PT88711B

PT88711B - Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas com libertacao controlada de metopropol e um agente bloqueador do canal do calcio fracamente soluvel em agua do tipo da dihidropiridina

Info

Publication number: PT88711B
Application number: PT88711A
Authority: PT
Inventors: Kajsa Margareta Silfverstrand; John Albert Sjogren; Gert Anders Ragnarsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1992-12-31
Also published as: DE3877492D1; FI884636L; CN1032490A; FI92903B; ES2053815T3; AU2237488A; DK558688D0; IL87922A0; IE882921L; DK558688A; IL87922A; JPH01128917A; AU615211B2; US4942040A; IE63084B1; MX169243B; JP2619936B2; IS3398A7; CA1312286C; CY1896A

Description

ΑΣΐΤΪΕΒΟΕΑΘΕΤ i-JÃSSLE

FbOÇFSSO VARA k PREPARAÇAO DE UOVAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUS inCOfiPORAM DOIS FÃRnACOS ikVkkkkQ k presente invenção está relacionada cora composj. ções farmacêuticas c!s libertação prolongada de dois fármacos un dos quais e pouco solúvel na água nomeadamente um a gente de bloqueio go canal do cálcio do tipo dihidropiridi nu e o outro é um sal de metoprolol antagonista dosJ^-aãze no-receptoras, a aos métodos para a preparação destas composições .

objectivo da presente invenção é obter uma pre oaração sólida com elevada biodisponibilidade dos dois fár tacos em associação com uma boa absorção no trato gastroin testinsl, obtendo-se portanto um efeito uniforme ao longo úa 24 noras apos uma administraçao diária.

AUTSCSDEHTES DA lijVEnçSO

Gs agentes farmacológicos antagonistas do cálcio do tipo oa dihidropiridina e antagonista dos J2>-aâreno-recep toras são freçuentesiente utilizados no tratamento das perturbações cardiovasculares.

As referidas dihidropiridinas, nor exemplo, feio

- sw õipina, nifsdipina e nitrendipina são correntemente utilizadas no tratamento de doenças cardiovasculares tais como

hipertencão arterial e isguémia cardíaca. As dihidropiri^ dinas reduzem a resistência vascular e impregnara o corácão e/traves co efeito ciirecto nos músculos lisos dos vasos sanguíneos. As ôihiâropiridinas são caracterizadas çor uaa solubilidade na água extremamente baixaepara es tes fármacos uns quantidade variável e baixa cie absorção ê freçuenteraente observada una vez que a dissolução do fármaco in vivo pode ser limitadora.

Diversas vias para auraentar a absorção do par de fármacos têm sido descritas na literatura. Uma via es tá descrita no pedido de patente de invenção alemã (DE) n- 302435C,onde nua dihidropiridina substituída pouco so

-i «* ±11 vel,nicardipina, e utilizada na sua forna amorfa a fim c'.c se obter uc aumento cie absorção do composto activo no intestino. Uma outra via está descrita no pedido de patente de invenção europeia n2 473S9 ea que cristais mui to pequenos ce nua dihidropiridina praticamente insolúvel, nifeciipina, foi utilizada a fira de auraentar a esten são ca sua biodisponibilidade. Estes processos e outros também estão descritos era ‘rechniques of solubilization of drugs, aq s.rí. Yalkowsky, Drugs and the pharmaceutical Sciences, Vol 12. São âe particular importância para a presente invenção os agentes solubilizantes tensioacti, m ser utilizados a fira cie aumentar a biodis: aos fármacos coa muito baixa solubilidade, rnstá estabelecido çus a melhoria das propriedades de absorção pode ser obtida por tres processos: 1) aumento da humidade 2) aumento da permeabilidade das membranas e voo ·.me mcnibilid;

3) solubilisação.

In vivo ο perfil das concentrações plasmáticas versus tempo, apôs administração de comprimidos convenci onais de ciihidropiridina é caracterizado por concentrações en pico elevado e níveis comperativamente baixos. A rosoosta da pressão sanguínea reflecte a curva de concen tração plasmática, isto é, existe um efeito pronunciado no momento do pico e um efeito rauito menor após 24 horas. Deste modo, um comprimido convencional· não é óptimo para una administração diária e seriam preferidas as concentrações plasmáticas mais uniformes produzidas por uma ccsn posição de libertação controlada de alta qualidade.

Convencionalmente, a libertação prolongada e controlada e obtida por controlo da dissolução e/ou difu são do medicamento a partir da forma de dosagem. Diversos materiais são utilizados para este fim, por exemplo, ceras, materiais gordos, polímeros naturais e sintéticos = çornas semi-sintôticas. Entre as gomas constitui una im cortante classe a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) devi do à suas propriedades independentes do pH, assim como à su?. origem sesi-sintética.

riúSiUcii D./i· mt.«j . Pnarm. Tecn. « Prod. íTfr·, 0(3) 1-S (1S84), faz una revisão dos éteres de celulose em matrizes hidrófilas para formas de dose de libertação controlada. 0 tratamento químico de HPHC para fornecer u na constituição desejada e a utilização destas qualidades são descritas nas patentes de invenção norte-america nas n2_S 3 007 750, 4 225 849, 4 357 463 e 4 359 172. Ope d ido de patente de invenção sueca n.s 8003646-5 descreve ·Ζ^!. -

uma associação cie HPZ1C s hidroxipropilcelulose que é uti lixada para controlar a taxa de libertação de ua composta activo do ponto de vista faraacêutico.

Guando s© utilisa usa matriz hidrófila, o poli, usro solúvel forma usa camada gelatinosa em torno do com primido, após contacto com os líquidos gastrointestinais ou a saliva. 1 libartação do fármaco ê limitada pela tara ce penetração de água e difusão do fármaco através do Int.J. Pharm. 2307 (1979)7· ^A

gel form	ado /Eamba	et	al.,

erosão d	a estrutura	do	gel

' '.i c a o	i m ρo rt anΐe	c.e	liCíl
límoros	utilizados	tem	gue
. - mrots	çer o comer	imido d

r a duração do	efeito	atra
lada ce um tal	f anaaco	sem
(Bogentoft C e	Sjõgren	J t

CC-ÍC-nu; Λ.·..··ν .

fármacos com uma solubilidade na água muito bai ra podem ser absorvidos escassamente no trato gastrointes. tical devido a uma dissolução lenta ou incompleta. Conse. quenterente, é difícil auaer ves ca dissolução lenta cont diminuir a biodisoonibilidac domares Eetter Safety of Drugs and gharmaceutical Products, Editor D.O. Breiraer, 1930, Slsevier/horth Holland Bioraedi. cal Press).

ds antagonistas dosj$ -adreno-receptores bloquei am a estimulação adírenérgica do coração e, portanto, redu cem a exigência ds oxigénio do tecido cardíaco. Aparente, ueats, este facto explica os seus ©feitos benéficos na an r_; 7.11 c·. Ct Θ ;3c ICO Θ a accão cardionrotectora no enfarte do

-ς

miocárdio. Além disso os antagonistas dosj^-adreno-receg tores norcslisaa a pressão sanguínea numa larga proporção de doentes cora hipertensão arterial, a qual provável rente á devida a uma acção adicional do controlo da resistência periférica à circulação do sangue. Para doentes tratados com antagonistas dosy3-adreno-receptores com doenças cardiovasculares é vantajoso terem uraa concentra ção constante, do fármaco administrado, no sangue. Para uma ciose única diária o antagonista cios β -adreno-recepto res metoprolol tem sido incorporado em comprimidos de li bertação controlada cio tipo de matriz insolúvel, por e:·: emolo, DurulesCj) Contudo, a libertação do fármaco da matriz de comprimidos não é satisfatória, uma vez que cer cs de 50% da dose ê libertada em poucas horas após a administração.

Para un fármaco idêntico ao metoprolol com uma semi-vida comparativamente curta, é necessária uma taxa de libertação mais lenta para se obterem concentrações plasmáticas uniformes durante 24 horas. Uma libertação constante de metoprolol durante 20 a 24 horas seria pre* ferida. Uma preparação de metoprolol com estas proprieda des está descrita no pedido de patente de invenção europeia ns 220 143.

Teu-se verificado cus uma associação de um anta • osjB-ad.reno-receptores e uma dihidropiridina va oms-ca odilstadora é vantajosa ea muitos doentes hipertensos u a vss que os dois agentes possuem efeitos sinergicos 3 D-^gs,1935:25 (supl.2); 131-135, ; e Hansson L., Su?. J. Clin. Pharmacol, 1982:

(r a±i s s ou

333-330). Além disso, para os efeitos sinérçicos uaa duir-istreção oferece vantagens relativamente à dini7.0 de contra-acção reflexas indesejáveis provocadas pralcuer cos fárnacos guando adxninistrados isoladas (bom 7 e bsndall b J., Eur. J. Clin. Pharmacol • ·- * j ·

Pomas -de doso solidas de libertação imediata < .3.1 .•onistc cos sj3 -adreno-receptores cora bioponíbilidade melhorada estão descritas no pedido de ento cie invenção europeia ns 1333-34.

Contudo, não ss conseguiu estabelecer una assocão dos dois fármacos en uaa composição farmacêutica produza concentrações plasnáticas reprodutíveis e uni -.as sara ambos os fáraacos durante o intervalo da dom-es ui.;a auainistracao unica

Ll -d C. - Λ Cl » ϊ'λ cr r a η o e o i r e r e n ça nas proprrenaces risico-çuimicas surre os gois raraaccs tornará srtrsra-âentâ difícil obter uaa composição far r.acãutica apropriada baseada en sistemas de libertação controlada convencionais. Uma composição farmacêutica de lib?rtação controlada dos dois fármacos deverá melhorar n terapêutica através õe una administração menos frequen ta s pode ser obtida una melhor adesão do doente /of Hayes st al., Clin. Pharm. bhar. 22, pp 125-130 (1S77) J coa formas de Posaçsu de libertação controlada. Portanto, cricte a necessidade de uma composição farmacêutica de li bertação controlada tal corao foi expresso já ea 1377 para cao unica fiiaria cos cois xarmacos, prena

raçao esta qus nao foi conseguida ate gue os presentes inventores desenvolvessem a preparação descrita no texto seguinte.

uBoCRIC&O DA IAVSuCKg

D um objecto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica gue forneça um grande aumento reprodutível de absorção, assim coco concentração plasma tica uniforme durante 24 horas após uma única administra ção diária de um agente bloqueador do canal do cálcio, írancasente solúvel na água, do tipo dihidropiridina, por eioc;

Gipma ou nireciipina e um antagonista dos j3-atíreno-receptores, nomeadamente ua sal de metoprolol. Como una composição farmacêutica de libertação controlada convencional não pode fornecer as propriedades de libertação desejada dos dois fármacos simultaneamente foi necessário desenvolver ua novo tipo de libertação contro lada gue utilize mais de um mecanismo para controlar a li oertação dos ingredientes activos. Por isso, os dois fár □ecos são incorporados em um produto que utiliza dois me canismos separados para controlar a libertação dos dois ingredientes activos, designadamente, um para a parte que contém a dihidropiridina e outro para a parte que contém o antagonista deJ5-adreno-receptor.

Os compostos de dihidropiridina apropriados pa ra composições farmacêuticas de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, são pouco solúveis. Â pre sente invenção é especialmente vantajosa para compostos

C3J ura solubilidade inferior a. 0,1 por cento de peso sa =g^rua 2 c-ns são solubilizáveis ea ur.i agente solubilizante :e esoolna or. ainda sr uaa associação de ua agente soluoi 1irant2 e água. drsmplos de fármacos apropriados, de acor o cor a presente invenção, são algumas dihidropiridinas eurstituídaa tais coro nifedipina s felodipina. n feloôi•o óster etilretílico do ácido 4-(2,3-diclorofenil)f:.. di. e dro-2,c-diretil-S,5-piridinodicarborílico. d. nis o óster dinetílico go ácido 1„ê-dihiáro-2,6-di 2-nitrof=nil)-3,3-piridinocarbo::ílico. São outros nirtoõipina, nisolipina e nitrencipina.

h dihidropiridina é misturada coe?, ua agente de ;iletação hidrófilo, por eretiplo, hidrosipropiluetilceluloee (d:?dC‘). for esta ristura são preparadas formas oe do cegar sólidas tais coro comprimidos ou cápsulas. Quando es tre composições famacâuticas entrar eia contacto com a' área forrar ura nutris cs ur gel entumecido do qual o far r.“.co í -libertado leaisaeats.

rntre es diferentes substâncias hidrófilas enrr.rrn, rd..C ó ur material apropriado para formar uq gel.

~a ortroc ersrçlos apropriados ds substâncias hidrófilas c. .ora ds guar, gora ds rantano, carborinetilena e diferentes substâncias celulósicas, por sssaolo, carboxiaetil ecdclote códice, e aidrorioronilcslulose.

r preferível utilizar principalmente HPHC con um teor de nidroripropori de d a 12% en peso, especialmente oerct de 2,5% er teso e ura viscosidade nenor que 100 cps. ?oi.2 adicionar-se rPdC de viscosidade rais elevada para se

on,seguir a tara óptima ós libertação cio fármaco. Ά visco idacô e metica pelo método padronizado descrito oor ssen estados Uniclos, rbl edição de IS

Uo:

ncia, a dihid	roriridi	il3.	e dispersa er
nts não iónic	o antes	cia	incorporação
solubiIi sεnte	permite	cl	diluição com
o intestinal	ogyi cus	3	dihidropiridi-

::/: ce transforme an uaa forna fracanenta absorvível, k es colha do agente solubilisante e crítica. Con alguns agen ts.i solub-ilizantes utilizados correntsnente ou con diluição sc co—dissolventes pode provocar-se a precipitação do fármaco. ή mistura áa dihidropiridina e do agente solufoiliuante é incorporada ec uca matriz de um gel hidrófilo qu$ fornece ura libertação controlada e prolongada do fármaco.

São agentes solubilisantes apropriados para a li serte.ção controlada de õihidropiridina de acordo com a ore· coité invenção os agentes tensioactivos não iónicos, espe lé-i-.eut;

, Λ ** : ontem est5 ou eteres de polietilenolicóis. dstes são escolhidos de preferencia entre ácidos gor;os polietorilacos, ácidos gordos hidroxilados e álcoois gordos. í especiaímente preferido escolher o agente so Irbilirante -entre óleo de rícino polietorilsdo, óleo de τί cino polietorilado hidrogenado, ácido gordo polietoxilado oleo de rícino ou ácicio cordo po!

rícino hidrogenado. bgentes solubilj :ão os esteres de ólec rrdcs com -glicerina o:

toxilado	de óleo de
ntes par	ticularmen-
e rícino	hidroçena-
tilada,	por exemplo,

cleo de rícino hidrogenado de polioril 40. Os agentes solu.biliaantes comercializados gus podem ser comercializa:os são conhecidos pelos nones comerciais Creíaophor, Hyrj, estearato Ά Polioril 40, Omerest 2575 e Lipal 395.

Ns composição farmacêutica cs acordo con a preeeute invenção, a proporção entre o agente solubilizantee n dinidromiridina deverá ser 10:1 ou menor de preferência 6:1 ou infericr.

agente bloçueador de β-aáreno-receptores e in comorado no sistema de gel descrito antes, sob a forna ds eêrelas revestidas d.e componente activo tendo uma liberta ção cont rolada do aponte bloqueador do ^-adreno-receptor nstoprolol durante pelo menos 15 horas. Isto consegue-se mediante a preparação de um grande número de partículas p_e auenas, ds preferência compactas, todas incorporando ura sal me nstoprolol como componente solúvel principal e revestidas cor um.a membrana polimérica insolúvel. 0 revesti amato - ./referido contéa derivados não protolisáveis de gru oe celulósicos como constituinte principal.

is pequenas partículas, pérolas, que conten ae torrolol têm um tamanho compreendido entre 0,25 e2 ara,de .referência entre 0,35 e 1,0 na. ds pérolas podem consistir ea. ima sal de nstoprolol isolado ou misturado com erci liertet insolúveis ou núcleos insolúveis revestidos com o •erl m-e metoprolol.

da composição farmacêutica, o nstoprolol esta rs/. a forma de um receaato ou de um dos eaantíóneros, de referência o isómero S. Os sais solúveis apropriados de /

11· metoprolol possuem uma solubilidade inferior a 600 mg/ml ma água, a temperatura de 25²C, de preferência 30 a 600 mg/ /ml rm agua, à temperatura de 25 ²C. São exemplos de sais apropriados os sais formados con ácidos orgânicos carboxi licos, de preferência de baixo osso molecular. São especi vivente preferidos o succinato, fumarato ou benzoato de ae toprolol racêmico eo benzoato ou sorbato de enantiômero S de mstoprolol.

São exemplo de substâncias poliméricas apropri. adcs para o revestimento cias pérolas, os derivados solúveis ou insolúveis de celulose isentos de grupos protolin: veie ou resinas acrílicas tais como Eudragit RL , Sudravit dd , isoladamsnte ou ea associação. São especial .'..ente t-referidos a etilcelulose st associação coa hidroxi propil:metilcelulose ou coa hidroxiprouilcelulose.

ds pérolas revestidas que contêm metoprolol des, critas antes e c_:ue,de acordo cos a presente invenção, são incorporadas uo sistema de gel çus contém uma dihidropiri •dina, foram inicialaente descritas no pedido cie patente de invenção europeia n² 220143. Uo pedido de patente de invenção europeia n² 220143 também se refere que as referidas pérolas são uma via apropriada para a preparação de co.atosicões farmacêuticas da accão mrolonqaca de metoproi, composição farmacêutica final está de preferên :ia, sob a forma õs um comprimido cve na matriz que forma . pel contém a dihidropiriõina, assim como as pérolas de etoorolol. bs nérolas de metoprolol constituem 10 a 50%

12· ouso s os agentes cus formara o gel constituem 20 a 80% peso ca com-posição farmacêutica. As propriedades técnjL s c.o sistema de libertação controlafia descrito são esce ates, tornando-o muito adequado para a produção em larescals. Os comprimidos podem eventualmente ser revesti s com película para melhorar a aparência e estabilidade.

grau de absorção do fármaco in vivo é elevado reprodutível. A concentração do fármaco no plasma e o •sito ao longo do tempo sao orientados pela tasa de lido fármaco do sistema, d, libertação da dihidropi. determinada pelas propriedades dos agentes que gel e pode ser prolongada por um período até 24 taxa de libertação é facilmente alterada para urra, certa dihidrooiridina mediante a utilização

UC.J XL· ddizersn‘cas ti^os e quanfciciaaes de agentes xornaoores de de propriedades variáveis, por exemplo, a viscosidade força co gel. k taxei de libertação do metoprolola par das pérolas de metoprolol ê modificada principalmente a composição e espessura da membrana polimérica. A litação de metoorolol ê geralmente prolongada durante 16 i'.' _β .·_ O. S ·

Pediante uma escolha cuidadosa de cargas e agen :es, assim como cia substância formadora de .ção farmacêutica é manufacturada sob una for

OlO :vel comercialnente, por exemplo, un comprimido asresents uma absorção inesperadaraente boa de ambos os >ostos activos, assim como uma duração prolongada da

-.os szsapios que se seguem, as composiçoes rarr.acê-atiças de acordo com a presente invenção contêm 10 a 2d mg és dihidropiridina e 95 mg de succinato de metoprolo?.. Contudo, dependendo âs dihidropiridina utilizadaeâa condição a ser tratada, as quantidades que, de um modo ge rui, variarão entre 2,5 ng a 20 rag para a dihidropiridina o entra aO a 200 mg para o racesiato de raetoprolol, assim como para o succinato. Guando sa inclui o enantióraero S õe neto;_yrolol sob a forma da ua sorbato, as quantidades correspondentes estão entra 25 ng a 120 mg. Com outros sais ·; 3 metomrolol as quantidades diferem era função do oeso ao

EXEMPLOS

Exemplo csiOGinina óleo cie rícino hidrogenado uolioxil 40

Polividona CSO

Hidroxipropilmstilcelulose Silicato de alumínio

Lactose

Celulose microcristalina

Succinato c.e me t o pro lo 1

Óxido de silício (Si0_o) t i 1 c e 1 u 1 o s e didroriorooilmetilceluloss

3.0

K

230

S4 κ c Ό

-14k. couposição ce acordo com o Exemplo 1 foi formada para se obterem comprimidos contendo 10 mg de felocLL pir.a e $5 mp de succinato cie metoprolol por comprimido, de comprimidos foram preparados do seguinte modo:

d. bissólveu-ss a felodipina es óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 e a solução obtida foi cuidadosamente mis substancias aue constituíam o veiculo,HPHC, polividona mSO, silicato de alumínio, lactose e celulose microoristalina. k mistura foi granulada com etanol e se·— Ί ⁵ulvericov.-se o metopropol sobre os núcleos de dióxi silício para formar pérolas de 0,5 sua de diâmetro, foram revestidas com una melícula polimérica por pulvsrisação de uma solução de etilcelulose o eru clorato de metileno e isopropanol e sobre as pérolas nua leito fluidiaado.

k.s fases 1 e II foram misturadas e adicionadas ci.; um lubrificante comprimindo-se a seguir em comprimidos numa máquina de compressão.

k dissolução de felodipina e aietoproJLol contidos mos cotiorimidos está reorssentada no buadro 1.

/

Quadro 1

'.·’33ο1πΰδο aouaulefis in vitro de felocioina θ íaetoprolol sn r_m tampão ds fosfato ds pK 6,5 cou âoõecil-sulfato âs oóãio G IS.

relho cs dissolução rd paraocopeia nortePercentagem fie libertação ao longo do tempo (noras)

	G	2 4	8 12 16	20
felodimina	f-	14 32	< Z η o C\F L cp ‘U Zf O	38
r.atoprolol	0	5 16	33 65 36	95
		Exemplo	2
			9
difeci	yina		20
iiyrj 5	à		50
Uidror	ipropi	Imetilcelul	ose 200
Goma d	e xantano	15
Goma d	Θ O.Ucll?		15
Ca rOO	imolim	etileno	4
3 7 1 *í	to de	alumínio	100
Succin	ε. t o d e	metoprolol	95
«Ç · - υ :::10.0	d S S Í1	ício	24

G t i 1 c e 1 u 1 o s í

3

A cocoosição farmacêutica fie acordo com o Esea>i preparada para se obterem comprimidos contendo

IC as de nifedioir	ia e 35 aç de succinato de metoprolol.
Cs comprimidos fo:	;aa preparados do seguinte modo:
I. dissolveu-se	s. nifedipina em i-Iyrj 51 e a solução ob?
tida foi cuidados?	•rrasnte misturada coza as substâncias que
csastatuíam o veí<	mio, aPi-C, goma de xantano, goma de gu-
ar, csrCosiscliaisn	zileno e silicato de alumínio. A mistura
foi granulada cot	etanol e seca.
IC. ?ulvericou-s·;	3 0 ítetoprolol sobre cs núcleos de diôxi
:o sa ssíicio narí	a formar pérolas õs 0,5 asa de diâmetro.
Cs sereias fozat 3	revestidas cot uma película polimérica cie
etilcelulose como	descrito no Exemplo 1.
. .. o -·- c. S ~ £	3 Ξ e 11 foram misturadas e adicionadas
eou s.: Ir.brifican-;	;s comprimindo-se a seguir su comprimi-
sss num mucuins. c	:ie compressão.

A dissolução in vitro ce nifedipina e metopro lol a surtir óos comprimidos apresentava-se prolongada.

-17duadro 2

.. rosolução acumulada ia vitro âe nifedipina e aetoprolol s - v.i.1 tampão cie fosfato de pa δ, 5 coa dodecil-sulfato âe sólio Q li.

eaica: aparelho ãe dissolução n2 2 cia farmocopeia norte — ansr iCcãs, xGO rpu.

Í-srcinta-rsu cie libertação bo longo cio tempo (horas)

4 3 12 16 20 nifedipina met cprolol

25 ii 72 90 98

15 34

75

Actualmente os Sxemplos 1 e 2 são oro .cocos içualnents bons cie realização da considerados presente inOs exemplos de referência seguintes descrevem ccmrosiçães farmacêuticas diferentes utilizadas nos estuOco riofaruacêvticos. 0 exemplo de referencia A ilustra ro ccriridos convencionais. G exemplo de referência B ilus tra uma comosição farmacêutica en çue se incorporou meto areiol numa formulação especialraante apropriada para dihi drogiri-ãines e o exemplo de referência C ilustra uma compo tição farmacêutica em que se incorporou felodipina era aglo rer:-:cs de libertação controlada.

.riuiéos coavsacioneis a 10 mg ãe felodipina e >rimiã.os convencionais a 100 nc; ce netoorolol (100 mg mrparoto ãs netoprolol correspoaoea a 95 mg õe succi '> éq m.stcrrolol).

mciê

L Ci i-j

Succinato cs netoprolol íleo ãs rícino hidrogenado poliorii 40

YiãroripropiImetilcelulose Silicato õe alumínio

230 coaposição farmacêutica õe acordo com o esearefersncis. 3 foi preparada para se obterem compri·.- matriz hidrófila que continham 95 mg de succina•stoprolol por comprimido. Os comprimidos foram pre cios co segura te mooo:

misturou-sa o netoprolol con o óleo de rícino hi canaco poliomil 40 e foi cuidadosamente misturado com substancias que constituíam o veículo, HPI-iC e silicato alumínio. 1. mistura foi granulada com etanol e seca.

r.-ss um agente lubrificante e obtiveram-se compri.

micos por compressão numa máquina ds comprimidos.

ã. taxa c.e dissolução in vitro deste comprimido e/cressata-se no Quadro 3.

‘resolução acumulada ín vitro de astosrolol nua tamnã o oe •ho de dissolução n² 2 da faruocopeia norte .cana, 50 roa.

libertação ao longo oo teapo (horas)

20

100 rersncia

Telociaina . 'etilcelulose

..anitol dolivinil oirrolidona dsluloco nierocrístalin?

Etilcelulose ? o 1 i s t i 1 s η ο σ 1 i c o 1

G70

O /b O

41,3 composição rarnaceutica cie acoroo com o ereafoi preparada cara se obterem capsu’e libertação controlada contendo IC ng cie felodipina :s9sul?.. bs cápsulas foram preparadas do modo seguin1. fsloõipina foi micronisada e cuidadosamente cor. o veículo, manitol, metilcelulose, polivinil

jxrroxxxona 3 celulose. A. nistura íoi humidificada com a-3.-7 3 fGrnaâss esferas. Os grânulos obtidos foram secos e peneirados, -a fracção d2 0,71-1,12 foi utilizada, ã fracção foi rsvestida com etilcelulose spolietilenoglicol dis oolviAoo so uno ...ictura de cloreto de metileno e álcool ieoprcpílico. Cs grânulos revestidos foram, acondicionados xo cápsulas de gelatina dura. A libertação in vitro da fe lodipina dos grânulos foi idêntica à c;ue se obteve con os cooprioiõos do Exemplo 1.

.. 1..' L¹·íjO 8 -Ά Σ .-iilí Ι.-η,Οΐ Jít'Ξ COS

A composição farmacêutica de libertação contro.) de acordo con o Exemplo 1 foi administrada numa ,ss a dois indivíduos sãos. oes Figuras 1 e 2 re.m-se as curvas da nédia plasnática obtidas para a metoprolol sob a forma de una associação em cor.-primidos (AA) . A concentração obtida para ambos os fár m.ccs no plasma resultará num efeito uniforme ao longo de 1A Aoras durante uma terapêutica contínua.

..As figuras 1 e 2 também se representam as medi, oo ’ss concentrações de felodipina e metoprolol no plasma -administração de doses únicas ds comprimidos convenci onais, sxsuplo de referência A, que se comparam com as ob tidas apés administração da composição farmacêutica do 333·velo 1. 0 mstoprolol foi administrado sob a forma de um ccípri: ixdo convencional z. 10 voluntários e a felodipina 1/3313-3333 coo o forma de comprimido convencional a 12 vo lumtárxos.

-21'k> z. U Λ

0,3 sgrâcsdos cio exemplo ce referência C foram aci s a 5 indivíduos saudáveis, solo a forma de uma . d.s amostras de plasma foram recolhidas apos d, 6, Ge 10 horas, tectada felodipina.

Era nennuma aas aA composição farmacêutica cie acordo com a presen te invenção proporciona una libertação virtualmente constante e prolongada de feloclipina e metoprolol in vitro, br. afro 1. Os dados in vivo correspondentes mostram que o produto também proporciona uma concentração uniforme e con troiana para εώοδ os fármacos no plasma, Figuras 1 e 2.

h vantagem c.a composição farmacêutica de acordo com a pre. sente invenção é obvia quando se comparam os dados referi. 3cs in vivo ccm os dados após administração de comprimidos convencionais, Figuras 1 e 2. Com comprimidos convencionais a concentração plasmática do fármaco é muito baixa 2m noras após a administração e, ea consequência, pouca ou nenhum efeito pode ser previsto. Também a associação fixada ds nifsdipina s metoprolol em uma composição de acordo com a presente invenção fornece uma libertação âe du ração desejada nara ambos os fármacos, ver Quadro 2.

Como ss demonstrou pela libertação in vitro rámir a de netoprolol da forma de dosagem do exemplo de refe, rência 2, ver cuadro 3, não é possível conseguir o perfil de libertação desejac.o durante um período de 20 horas pela ci. relas iucormoracão de um sal de metoorolol em uma matriz

22· do expansão hidrófila utilizada para a parte de dihidropi ri;ina da presente invenção. Ao aesno tempo, não foi possível obter níveis plasmáticos de dihidropiridina aceitáveis a partir de um produto onde o fármaco sem solubilisan ta sstá incorporado en pérolas revestidas. Um estudo in yi vo moo indivíduos saudáveis do exemplo de referência for neceu níveis não detectáveis de felodipina no plasma, ver ?ara diminuir a flutuação dos níveis plasmaticco ε permitir uma dose única diária de um derivado de di ropiridina e ds metoprolol requer-se uma libertação pro largada de ambos os fármacos. Esta nao pode ser conseguida ma-diante a utilização ds uma única espécie de sistema lo libertação controlada de acordo com a técnica anterior. •Psir, a presente invenção que utiliza dois tipos separado o de sistemas ce libertação controlada incorporados em cie única e nova forma cie dosagem proporciona uma boa absorção de ambos e uma lonoa duração do efeito dos dois fár

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Claims

Reivindicações

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1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de libertação controlada para administração diária única que contêm uma associação de metoprolol e um agente bloqueador do canal do cálcio fracamente solúvel em ãgua do tipo da dihidropiridina, caracterizado pelo facto de se incorporar o metoprolol sob a forma de pequenas pérolas que contêm como componente principal solúvel um sal de metoprolol e de se dispersar uma membrana polimérica insolúvel em água sobre as referidas pérolas como revestimento, contendo derivados de celulose isentos de grupos protolisáveis, e de se dispersar a referida dihidropiridina em um agente solubilizante não iónico, de modo que as pérolas e a dihidropiridina sejam incorporadas numa matriz que forma um gel que aumenta de volume em contacto com a ãgua.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o agente solubilizante não iónico num grupo constituído por óleo de rícino polietoxilado, óleo de rícino hidrogenado polietoxilado, ãcido gordo polietoxilado de ôleo de rícino ou ácido gordo polietoxilado de óleo de rícino hidrogenado.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um agente solubilizante não iónico constituído por ésteres de ácidos gordos de óleo de rícino hidrogenado com glicerina oxietilada.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar felodipina como dihidropiridina.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar nifedipina como dihidropiridina.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a matriz que forma o gel conter hidroxipropilmetilcelulose.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar metoprolol sob a forma do seu succinato.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-27- zado pelo facto de se utilizar uma quantidade de dihidropiridina compreendida entre 2,5 mg e 80 mg e uma quantidade de succinato de metoprolol sob a forma de um racemato compreendida entre 40 mg e 200 mg.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar metoprolol sob a forma de sorbato do enantiõmero S e em uma quantidade compreendida entre 25 mg e 120 mg.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o metoprolol sob a forma de. benzoato ou sorbato do enantiõmero S de metoprolol.