PT86823B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo antraciclinas lipofilicas para o tratamento de tumores resistentes a antraciclina secundaria - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo antraciclinas lipofilicas para o tratamento de tumores resistentes a antraciclina secundaria Download PDFInfo
- Publication number
- PT86823B PT86823B PT86823A PT8682388A PT86823B PT 86823 B PT86823 B PT 86823B PT 86823 A PT86823 A PT 86823A PT 8682388 A PT8682388 A PT 8682388A PT 86823 B PT86823 B PT 86823B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- anthracycline
- group
- hydrogen
- lipophilic
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 52
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 2
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 claims description 2
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N aklavinone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- CIXXANXJCSBTFL-UHFFFAOYSA-N epsilon-iso-rhodomycinone Natural products O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(CC)(O)C(C(=O)OC)C1=C2O CIXXANXJCSBTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIXXANXJCSBTFL-ACHUOPHGSA-N methyl (1r,2r,4s)-2-ethyl-2,4,5,7,10,12-hexahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2O CIXXANXJCSBTFL-ACHUOPHGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 10
- XGUMQVUWZOLAQN-RNFJLKLCSA-N (7s,9r,10r)-9-ethyl-4,6,7,9,10,11-hexahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](O)C1=C2O XGUMQVUWZOLAQN-RNFJLKLCSA-N 0.000 claims 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N Islandicin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930194692 Rhodomycin Natural products 0.000 claims 1
- XGUMQVUWZOLAQN-UHFFFAOYSA-N alpha-Rhodomycinone Natural products O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O XGUMQVUWZOLAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPAITWKEDLFJMU-UHFFFAOYSA-N beta-rhodomycinone Natural products O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(CC)C(O)C1=C2O VPAITWKEDLFJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 hydroxymethylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 7
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYYSIPRDYPSFJ-WOJBJXKFSA-N O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC[C@@](CC)(O)[C@H](O)C1=C2O Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC[C@@](CC)(O)[C@H](O)C1=C2O IYYYSIPRDYPSFJ-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A presente invenção refere-se à utilização de antraciclinas lipofílicas como agentes terapêuticos para o tratamento de tumores resistentes a antraciclina secundária, a composições farmacêuticas que contém ura derivado lipofílico e eventualmente um derivado hidrofílico da antraciclina e a um processo para a sua preparação. No sentido empregado na presente invenção, o termo antaciclinas compreende antraciclinas, derivados da antraciclina e agliconas da antraciclina.
As antraciclinas, especialmente, a DoxoR rrubicina ( Adriamicina), a Epirrubicina ou a Daunomicina,
possuem actividade terapêutica num grande número de doenças de tumores. No entanto, depois de um tratamento repetido várias vezes, observa-se uma nítida diminuição da actividade antitumural ate ao completo desaparecimento da acção.
Sabe-se que, depois da aplicação de antraciclinas in vitro e in vivo, a sua concentração intracelular em células de tumores resistentes diminui em comparação com células de tumores sensíveis. Foi reivindicado aumentar-se a concentração de antraciclina intracelul •ujT pOJT inibição do transporte para fora e, por consequências promover o restabelecimento da sensibilidade por exemplo contra Doxorrubicina. No caso de determinados antagonistas do cálcio ou da Calmodulina assim como de uma antraciclina-aglicona já foi demonstrado uma actividade deste tipo in vitro (Actas da 77- Reunião da American Aseociation for Câncer Research, Volume 27, 335, 1986). A elevada toxicidade destas substâncias no entanto impede uraa suficientemente alta dosagem in vivo de maneira que só se consegue atingir uma pequena actividade terapêutica.
A Requerente descobriu surpreendentemente que a Aclacinomicina provoca um aumento da absorção de
R ? /
Adriamicina em células de leucemia L1210 resistentes a Adriamicina. Depois da incubação com Adriamicina e simultânea adição de Aclacinomicina atingem-se concentrações em & Adriamicina intracelulares comparáveis tanto em células resistentes a Adriamicina como em células sensíveis a Adriamicina. Pelo contrario, a absorção de Adriamicina em células L1210 sensíveis não á influenciada por Aclacinomicina. Estes factos mostram que a Aclacinomicina A de maneira semelhante aos antagonistas do cálcio ou da Calmodulina está em posição de interromper a resistência à Λ Adriamicina por influência do transporte da Antraciclina.
A Requerente descobriu ainda que se consegue atingir um aumento comparável da concentração de
R Adriamicina em células LI210 resistentes por meio das Antraciclina- agliconas 3-Rodomicinona, gama-Rodomicinona é épsilon-iso-Rodomicinona assim como por meio de derivados de N-alquilo ou de N-benzilo lipofílicos da 7-0-alfa-L-rodosáminil-S-rodomicinona. É uma propriedade característica destas substâncias a sua grande lipofilia com um coeficiente de distribuição octanol/agua P maior do que 100 à temperatura ambiente (20°C). Pelo contrário, os derivados de antraciclin* hidrofílicas (P menor do gue 1) não tem influência sobre a absorção de R Adriamicina. Também a Aclacinomicina A possui uma elevada lipofilia para antraciclinas demonstrada por um valor de P igual a cerca de 200.
A actividade citotóxica de R .Adriamicina determinada no ensaio de proliferação de células de leucemia L1210 não resistentes não é influenciada ou é apenas ligeiramente influenciada no sentido positivo por ac£ão de Aclacinomicina ou outras agliconas e derivados de Antraciclina. Pelo contrário, a citotoxicidade de Adriamicina sobre células L1210 resistentes é fortemsnte aumentada em presença de antraciclinas lipofílicas. As antraciclinas lipofílicas exercem uma influencia semelhante sobre a actividade citotóxica das antraciclinas com resistência cruzada a Adriamicina como Epirrubicina e Daunomicina.
As agliconas e derivados de antraciclina lipofílicas como a Aclacinomicina são portanto apropriadas para o tratamento de tumores que se tornarem resistentes a Doxorrúbicina, Epirrubicina ou Daunomicina.
A Doxorrúbicina, a Epirrubicina e a Daunomicina são derivados hidrofílicos de antraciclina com um coeficiente de distribuição em octanol/água menor do que 10.
objecto da presente invenção é, por consequência, a utilização de uma antraciclina l.ipofílica para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento
- 3 X de tumores que se tornam resistentes a um tratamento com antraciclinas hidrofílicas primeiramente activas.
Essas antraciclinas hidrofílicas são sobretudo as que possuem um coeficiente de distribuição em octanol/agua de até 10 e, em especial, Doxorrubicina. Epirrubicina ou Daunomicina.
á também objecto da presente invenção uma composição gue contém uma antraciclina lipofílica e eventualmente uma antraciclina hidrofílica que actua primàriàmente contra tumores.
Uma tal antraciclina hidrofílica é especialmente Doxorrubicina, Epirrubicina ou Daunomicina.
Uma antraciclina lipofílica no sentido da presente invenção é especialmente uma antraciclina com um coeficiente de distribuição em octanol/água igual ou maior do que 100.
De preferência, uma antraciclina apropriada é uma antraciclina da fórmula I
na qual significa hidrogénio ou um grupo hidroxi,
Rg significa hidrogénio, um grupo hidroxi ou ura grupo metoxi, significa hidrogénio ou um grupo hidroxi,
- 4 significa hidrogénio, um grupo hidroxi ou um agrupamende fórmula de estrutura II R4 to
II em R8 que e R9' R10 R6 independentemente um do outro, significam hidrogénio, um radical alifático com até 10 átomos de carbono ou acilo em - C-^θ e é hidrogénio ou L-Cin A-alfa-1,4-L-deFuc-alfa, em queneste último caso R^ e R7 são hidrogénio, Rg e R^ são grupos hidroxi, Rg é um grupo etilo, é um grupo metoxicarbonilo e Rg e Rg são grupos metilo, RS R6
Rry significa um grupo etilo, metilcarbonilo ou hidroximetilcarbonilo ou CHOHCHg ou CHOHCHgOH, é hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxicarbonilo e é hidrogénio ou um grupo hidroxi,
I no de que se exclui o composto da fórmula qual Rj. e R? significam hidrogénio, Rg, Rg e significam um grupo hidroxi, Rg significa etilo e Rg significa COOGHg (aclavinona), bem assim como os dois compostos nos quais R^ e Rg significam hidrogénio, Rg significa metoxi, Rg, R4 e R7 significam um grupo hidroxi e significa OOCHgOS ou COCHg (Adriamicinona e Daunomicinona).
São por exemplo apropriadas Aclacinomicina, 3-Rodomicinona, épsilon-iso-Rodomicinona, gama-R0domicinona ou derivados de 3'-N-alguil-3‘-N-metilo de 7-0-alfa-L-daunosaminil-e-rodomicinona que são descritas no Pedido
X
de Patente Alemã P 36 41 833.
Uma tal composição farmacêutica contém entre 0,1 e 500 miligramas de um desses derivados hidrofílicos de antraciclina e entre 0,1 e 500 miligramas de um derivado de antraciclina lipofílica por dose e quilograma de peso corporal e eventualmente uma substancia veicular fisiologicamente aceitável e/ou um agente estabilizador e/ou uma substância auxiliar.
De preferência, é administrada por via intravenosa.
á ainda objecto da presente invenção um processo para a preparação de uma tal composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se proceáar uma mistura de uma antraciclina lipofílica e eventual-mente um derivado de antraciclina hidrofílico primariamente activo contra tumores com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e/ou um agente estabilizador e/ou uma substância auxiliar de maneira a obter-se uma composição apropriada para a terapia.
Os processos apropriados para esta finalidade são conhecidos.
Método de ensaio
Realizou-se a cultura de células LI210 resistentes a Adriamicina por incubação durante uma hora repe tida regularmente de células L1210 sensíveis com concentrações crescentes de Adriamicina até se atingir um grau de resistência (CIj-θ de L1210 resistentes/CI^ micina igual a cerca de 80.
de LI210 sensíveis) contra Adri aPara a determinação da absorção de Adriamicina incubaram-se células sensíveis ou resistentes (2 x 10 / /mililitro) no meio de cultura de células RPMI 1640 durante 1
hora a 37°C com Adramicina em presença e em ausência de uma antraciclina liofílica. Centrifugou-se (1 minuto, 2000 g) em seguida a suapensão de células (5 mililitros), lavou-se a pelete de células por duas vezes com solução de cloreto de sódio tamponizada com fosfato fria e em seguida realizou-se a lise por adição de 100 ulitros de Triton X-100, 800 julitros de DNAse (Sigma, RFA) e 100 julitros de padrão interno (D unomicina, 1 /Ug/mililitro). A Adriamicina e o padrão ina e terno foram enriquecidos com o auxilio de colunas cheias com gel de sílica derivatizado com radicais alquilo em (Bondelut C18, Analytichem).
Depois de se activar esta coluna com metanol e lavar com água bidestilada, adicionaram-se as amostras à coluna. Em seguida, lavou-se com água bidestilada e eluiu-se o material ligado com 2 mililitros de clorofórmio/ /metanol (na proporção de 2:1 em volume/volume). Depois de se vaporizar a mistura de dissolvente sob uma corrente de azoto, dissolveram-se os resíduos cada um respectivamente em 100 julitros de uma mistura constituida por 3 partes de acetonitrilo e 7 partes de ácido fosfórico aquoso contendo 20 milimole/litro, pH 3 (fase móvel). A separação dos componentes das amostras realizou-se com o auxílio de cromatografia em fase líquida sob alta pressão (amostra de 20 ulitros) numa coluna (12,5 x 0,46 cm) cheia com Nucleosil 018 (dimensão das partículas 5 jum).
Para a detecção utilizou-se um detector de fluorescência a um comprimento de onda de excitação e de emissão de 495 e 590 nm respectivamente. A análise quantitativa de Adriamicina realizou-se com o auxílio de um integrador por determinação da área por baixo do pico das quantidades reencontradas de padrão interno e comparação com amostras que continham quantidades de Adriamicina.
Determinação do coeficiente de distribuição octanol/água P
A 1 mililitro duma solução 2-10 umole/litro âe antraciclina em tampão Tris saturado com octanol de pH igual a 7 adicionou-se 1 mililitro de octanol saturado com tampão e sacudiu-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Retirou-se em seguida a fase aquosa e determinou-se a concentração da substância num fotómetro de fluorescência por comparação com amostras de concentração conhecida. Calculou-se a concentração na fase orgânica por subtracção da concentração encontrada na fase aquosa da concentração total empregada, Calculou-se o coeficiente de distribuição por meio da seguinte fórmula
Concentração em octanol
Concentração no tampão
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de composições farmacêuticas contendo pelo menos uma antraciclina lipofílica para o tratamento de tumores, caracterizado por compreender incorporar-se uma antraciclina lipofílica e eventualmente uma antraciclina hidrofílica que actua primàriamente contra tumores, de preferência numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 a 500 mg do derivado de antraciclina lipofílica em mistura com cerca de 0,1 a 500 mg de um derivado de antraciclina hidrofilico por dose e por quilograma de peso corporal do paciente, numa mistura veicular fisiologicamente aceitável e/ou um estabilizador e/ou uma substância auxiliar e se processar a mistura de maneira a obter-se uma composição farmacêutica apropriada para a terapia.- Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de a antraciclina hidrofílica ser doxorubicina, epirubicina ou daunomicina._ 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a antraciclina lipofílica ter um coeficiente de distribuição em octanol/água igual ou ' ·maiór-d.0 que 100.Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de a antraciclina lipofílioa ser um composto da fórmula I na R1 r2 qual é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidróxi, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo metóxi, é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidróxi, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou um agrupa mento com a fórmula de estrutura II em queRg e Eg, independentemente um do radical alifático com 1 até outro, são hidrogénio, um10 átomos de carbono ou acilo em R10 é hidrogénio ou Ii-cin-A-alfa-l,4-Ii-defuc-alf a fucosilo, representando neste último caso R^ e R? um átomo de hi- 11 drogénio, Rg e ^3 grupos hidioxi, R^ um grupo etilo,Rg um grupo metoxicarbonilo e Εθ e Rg grupos metilo,Rg é um grupo etilo, metilcarbonilo ou hidroximetilcarbonilo ou um agrupamento de fórmula OHOHCH^ ou OHOHCHgOH,Rg é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metoxicarbonilo eRy é hidrogénio ou um grupo hidroxi, com a excepção do composto da fórmula I em que R^ e Ry são hidrogénio, Rg, R^ e R^ são grupos hidróxi, R^ é etilo e Rg é COOCH^ (aclavinona) assim como dos dois compostos em que Rj_ e Rg são hidrogénio, Rg é metoxi, R^, R^ e Ry são grupos hidróxi e R^ é COCHgOH ou COOH^ (adriamicinona e daunomicinona).- 5§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a antraciclina lipofílica ser aolacinomicina, β -rodomicinona, épsilon-iso-rodomicinona, gama-rodomicina ou um derivado de 3’-N-alquil-3’-N-metilo de 7-0-alfa-L-daunosaminil-· β -rodomicinona.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873706175 DE3706175A1 (de) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Verwendung von lipophilen anthracyclinen zur behandlung "sekundaer" anthracyclin-resistenter tumoren, mittel enthaltend ein lipophiles anthracyclin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86823A PT86823A (pt) | 1988-03-01 |
| PT86823B true PT86823B (pt) | 1992-05-29 |
Family
ID=6321808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86823A PT86823B (pt) | 1987-02-26 | 1988-02-24 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo antraciclinas lipofilicas para o tratamento de tumores resistentes a antraciclina secundaria |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0280167A3 (pt) |
| JP (1) | JPS63227526A (pt) |
| AU (1) | AU1216888A (pt) |
| DE (1) | DE3706175A1 (pt) |
| DK (1) | DK98888A (pt) |
| PT (1) | PT86823B (pt) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS57165399A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-12 | Sanraku Inc | Novel anthracycline antibiotic substance and its preparation |
| JPS57176995A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sanraku Inc | Novel anthracyclinone glycoside and its preparation |
| JPS5874694A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | Sanraku Inc | アントラサイクリン誘導体 |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| US4610977A (en) * | 1985-04-08 | 1986-09-09 | The University Of Tennessee Research Corporation | N-alkyl and N-benzyl adriamycin derivatives |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
-
1987
- 1987-02-26 DE DE19873706175 patent/DE3706175A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-17 EP EP88102269A patent/EP0280167A3/de not_active Withdrawn
- 1988-02-24 PT PT86823A patent/PT86823B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 JP JP63040924A patent/JPS63227526A/ja active Pending
- 1988-02-25 DK DK098888A patent/DK98888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 AU AU12168/88A patent/AU1216888A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86823A (pt) | 1988-03-01 |
| DK98888A (da) | 1988-08-27 |
| JPS63227526A (ja) | 1988-09-21 |
| AU1216888A (en) | 1988-09-01 |
| EP0280167A3 (de) | 1989-10-04 |
| DK98888D0 (da) | 1988-02-25 |
| DE3706175A1 (de) | 1988-09-08 |
| EP0280167A2 (de) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Israel et al. | N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate, an analog with greater experimental antitumor activity and less toxicity than adriamycin | |
| Bodley et al. | DNA topoisomerase II-mediated interaction of doxorubicin and daunorubicin congeners with DNA | |
| Alberts et al. | The pharmacokinetics of daunomycin in man | |
| Merski et al. | Effects of adriamycin on ultrastructure of nucleoli in the heart and liver cells of the rat | |
| Unger et al. | Hexadecylphosphocholine in the topical treatment of skin metastases in breast cancer patients | |
| US5130145A (en) | Pharmaceutical compositions with anit-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
| Formelli et al. | Effects of adriamycin on DNA synthesis in mouse and rat heart | |
| Hande et al. | Identification of etoposide glucuronide as a major metabolite of etoposide in the rat and rabbit | |
| Yamanaka et al. | Elevation of serum lipid peroxide level associated with doxorubicin toxicity and its amelioration by [dl]-α-tocopheryl acetate or coenzyme Q10 in mouse (doxorubicin, toxicity, lipid peroxide, tocopherol, coenzyme Q10) | |
| Schilcher et al. | Phase I evaluation and clinical pharmacology of tricyclic nucleoside 5′-phosphate using a weekly intravenous regimen | |
| PT1263440E (pt) | Composições de combinação do alcalóide cefalotaxina e sua utilização | |
| Kreuter et al. | Improved delivery of methoxsalen | |
| Woldemariam et al. | Evaluation of the anti-tumour action and acute toxicity of kosins from Hagenia abyssinica | |
| Dreyfuss et al. | Fluphenazine enanthate and fluphenazine decanoate: Intramuscular injection and esterification as requirements for slow‐release characteristics in dogs | |
| Ishiguro et al. | Action of the peptide antibiotic leucinostatin | |
| Daoud et al. | Reduced toxicity and enhanced antitumor effects in mice of the ionophoric drug valinomycin when incorporated in liposomes | |
| Tam et al. | Quantification of three lidocaine metabolites and their conjugates | |
| Baggetto et al. | In vitro and in vivo reversal of cancer cell multidrug resistance by the semi-synthetic antibiotic tiamulin | |
| Simpson‐Herren et al. | Diversity of penetration of anti‐cancer agents into solid tumours | |
| Dodion et al. | Metabolism and disposition of menogaril (NSC 269148) in the rabbit | |
| Takahashi et al. | Toxic metabolites of Aspergillus candidus | |
| Dodion et al. | The disposition of the new anthracycline antibiotic, menogarol, in mice. | |
| Freise et al. | Effect of liposome-entrapped methotrexate on Ehrlich ascites tumor cells and uptake in primary liver cell tumor | |
| Lau et al. | Paradoxical increase in DNA cross-linking in a human ovarian carcinoma cell line resistant to cyanomorpholino doxorubicin | |
| Fichtner et al. | Cardiotoxicity of free and liposomally encapsulated rubomycin (daunorubicin) in mice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19911128 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930531 |