PT88361B - Metodo para a preparacao de implantes aperfeicoados com revestimento antimicrobiano, compreendendo uma matriz de polimero de silicone, um agente anabiolico de um reveatimento antimicrobiano - Google Patents
Metodo para a preparacao de implantes aperfeicoados com revestimento antimicrobiano, compreendendo uma matriz de polimero de silicone, um agente anabiolico de um reveatimento antimicrobiano Download PDFInfo
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Description
MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE IMPLANTES APERFEIÇOADOS COM REVESTIMENTO ANTIMICROBIANO, COMPREENDENDO UMA MATRIZ DE POLÍMERO DE SILICONE, UM AGENTE ANABÓLICO E UM REVESTIMENTO ANTIMICROBIANO
la. Forma-se um revestimento antimicrobiano durável. Os implantes revestidos podem ser embalados, utilizando-se o equipamento mecanizado de manuseamento de implantes, sem perda significativa do revestimento antimicrobiano.
Este invento diz respeito a dispositivos aperfeiçoados de implantes. Mais especificamente, este invento diz respeito a um aperfeiçoamento nos implantes de desprendimento do medicamento resistentes à infecção. Os revestimentos, aplicados de acordo com este invento, são melhor retidos, na superfície do implante, durante as operações mecanizadas de embalagem do implante, e são eficazes na prevenção da infecção que pode até mesmo resultar após a implantação do dispositivo.
O emprego de implantes de desprendimento controlado, para a administração do estradiol , a animais ruminantes, foi descrito na Patente No.4.191.741 , dos Estados Unidos da América. Durante a implantação de tais implantes, as condições são tipicamente não sanitárias, dando origem a uma infecção, que pode resultar na perda dos implantes.
O emprego de uma camada antibiótica ou germicida, ou de um revestimento antibiótico ou germicida, na superfície do implante, para se reduzirem as infecções e para se aperfeiçoar a retenção dos implantes. Foi descrito na patente No. 2.136.688 A, do Reino Unido. 0 revestimento antibiótico facilita a administração parentéria dos implantes, sob condições não esterilizadas; as exigências para a limpeza da agulha dos implantes, o local da implantação no animal e o dispositivo da implantação são minimizados ou eliminados.
fí sabido que os agentes antimicrobianos podem ser dispostos em camadas ou revestidos sobre a superfície de um implante, para inibir a infecção no local da implantação. Não obstante, algumas dificuldades se têm encontrado, ao executar-se tal tecnologia. Tem-se verificado que os agentes antimicrobianos aplicados à superfície são deslocados, facilmente, da superfície do implante, pela manipulação mecânica nominal do implante, por exemplo, duran te as operações automáticas de embalagem. A perda do reves
-4\»k
timento antimicrobiano reduz, espentosamente a resistência à infecção. Os procedimentos de re-revestimento de acção intensiva e os processos manuais de embalagem dos implantes com revestimento antimicrobiano têm sido empregados para se assegurar que os implantes possuam os revestimentos antimicrobianos eficazes, no momento da administração. Mesmo com cuidado suplementar, durante o processo de produção e de embalagem do implante, a uniformidade do revestimento é difícil de se controlar.
Maiores eficiências, na produção e na embalagem dos implantes, bem como maior resistência a infecção, no local da implantação, deveriam ser efectuadas, com maior uniformidade e maior aderência ao implante dos revestimentos dos agentes antimicrobianos para os implantes. Existe uma n_e cessidade na técnica, de um processo aperfeiçoado de revestimento dos implantes, para se produzirem revestimentos antimicrobianos mais uniformes e mais duráveis, sobre a super ficie do implante, os quais exibam uma boa estabilidade, durante a produção, o manuseamento e o armazenamento, que permita a possibilidade de utilização imediata dos agentes antimicrobianos após a implantação e que não interfira com a função do implante.
De acordo com o invento em consideração um fluido de silicone é empregado para se promover uma adesão uniforme dos agentes antimicrobianos à superfície de um implante. O invento proporciona muitas vantagens, para a produção e o emprego de implantes resistentes à infecção.
São possíveis maiores eficiências, nas operações de produção e de processamento, dos implantes. O revestimento antimicrobiano aderente não se liberta facilmente da superfície do implante, permitindo que os implantes sejam submetidos às condições mais rigorosas das operações automáticas de embalagem. Os processamentos de novas coberturas com pó ou de
novos revestimentos são eliminados. Visto que o emprego do invento em consideração resulta numa aplicação mais consistente e de nivel mais elevado do agente antimicrobiano, menos controlo de qualidade, tempo analítico é exigido, durante as operações de manufactura. Outras vantagens incluem a aparência aperfeiçoada dos implantes e da consistência do revestimento. A aplicação do revestimento do agente antimicrobiano não é afectada pelas alterações normais das matérias primas.
O invento em consideração é baseado na descoberta de que um fluido de silicone pode ser aplicado à superficie do exterior de um implante, para se aperfeiçoar a aderência dos agentes antimicrobianos aplicados subse quentemente. 0 fluido de silicone tem uma afinidade elevada pela superficie do implante, e espalha-se sobre a superficie do implante, para formar uma película delgada. A película apresenta-se como um veiculo semelhante à matriz, para as agentes antimicrobianos aplicados subsequentemente, tipicamente numa modalidade de pó de fita aderente ou numa modalidade de poeira de fita aderente. Os agentes antimicrobianos, que contactam com a camada do fluido de silicone, são humedecidos , parcialmente, pelo fluido, e são retidos sobre a superficie do implante.
Num processo de realização preferido do invento em consideração, um revestimento antimicrobiano aderente é aplicado a um implante, compreendendo um agente anabólico, numa matriz de polímero de silicone, adaptada para a libertação sustida do agente anabólico. 0 fluido de silicone não afecta, de um modo desfavorável, quer a segurança, quer a eficácia do implante. 0 ritmo da difusão do agente bólico do implante permanece essencialmente inalterado após o revestimento de acordo com este invento.
ana-6-
Os revestimentos aperfeiçoados do implante deste invento compreende um fluido de silicone, em contacto com a superfície do implante, e um agente antimicrobiano em contacto com o fluido de silicone. As características fundamentais do implante não constituem pormenor para criar problemas ao invento em consideração, não obtante, os reves timentos aperfeiçoados são particuiarmente adaptados para os implantes, que têm superfícies formados pelos polímeros baseados em silicone biocompatíveis. Os implantes podem assumir qualquer uma de uma diversidade de construção alternativas, e podem ser empregados com fins protecticos, ou como reservatórios, ou como matrizes para a libertação persistente de compostos activos biologicamente. Eles podem ser constituídos inteiramente de um polímero de silicone, por exemplo, por extrusão, por moldagem e/ou por trabalhos mecânicos, ou eles podem ser fabricados revestindo-se um núcleo de implante, construído de um material de implante biocompatível de técnica reconhecida, ou de um composto de material de implante biocompatível de técnica reconhecida, com um material de polímeros de silicone.
Os polímeros de silicone representativos adequados para a construção dos implantes, são o difenilpoliss loxano, o dimetilpolissiloxano (dimeticone), o fenilmetilpolissiloxano, o trifluoropropilmetilssiloxano, o polidimetilsiloxano copolimerizado com o óxido de polietileno, os copolímeros de dimetilpolissiloxano e os polimetilmetacrilatos, e as suas misturas.
Os implantes preferidos, que podem ser acordo com este invento, são os construídos o divulgado na patente No. 4.191.741, dos EstaAmérica, publicada em 4 de Março de 1980, Memóessa que é incorporada nesta nossa Memória revestidos de de acordo com dos Unidos da ria Descritiva
-Ί-
Descritiva, exclusivamente a titulo de referência. Os implantes descritos naquela patente, são concebidos para a administração de libertação controlada, de agentes anabólicos, a animais ruminantes. Exemplos de agentes anabólicos, que podem ser libertados de tais implantes, são o estradiol, os derivados anabólicos de estradiol, incluindo o dipropanato de estradiol, o benzoato de estradiol, o valerato de estradiol e outros afins, o acetato de trenbolona e determinadas lactonas de resorcinol, incluindo o zeranol e a zearalenona.
Os revestimentos antimicrobianos aperfeiçoados deste invento são aplicados às superfícies de implantes, aplicando-se primeiramente um fluido de silicone, para se formar uma película em contacto com a superfície do implante, e subsequentemente contactando as superfícies dos implantes, que transportam a pelicula, com um agente antimicrobiano. De preferência, o agente antimicrobiano apresenta-se na modalidade de um pó de pelicula aderente, ou na modalidade de poeira de pelicula aderente. A pelicula de silicone tem uma afinidade elevada pela superfície do implante e péLo agente antimicrobiano e serve como uma matriz de fluido, que humedece e liga eficientemente o agente antimicrobiano à superfície do implante. A eficácia dos fluidos de silicone para proporcionar uma base para os revestimentos antimicrobianos aderentes e uniformes deste invento, deriva da sua grande afinidade, tanto como pela superfície do implante, como pelo próprio agente antimicrobiano.
Os fluidos de polidimetilssiloxano e os sistemas de polidimetilssiloxano de vulcanização têm-se verificado ser especialmente adequáveis para o emprego na formação de revestimento, de acordo com este invento. Tais fluidos equivalentes, quimicamente, aos polímeros de silicone,
-8Qa
a partir dosa partir dos quais os implantes são, de preferêri cia produzidos. 0 fluido de silicone, por isso, não interfere com ou não afecta a segurança, ou a eficácia do implante. Nem ele afecta a possibilidade de utilização do agente antimicrobiano, no local da implantação.
De um modo geral, os dimetilpolissoloxanos são líquidos de baixa volatilidade com uma viscosidade tal que eles formam um revestimento delgado de óleo de silicone, nas superfícies do implante, à temperatura ambiente. Preferido, entre os diversos fluidos de silicone adquiríveis no mercado, encontra-se um fluido de grau médico de elevada consistência vendida pela Dow Corning Corporation, sob a deisgnação de 360 Medicai Fluid. 360 Medicai Fluid da Dow Corning R é adquirível em graus de viscosidades de 20 centistokes a 12.500 centistokes (medidos a 77°F). De preferência o fluido de silicone tem um grau de viscosidade entre cerca de 200 e cerca de 500 centistokes. Um fluido de silicone, com uma viscosidade de cerca de 350 centistokes tem dado origem a resultados excelentes. Os óleos de silicone, com tais viscosidades, exibem uma volatilidade baixa, à temperatura ambiente, e disseminam-se, prontamente em contacto com a superfície do implante, para se formar uma pelicula delgada de fluido, em contacto com a superfície do implante .
Os implantes podem ser revestidos com o liquido de polidimetilssiloxano, servindo-se das técnicas de revestimento reconhecidas na técnica, tais como a inversão ou a pulverização. Um recipiente de revestimento pode ser empregado e oferece vantagens, quando um grande numero de implantes homogéneos devem ser revestidos num único conjunto. O fluido de silicone é aplicado à superfide do implante a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,6 mg por cm da superfície do implante. A taxa óptima de aplicação depende
da viscosidade do fluido aplicado e da natureza e do estado da superfície do implante. Quando o fluido de silicone tem uma viscosidade de cerca de 350 centistokes, ele é aplicado à superfície do implante, a um grau de cerca de 0,2 a cerca 2 de 0,5 mg por cm da superfície do implante. Num ambiente de recipiente de revestimento, o fluido de silicone pode ser adicionado a um conjunto de implantes, por exemplo implantes cilíndricos de dimensão uniforme, e disseminar-se-à rapidamente para cobrir as superfícies dos implantes , com uma película delgada de fluido de silicone.
Os implantes, que suportam a película de silicone, contactam em seguida com um agente antimicrobiano, que tem afinidade com a película de silicone. De preferência, o agente antimicrobiano apresenta-se na modalidade de uma poeira, ou de um pó, que quando levado ao contac to com a superfície do implante que suporta a película, é humedecido, parcialmente pela película de fluido, e consequentemente, fica ligado eficazmente, à superfície do implante.
Com a finalidade de definir-se este invento o termo antimicrobiano inclui os agentes antibióticos, os agentes antimicrobianos, os agentes antibacterianos, os agentes germicidas e outros afins. O revestimento antimicrobiano pode compreender uma combinação dos agentes antimicrobianos. Os antibióticos típicos gue podem ser empregados no invento, incluem: os aminoglicosideos, tais como a gentamicina , a canamicina, a paramomicina, a estreptomicina ou a tobromacina; as ansamicinas, tais como a rifamicina ou a rifampina; as cefalosporinas, tais como a cefalexina, a cefaloridina, a cefalotina, a defazolina, a cefapirina, a cefadrina, ou a cefaloglicina; os cloramfenicois; as macrolida , tais como a eritromicina, a tilosina, aoleandomicina, ou a espiramicina; as penicilinas, tais como a peni-10cilina G & V, a feneticilina, a meticilina, a oxacilina, a cloxacilina, a dicloxacilina, a floxacilina, a nafcilina, a ampicilina, a amoxicilina ou a carbenicilina; as tetraciclinas, tais como a tetraciclina, a oxitetraciclina, a clorotetraciclina, a metaciclina, a demeclociclina, a rolítetraciclina, a doxiciclina, ou a minociclina; o trimetropim-sulfametoxazol; os polipeptídeos, tais como a bacitracina, as polimixinas, a tirotricina, ou a vancomicina, e os antibióticos miscelâneos, tais como a lincomicina, a clindamicina, ou a espectinomicina. Um antibiótico preferido é o cloridrato de oxitetraciclina. (OTC).
Os germicidas típicos, que podem ser empregados neste invento, incluem os fenóis; os cresóis, os resorcinóis, os fenóis substituidos, os aldeídos, o ácido benzôico, o ácido salicílico, o iodo, o iodoforos, tal como a betadina, o cloroforos, tal como os hipocloretos, os peróxidos, tais como o peróxido de hidrogénio e o peróxido de zinco, metais pesados e os seus sais, tais como a merbromina, o nitrato de prata, o sulfato de zinco, os agentes activos de superfície, tal como o cloreto de benzalcónio, os derivados de furano, tal como o nitrofurazona, o enxofre e os tiossulfatos, as salicilanilidas, e as carbanilidas. Os germicidas preferidos incluem a betadina, o iodo, o nitrato de prata e os derivados de furano, tais como o nitrofurazona.
A quantidade do antibiótico ou do germicida, a ser utilizado para se formar o revestimento em consideração, varia com a natureza dos antibióticos ou dos germicidas a serem empregados, e até certo ponto do processo de aplicação do revestimento. Por exemplo, a quantidade do antibiótico pode oscilar entre cerca de 0,1 mg, por cm 2 e cerca de 2,1 mg por cm , estando a gama preferida compreo endida entre cerca de 0,2 mg e cerca de 0,8 mg por cm .
A gama tipica da quantidade do germicida empregada é exemplificado pela betadina que tem uma gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 5,2 mg por cm e pela nitrofurazona, que tem 2 uma gama de cerca de 2,0 pq a cerca de 8,3 pig, por cm .
As gamas preferidas de betadina e de nitrofurazona são , 2 cerca de 0,5 mg ate cerca de 1,0 mg por cm e cerca de 2
2,1 yug até cerca de 4,1 jug por cm , respectivamente. As quantidades eficazes do cloridrato de oxitetraciclina estão compreendidas entre cerca de 0,1 mg e cerca de 2,1 mg por 2 cm , de preferência entre cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg 2 por cm , e com mais preferencia ainda entre cerca de 0,14 2 e cerca de 0,5 mg por cm .
De preferência, o antibiótico ou o germicida apresenta-se numa modalidade especifica ou em pó, numa dimensão de partícula compreendida entre cerca de malha 325 (45 pm) e cerca de malha 60 (250 pm), e com mais preferência entre cerca de malha 325 ( 45 pim) e cerca de malha 200 (75 yum). Os pós de antibióticos adquiríveis no mercado, podem ser triturados para se produzir a distribuição de dimensões de partícula desejada.
Exemplo 1
Os implantes vendidos sob a marca de fábrica COMPUDOSE © 200, foram empregados para se avaliarem as aplicações dos revestimentos baseados nos líquidos de polidimetilssiloxano do cloridrato de oxitetraciclina (OTC) O COMPUDOSE (r) 200 designa um implante, que tem 3 cm de comprimento e 4,76 mm de diâmetro. Este diâmetro inclui um inerte e um revestimento de 250 microns , contendo cerca de 24 mg de estradiol, o ingrediente activo. A área da su, 2 perficie e 4,84 cm e o dispositivo desprende o estradiol, continuamente, durante cerca de 200 dias. O implante é vendido pela Elanco Products Company, uma Divisão de Eli Lilly and Company.
Os resultados da avaliação estão resumidos na Tabela 1. Todos os implantes foram cobertos de pó, num cadinho de revestimento com OTC, a um ritmo de 2,5 mg de OTC por implante. O tratamento de pré-cobertura com pó foi diversificado, como se segue: nenhum pré-tratamento, nas Experiências 1 e 2; pré-tratamento, com silica microni zada a 1% (Aerosil(R)), na Experiência 3; e pré-tratamento com o 360 Medicai Fluid da Dow Corning (R) (viscosidade de
350 cs, a 77 F), durante as Experiências 4 a 6.
TABELA 1
Resultados da Retenção do Cloridrato de Oxitetraciclina
Experiêri Tratamento observação visual Valor Médio DP' cia de pré-co- do revestimento mg de OTC, de OTC por Implante bertura com pó
Nenhum
Nenhum
Silica Micro nizada a 1%
Pulverização de silicone 2 mg/implante
Pulverização de silicone 2 mg/implante
Pulverização de silicone 2 mg/implante (adicionados a um recipien vazio de reve timen to) seguidos pelo implantes
Revestimento -Irregular de OTC
Revestimento 0,8
Irregular de OTC Revestimento
Irregular de OTC 0,8
Revestimento muito uniforme de OTC 1,6
Revestimento muito uniforme do OTC 2 , 7
Revestimento muito uniforme de OTC 1,8 te ε0 .19
0.15
0.19 indica que nenhum valor foi registado Desvio padrão relativamento ao valor médio.
Os resultados demonstram, inequivocamente a vantagem oferecida pelo pré-tratamento de implantes, com um fluido de silicone de formação da película, antes da cobertura com pó do antibiótico. Ele não só aumenta a taxa total da retenção do antibiótico sobre a superfície do implante, mas também aumenta a uniformidade do revestimento entre os lotes dos implantes revestidos. Além de mais, a inspecção visual revela um revestimento regular, e um revestimento que é retido durante a manipulação dos implantes, no equipamento de embalagem automático, empregando-se bolas vibratórias , para alinhar e distribuir os implantes dentro das cavidades de embalagem individuais.
Exemplo 2
Três lotes sucessivos de implantes de COMPUDOSE ® 200 (cerca de 26.000 implantes cada) foram revestidas de acordo com este invento. O tratamento consistiu em colocar os implantes num recipiente de revestimento ou de cobertura com pó, e em adicionar cerca de 50 gramas de dimeticona (2 mg de dimeticona por implante), seguido de 65 gramas de cloridrato de oxitetraciclina, e em revolver-se até que os implantes se apresentassem como revestidos uniformemente. Para cada um dos três lotes, os implantes foram seleccionados ao acaso, foram embalados e foram sujeitos à avaliação. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 .
TABELA 2
Retenção de OTC, sobre os Implantes de COMPUDOSE R 200 mg de PTC por
Implan te'
Lote 1 1,64
Lote 2 Ι,θΐ
Lote 3
1,52
Valor médio de implantes.
Claims (7)
- lâ. - Método para a preparação de um implante, adaptado à libertação controlada de um agente anabólico, caracterizado por compreender o revestimento de uma matriz de polimero de silicone, contendo um agente anabólico, com um revestimento antimicrobiano, em que o revestimento compreende um fluido de silicone e um agente antimicrobiano em contacto com o referido fluido.
- 2â. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a aplicação de um fluido de silicone para formar uma pelicula de silicone em contacto com a superfície da matriz de polimero de silicone e em seguida o contacto da superfície que transporta a pelicula com um agente antimicrobiano na forma de um pó aderente à pelicula.33. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente anabólico ser o es tradiol.
- 4â. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente antimicrobiano ser o cloridrato de oxitetraciclina.
- 5§. - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a matriz de polimero de silicone e o agente anabólico formarem um revestimento a envolver um núcleo inerte biocompatível.
- 6- . - Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente anabólico ser o estradiol.
- 7- . - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o fluido de silicone ter —4 —4 2 -1 uma viscosidade de cerca de 2 x 10 a cerca de 5 x 10 m s (cerca de 200 a cerca de 500 centistokes).
- 8a. - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o fluido de silicone estar em contacto com a superfície do referido implante da matriz de polímero de silicone, e o agente antimicrobiano estar em contacto com o referido fluido de silicone.
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