos graves.
ra nao foram observados efeitos tóxicos.
• 3,0 mg/Kg/di pois até agoTambém é possí vel uma redução da dose, que é sobretudo indicada se forem administrados em simultâneo diuréticos ou antagonistas do cálcio.
Os compostos a que se refere a presente invenção podem ser administrados por via oral ou parenteral, nas respectivas formulação farmacêuticas. Para uma forma de administração oral os compostos activos são misturados com os adjuvantes usuais tais como excipientes, estabelizadores ou diluentes inertes e transformados pelos processos usuais nas formulações galénicas adequadas, por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas duras, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ousoluções agua sas, alcoólicas ou oleosas. Como excipientes inertes po dem considerar-se por exemplo goma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode ser feita tanto sob a forma de granulado seco, como de granulado hú mido. Como excipientes oleosos podem considerar-se por exemplo óleos animais ou vegetais, como óleo de girassol ou óleo de fígado.
para administração subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente toleráveis são incorporados em soluções, suspen soes ou emulsões se desejado com as substâncias usuais para esse efeito, tais como agentes de solubilização ou outros adjuvantes.
Como agentes de solubilização para os novos compostos activos e os seus sais podem considerar-se por exemplo: água, propano-diol ou glicerina, e para além destes também soluções de açúcares tais como solução de glucose ou de manitol, ou também uma mistura dos referidos solventes.
Quando aplicados por via sistémica, mas em especial tópica, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser utilizados no tratamento do glaucoma.
Os seguintes exemplos destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção.
Dxemplo 1 (3-S,5a-S,8a-S)-l-Carboximetil-3-/~l-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino/-2-oxo-perhidrociclopenta/ b /azepina (cis-exo)
1) Ácido 4-,/ 2-oxo-ciclopentil_/-butírico
Suspender 28 g de hidreto de sódio (a 55%) em 400 ml de DME* anidro e adicionar gota a gota 100 g de ciclopentanona-2-carboxilato de etilo em 400 ml de DMF anidro, arrefecendo com gelo. Depois de terminar a libertação de hidrogénio adicionar gota 4-bromo-butirato de etilo. Depois de ferver sob refluxo durante 14 ho ras evaporar a solução no rotavapor, retomar o resíduo com água e extrair com cloreto de metileno. Depois de
secar evaporar o cloreto de metileno e destilar o resíduo.
Rendimento: 144 g de 4-/~l-etoxicarbonil-2-oxo-ciclopentil_/-butirato de etilo;
Kp; 139-145°C (0,09 mmHg)
Dissolver 136 g do composto acimíi obtido em 312 ml de ácido acético glacial, juntar 77 ml de ácido HC1 aquoso concentrado e ferver sob refluxo durante 16 horas. Após o tratamento habitual destilar o resíduo.
Rendimento: 52 g; Σζρ: 142°- 158°C / 0,008 mm Hg
2) 4-(2-Oxo-ciclopentil)-butirato de etilo
Deixar repousar durante 14 horas 17 g do composto do exemplo I 1) em 170 ml de HC1 etanóli ca. Depois de tratar, destilar o resíduo. Rendimento: 15 g; Kp: 98° - 104°C / 0,1 mm Hg.
3) 4-(2-Hidroximino~ciclopentil)-butirato de etilo
Adicionar gota a gota 13 g do coní posto obtido no exemplo I 2) a uma solução de 6,8 g de clc ridrato de hidrolxilamina e 6,5 g de acetato de sódio em 35 ml de água, a 60°C. Depois de agitar durante 80 minutos extrair com cloreto de metileno depois de arrefecer. O resíduo obtido após evaporação é cromatografado sobre si licagel com ciclohexano/acetato de etilo 7:3 como eluente. Rendimento: 12 g; R^j 0,3 (silicagel; 95:5).
4) 4-(2-Amino-ciclopentil)-butirato de etilo
Dissolver 12,8 g da oxima do exemplo 13) em 128 ml de ácido acético glacial juntar 1,3 g de óxido de platina e hidrogenar no autoclave durante 8 ho ras a 10 atmosferas de pressão de hidrogénio. Depois de filtrar por aspiração o catalisador evaporar no vácuo, re- 33 -
tomar com cloreto de metileno e extrair com HC1 aquoso 2n, A fase da HC1 é alcalinizada com hidróxido de sódio e extraída com cloreto de metileno.
Rendimento; 3,4 g
5) Acido 4-(2-Amino-ciclopentil)-butírico
Dissolver 3,4 g do éster amínico do exemplo I 4) em 20 ml de HC1 aquoso 6n e aquecer sob refluxo durante 5 horas.
Depois de arrefecer extrair com e evaporar a fase do HC1 no várias vezes o resíduo com tolueno e rotavapor. Evaporar juntar acetato de etilo/isopropanol.
Rendimento: 2,7 g Fp: 174-177°C (sal de HC1)
6) 2-0xo-perhidrociclopenta/ b_/azepina
Suspender 4,1 g do cloridrato de aminoácido do exemplo 15) em 40 ml de cloreto de metileno, juntar sob refrigeração com gelo 12,8 ml de N-etil-morfolina e adicionar gota a gota 12,8 ml de anidrido do ácido n-propano-fosfónico a 50% em cloreto de metileno, a O°C. Deixar repousar a solução durante 14 horas à tempe ratura ambiente. Diluir então com 200 ml de ClH^Clg, e extrair com água, HC1 2n e solução saturada de NaHCO^. A fase do CHOC1„ é seca e evaoorada, z z ~ o
Rendimento: 2,6 g; Fp: 131-133 C, recristalização com éter de petróleo
Fp: 133-135°C
7) 2-0xo-3,3-dicloro-perhidrociclopentaZ b_/azepina
Dissolver 1,0 g da lactama do exem pio I 6) em 28 ml de xilol e juntar 4,1 g de PC1,- sob atmosfera de aquecer durante 30 minutos a 50°C e durante mais 30 minutos a 90°C. Depois de arrefecer evapo rar no vácuo. Juntar ao resíduo solução aquosa saturada de ^200^, e depois diluir com H^O. Extrair a misturei
com CH2C12, secar a fase do cloreto de metileno e evaporar. Agitar o resíduo com éter diisopropílico. Rendimento: 1,0 g Fp: 135-14O°C
Estes 1 g representam uma mistura que é separada sobre silicagel com ciclohexano/acetato de etilo 4:1. 0 primeiro composto eluido é o composto cis (5a-RS,SaRS)-2-oxo-3,3-dicloro-perhidrociclopenta^ b__/aze pina (A). Fp: 132-135°C; 1H-RI® (CDC1 ): Ηθ&: 4,08 ppm (ddd, J -/2,3 + 5,5 Ψ 5,5 Hz).
O composto eluido em seguida é o composto trans (5a-RS,%a -SR)-2-oxo-3,3-dicloro-perhidrociclopenta/ b_/azepina (B); Fp: 194-196°C;
1H-RMtT (CDC13) Hga: 3,6 ppm (ddd, J μ 7,5 v 10 + 10 Hz) (A) e (B) constituem racematos,
8) (5a-RS, 8a-RS)-2-Cxo-3-cloro-perhidrociclopentai/ b_/aze pina (cis)
Dissolver 100 mg do composto cic (A) do exemplo 17) em 10 ml de ácido acético glacial con tendo 55 mg de acetato de sódio anidro, juntar 10 mg de
Pd/C (a 5%) e hidrogenar à temperatura ambiente sob pressão normal, até ser absorvido 1 molequivalente de hidroFiltrar o catalizador génio. X- u- , tar solução aquosa saturada de NaHCOg, e evaporar a fase do CH9C19 depois de secar compõe-se de dois que são separados de etilo 1:1.
”cis-exo (A) ciclopenta^/-b_J7azepina
Fp: 112-113°c ^H-RMN (CDC13): H3: 4,25 ppm (multipleto)
Hga: 4.52 ppm (multipleto) evaporar a solução, junextrair com CH2C12 2'wj<2 vzc;mu.o 0 resíduo compostos monoclorados diastereómeros, sobre silicagel com ciclohexano/acetato O composto primeiro eluido é o composto (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-cloro-perhidro- 35 -
composto eluido ©m seguida e o composto cis —endo (B) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-cloro-perhidrociclopenta£ b__/a zepina
Fp: 13O-131°C ^H-RMN (CDClg): Hg: 3,92 ppm (multipleto)
Ηθ&: 4.71 ppm (dd)
9) (3-SR,5a-SR,8a-RS)-2-Oxo-3-cloro-perhidrociclopenta/ b _/azepina (trans)
Hidrogenar 100 mg do composto trans (B) do exemplo I 7) tal como no exemplo 18), Obtém-se um composto mono-clorado.
Fp: 180-183°C ^H-RMN (CDClg): Hg·. 3,3 ppm (multipleto)
Ho : 4,65 ppm (dd) oa
A configuração relativa foi determinada através do 1H-RMM-N0S (Nuclear-Overhauser-Sffekt)
10) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-Oxo-3-azido-perhidrociclopenta/ b_/azepina (cis-endo)
Dissolver 100 mg do composto cis-exo (A) do exemplo 18) em 2 ml de DMSO e juntar
41,5 mg de azida de sódio. Aquecer durante 6 horas a o oO c. Depois de arrefecer juntar agua e em seguida extra
| ir com cloreto | de metileno. Depois de secar evaporar a | ||
| fase do CHgClg. | Agitar o | resíduo de refluxo | com éter di |
| isopropílico. | |||
| Rendimentos 77 | mg | Fp: 108-110°C | |
| 1H-RI® (CDClg): | H3: | 3,85 ppm (mult: | .pleto) |
| H8a: | 4,02 ppm (dd) |
11) (3—RS,5-RS,8a-RS)-2-Oxo-3-azido-perhidrocicloperitaZ b_/azepina (cis-exo)
Fazer reagir 100 mg do composto cis-endo (B) do exemplo I 8) em analogia com o exemplo
I 10) .
Rendimento: 81 mg Fp: 68-69°C 1H-RI4N (CDC13) : H3: 4,12 (multipleto)
Ho : 4,27 (multipleto; após subs
Oâ “ tituição H/D dd)
12) (3-RS,5a-SR,8a—RS)-2-Oxo-3-azido-perhidrociclopenta- / b_/azepina (trans)
Fazer reagir 1,5 g do composto trans do exemplo I 9) em analogia com o exemplo I 10). Rendimento: 1,4 g Fp: 116-118°C (CDC13) : : 3,65 ppm (multipleto)
Ho : 4,38 pom (dubleto)
13) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo
-3-azido-perhidrociclopenta^ b__/azepina (cis-endo)
Lavar com n-hexano 122 mg de suspensão de hidreto de sodio (55-60%) e suspender o hidreto de sódio em 27 ml de DÍ4F anidro. A 0°C adicionar então gota a gota 900 mg do composto azida cis-endo” do exemplo I 10) e agitar durante mais 45 minutos. Em seguida adiei onar gota a gota a o°C 994 mg de bromoacetato de tert-buti lo em DiSF anidro; deixar atingir a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Evaporar o DMF no rotavapor, dis tribuir o resíduo em 50 ml de cloreto de metileno. Extrair a fase aquosa é extraída várias vezes com cloreto de me tileno. Depois de secas evaporar as fases do cloreto de
| metileno e agitar o | resíduo com éter de petróleo |
| Rendimento: 0,55 g | Fp: 102 - 105°C |
| 1H-RMN (CDC13): | 1,45 ppm (singuleto, |
| 4,07 ppm (multipleto) | |
| 4,16 ppm (quarteto) |
14) (3-RS,Sa-RS,8a-RS)-l-Tert.butóxicarbonilmetil-2-oxo-3
-azido-perhidrociclopenta/ b^/azepina (cis-exo)
Em analogia com o exemplo 1 13) fu zer reagir 900 mg do composto azida cis-exo do exemplo
I 11) .
Fp: 75° - 77°C (CDC13) :
1,45 ppm (singuleto, 9H)
3,74 ppm (multipleto, 1H)
3,78 ppm (dubleto, 1H)
3.95 ppm (multipleto, 1H)
4.95 ppm (dubleto, 1H)
15) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-l-Tert-butoxicarbonilmetil-2-oxo
-3-azido-perhidrociclopenta/ b_/azepina (trans)
Em analogia com o exemplo x 14) fazer reagir 600 mg do composto azida trans do exemplo I 12) .
Rendimento: 0,6 g de óleo 1H-RF2N (CDClg) : 1,45 ppm (singuleto, 9H)
3,98 ppm (dubleto, 1H) 4,08 ppm (multipleto, 1Η) 4,22 ppm (dubleto, 1H) 4,56 ppm (dd, 1H)
16) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-perhidrociclopenta/*b-/azepina (cis-endo)
Dissolver 600 mg do composto azida do exemplo I 13) em 10 ml de etanol, juntar 100 mg de Pd/ /0 (10%) e hidrogenar à temperatura ambiente e pressão nor mal. Depois de filtrar o catalizador por aspiração, evaporar .
Rendimento: quantitativo 1H-RJ4N (CDC13) : 3,73 ppm (dd, 1H)
4,0 ppm (dubleto,1H)
4,14 ppm (quarteto, 1H)
4,28 ppm (subleto, 1H)
17) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-amino-perhidrociclopenta/ b__/azepina (cis-exo) gm analogia com o exemplo I 16) hicirogenar 205 mg do composto azida cis-exo do exemplo I 14) .
Rendimento: 104 mg (CDCl^)/: 3,55 ppm (multipleto, 2H)
3,82 ppm (dubleto, 1H)
4,39 ppm (dubleto, 1H)
18) (3-RS,ba-SR,8a-RS)-1-Tért.-butoxicarbonilraetil-2-oxo-3-amino-perhidrociclopenta/ b_/azepina (trans)
Sm analogia com o exemplo I 16) hi drogenar 492 mg do composto azida trans do exemplo I 15). Rendimento: 48o mg Fp: 70°-74°C ^H-RW (CDC1O) : 3,85-4,03 ppm (multipleto, 2H)
3,98 ppm (dubleto, 1H)
4,18 ppm (dubleto, 1H)
19) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-f enilpropilamino__/-perhidrociclopenta/ b_/azepina (cis-exo)
Dissolver 180 mg da amina do exemplo I 17) e 67 mg cie trietilamina em 0,6 ml de cloreto de metileno anidro. Juntar 225 mg de (D)-22-trifluormetilsulfoniloxi-4-fenil-butirato de etilo em 0,3 ml de cloreto de metileno anidro e deixar durante 14 horas a 5°C. Depois lavar com água e evaporar a fase do cloreto de meti lo depois de secar.
Rendimento; 0,33 g mistura de diastereómeros
2C) (3-S,5a-S,8a-S)-1-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-/~1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino>_/-*perhidrociclo penta/ b_/azepina (cis-exo)
Separar cromatograficamente em coluna a mistura de diastereómeros do exemplo 1 19) sobre silicagel com ciclohexano/acetato de etilo 65*35. Obtêm -se dois diastereómeros. Primeiro é eluido o diastereómero diastereómero I: / cZ /p°= +2,5° (metanol), e depois o diastereómero II: /<* /~θ= -11,1° (metanol).
diastereómero I deve ter a confi guração (3-R,õa-R,8a~R) e o diastereómero II a configuração (3-S,ba-S,8a-S). A configuração foi extrapolada a partir dos resultados biológicos dos compostos finais (compostos do exemplo I 21) e do exemplo II).
21) (3-Sz5a-S,Sa-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino_7-perhidrociclopenta/”b_7azepina (cis-exo)
Dissolver 90 mg do diastereómero II do exemplo I 20) em 0,4 ml de ácido trifluoracético e deixar durante 140 minutos à temperatura ambiente. Depois evaporar o ácido triflúoracético, e evaporar várias vezes o resíduo com tolueno. Retomar o resíduo com meta nol/água e acertar a pH 4,2 com resina de permuta iónica (IRA 93, forma acetato). Filtrar a resina de permuta iónica por aspiração, evaporar a solução com tolueno no ro tavapor mais vezes o resíduo no rotavapor com acetato de etilo e éter dietílico.
Rendimento: 61 mg / /q°= -4,C° (c=0,5, metanol)
Exemplo II (3-R,5a-R,8a-R) -l-Carbonilmetil-2-oxo-3-/*~l-(S) -etoxicarbonil-3-fenjlpropilamino /-perhidrociclopenta/ b /azepina
Em analogia com o exempli I 21) fazer reagir 90 mg do diastereómero I do exemplo I 20)·
Rendimento: 67 mg Fp; 95° - 103°C; /o</^0= U,3° (c=0,6, metanol)
EXEMPLO III (3-S,5a-R,8a-R)-l-carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbo nil-3-fenjlpropilamino 7-perhidrociclopenta/~b /azepina (cis-endo)
1) (3-S,õa-R,8a-R)-1-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-/ 1—(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino_7-perhidrociclo penta/ b_7azepina
Em analogia com o exemplo I 19) fazer reagir 580 mg da amina do exemplo I 16). Rendimento: 970 mg de mistura de diastereómeros, que é se parada por cromatografia em coluna em analogia com o exem pio I 20). 0 diastereómero I é eluido primeiro, é depois o diastereómero II.
Diastereómero I: /c</^°= -5,8° (CHC1„)
D 3
Diastereómero II; /Ύ/^°= +7,0° (CHCip
Com base nos dados biológicos do composto final (composto do exemplo IV), o diastereómero I deverá ter a configuração (3-R,ba-S,8a-S), e com base nos dados biológicos c'o composto final (composto do exemplo III 2)) o diastereómero deverá ter a configuração (3-S,5a-R,8a-R).
2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/ l-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino__/-perhidrociclopenta/ b_/azepina
| Em analogia | com o exemplo 1 | 21) |
| fazer reagir 360 mg do diastereómero | II do exemplo | III |
| D. | ||
| Rendimento 251 mg /+40,6° | (metanol) | |
| 1H-RÍ® (CDC13): 2,7 ppm | (tripleto, 2H) | |
| 3,34 ppm | (tripleto, 1H) | |
| 3,72 ppm | (tripleto, 1H) | |
| 4,05-4,35 ppm | (multipleto,5H) |
EXEMPLO IV (3-R,5a-S,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/ 1- (S)-etoxicarbo nil-3-fenilpropilamino /-perhidrociclopenta/ b /azepina
| Em analogia com o exemplo I 21) fazer reagir 37o mg do diastereómero I do exemplo III 1) | |
| Rendimento: 222 mg; /<tf/20= -7,4° D | (metanol) |
| ^H-RMN (CDCl^): 2,7' ppm | (multipleto, 2h) |
| 3,21 ppm | (tripleto, 1H) |
| 3,6 ppm | (tripleto, 1H) |
| 3,95-4,25 ppm | (multipleto, 5H) |
(3-S.5a-R,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/~>l-(S)-etoxicarbo nil-3-fenilpropilamino 7-perhidrpciclopenta/“b /asepina (trans)
1) (3-S,5a-R,8a-S)-Tert.-butiloxicarbonilmetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino_/-perhidrociclo
penta/ b_/azepina (trans)
Sm analogia com o exemplo 0 19) fazer reagir 451 mg da amina do exemplo I 18). Rendimento: 811 mg de mistura de diastereómeros, que é separada por cromatografia em coluna em analogia com o exemplo 0 20). 0 diastereómero I é eluido primeiro, e o dias tereómero eluido depois.
Diastereómero I : /<=</ = +0,9 (c=O,94, metanol)
Diastereómero II: -22.9° (c=0,71,metanol)
Com base nos dados biológicos do composto final (composto do exemplo VI) o diastereómero I deverá ter a configuração (3-R,5a-S,8a-R), e com base nos dados biológicos do composto final (composto do exemplo V 2)) o diastereómero II deverá ter a configuração (3-S,5a—R,8a—S).
2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicar bonil-3-f enilpropilamino__/-perhidrociclopenta/~b__7azepina (trans)
Em analogia com o exemplo I 21) fa zer reagir 194 mg de diastereómero II do exemplo V 1). Rendimento: 85 mg /θ(Λ°= -8,9° (c=O,67, metanol) ^•H-RMN (CDC13):
| 2,87 ppm | (multipleto, 2H) |
| 3/32 ppm | (multipleto, 1H) |
| 3,7-4,0 ppm | (multipleto, 2H) |
| 4,05-4,3 ppm | (multipleto, incl. quarteto |
| 4,48 ppm | (dubleto largo, 1H) |
El+nJPLC VI (3-R,5a-S,8a-R)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/_l-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino__/-perhÍGrociclopenta/ b__/azepina (trans) . n fazer reagir 245 mg do diastereómero
Em analogia com o exemplo I 21
I do exemplo V (1).
Rendimento: 114 mg
(c=O,95, metanol)
| 2,7-2,95 | ppm | (multipleto, 2H) |
| 3,26 ppm | (multipleto, 1H) | |
| 3,73—3,86 | ppm | (multipleto, 2H) |
| 4,08 ppm | (multipleto, 1H) | |
| 4,22-4,4 | ppm | (multipleto, 3H) |
EXEMPLO VII (3-S, 5a-R,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-i/ 1-(S)-etoxicarbo nil-3-ciclohexilpropilamino_/-perhidrociclopenta/ b__/azepina (trans) (3-S, 5a-R, ba-s) -1-Tert. -butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-|/~'l-(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropilamino /-perhidrociclopenta/ b_/azepina
Dissolver 200 mg do diastereómero II do exemplo V 1) em 20 ml de metanol e juntar 150 mg de sódio sobre carvão (a 5%). Hidrogenar durante 20 horas a 100°C sob uma pressão de hidrogénio de 50 atmosfe ras.
Rendimento: 169 mg / o( -28,2° (c=l,4; metanol)
2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo-3-(/ l-(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropilamino__/-perhidrociclopentai/—b_/azepina
Fazer reagir 135 mg do composto do exemplo VII 1) em analogia com o exemplo I 21). preparar o cloridrato com HC1 etanólico.
Rendimento: 87 mo / cf/3°= -17,2° (c=0,5; metanol) o D
Fp: 170 C (decomposição)
EXEMPLO VIII (3-S,5a-R,8a-R)-l-carboximetil-2-oxo-3-/~l-(S)-etoxicarbonil-n-butilamino /-perhidrociclopenta/ b /azepina (cis-endo)
1) (3-S,ba-R,8a-R)-1-Tert.-butoxicarbonilmetil-2-oxo-3-/l-(S)-etoxicarbonil-n-butilamino~7-perhidrociclopenta/b_/azepina
Fazer reagir 200 mg do racemato do exemplo I 16) em analogia com o exemplo I 19), à excepção de se utilizar D-2-trifluormetilsulfoniloxi-n-pentacarboxilato de etilo em vez de D-2-trifluormetilsulfoniloxi-4-fenil-butirato de etilo.
Rendimento; 310 mg de mistura de diastereómeros, que é separado por cromatografia em coluna em analogia com o exemplo 1 20) sobre silicagel. É eluido primeiro o diastereó mero I, e depois o diastereómero II.
diastereómero possui provavelmente a configuração (3-R,5a-S,8a-S) e o diastereómero II a configuração (3-S, ba-R, 8a-R) em analogia com o exemplo V 1) m/e = 410.
2) (3-S,ba-R,8a-R)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/~ 1-(S)-etoxicar bonil-n-butilamino_/-perhidrociclopenta/ b__/azepina
Fazer reagir 130 mg de diastereómero II do exemplo VIII 1) em analogia com o exemplo I 21) Rendimento: 90 mg m/e = 354
EXEMPLO IX (3-R,5a-S,8a-S)-l-Carboximetil-2-oxo—3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-n-butilamino__7-.perhidrociclopenta/~b_J7azepina (cis-endo) ro I cto exemplo VIII
Rendimento; 85 mg
Fazer .reagir 120 mg de diastereóme1) em analogia com o exemplo I 21).
m/e = 354
Se no exemplo VIII 1) se utilizar em lugar do composto cis-endo do exemplo I 16) o compos. to cis-exo do exemplo I 17) ou o composto trans do exemplo I 18) e se se trabalhar conforme indicado nos exemplos VIII e IX, obtém-se o composto (3-S,5a-S,8a-S)-1-carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-n-butilarnino_/-per hicrociclopenta/ b /azepina (cis-exo) e o diastereómero (3-R,5a-R,8a-R) ou o compostos (3-S, 5a-.R, 8a-s)-1-carboxi metil-2-oxo-3-/ 1-(S)-etoxicarbonil-n-butilaminO-JZ-perhidrociclopenta/ b_/azepina e o diastereómero (3-R,5a-S,8a-R) .
CXaRPLO XI (3-S,ba-R,8a-R)-l-Carboximetil-2-oxo-3-/1-(S)-carboxi-3-fenilpropilamino__/-perhidrociclopenta/~b_/azepina (cis-endo)
Suspender 2/7 mg de composto do exemplo III 2) em 4,5 ml de água. Juntar 0.465 ml de solução aquosa de KOH 4n e deixar repousar durante 14 horas à temperatura ambiente. Filtrar e acertar o pH do filtrado a pH =1,5 com HC1 concentrado aquoso. Filtrar o precipi tado por aspiração, lavar com água e secar sobre p„0c.
Rendimento: 223 mg Fp; 243 1H-RI-27 (DMSO-dg) ; 2,64 ppm
3,13 ppm
3,93 ppm
- 46 46°C /<X/^=4-51,5° (c=l, metanol) (multipleto, 2H) (multipleto, 1H) (dd)
EXEMPLO XII
(3 -S, 5a-R,8a-S)-1-Carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-carboxi-3-fenilpropilamino 7-perhidrociclopenta/ b /azepina (trans'
Em analogia com o exemplo XI fazer reagir 200 mg do composto do exemplo V 2).
Rendimento: 125 mg Fp: 209°-211°^ /©(/^θ» -11° (c=l, metanol) 1H-RMN (DMSO-dg): 2,7 ppm
3,03 ppm
3,48 ppm
3,98 ppm
4,72 ppm ψ m/e: 533 (M t H t 2 TMS) apos (multipleto, 2H) (multipleto, 1H) (dubleto, 1H) (dd, 2H) (multipleto, 1H) sililação (TMS = trimetilsililo)
LzVãMPLO XII-L (3-S,5a-S,8a-S)-1-çarboximet il-2-oxo-3-/“~1-(s)-carboxi-3-£enilpropilamino_/-perhidrociclopenta/ b /azepina (cis-exo)
Em analogia com o exemplo XI fazer reagir 200 mg do composto do exemplo I 21).
Rendimento; 114 mg m/e; 533 (Μ -t Η τ 2 TMS) após sililação (TMS = trimetilsilil ) .
EXEMPLO XIV
1.3—S, 5a-R, 8a-S) -l-Carboximetil-2-oxo-3-J/>-l-(S) -carboxi-3-ciclohexilpropilamino /-perhidrociclopenta/~b /azepina (trans)
Em analogia com o exemplo XI fazer reagir 78 mg âo composto âo exemplo VII 2). Rendimento: 40 mg /^/|θ= -12,1° (0=0,4, metanol) m/e; 538 (M * H* v 2 TMS) após sililação (TMS = trimetilsilil )
EXEKPLO XV
Sm analogia com o exemplo XI são preparados a partir dos compostos do
a) exemplo VIII 2)
b) exemplo X (diastereómero 3-S-cis-exo)
c) exemplo X (diastereómero 3-S-trans) os compostos
a) (3-S,5a—R,8a-R)-l-carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-carboxi -n-butilamino_/-perhidrociclopenta/ b_/azepina,
b) (3-S,5a-S,8a-S)-l-carboximetil-2-oxo-3-/ 1-(S)-carboxi -n-butilamino__/-perhidrociclopenta/’b_/azepina e
c) (3-S, 5a-R, 8a-S) -l-Carboximetil-2-oxo-3-i/”-1- (S) -carboxi-n-butilamino_/-perhidrociclopenta/'~b__7azepina.
EXEXPLO XVI
Em analogia com os exemplo I XV podem preparar-se os respectivos derivados de perhidro ciclopenta/ b_/azocina, como por exemplo (3-S,6a-R,9a-R)-l-carboximetil-2-oxo-3-(l-(s)-carboxi-3-fenilpropilamino)-perhidro-2H-ciclopenta/~b_/azocina de acordo com os exemplos I, III e XI.
Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral I
(I) na qual m = 1 ou 2 e n = 0, 1 ou 2,
2
R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C.-C^. que oode eventualmente ser substituído por um grupo hidroxi, merca pto, alcoxi com alquil-mercapto com C^-C2, carbóxi, alcóxi-carbonilo com C^-C2 no radical alcoxi, 3-indolilo, imidazolilo, carbamoilo, amino ou guanidino, um grupo alcenilo com C2-C6, ciclo-alquilo com Cg-C^, ciclo-alcenilo com Cg-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical cicloalqui lo Cg-C^ e o radical alquilo C-^-C^, arilo com Cg-C^2, ari lo com Cg-C^2 parcialmente hidrogenado ou aril-alquilo tendo o radical arilo e o radical alquilo C,-C„ e
12 14 que pode apresentar um grupo hidroxi no radical arilo;
Rg e RZi podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-Cg, alcenilo com C2~Cg ou aril-alc;uilo tendo o radical arilo C6~C12 e 0 raâical alquilo C^-C^ e que pode ser mono substituído no radical arilo por metóxi ou nitro;
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, representa um átomo de hidrogénio ou
Y e 2 representam em conjunto um átomo de oxigénio e
X representa um grupo alquilo com C^-Cg, que pode ser substituído por um grupo amino, acilamino, alquilaminc com C^-C^ e/ou dialquilamino tendo cada radical alquilo C^-C^, um grupo alcenilo com C2“Cg, ciclo-alquilo com Cc-C„, ,5 9
N-R , arilo com Cg-C^2 que pode ser mono, di ou trisubstituído por um grupo alquilo com C^-C^, alcoxi com C^-C4, hidróxi, halogénio, nitro, amino alquilamino com C^-C^, dialquil-amino tendo os radicais alquilo Cl-C4' e/ou metilenodióxi; ou um grupo indol-3-ilo, podendo nos substituintes R^, R2 e X acima referidos os grupos hidróxi livres, mercapto, carbóxi, amino ou guanidino ser eventualmente protegidos pelos grupos de protecção usuais na química dos peptídeos, caracteriza do por
a) se fazer reagir um composto da fórmula geral II
Y v-fêii- 7 -c-x(ii) | —2— n
CO2R4z
A na qual n, R, X, Y e Z têm as definições anteriores, A, mas na qual R“ nao pode representar um atomo de hidrogénio e V representa um grupo de eliminação substituível por reacção nucleófila, com um composto da fórmula geral III
3 na qual m, R , R e R têm as definições anteriores, ~
mas na qual R nao pode representar um átomo de: hidro génio;
se transformar um composto com a fórmula m acima definida comum composto da fórmula geral IV
(IV) na qual n, R e X têm as definições anteriores è Y e Z representam respectivamente átomos de hidrogénio, na presença de um agente redutor;
se alquilar um composto da fórmula geral v
Y
I
-c-x
I z
(V) as definições acima in dicadas, com um composto da fórmula geral VI
na qual R1, R2, R3 e V têm as definições acima indicadas em
d) se fazer reagir um composto com a fórmula geral VI.I
(VII) na qual m, R1, R2 e R3 têm as definições acima indicadas em a) e U representa um grupo oxo ou representa em conjunto um átomo de hidrogénio e um grupo V acima defi nido em a), com uma amina da fórmula geral VIII
(VIII) na qual n, R/ e X têm as definições acima indicadas em
a) e Y e Z representam átomos de hidrogénio, sendo a transformaçao feita na presença de um agente re dutor no caso de U = oxo;
e) se ciclizar um composto com a fórmula geral ΐχ
na qual m, n, R1, R&, Rw, R', X, Y e Z têm as definiçõ acima indicadas em a) e R representa um átomo de hidro génio ou um grupo éster; ou
f) para preparação de compostos da fórmula geral I na qual Y e Z representam em conjunto um átomo de oxigénio, se fazer reagir por processos já conhecidos de uma reacção de Michael um composto da fórmula III definida em a) com um composto da fórmula X
R4O^C-CH=CH-CG-X (x) na qual R e X têm as definições acima indicadas para a fórmula I, ou se fazer reagir o composto da fórmula III acima referido por processos já conhecidos de uma reacção de Mannich, com um composto da fórmula geral XI
OHC-CO2R4 (XI) com um composto da fórmula geral xn
X-C0-CHo □
(XI λ)
- · ... L\ nas quais e χ têm as definições indicadas na fórmula l, e no caso de Y e Z representarem em conjunto um átomo de oxigénio se reduzir eventualmente este grupo de modo a obter Y = hidróxi ou hidrogénio e Z = hidro- 53 -
génio,
i) se desejado se eliminarem por processos em si já conhecidos os grupos de protecção eventualmente introdu dos para protecção de grupos funcionais;
ii) se esterifiçarem eventualmente os grupos carboxílicos CO2K e/ou CO2Ri (R° e R = H) por processos em si já conhecidos, de modo a obter compostos da fórmula geral I (R3 e/ou / H);
iii) se eliminarem eventualmente por via hidrolítica ou hi
3434 ~ drogenolítico os grupos R e/ou R (R e R / H) de modo a obter o(s) grupo(s) carboxílico(s) livre(s), ou se inverter a ordem destas reacções i-iii, e se transformarem os compostos da fórmula I assim obtidos, eventualmente nos seus sais fisiológicamente toleráveis.
Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual m = 1 e n = 1,
R representa hidrogénio, alquilo com C^-C^, ciclo-alqui lo com C^-Cg, cicloalquilo com C^-Cg no radical ciclo alquilo e no radical alquilo ou alilo;
R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C--Co, ci clo-alquilo com C^-Cg, ciclo-alquil-alquilo tendo o radical cicloalquilo C--C- e o radical alquilo C,-Cn
612 ou alilo;
R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C -C,, benzilo ou 4-metóxi-benzilo;
R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^, benzilo ou 4-metóxi-benzilo;
X representa fenilo ou fenilo mono disubstituído por flúor e/ou cloro, metilo, ciclohexilo ou amino-etilo;
Y representa hidrogénio ou um grupo hidroxi e
Z> representa hidrogénio ou
Y e S representam em conjunto ura átomo de oxigénio.
Claims (3)
- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obterem compos, tos da fórmula geral I na qual m = 1, n = 1,Ί 9 3R , R e R representam respectivamente átomos de hidrogénio, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo, Y e Z representam respectivamente átomos de hidrogénio e X representa um grupo fenilo.- 4-â -Processo de acordo com a reivindd cação 1, caracterizado por se prepararem compostos da fórmula geral I na qual os átomos de carbono quirálicos indicados por um esterisco /~ (&)_/ têm a configuração Ξ.- 5a -Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino_/-2-oxo-perhiõrociclopentai/ b_/-azepina;l-carboximetil-3- (S) -/_ 1- (S) -carboxi-3-f enilpropilamino /-2-oxo-perhidropenta/ b_/-azepina;l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-etoxicarbonil-butilamino__/-2-oxo-perhidrociclopentaj/-b__7-azepina;l-carboximetil-3-(S)-7 1-(S)-carboxi-butilamino_J7-2-oxo-perhidrociclopenta^ b_/-azepina;l-carboximetil-3-(s)-/-1-(3)-etoxicarbonil-5-aminopentilamino__7-2-oxo-perhidrociclopenta7~b__7“'azepina;l-carboximetil-3-(S)-/ 1-(S)-carboxi-5-amino-pentilamino/-Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos;l-carboximetil-3-(S) -/ l-(s)-etoxicarbonil-3-fenil-propil amino-_/~2-oxo-perhidro-2H-ciclopenta£ b_/-azocina;l-carboximetil-3-(S)-/”1-(S)-carboxi-3-fenil-propilamino/· -2-oxo-perhidro-2H-ciclopentaZ b__/-azocina;os seus estereo-isómeros ou os seus sais fisiológicamente toleráveis.Processo para preparação de compostos com a fórmula geral XIII (XIII) na qual m representa 1 ou 2,a) Ra e Rb representam respectivamente um átomo de hidrogénio,b) Ra representa um átomo de hidrogénio e Rb representa um radical ΊRx- C - C0oR356 no qual R1, R^ e vindicação 1; ou . ac) R representa um raY /CT~I
- 2b no qual η, R , X, reivindicação 1 e r representa um átomo de ad) R representa um radical têm hidrogénio; ou têm as definições anteriores l2Ta12 3 no qual R , R e R têm caracterizado pora) se ciclizarem compostos com a fórmula geral k±VNH2 CO2H (XIV) na qual m representa 1 ou 2, de modo a obter compostos com a fórmula geral XV (= fórmula XIII com Ra e R‘° = = respectivamente um átomo de hidrogénio), na qual m tem as definições anteriores;b) se reduzirem compostos com a fórmula geral XVI (XVI) na qual m tem as definições anteriores, de modo a obter compostos da fórmula X? acima indicada;c) se alquilarem compostos com a fórmula geral XV acima definida, eventualmente com compostos da fórmula geral VIRIV - C - CO2R(VI)123 na qual V, R~, R e R têm as definições indicadas na alínea c) da reivindicação 1, de modo a obter compostos da fórmula geral III (= fór8. t) mula XIII com R = H e κ / H);d) se fazer reagir compostos com a fórmula geral xv acima definida eventualmente com compostos da fórmula ge ral II acima definida na alínea a) da reivindicação 1, de modo a obter compostos da fórmula geral V (=fór mula XV com R& / H e = H);e) se fazer reagir compostos da fórmula XV acima definida com um composto da fórmula geral X r4o2c-ci-i=ch-co-x (X) βna qual Rx e X têm as definições indicadas acima na fórmula I, por processos em si já conhecidos de uma reacção de ííichael, ou se fazer reagir o composto da fórmula III acima definida por processos em si já conhecidos de uma reacção de Mannich com um composto da fórmula XIOHC-CO2R4(XI) e um composto da fórmula geral XIIX-CO-CH3(XII) nas quais R e X tem as definições indicadas na reivin dicação 1 para a fórmula geral 1, e no caso de Y e Z representarem em conjunto um átomo de oxigénio se reduzir eventualmente este grupo de modo a obter Y = hidroxi ou hidrogénio e Z = hidrogénio;f) ou se alquilar um composto da fórmula geral XVI com compostos da fórmula geral VI de modo a obter compostos da fórmula geral XVII (XVII) na cual m e Rb /nb , τ_. , Λ Ί x · · ~ · -, ->IR 7 h) tem as definições indicadas na reivindicação 7, e se transformarem estes compostos por meio de hidrogenação catalítica com catalizadores metálicos ou por meio de reacção com complexos em hidre
- 3. lo •tos, em compostos da fórmula XIII (R = H e R / H) .- 8- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em conjunto com um excipiente fisiológicamente tolerável e eventualmente com outros adjuvantes numa formulação galénica adequada .- 9â Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se incorporar adicionalmente um diurético.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 14 de Fevereiro de 1987, sob ο η9 P 37 04 661.6.RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ANELADOS ΡΑ'ΑΖΕ PINONA E ÃZOCINONA, DE COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÉM E DE COMPOSIÇÕES INTERMEDIÁRIOS PARA A SUA PREPARAÇÃOA invenção refere-se a um proces so para a preparação de compostos com a fórmula geral I (I) que compreende nomeadamente fazer-se reagir um composto da fórmula geral liΑ&-Γ=Η2_7η-ί-ΖI 4 l co2r X na qual R não pode representar um átomo de hidrogénio e V representa um grupo de eliminação substituível por reac ção nucleófila, com um composto da fórmula geral IIICO2R3 (III) de hidrogénio ouIII acima defini na qual R não pode representar um átomo se transformar um composto com a fórmula da com um composto da fórmula geral IV
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