PT88351B

PT88351B - Processo para a preparacao de derivados de isoxazol-beta-carbolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88351B
Application number: PT88351A
Authority: PT
Inventors: John Bondo Hansen; Andreas Huth; Dieter Rahtz; Dieter Seidelmann; Ralph Schmiechen; Herbert Hans Schneider; Preben H Olesen; David Norman Dr Stephens; Ralph Rohde; Mogens Engelstoft
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1995-03-31
Also published as: FI88160C; IE882600L; AU619203B2; FI883963A7; AU2150088A; IE65712B1; CA1324382C; FI883963A0; JP2690329B2; RU1836369C; EP0305322A3; NO883833D0; EP0305322A2; EP0305322B1; HUT48244A; US4933345A; IL87563A0; HU203101B; IL87563A; NO167287B

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 351

REQUERENTE: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial,com sede em Berlim e bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse,Berlin 65).República Federal Alemã.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE

ISOXAZOL-Ô-CARBOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM ”

INVENTORES: Dr.Andreas Huth.Dr.Dieter Rahtz.Dr.Ralph

Rohde.Dr.Ralph Schmiechen.Dr.Dieter Seidelmann.Dr.Herbert Hans Schneider e Dr.Da vid Norman Stephens.Dr.John Hansen.Mogens Engelstoft e Preben Olsen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca em 28 de Agosto de 1987,sob o n^s. 4498/87 e na República Federal Alemã em 09 de Setembro de 1987, sob o n^ P 37 30 667.7.

INH MOQ 113 Rf 18132

Memória descritiva referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Andreas Huth, Dr. Dieter Rahtz, Dr. Ralph Rohde, Dr. Ralph Schmiechen, Dr. Dieter Seidelmann,

Dr. Herbert Hans Schneider e Dr. David Norman Stephens, residentes na Alemanha Ocidental e Dr. John Bondo Hansen, Mogens Engelstoft e Preben Olsen, residentes na Dinamarca) para, PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE

DERIVADOS DE ISOXAZOL-/3-C ARBOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM_o

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a novos derivados de -carbolina, que, na posição 3, estão substituídos por isoxazol ou derivados de isoxazolina, ao processo para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos.

Na Patente Europeia EP-A 54 507

GEPP —

referem-se beta-carbolinas que estão substituídas na posi ção 3 pelo radical de isoxazolona. Estes compostos possuem uma pequena actividade para os receptores de benzodi azepina.

A Requerente descobriu agora que as beta-carbolinas substituídas na posição 3 por radicais isoxazol ou isoxazolina de acordo com a presente invenção possuem, surpreendentemente, uma elevada afinidade especif fica para os receptores de benzodiazepina, pelo que desalojam Flunitrazepam marcado radioactivamente dos receptores de benzodiazepina.

Os compostos de acordo com a presente invenção têm a seguinte fórmula geral I

H na qual

Y significa o radical de fórmulas

e

R^a _e R^b são iguais ou diferentes e significam, respectiva mente, hidrogénio, alcóxi em C^—Cg, ciclo-alquilo em C^ —

—C „, fenilo, alquilo em C.-C, eventualmente substituído ou / lo.

c ó alcoxi em C^-C^-carbonilo e R e R s3o iguais ou diferen tes e significam, respectivamente, hidrogénio ou alquilo em C^-Cg ou, conjuntamente, formam uma ligaçao e

R é hidrogénio, alquilo em C.-C, ou alcoxi em C.-C,-allo lo quilo em C.-C. e 1 D ,9„l0

R é hidrogénio, halogéneo, OR , NR R ou CHR R , em que g

R tem a significação de alquilo em C^-C^, ciclo-alquilo em C_-C„ ou de um radical aralquilo, arilo ou hetarilo ô ι *7 8 eventualmente substituído, R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C^-C^, alcenilo em C. -C. ou, em conjunto com o átomo de azoto, signi 2 6 ficam um anel pentagonal ou hexagonai heterocíclico satu9 rado que eventualmente contém um outro hétero-átomo, R tem a significação de hidrogénio ou de alquilo em C^—C^, rIO tem a significação de hidrogénio, alquilo em C -C,,

12 13 11 i o , em que R tem a significação de alqui.12 „13

OR ou NR R‘ lo em C.-C, '6'

R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou, em conjunto com o átomo de azoto, significam um anel pentagonal gonal heterocíclico saturado que eventualmente um outro hétero-átomo em que, . ~ ou hexacontém _5

R sino caso de R e gnificarem hidrogénio, Y não pode ser 3-metil-isoxazol-5-ilo, substituinte R pode estar na posição 5, 6, 7 e/ou tí, uma ou duas vezes em que é preferida a substituição na posição 5 ou 6.

Sob alquilo em C.-C,, entende-se respec1 o tivamente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um até seis átomos de carbono de que se podem mencionar, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundário, butilo terciário, isobutilo, pentilo e hexilo e em que, como preferidos,

I

se consideram os radicais alquilo em C^-C^.

Se R significa um grupo alcoxi-alquilo, devem considerar-se como preferidos os radicais alcoxi em -C^-alquilo em ou C?₂.

Como radicais ciclo-alquilo R^a, e R^, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo.

Como substituintes dos radicais alquilo R^a e R^, interessam os radicais hidroxi, alcoxi em C^-Cg, de preferência, alcoxi em C^-C^, fenilo ou halo géneo; mas, especialmente, mencionam-se para os radicais alquilo substituídos R^a e R^b os grupos CH2OH, CH2-O-alqu/ lo em ^Cj_-C4 e benzilo.

Como halogéneo, entende-se sempre flúor, cloro, bromo ou iodo, em que os preferidos sao cio ro e bromo.

O radical aralquilo R^ pode ter 7-10 átomos de carbono e ter um radical alquilo linear ou ramificado. Preferem-se os grupos Ar-alquilo em C^ ou C₂, que podem eventualmente ser substituídos no radical arilo uma ou duas vezes.

Os substituintos apropriados do radical aralquilo são, por exemplo, halogéneo, alcoxi em C^-C^, alquilo em C^-C^ ou amino.

São preferidos os radicais Ar-alquilo em C₁ ou C₂ que no radical arilo podem ser substituídos por um ou dois átomos de halogéneo, como por exemplo benzilo, fenetilo, alfa-metil—benzilo, 4—cloro—feneti lo, 3-bromobenzilo, etc.

radical arilo R pode ter seis até dez átomos de carbono e ser eventualmente monosubstituídos ou disubstituidos, por exemplo, por halogéneo, nitro, ciano, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em C^-C^.

Como preferidos, podem mencionar-se os radicais fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,£ -diclorofenilo, 2-nitrofenilo e 2-cianofenilo.

Se R significar um radical hetero-aromático, então este pode ser pentagonal ou hexagonal e eventualmente ser monosubstituído, disubstituido ou tri_ substituído.

Os substituintes apropriados do radical hetarilo são os substituintes mencionados para o radical arilo .

grupo hetero-aromático pode con ter um ou dois hétero-átomos, tal como um átomo de enxofre, azoto e/ou oxigénio.

São preferidos os radicais hétero -aromáticos hexagonais com um ou dois átomos de azoto e os radicais hétero-aromáticos pentagonais com um ou dois átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto que podem ser subs tituídos por halogéneo, como, por exemplo, piridina, piri^ midina, pirazina, piridazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol. Podem mencionar-se como especialmente preferidos os radicais piridina, pirimidina, piridazina, pirazina e 5-bromo-piridina.

8 12 13

Se R , R e R , R , em conjunto com o átomo de azoto, formarem um anel pentagonal ou hexa gonal heterociclico saturado que contém eventualmente um outro hétero-átomo, então este é, de preferência, o grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino ou tiomorfolino e pode eventualmente ser substituído por um ou

dois grupos alquilo em como, por exemplo, til-morfolina ou N-metil-piperazina.

,6-dimedem mencionar-se, lo.

por

Como radicais alcenilo R exemplo, os radicais alilo, e R , pobuteniOs novos compostos de fórmula geral I são substâncias farmacologicamente activas que, entre ou tras, se caracterizam por possuírem uma actividade sobre o sistema nervoso central e são especialmente apropriados como psico-fármacos para a medicina humana. Como os com postos de acordo com a presente invenção não só possuem uma elevada afinidade especifica para os receptores de ben zodiazepina como também possuem uma toxicidade muito peque na, têm um índice terapêutico especialmente favorável. Si multaneamente, melhora-se a sua estabilidade metabólica nitidamente em relação às beta-carbolinas. Por causa da surpreendentemente boa actividade no ensaio das convulsões PTZ, os compostos de acoro com a presente invenção são especialmente apropriados para o tratamento da epilepsia e da ansiedade.

Os compostos de acordo com a presen te invenção podem ser utilizados para a formulação de composições farmacêuticas, por exemplo, para utilização parentérica, de acordo com métodos conhecidos da galénica.

Como substâncias auxiliares para a formulação das composições farmacêuticas são apropriadas as substâncias veiculares orgânicas e inorgânicas fisiolo gicamente aceitáveis para utilização por via entérica e parentérica que são inertes em relaçao os compostos de acordo com a presente invenção.

Como substâncias veiculares, podem mencionar-se, por exemplo, água, soluções de cloreto de

I

sódio, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de penteritritol de áci dos gordos, hidroximetil-celulose e polivinil-pirrolidona.

As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou misturadas com substâncias auxiliares, tais como agentes lubrificantes, agentes conser vantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes tampões e corantes.

Para utilização por via parentérica são apropriadas, por exemplo, soluções ou suspensões para injecção, especialmente soluções aquosas dos compostos activos em óleo de rícino poli-hidroxietilado.

Como sistemas veiculares, podem também utilizar-se substâncias auxiliares com propriedades tensio-activas, tais como sais do ácido gálico e fosfolípidos de origem animal ou vegetal e, ainda as suas misturas, assim como liposomas ou outros componentes.

Para utilização por via oral, são especialmente apropriados comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou substâncias veiculares derivadas de hidratos de carbono ou ligantes como, por exemplo, lactose, amido de milho ou de batata. A utilização pode realizar-se sob a forma líquida, como, por exemplo, sob a forma de sumo que, eventuaimente, se adiciona a um agente adulcorante.

Os compostos de acordo com a presente invenção são empregados sob a forma de uma unidade de dosagem com 0,05 a 100 mg de substância activa num vei culo fisiologicamente aceitável.

- 7/ Os compostos de acordo com a preser.

te invenção são utilizados numa dose de 0,1 a 3C0 mg/dia, de preferência, 0,1 a 30 mg/dia e, de maneira especialmen te preferida, 1-20 mg/dia.

A preparação dos compostos de acor do com a presente invenção realiza-se de acordo com modos operatórios em si conhecidos.

Por exemplo, a preparação dos compostos da fórmula geral I pode fazer-se de acordo com um dos seguintes processos:

a) ciclizam-se nitrilóxidos de fórmula geral II

H

II, na qual 4 5

R e R têm as significações acima mencionadas, com um com posto de fórmula geral III

III,

C=C

na qual,

R^a, R^*, R^C e R^d têm as significações acima referidas, ou b) ciclizam-se nitrilóxidos de fórmula geral IV (Ο Λ

qual tem as significações acima referidas, com compostos de fórmula geral V

Li

R -C=N -Ο IV, na qual

θ. c d 4 5

R,R,R_ZR eR têm as significações acima mencionadas, de maneira a obterem-se compostos de fórmula geral I, em que Y possui a significação

N

H ou

c) faz-se reagir um composto de fórmula geral VI

na qual

R^a, R⁴ e R⁵ têm as significações acima referidas, de modo - 9 -

a obter-se a correspondente enaminona e cicliza-se esta com ácido hidroxilamino-O-sulfónico, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral 1, em que Y tem a seguin te significação

H

A ciclo-adição dos compostos de fórmula II e IV realiza-se a temperaturas de 0 - 40°C, no seio de um dissolvente aprótico e está geralmente termina da depois de quatro a vinte horas. Como dissolvente apróticos, são apropriados éteres alifáticos e cíclicos, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, hidrocarbonetos halogenados, como dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, hidrocarbonetos como hexano, penta no e ainda dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, etc.

Se os compostos de partida forem gasosos, como acontece, por exemplo, com o acetileno, então é vantajoso empregar os correspondentes compostos sob a forma líquida que têm grupos em seguida facilmente elimináveis. Como grupo facilmente eliminável, é apropriado, por exemplo, o grupo trialqui1-sililo.

A eliminação realiza-se antes do processamento da mistura reaccional, de acordo com os métodos conhecidos como, por adição de bases à temperatura ambiente. As bases apropriadas são, por exemplo, hidróxidos e alcoolatos de metais alcalinos, tais como hidróxido, metilato ou etilato de sódio ou de potássio, ou fluoretos, como fluoreto de césio ou fluoreto de tetra-n-butil -amónio.

Caso se pretenda, podem também empregar-se tetra-carbolinas substituídas na posição 9 por um grupo de protecção como, por exemplo, o grupo tosilo. Este grupo de protecção é eliminado como se aescreveu aci ma no processamento da mistura reaccional ou depois, por tratamento com alcoolatos de metais alcalinos.

Se se prepararem os compostos de acordo com a presente invenção de acordo com a variante de processo c), então pode proceder-se, por exemplo, de acordo com o processo descrito por J. Lin e S. A. Lang, J.

Org. Chem., 1980, 4857, de acordo com o qual, em primeiro lugar, se forma a enaminona que, em geral, se cicliza sem processamento com ácido hidroxilamino-O-sulfónico. A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre a o temperatura ambiente e 100 C, com ou sem a adiçao de dissolvente. Para a formação da enaminona, emprega-se, por exemplo, dialquil-formamida-dialqui1-acetal ou éster de animal. A ciclização pode realizar-se no seio de disso/ ventes próticos, tais como álcoois, por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc. e está terminada depois de uma a vinte e quatro horas.

A preparação dos compostos de part/ da é conhecida ou realiza-se de acordo com processos conhe eidos.

Por exemplo, a preparação dos nitr/ lóxidos realiza-se por eliminação de halogeneto de hidrogénio a partir dos halogenetos dos ácidos hidroxâmicos com bases como, por exemplo, alcoolatos de sódio ou de potássio, trialquilaminas, base de Htlnig, DBU ou diazabiciclo-octano, à temperatura ambiente. Obtêm-se os halogenetos de ácido hidroxâmico, por exemplo, por reacçao das correspondentes óximas com N-bromo-succinimida, N-cloro-succinimida, clorito de butóxi terciário ou hipo-halogenito de Na, nos dissolventes apróticos anteriormente mencionados (R. Annunziata e col., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1987,

529; K. Larsen e col., Tetr., 1954, 2985).

Também é possível obter nitrilóxidos por eliminação formal de água a partir dos correspondentes compostos de nitro por reacção com um cloreto de ácido ou isocianato de arilo em presença de uma base, como trialquilamina ou alcoolato de metal alcalino no seio dos dissolventes apróticos acima mencionados, a temperatu ras compreendidas entre -10 e 40°C (K. Harada e col., Chem. Pharm. Buli. Jpn. 1980, 3296, H. Kawakami e col.,

Chem. Lett., 1987, 85).

A preparação da substância de partida é descrita, por exemplo, nas Patentes Europeias EP-A 54 507, EP-A 218541, EP-A 130 140 e EP-A 237467.

Os Exemplos seguintes esclarecem o processo de acordo com a presente invenção.

Preparação dos Compostos de Partida

6-Benz iloxi-4-metoximet il-beta-carbolino-3-carbaldeido

A uma suspensão de 24,3 gramas (60 mM) de 6-benziloxi-4-metoxi-metil-beta-carbolino-3-carboxilato de isopropilo em 250 ml de tolueno seco adicionam-se 15 ml de cloro-trimetil-silano e 48 ml de trietilamina. Aquece-se a 50°C a mistura reaccional durante uma hora e, em seguida, concentra-se até metade do seu vo lume. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional a -78°c e, sob atmosfera de azoto, adiciona-se durante 1/2 hora 1OO ml de DIBAH (solução 1 molar em tolueno) e agita-se durante mais meia hora a -78°C. Em seguida, adicionam-se 10 ml de etanol e aquece-se até à temperatura ambiente. Adicionam-se 200 ml de solução de hidróxido de sódio 0,5 molar e 200 ml de etanol e agita-se durante a noite. Separa-se o precipitado por filtração, lava-se com água, seca-se e emprega-se na fase seguinte da reacção serr submeter a qualquer purificação.

- 12 s

Procedendo de maneira análoga, prepara-se P-carbolina-3-carbaldeído.

6-Benziloxi-4-metoxi-metil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima

Dissolvem-se 13,5 gramas de 6-benziloxi-4-metoxi-metil-beta-carbolino-3-carbaldeido em 150 ml de DMF isenta de água e adicionam-se 6 gramas de cloridrato de hidroxilamina e uma solução de 6 gramas de hidróxido de potássio em 30 ml de etanol. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora, filtra-se e lava-se o residuo com 2 x 20 ml de DMF Adiciona-se a fracção de DMF a 200 ml de água com gelo, separa-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se.

Rendimento: 9,6 gramas.

Procedendo de maneira análoga, preparam-se:

6-(2-piraziniloxi)-4-metoximetil-bet a-c arbolino-3-carbal deidóxima;

6-(4-clorofenoxi)-4-metoximetil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima;

6-(2-piridilóxi)-4-metoximet il-beta-carbolino-3-carbalde dóxima;

6-met il-4-metoximet il-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima;

6-(5-bromo-pirid-2-il)-4-metoximetil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima; e

6-benziloxi-4-metil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima.

5-Benz iloxi-4-metoximet il-9-tosil-bet a-carbolino-3-carbal deidóxima

Aquecem-se a 70°C 500 mg de 5-benz iloxi-4-metoximeti1-9-tos il-beta-carbolino-3-carbaldeído em 15 ml de etanol, mistura-se com 84 mg de cloridrato de hidroxilamina em 10 ml de etanol e aquece-se a 70°C durante 1,5 horas. Em seguida, concentra-se até prefazer 5 ml, adiciona-se a 40 ml de água e separa-se por filtração sob sucção. 0 resíduo (450 mg) é utilizado na fase subsequente do processo, depois de secar, sem qualquer purificação posterior.

Procedendo de maneira análoga, preparam-se:

5-isopropoxi-4-meti1-9-tosil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima ;

5-(4-clorofenoxi)-4-metoximetil-9-tosil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima;

5-(2-pirazinilóxi)-4-metoximet il-9-tos i1-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima;

5-(5-bromo-2-piridinilóxi)-4-metoximeti1-9-tosil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima; e

6,7-dimetoxi-4-et i1-9-tos il-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima.

3-Acetil-5-benziloxi-4-metoximeti1-9-tosil-beta-carbolina

Suspendem-se 3,3 gramas de 5-benziloxi-4-metoximeti1-9-tosil-beta-carbolino-3-carboneto de etilo em 25 ml de THF absoluto e, sob atmosfera de arrefece-se até -60°C. A esta suspensão adicionam-se gota a gota 5,2 ml de solução etérea 1,5 molar de metil14

-lítio e agita-se a -60°C durante duas horas. Depois de se deixar aquecer até à temperatura ambiente, mistura-se a mistura reaccional com solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Purifica-se o produto bruto por cromatografia em gel de sílica com tolu eno + acetato de etilo =95+5.

3-Aceti1-6-benziloxi-4-metoximetil-beta-carbolina

A 3,70 gramas (22 milimoles) de metano-sulfino-p-toluidida adicionam-se gota a gota, a -78°c e sob atmosfera de N₂, 45 milimoles de n-butil-lítio, durante dez minutos. Adicionam-se 5,58 gramas (10 milimoles) de 6-benziloxi-4-metoximetil-9-tosil-beta-carbolina-3-carboxilato de isopropilo dissolvidos em 50 ml de THF isento de água. A mistura reaccional fica de cor azul-escura. Agita-se a -78°c durante uma hora, despeja -se em água e extrai-se com éter. Elimina-se o éter e dissolve-se o óleo resultante em 100 ml de metanol. Em seguida, adicionam-se 5 gramas de K0H e agita-se a refluxo durante uma hora. Depois de se arrefecer, adiciona-se água com gelo e separa-se o precipitado por filtração

Rendimento: 3,5 gramas.

Purifica-se o produto bruto por meio de cromatografia em gel de sílica com acetato de eti lo.

Rendimento: 2,80 gramas.

Exemplo 1

6-Benz iloxi-3-(3-isoxazoli1)-4-metoximet il-beta-carbolina

Dissolve-se 0,55 gramas (1,5 mili_ moles) de ò-benziloxi-4-metoximetil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima em 30 ml de DMF isenta de água e mistura-se

com 0,3 gramas (1,7 milimoles) de N-bromo-succinimida (dis solvida em 5 ml de DMF). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dez minutos, e, em seguida, adicionam-se 1,5 equivalentes de trimetil-silil-acetileno e 1 ml de trietilamina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante quatro horas, adicionam-se'5 ml de solução de hidróxido de sódio 1 molar, e, em seguida, agita-se durante mais uma hora. Despeja-se a solução em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente. Purifica-se o produto assim obtido por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, usando acetato de etilo como agente eluente.

Ponto de fusão: 123 - 126°c.

Exemplo 2

6-Benziloxi-3-(5-etoxi-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina

Dissolvem-se 1,1 gramas (3,0 milimoles) de 6-benziloxi-4-metoximetil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima em 40 ml de DMF isenta de água e mistura -se com 0,56 gramas (3,1 milimoles) de N-bromo-succinimida (dissolvida em 5 ml de DMF). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante quinze minutos e, eni seguida, mistura-se com 1,5 equivalentes de etoxi-acetileno e 2 ml de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, em seguida despeja-se em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra -se, elimina-se o dissolvente e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, com aceta to de etilo.

Ponto de fusão : 139 - 140°C.

Procedendo de maneira análoga, preparam-se:

6-benziloxi-3-(5-hidroximet il-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina com hidroximetil-acetileno, ponto de fusãc 220 - 22l°C; e

6-benziloxi-3-(5-metoximet il-3-isoxazoli1)-4-metoximet i1-bet a-carbolina com metoximetil-acetileno- ponto de fusão·. 89 - 90°C.

Com éster de etilo do ácido propar gílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna:

6-benziloxi-3-(5-carbetoxi-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina, ponto de fusão : 202 - 2O3°C; e

3-benziloxi-3-(4-carbetoxi-3-isoxazolil)-4-metoximeti1-beta-carbolina, com o ponto de fusão de 145 - 146°c.

Obtêm-se ainda:

6-benziloxi-3-(4-carbetoxi-4,5-di-hidro-3-isoxazolil) -4-metoximetil-beta-carbolina, com acrilato de etilo, ponto de fusão: 183°C;

6-benziloxi-3-(4-carbetoxi-4,5-di-hidro-4-metil-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina, com metacrilato de etilo, ponto de fusão: 187 - 189°C;

6-benziloxi-3-(5-etoxi-4,5-di-hidro-3-isoxazolil)-4-metoxi metil-beta-carbolina, com áter vinil-etílico, ponto de fusão: 149 - 150°C;

6-benziloxi-3-(5-metil-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina, com o ponto de fusão de 160 - 162°C;

6-(2-piraziniloxi)-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina, ponto de fusão: 184°C;

6-metil-3-(5-metil-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbo lina, ponto de fusão: 178°C;

6-meti1-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-4-metoximetil-beta -carbolina, ponto de fusão: 160°C;

6-(5-bromopirid-2-il)-oxi-4-metoximetil-3-(3-isoxazolil)-beta-carbolina, ponto de fusão: 2O3°C;

6-(5-bromopirid-2-il)-oxi-3-(5-meti1-3-isoxazoli1)-4-me- ί toximetil-beta-carbolina, ponto de fusão: 197 - 198°C;

6-(5-bromopirid-2-il)-oxi-3-(5-metoximeti1-3-isoxazoli1)-4-metoximetil-beta-carbolina, ponto de fusão: 164°C;

6-benziloxi-4-metoximetil-3-(5-isopropil-3-isoxazolil)-beta-carbolina;

6-benziloxi-4-metoximetil-3-(5-ciclopentil-3-isoxazolil)-beta-carbolina;

6-benz iloxi-4-metoximet il-3-(5-etoximet i1-3-isoxazoli1)-beta-carbolina; e

6-benziloxi-4-metil-3-(5-etoximet il-3-isoxazoli1)-beta-carbolina.

Exemplo 3

6-Bromo-3-(3-isoxazolil)-beta-carbolina

Suspendem-se 1,05 gramas (5 milimoles) de beta-carbolina-3-carbaldeidóxima em 50 ml de THF isento de água e, a 0°C, mistura-se com 1,8 gramas de

V.

N-bromo-succinimida em 20 ml de THF isento de água. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, agita-se durante noventa e cinco horas e mistura-se com

1,5 equivalentes de trimetil-silil-acetileno e 2 ml de trietilamina. Continua-se a agitar a mistura reaccional durante a noite, despeja-se sobre água com gelo e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e elimina-se o dissolvente. Dissolve-se o óleo que assim se obtém em 10 ml de DMF e mistura -se com 10 ml de solução de hidróxido de sódio 1 molar. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, despeja-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Purifica-se o produto assim obtido por cromatografia em coluna com acetato de etilo como agente eluen te.

Ponto de fusão: 292 - 293 C.

Exemplo 4

5-Benziloxi-4-metoximetil-3-(3-isoxazolil)-beta-carbolina

Misturam-se 103 mg de 5-benziloxi-4-metoximeti1-9-tosil-beta-carbolino-3-carbaldeidóxima em 5 ml de cloreto de metileno com 22 mg de N-cloro-succi nimida e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora Em seguida, adicionam-se 30 mg de trimetil-silil-acetileno e 0,13 ml de trietilamina e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida,'mistura-se com 1 ml de lixívia de hidróxido de sódio 1 N e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora, despeja-se em 25 ml de água, extrai-se com 25 ml de cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica, filtra-se e comcentra-se até à secura. Aquece-se a refluxo o residuo em 15 ml de metanol com 54 mg de metilato de sódio durante 1,5 horas. Depoi de se concentrar, retoma-se em 25 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Depois de se secar e filtrar, concentra-se a fase orgânica e cromatografa-se o resíduo

sobre gel de silica, usando tolueno : acetato de etilo =1:1, como agente eluente.

Exemplo 5

5-Benz iloxi-4-metoximet il-3-(5-metoximet il-3-isoxazolil)-beta-carbolina

Sob atmosfera de gás de protecção adicionam-se gota a gota 1,4 ml de solução de hipoclorito de sódio a 155 mg de cloridrato de 5-benziloxi-4-metoxime til-9-tosil-beta-carbolino-carbaldóxima em 6 ml de tetra-hidrofurano absoluto, à temperatura ambiente. Agita-se até à óxima ter sido consumida (controlo por cromatografia em camada fina) durante uma hora à temperatura ambien te, depois adicionam-se gota a gota 210 mg de éter metilpropargílico e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Depois de se destilar o dissolvente, distribui-se por acetato de etilo/água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em 8 ml de metanol, tra ta-se com 54 mg de metilato de sódio e aquece-se a refluxo durante uma hora. Depois de se concentrar e distribuir em acetato de etilo/solução concentrada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílicà com tolueno : acetato de etilo =1:1. Reunem-se as correspondentes fracções e cristaliza-se em ace tato de etilo. Obtêm-se 70 mg de produto com o ponto de fusão igual a 133 - 135°C (acetato de etilo).

Procedendo de maneira análoga, preparam-se:

5-(4-clorofenoxi)-4-metoximetil-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-beta-carbolina, ponto de fusão: 176 - 177°c (isopropanol ) ;

5-isopropoxi-4-metil-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-beta-carbolina;

6,7-dimetoxi-4-etil-3-(5-metoximet i1-3-isoxazo1i1)-bet a-carbolina;

5-(2-piraziniloxi)-4-metoximet i1-3-(5-metoximet il-3-isoxazolil)-beta-carbolina; e

5- (5-bromo-2-pirídiniloxi)-4-metoximeti1-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-beta-carbolina.

Exemplo 6

6- Benziloxl-3-(5-metil-5-isoxazolil)-4-metoximet i1-beta-carbolina

Misturam-se 340 mg de nitroetano no seio de 20 ml de dimetil-acetamida isenta de água com

4,5 ml de solução IN de metilato de sódio em metanol e ar refece-se a 5°c em banho de gelo. Adicionam-se depois sucessivamente 0,32 ml de cloreto de acetilo e 510 ml de b-benziloxi-4-metoximeti1-3-etini1-beta-carbolina.

Depois de se agitar à temperatura ambiente durante dezasseis horas, adicionam-se mais 3 equi valentes de solução 1 N de metilato de sódio em metanol, nitroetano e cloreto de acetilo e agita-se à temperatura ambiente durante mais dezasseis horas. Repete-se esta adição e, depois de um total de três dias, adicionam-se 100 ml de água e agita-se à temperatura ambiente ainda du rante uma noite. Extrai-se a mistura reaccional com ace tato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se, filtra-se e concentra-se até à secura.

Depois de cromatografar sobre gel de silica com acetato de etilo como eluente, obtêm-se 130

ml de 6-benziloxi-3-(3-metil-5-isoxazolil)-4-metoximetil-beta-carbolina, com o ponto de fusão igual a 202 - 2O3°C

Exemplo 7

6-Benziloxi-4-metoximetil-3-(5-isoxazolil)-bet a-carbolina . o

Agitam-se à temperatura de 100 C durante a noite 500 mg de 3-acetil-6-benziloxi-4-metoxime til-beta-carbolina com 5 ml de N,N-dimetil-formamida-dietil-acetal. Depois de se evaporar até à secura, retoma-se o residuo sem outra purificação em 20 ml de etanol absoluto, mistura-se com 600 mg de ácido hidroxilamino-0-sulfónico em 5 ml de metanol e agita-se à temperatura am biente durante cinco horas. Depois de sé neutralizar com trietilamina, agita-se a mistura reaccional durante a noite, introduz-se dentro de água e extrai-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em gel de sílica com acetona/trietilamina = 10 : 1, como agente eluente, obtêm-se 130 mg de 6-benziloxi-4-metoximetil-3-(5-isoxazilil)-beta-carbolina, com o ponto de fusão igual a 125 - 126°C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ Processo para a preparação de derivados de isoxazol~P -carbolina de fórmula geral (I)

R'

R

I,

H na qual

Y significa o radical de fórmula ou

R

R e R são iguais ou diferentes e significam, cada um respectivamente, hidrogénio, alcoxi em C₁-C_</ ciclo1 o alquilo em C_-C„, fenilo, alquilo em C -C^ eventualJ / 16 mente substituído ou alcoxi em C, -C^.-carbonilo e R d lo e R são iguais ou diferentes e, cada um respectivamente, significam hidrogénio ou alquilo em C -C, ou, i 6 em conjunto, significam uma ligação,

R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em

C.-alquilo em C.-C, e

5 1 6 16 678 9 R⁵ significa hidrogénio, halogênio, OR , NR R ou CHR r!°, em que R^ significa alquilo em C^-C^, cicloalqui lo em ou um radical aralquilo, arilo ou hetarilo eventualmente substituído, e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alcenilo em C^-C^ ou, em conjunto

R'

a) alquilo em C^-C com o átomo de azoto significam um anel pentagonal ou hexagonal heterociclico saturado e que eventuaimente contém um outro hetero átomo, significa hidrogénio ou alquilo em C..-C- e signi^11° 12 13 fica hidrogénio, alquilo em C-C,, OR ou NR R em 11 16 ,₂ que R tem a significação de alquilo em C.-C, e R 13 16 e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C.-C^ ou em conjunto com o átomo de

1 o azoto significam um anel pentagonal ou hexagonal hete rocíclico pentagonal, ou hexagonal saturado e que eventualmente contém ou outro heteroátomo, em que, no entanto, nio, Y não pode ser 3-metil-isoxazol-5-ilo, caracterizado pelo facto de se ciclizar um nitrilóxido de fórmula geral (II)

4 5 :e R e R significarem hidrogé-

H na qual 4 5

R e R têm as significações acima mencionadas, com um composto de fórmula geral (III)

C=C \_R ^d

III, na qual

R^a, R^b, R^C e R^d têm as significações acima citadas, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (I) em que Y significa

Ί) na qual r^a b C d . . . er · R , R , R e R possuem as significações acima referiaas, ou

b) se ciclizar nm nitrilóxido de fórmula geral (IV) b t —

R —C£N -0 IV, na qual

R tem as significações acima mencionadas, com um composto de fórmula geral (V) na qual a c d 4 5

R , R , R , R eR têm as significações acima citadas, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (I) em que Y significa ou

c) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (VI) na qual de modo a zar esta um compos

..........

VI,

R têm as significações acima referidas, obter-se a correspondente enaminona e se cicli com ácido hidroxilamina-O-sulfónico e se obter to de fórmula geral (I) em que Y significa em que R^a tem as significações acima mencionadas.

- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos de fórmula (I):

a) 6-benziloxi-3-(3-isoxazolil)-4-metoximetil-(^-carbolina

b) 6-benziloxi-3-(5-etoxi-3-isoxazolil)-4-metoximetil-^-carbolina;

c) 6-benz iloxi-3-(5-hidroximet i1-3-i soxazoli1)-4-met oximet il-f^-carbolina;

d) 6-benziloxi-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-4-metoximet i1-^-carbolina;

e) 6-benziloxi-3-(5-etoxi-4,5-di-hidro-3-isoxazolil)-4-metoximetil - β-carbolina;

f) 6-benz iloxi-3-(5-meti1-3-isoxazol)-4-metoximet il-^-car bolina;

g) 6-benziloxi-4-metoximetil-3-(3-metil-5-isoxazolil)- (3 _ -carbolina;

h) 5-benziloxi-4-metoximetil-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil) -(3 -carbolina;

i) 5-(4-clorofenoxi)-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-4-metoximetil- -carbolina;

j ) 6-(2-piraziniloxi)-4-metoximetil-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)- P-carbolina;

ou

k) 6-(5-bromopirid-2-iloxi)-4-metoximetil-3-(5-metil-3-isoxazolil)- P-carbolina.

- 3a t processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto da fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer daí: reivindicações anteriores em conjunto com ingredientes veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

A requerente declara que os primei ros pedidos desta patente foram apresentados na Dinamarca em 28 de Agosto de 1987, sob o ns. 4498/87 e na República Federal Alemã em 9 de Setembro de 1987, sob ο η-. P 37 30

667.7

Lisboa, 26 de Agosto de 1988 3 AGENTE -3A !*S0£CA 6£ ÍNDUSTatfc.

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOXAZOL-ft-CARBOLINA Ξ DS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTEM

A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de isoxazol-β-carbolina de fórmula geral (I) na qual 4 5

R , R e Y possuem as significações citadas nas reivindicações, compreendendo

a) ciclizar-se um nitrilóxido de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) ou

b) ciclizar-se um nitrilóxido de fórmula geral (IV)

X com um composto

R^b-C=N⁺-O~ de fórmula geral (V)

IV,

V, ou

c) transformar-se na correspondente enamina um composto de fórmula geral (VI)

VI, e ciclizar-se a referida enamina com ácido hidroxilamina-O-sulfónico o