PT88808B - Processo para a preparacao de novas diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a novas diazepinonas condensadas, ao processo para a sua preparação e às composiçães farmacêuticas que contêm estes compostos.

Por intermédio das Patentes Europeias EP-Á-0 039519 e 0 057 428 assim como das Patentes Norte-Americanas A 3 660 380; 3 691 159; 4 213 984; 4 213 985; 4 410 527;

424 225; 4 424 222 e 4 424 226 são já conhecidas diazepinonas condensadas com propriedades de inibição da formação de úlceras e de inibição da secreção de suco gástrico.

Na Patente Europeia EP-A-0 156 191 (Patente Nor* te-Americana NS 4 550 107), refere-se para diazepinonas substi• tuídas que se podem induzir propriedades farmacológicas valiosas

de tipo completamente diferente. Em comparação com estes compos tos, as diazepinonas condensadas de acordo com a presente inven ção caracterizam-se surpreendentemente pelo facto de, com uma comparável ou uma melhor selectividade, possuirem uma actividade e uma ressorção essencialmente mais fortes.

As novas diazepinonas condensadas possuem a fór mula geral

na qual o símbolo representa um dos mulas radicais bivalentes de fór·

(S) e A, X, Z, R¹, significações:

é um grupo =CH ou um átomo de ó um radical alquileno saturado azoto, de cadeia linear ou ramifica da com 3 a 7 átomos de carbono que também pode ser interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou pelo grupo NR, em que n representa um grupo alquilo com 1 até 3 átomos de carbono,

Z é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo metileno ou 1,2-etileno, z z

R é um radical alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 7 átomos de carbono, um radical alquilo ou (cicloalquil)-alquilo com o total de até 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo com até 9 átomos de carbono eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo e/ou ura grupo metilo, metoxi ou trifluorometilo, um grupo acilo alifático com até 7 átomos de carbono ou um grupo benzoílo eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo e/ou um grupo metilo, metoxi ou trifluorometilo,

R significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada z z com 1 a 6 átomos de carbono mas R pode também ser um átomo de hidrogénio se R^ significar o grupo alifático anteriormente mencionado ou um grupo benzoílo substituído,

R e R podem no entanto também formar um anel monocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal com o átomo de azoto que fica entre eles, o qual pode eventualmente ser substituído por um grupo aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo ou dietilamino^ carbonilo e/ou ser interrompido ainda por um átomo de oxigé2 z z nio, mas R pode também ser acoplado a um átomo de carbono da 1 cadeia A de tal maneira que, em conjunto com o grupo NR forme um anel heterocíclico saturado pentagonal, hexagonal ou heptagonal,

R e R , que podem ser iguais ou diferentes, significam um atomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

R^ é um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, e 7 δ

R' e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, signi ficam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos ô ^z de carbono mas R° pode adicionalmente também significar um atomo de halogénio.

Os compostos preferidos da fórmula geral I acima mencionados são aqueles em que o grupo de fórmula

está na posição 3 ou na posição 4 do radical heterocíclico saturado e

A representa um radical alquileno com 3 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada que eventualmente pode ser interrompido pelo grupo N-CH^,

X representa um átomo de azoto ou o grupo =CH-,

B ) representa o radical bivalente (s) ou (u), em que R

R-, R⁵, e R^ representam átomos de hidrogénio, R' e R representam átomos de hidrogénio ou um dos radicais

8

R ou R represen um grupo metilo,

2

R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou, em conjunto com o átomo de azoto que fica entre eles representam o ra dical 1-piperidinilo ou R em conjunto com o correspondente áto^ mo de carbono do grupo -A- representa o radical 4-piperidinilo de fórmula

-R em que R^ representa um grupo alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e Z significa o grupo metileno.

Como um grupo cicloalquilo entende-se por exemplo o grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo e, como um grupo (cicloalquil)-alquilo entende-se por exemplo o grupo ciclopentilmetilo, ciclopentil-etilo, ciclo-hexil-metilo ou ciclo-hexil-etilo, Como grupo aralquilo eventualmen te substituído para R^ interessam por exemplo, o grupo benzilo, o grupo 2-fenil-etilo, o grupo 3-fenil-propilo, em que estes grupos podem ser substituídos nas posiçães 2 ou 4 por um átomo de flúor, cloro ou iodo ou por um grupo metilo, metoxi ou trifluormetilo. Como grupos acilo alifáticos para R interessam de maneira especial os grupos acetilo, propionilo ou butirilo.

= 4 =

Os compostos de fórmulageral (i) podem existir também sob a forma dos seus sais fisiologicamente aceitáveis depois da reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos verificou-se serem especialmente apropriados por exemplo o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metil-sulfú rico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido glucónico, ácido málico, ácido p-tólueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico ou áci do amido-sulfónico.

Para o exclarecimento do objecto da presente invenção, podem-se mencionar como exemplos os seguintes compostos:

5.11- di-hidro-11-^/”4-/~4-(1-piperidinil)-butil/-l-piperidinil7-acetil}-6H-pirido/~2,3-b//”l,4/benzodiazepino-6-ona,

5.11- di-hidro-ll-f/~4-/~3-(l-metil-4-piperidinil)-propil7-l-piperidinil/-acetil}-ÓH-pirido/^-2,3-^7»47benzodiazepino-6-ona,

5.11- di-hidro-ll- ^/^4-/^3- (1-piperidinil) -propil/⁼l-piperidinil7 -acetil} -6H-pirido/*2,3-b7/~l, 47benzodiazepino-6-ona e

4,9-di-hidro-3-me til-4- £/”4—3 — (1-piperidinil) -propil/-1-piperi dinil7-acetil}-10H-tieno/”3,4-b7/”l,57b®nzodiazepino-10-ona.

De acordo com a presente invenção, obtêm-se as no. vas diazepinonas condensadas substituídas de maneira básica da fórmula geral I por meio dos seguintes processos:

a) Obtêm-se diazepinonas condensadas substituídas de maneira básica da fórmula geral Ia na qual

ta um dos radicais bivalentes (s), (u), (v) ou (Τ’)

CH_O ,N .R

6« (Τ’) .6’ em que R é um átomo de cloro ou um grupo metilo, por meio da reacção de compostos de halogenoacilo da fórmula ge ral (li)

c = o { f^H2

Hal (li) , na qual

Xe |( B ’) têm as significações acima mencionadas e Hal é

um átomo de cloro, iodo ou bromo, com aminas secundárias da fór mula geral (ill)

-A - N \ (III)

2 na qual A, Z, R e R possuem as significações acima mencionadas .

A aminação realiza-se no seio de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas entre -10°C e o ponto de ebulição do dissolvente de preferência ou com pelo menos dois

moles de amina secundária da fórmula geral (lll) ou com 1 a 2 moles de uma amina secundária da fórmula geral (lll) e uma base auxiliar. Como dissolvente interessam, por exemplo, hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dá. cloroetano; éteres de cadeia aberta ou cíclicos como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno ou piridina; áj. coois, como etanol ou isopropanol; cetonas, como acetona; acetonitrilo, dimetil-formamida ou 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Como bases auxiliares podem-se mencionar por exemplo bases orgâ nicas terciárias como trietilamina, dietil-anilina, piridina e 4-(dimetilamino)-piridina ou bases inorgânicas como carbonatos ou hidrogenocarbonatos, hidróxidos de óxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Eventualmente, a reacção po_ de ser acelerada por adição de iodetos de metais alcalinos. Os tempos de realização da reacção, de acordo com a quantidade e com o tipo da amina empregada da fórmula geral (lll) variam entre 15 minutos e 80 horas.

b) Obtêm-se as mesmas diazepinonas condensadas substituídas de maneira básica da fórmula geral (la) também por acilação de diazepinonas da fórmula geral (TV)

na qual x e

5© têm as significações acima referidas le ácidos carboxílicos da fórmula geral V com derivados /^c\

Nu CH„

I

x x (V),

t τ

na qual

2

Z, A, R e R tem as significações acima mencionadas e Nu signi fica um grupo cleófugo ou um grupo de saída.

A reacção dos compostos da fórmula geral (iv) com os derivados de ácido da fórmula geral (v) realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida. 0 grupo de saída Nu é um grupo que, em conjunto com o grupo carbonilo a que se encontra ligado forma um derivado de ácido carboxílico reactivo. Como derivados de ácido carboxílico reactivos podem-se mencionar, por exemplo, halogenetos, ésteres, anidridos ou anidridos mistos de ácidos, como se formam a partir de sais dos correspondentes ácidos (Nu = OH) e cloretos de ácidos como oxicloreto de fósforo, tetracloreto de ácido difosfórico ou ésteres de ácido clorometanóico ou os sais de N-alquil-2-aciloxi-piridínio obtidos na reacção de compostos da fórmula geral (v) (Nu = OH) com sais de N-alquil-2-halogeno-piridínio.

De preferência, a reacção realiza-fse com os anidridos mistos de ácidos minerais fortes, em especial, do ácido diclorofosfórico. A reacção realiza-se eventualmente na presença de um agente de ligação de ácido (aceitador de protões). Como aceitador de protões apropriados podem-se mencionar por exemplo carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, como carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio; aminas orgânicas terciárias, como piridina, trietilamina, etil-di-isopropil amina, 4-(dimetilamino)-piridina ou hidreto de sódio. A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre -25°C no seio de um dissolvente inerte. Como dissolventes inertes interessam por exemplo hidrocarbonetos clorados, como cloreto de metileno, 1,2-dicloro-etano; éteres de cadeia aberta ou cíclicos, como éter dietilico, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, o-diclorobenzeno; dissolventes apróticos polares como acetonitrilo, dimetil-formamida ou triamida do ácido hexametil-fosfórico; ou suas misturas. Os tempos de reacção, dependendo da quantidade e do tipo de agente de acilação da fórmula geral (v) empregado, variam entre 15 minutos e 80 horas. Não é necessário preparar os compostos de fórmula geral V sob a forma pura; de preferência, eles podem sei produzidos no seio da mistura reaccional, in situ, procedendo de = 8 =

HM» acordo com maneira conhecida

c) Podem preparar-se as novas diazepinonas condensadas com pirrol da fórmula geral Ib, compreendida dentro da fórmula geral I,

na qual

2 λ

X, Z, A, R e R têm as significações acima mencionadas e ✓ ,

R significa um atomo de hidrogénio, por hidrogenólise de compostos de fórmula geral Ia, em que o sím .6'

bolo significa um radical bivalente (7’) ® R significa um átomo de cloro,

A hidrogenólise realiza-se na presença de catalisadores de metais do grupo secundário VIII do Sistema Periódico de Elementos, por exemplo, de paládio sobre carvão animal, paládio sobre sulfato de bário, níquel de Raney ou cobalto de Raney e a pressões de hidrogénio de 1 a 300 bar, a temperaturas de 0 até 130°C, em presença de dissolventes, por exemplo, álcoois, como metanol, etanol; éteres, como dioxano, tetra-hidrofurano, ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético ou aminas terciárias, por exemplo, trietilamina.

Se se trabalhar em ausência de aceitadores adicio^ nais de cloreto de hidrogénio, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, trietilamina ou acetato de sódio então obtêm-se directamente os cloridratos dos compostos preten= 9 =

didos que se podem isolar por evaporação da mistura reaceional depois da separação do catalisador. Se, na reacção de hidrogenólise anteriormente referida, se substituir o hidrogénio por ácido fórmico, então a reacção, em princípio, já se realiza sem pressão.

Nesta variante, deu especialmente bom resultado a reacção com ácido fórmico em presença de dimetil-formamida como dissolvente e de paládio sobre carvão como catalisador, a temperaturas compreendidas entre 70 e 110°C, assim como a redução com formiato de trietilamónio em presença de excesso de trietilamina e de paládio sobre carvão animal ou de acetato de paládio e tria ril-fosfina, como trifenil-fosfina, tris-(o-tolil)-fosfina, tris· -(2,5-di-isopropil-fenil)-fosfina, a temperaturas compreendidas entre 4θ e 110°C.

As bases da fórmula geral I assim obtidas podem, em seguida, ser transformadas nos seus sais de adição de ácido ou os sais de adição de ácido obtidos serem transformados nas ba ses livres ou em outros sais de adição de ácido farmacologicamen te aceitáveis.

As 6H-pirido/~2,3-b//~1,47benzodiazepino-6-onas condensadas substituídas basicamente de fórmula geral I contêm, especialmente quando o símbolo lente (u) e o radical representa o radical biva

X está na posição 2 ou na posição 3 do anel heterocíclico saturado têm até três elementos quirais independentes, dos quais até dois são átomos de carbono assimétricos na cadeia lateral.

Como outro elemento quiral, deve considerar-se o próprio triciclo acilado que pode existir em duas formas simétrjL cas. Da natureza do triciclo depende o facto de a barreira de energia para uma inversão neste centro ser tão elevada que os isq meros individuais sejam estáveis à temperatura ambiente e sejam insolúveis. Verificou-se que, em compostos de fórmula geral I em que X é um átomo de azoto e as posiçães vizinhas do anel de dia10

zepinona estão insubstituídas , a energia de activação necessária é de tal maneira atenuada que os diasteriómeros à temperatu ra ambiente não podem isolar-se preparativámente.

As diazepinonas condensadas amino-aciladas de acordo com a presente invenção da fórmula geral I contêm, então, até três elementos de quiralidade, um dos quais não é de configuração estável nas condições de temperatura ambiente. Estes con postos podem apresentar-se, portanto, sob várias formas diastereoméricas e/ou respectivamente sob a forma enantiomérica (+) e (-). A invenção abrange os isómeros individuais e igualmente as suas misturas.

A separação dos respectivos diastereómeros baseia -se nas diferentes propriedades físico-químicas, por exemplo,poi recristalização fraccionada num dissolvente apropriado, por cromatografia em fase líquida de alta pressão, cromatografia em coluna ou cromatografia em fase gasosa.

A eventual separação de racematos dos compostos de fórmula geral I pode realizar-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, por utilização de um ácido ópticamente activo, como ácido (+)-tartárico ou (-)-tartárico ou de um seu derivado, como ácido (+)-diacetil-tartárico ou (-)-diacetil-tartárico, (+)-tartarato de monometilo ou (-)-tartarato de monometilo ou ácido (+)-cânforo-sulfónico.

De acordo com um processo corrente para a preparação de isómeros, faz-se reagir o racemato de um composto de fórmula geral I com um dos ácidos ópticamente activos anteriormente mencionados numa quantidade equimolar no seio de um dissolvente e separar-se os sais diastereomêricos cristalinos assim obtidos com utilização das suas diferentes solubilidades.

Esta reacção pode realizar-se em qualquer tipo de dissolvente desde que este possua uma suficiente diferença de solubilidades dos sais. De preferência, utiliza-se metanol, etanol ou as suas misturas, por exemplo, em proporções em volume iguais a 50 : 50. Assim que se dissolve cada um dos sais dias terioméricos em água, neutraliza-se com uma base como carbonato * de sódio ou carbonato de potássio e obtém-se desta forma o isó. mero (+) ou (-) correspondentemente livre.

V

Também se obtém respectivamente apenas um enanteomero ou uma mistura de dois compostos diasterioméricos opticamente activos de fórmula geral I se as sínteses acima descritas se realizarem apenas com um enantiómero da fórmula geral III ou V.

Para a preparação dos compostos de halogéno-acilo da fórmula geral II, fazem-se reagir os compostos de partida da fórmula geral IV

com compostos da fórmula geral VII

Hal-CH₂-C0-Hal· (Vil) ou (Hal-CH₂-C0)₂0 (VIIl) em que Hal* significa um halogéneo diferente de Hal e Hal é como se definiu acima.

A acilação realiza-se sem a presença de um ou, de preferência, no seio de um dissolvente inerte, a. temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, no máximo à temperatura de ebulição do dissolvente, eventualmente em presença de uma base auxiliar e/ou de um catalisador de acilação. Os halogenetos de ácido da fórmula geral VII são preferidos em relação aos anidridos de ácido da fórmula geral VIII.

Como halogeneto de ácido da fórmula geral VII, utiliza-se de preferência o cloreto de cloro-acetilo. Como anidrido de ácido de fórmula geral VIII,prefere-se o anidrido do á eido cloro-acético.

Como dissolventes, podem mencionar-se, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, xileno ou cloro12 íj

benzeno; eteres de cadeia aberta ou cíclica, como éter di-isopropílico ou dioxano; hidrocarbonetos clorados, como dicloro-etano, outros dissolventes como piridina, acetonitrilo ou dime til-formamida.

Como bases auxiliares, podem mencionar-se, por exemplo, bases orgânicas terciárias, como trietilamina e etil-di-isopropilamina ou piridina; ou bases inorgânicas, como carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos isentos de água ou óxidos de metais alcalino-terrosos,

Como catalisadores de acilação, interessam, por exemplo, imidazol, piridina ou 4-dimetilamino-piridina.

Se, num composto da fórmula geral II, Hal significa um átomo de cloro, então ele pode ser trocado facilmente por iodo reactivo, por reacção com iodeto de sódio em acetona ou etanol (a este respeito, refere-se também a Patente Norte-Americana No. 4 55θ 107).

Sintetizam-se compostos intermediários de fórmula geral III, que possuem um radical alquileno interrompido por um hetero-átomo na posição beta em relação ao heterociclo saturado, procedendo de maneira análoga aos métodos que se referem na Patente Alemã DE-A-36 26 095·

Obtêm-se compostos intermediários da fórmula geral III, na qual Z significa um grupo metileno, a partir de piridinas convenientemente substituídas de maneira correspondente por exemplo, mediante hidrogenação catalítica no seio de solução de ácido clorídrico etanólico e com utilização de óxido de platina (IV) como catalisador (veja-se também F.F. Blicks e outros, J. Org. Che., 26. 325θ (19^1) ou em ácido acético glacial e em presença de óxido de platina (iV) (veja-se também U.F. Minor e outros, J. Med. Pharm. Chem., J5, 96, 105 e seguintes (1962) e A. H. Sommers e outros, J. Amer. Chem. Soc., 75. 57, e seguintes (1953))·

Por outro lado, as piridinas substituídas podem preparar-se facilmente de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto, por exemplo, por adição de correspondentes = 13 = aminas secundárias, dialquilamino-aleanóis ou dialquilamino-alca notióis e vinil-piridinas, por redução de amidas de ácido piridi no-alcanóxidos apropriados com alumínio-hidreto de litio, por al quilação de picolinas com halogenetos de dialquilamino-alquilo em presença de di-isopropilamida de litio ou de amida de sódio (ver também A.E. Tschitschibabin, Buli. Soc.Chim., França 1938. 436) ou também por reacção de (W-halogéneo-alquil)-piridinas com di lquilamino-alcanóis, dialquilamino-alcanotióis ou aminas secundárias (veja-se também L. Rondahl, Acta Pharm. Suec., 13. 229 -234 (1976)) ou com os seus derivados metálicos.

processo geralmente utilizável para a síntese de aminas de fórmula geral III consiste na redução de dialquilamidas de ácidos alcanocarboxílicos apropriadamente substituídos por heterociclos e eventualmente, interrompidas no radical alqui leno por hetero-átomos, por exemplo, com alumínio-hidreto de lítio. Em seguida, os grupos de protecção ainda existentes proveni entes das matérias-primas eventualmente existentes na função de azoto heterociclo saturado podem ser eliminados de acordo com a maneira de proceder corrente, um radical benzilo, por exemplo, por hidrogenólise em presença de paládio/carvão animal. Por exem pio, pode fazer-se reagir ácido 5-óxido-2-pirrolidino-acético (G. L. Evans e outros, J. Amer. Chem. Soc,, 72. 1 (1950)) sucessivamente com cloreto de tionilo e com uma dialquilamina com interesse e, em seguida, transformar a N,N-dialquil-5-oxo-2-pirrolidino-acetamida assim preparada na 2-/ 2-(dialquilamino)-etil/-pirrolidinâ pretendida com alumínio-hidreto de litio; ou pode transofrmar-se o cloridrato de 4-benzil-3-(clorometil)-morfolina obtido a partir de 4-benzil-3-(hidroximetil)-morfolina (G. R, Brown e outros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 19θ5) por actualização de cloreto de tionilo por prolongamento da cadeia de maneira a obter-se o ácido (4-benzil-3-morfolinil)-alcanóico e, dessa forma, realizar-se a síntese de 3-(dialquilamino-alquil) -morfolina.

Os compostos de formula geral III, em que R está acoplado com o correspondente átomo de carbono do grupo -A- a um radical de 4-piperidinilo, obtém-se, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula geral \\ j MgHal

Vz/ ² ”

na qual n representa um número inteiro compreendido de 1 até 4, com um composto da fórmula geral

0=

\

N-R na qual R^ é como se definiu acima, em que, por eliminação de água de um dos dois isémeros da fórmula geral

ou da sua mistura que, em seguida, se hidrogena em presença de diéxido de platina como catalisador no seio de ácido acético,de maneira a obter-se a diamina pretendida.

Os compostos de partida da férmulageral V, em que Nu significa um grupo alcoxi, são obtidos por reacção de diaminas de fórmula geral III com ésteres de ácido halogéno-acético, eventualmente com utilização de bases auxiliares adicionais, por exemplo, trietilamina ou catalisadores, por exemplo, Triton B. Por saponificação dos ésteres obtidos, por exemplo,cora lixívia de hidróxido de bário, obtêm-se os ácidos oarboxílicos da fórmula geral V, que podem servir para a preparação de derivados com outros grupos nucleéfugos.

Um outro objecto da presente invenção é constituído pelas composições farmacêuticas que contêm uma ou mais diazepinonas condensadas da fórmula geral I ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral I são processados de acordo com a maneira de proceder em si conhecida de maneira a obterem-se as formas usuais das composições farmacêuticas, poi exemplo, soluções, supositórios, comprimidos, drageias, cápsulas ou composições para chás.

A dose diária está compreendida, em geral, entre 0,02 e 5 mg/kg, de preferência, 0,02 e 2,5 mg/kg, em especial, 0,05 a 1,0 mg/kg de peso corporal que eventualmente é administre, da sob a forma de várias, de preferência uma até três administra.

= 15 β ções individuais para se obterem os resultados pretendidos.

As diazepinonas condensadas basicamente substituídas da fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido pos suem propriedades valiosas; em especial, possuem efeitos favorá veis sobre a frequência de batimento do coração e são, em virtu de da sua influência na diminuição da secreção do suco gástrico de inibição da ensalivação e midriática, são apropriados como controladores do ritmo vagai para o tratamento de bradicardias e de bradi-arritmias na medicina humana e também na medicina ve terinária; uma parte dos compostos possui também propriedades espasmolíticas sobre orgãos periféricos, em especial, sobre o cólon e a bexiga.

Uma relação favorável entre as actividades de taquicardia e as actividades indesejadas associadas com o compo. nente da actividade anticolinérgica na terapêutica sobre a largura das pupilas e a secreção das lágrimas, da saliva e do suco gástrico, por outro lado, é especialmente importante para a uti lização terapêutica das substâncias. Os seguintes ensaios mostram que os compostos de acordo com a presente invenção possuem relações extremamente favoráveis relativamente a este ponto.

A. Estudos de ligação a Receptores Muscarínicos

Determinação do Valor da ΟΙ^,θ ”1” Vitro

Como fornecedores de orgãos, serviram ratazanas Sprague-Dawley do sexo masculino com 180-220 gramas de peso cor poral. Depois de se retirar o coração, as glândulas submandibulares e o córtex cerebral, foram realizadas todas as outras ope. rações em tampão Hepes-HCl arrefecido com gelo (pH 7,4; NaCl 100 milimolar, MgClg 10 milimolar). Cortou-se o coração global com uma tesoura. Todos os orgãos foram em seguida homogeneizados num homogeneizador de Potter.

Para o ensaio de ligação, diluiram-se os homoge^ neizados de órgãos da seguinte maneira:

coração total 1 : 400 córtex glândula submandibular : 3000 : 400

A incubação do homogenizado de órgãos real ·} ynn—se a uma determinada concentração do radioligando e com uma só rie de concentrações das substâncias de ensaio não radiactivas, em tubos de centrifugação de centrífuga de Eppendorf, a 30°C. A duração da incubação foi de quarenta e cindo minutos. Como radie 3 3 ligando, utilizou-se H-N-metil-escopolamina (^JH-NMS) 0,3 nanomolar.

A incubação foi terminada por adição de tampão arrefecido com gelo, com subsequente filtração sob vácuo. 0 bolo de filtração foi lavado com tampão frio e a sua radioactividade foi determinada. Ela representava a soma de ligação espeq cífica e não específica de ^JH-NMS. A proporção da ligação não específica foi definida como a radiaetividade que foi ligada em presença de benzilato de quinuclidinilo 1 micromolar. Realizaram-se sempre determinações em quadruplicado. Os valores de CI_c_ das substâncias de ensaio não marcadas foram determinados graficamente. Eles representam a concentração da substância de q

ensaio â qual a ligação específica de -TH-NMS aos receptores muscarínicos é inibida em 50$ nos diversos órgãos. Os resultados estão indicados na Tabela I.

B. Ensaios sobre a Selectividade Funcional da

Actividade Antimuscarinica

As substâncias com propriedades antimuscarínicas inibem a acçâo de agonistas exógenos ou de acetilcolina que se liberta das extremidades dos nervos colinórgicos. Em seguida, faz-se uma descrição dos métodos que são apropriados para o ensaio de antimuscarínicos cardio-selectivos.

Métodos In Vivo

Os métodos a utilizar têm como finalidade confirmar a selectividade da acção antimuscarínica. Todas as substâncias que foram escolhidas com base em ensaios invitro” foram ensaiados relativamente à sua

1. selectividade M^-Mg na ratazana;

2. acção de inibição da secreção da saliva na ratazana; e

3. inibição da acção da acetilcolina sobre a bexiga, brôn= 17 =

quios e frequência do coração de cobaias.

1. Selectividade M^/M^ na Ratazana método indicado foi descrito por Hammer e Giachetti (Life Sciences, 31« 2991 - 2998 (1982)). Cinco minutos depois da injecção intravenosa de doses crescentes da substância, estimulou-se electricamente ou o vago direito (frequência í 25 Hz; largura do impulso s 2 ms; duração do estímulo s : 30 segundos; número de volts í acima do máximo) ou injectou-se intravenosamente 0,3 mg/kg de McN-A-343 a ratazana THOM do sexo masculino.

A bradicardia provoca pela estimulação do vago e o aumento da pressão do sangue provocado por McN-A-343 foram determinadas. Determinou-se graficamente a dose das substâncias que diminuiram ou a bradicardia vagai (M₂) ou o aumento da pressão do sangue (M^) de 50%, Os resultados estão indicados na Ta bela II.

2. Acção de Inibição da Secreção da Saliva na Ratazana

De acordo com Nach Lavy e Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178. 437 -445 (1969)), administraram-se a ratazanas THOM do sexo masculino narcotizadas com 1,2 g/kg de uretana, doses crescentes da substância, intravenosamente. Provocou-se a secreção de saliva por administração subcutânea de 2 mg/kg de Policarpina. A saliva foi absorvida com papel absorvente, cuja superfície foi determinada planimetricamente todos os cinco minutos, A dose da substância que diminuiu o volume de saliva de 50$ foi determinada graficamente. Os resultados estão indicados na Tabela II.

3, Inibição da actividade de Acetilcolina sobre a Bexiga

Brônquios e Frequência do Batimento do Coração da Cobaia

As cobais narcotizadas, injectaram-se intravenosamente e também, simultaneamente, intra-arterialmente 10 microgramas/kg de acetilcolina, depois da administração da substância a ensaiar. Em seguida, determinou-se a frequência do cora * ção por traçado extracorporal do electrocardiograma, e da resis. tência à respiração de acordo com Konzett-Rossler e registou-se =

directamente a contracção da bexiga colocada livremente_e Para a inibição da acçâo da acetilcolina sobre os órgãos ensaiados, de terminaram-se as curvas dose/actividade e calculou-se a partir dela o valor de -lOg Os resultados estão indicados na

5v

Tabela III.

Procedendo de acordo com as indicações anterior mente referidas, ensaiaram-se, por exemplo, os seguintes compo.s tos:

A b 4,9-di-hxdro-3-metxl-4-//”4-/3-(l--pipaz’idxnil)-propiX7“ -l-piperidinil7-acetil^-10H-tieno/*3,4-b7/”l. 57b©nzodiazepino-10-ona;

B = 5,ll-dx-hxdro-ll-j/2 4-/ 3-(l-piperidxnxl)-propil7“l-pip©ridinxl7-acetxl^-6H-pirido^~2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona5

C e 5,ll-di-hxdro-ll-/^4-/“4-(l-piperidinil)-foutil7l-piperidinil7-acetiiy-6H-pirido/2,3-b7^*l,47benzodiazepino-6-onaj

D = 5,ll-dx-hidro-^7’4-/’3-(l-metil-4-pxperxdinxl)-propil7-l-piperidinil7-ace til^--6H-pirido/2,3-b7/*l, 47benzodiazepino-6-ona;

e, como substâncias de comparação:

E = ll-^/2-/”(dietilamino)-metil7-l-pipei’idinil7“acetil^“5,ll-di-hidro-6H-pirxdo^”2,3-b7^~l,47benzodxazepino-6-ona (veja-se Patente Norte-Americana Número 4 550 107)?

P = 5,ll-di-hidro-ll-/”(4-l-pxperazinil)-acetxl7-âH-pirido/“2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona (Pirenzepin, veja-se Patente Norte-Americana Número 3 ú6o 3θθ); e

G = Atropina.

b 19 -

TABELA I

Resultados dos Ensaios de Ligação do

Receptor, In Vitro

Substância	Ensaios de ligação a receptores
0Ι5θ /~nMl Córtex	Coração	Glândulas
A	6o	5	200
B	200	20	550
C	50	9	200
D	500	50	1500
E	1200	l4o	5000
F	100	1500	200
G	2	4	4

As indicações da Tabela I mostram que os novos compostos de fórmula geral I se diferenciam entre diferentes t£ eidos receptores muscarínicos. Isto ó verificado através dos va lores de 0Ι-_Λ relativamente menores nos ensaios de composições , A sobre o coração em comparação com os do córtex cerebral e glândula submandibular.

— 20 t·

TABELA II

Resultados dos Ensaios de Selectividade

Μχ/Mg e de Inibição da Secreção da Saliva em Ratazanas

Substância	-log Coração	DE50 ^Mol/kg1J Pressão do sangue	Salivação
A	7,14	5,82	5,20
B
C	6,94	5,42	<4,5
D
E	6,42	5,63	5,00
F	5,6o	6,94	6,22
G	7,94	7,34	7,60

:= 21 =

TABELA III

Resultados da Inibição da Acção da Acetilcolina sobre a Bexiga, Brônquios e Frequência

Cardíaca de Cobaias

-log DE5q ^Mol/kg1-/
Substância	Coração	Brônquios	Bexiga
A	6,91	6,55	5,74
B	6,91	6,33	5,74
C	7,06	6,18	5,58
D	6,45	6,07	< 5,0
E	5,84	5,58	4,73
F	5,85	6,57	5,36
G	7,70	7,96	7,03

A partir dos dados farmacológicos das Tabelas II e III acima referidas, conclui-se que, em completa concordân cia com estudos de ligação do receptor, a frequência d© batimento do coração já ó aumentada pelos compostos mencionados, nas dosagens referidas, às quais se observa uma diminuição da secreção da saliva.

« 22 ♦ —1

Além disso, os dados farmaceolégicos da Tabela III mostram uma possibilidade extraordinariamente grande de djL ferença entre o coração e a musculatura lisa.

As substâncias referidas apresentam, em relação ao composto E já conhecido, um aumento essencial da acção. Verifica-se, pois, que se obtém a selectividade terapêutica utilizável. Isto origina uma menor sobrecarga de substâncias medicamentosas aos pacientes sem aumentar o risco de actividades secundárias muscarínicas.

Além disso, os compostos preparados de acordo com a presente invenção são bem assimiláveis e não se puderam observar, mesmos às máximas doses aplicadas nos ensaios farmacológicos, quaisquer actividades secundárias tóxicas.

Os seguintes Exemplos servem para esclarecer mais pormenorizadamente a invenção.

Exemplo 1

5,11-di-hidro-11-/74-/”4- (l-piperidinil) -butil7-l-pip©3?idinil7

-acetil}-óH-pirido/2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona

Aquece-se a refluxo e sob agitação durante três horas uma mistura constituída por 5,32 gramas (0,018 mole) de 11-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b//”l,^/benzodiazepino-6-ona, 150 ml de acetonitrilo, 4,02 gramas (0,0l8 mole) de 4-/”4-(l-piperidinil)-butil7-pip®ridina e 1,93 gramas (0,019 mole) de trietilamina. Depois de se arrefecer, concentra-se em vácuo até à secura. Digere-se o resíduo com solução saturada de carbonato de potássio, formando-se duas fases; separa-se a fase orgânica numa ampola de decantação e extrai-se a fase aquo sa várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos de pois de reunidos são lavados várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio, filtrados através de carvão e, depois de secos sobre sulfato de sódio, evaporados à secura em vácuo.Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com utilização de uma mistura de cloreto de metileno/ciclo-hexano/metanol/acetato de etilo/amoníaco (750 i 57 : 57 : 195 ϊ 7,5) em (v/v/v/v/v) como agente eluente.

Depois de se evaporarem até à secura as frac- 23 ções correspondentes, obtém-se um resíduo do eluído que ©e recristaliza em acetato de etilo/etanol. Obtém—se cristais incolores de ponto de fusão igual a 228 - 229°C,

Rendimento: 3,8 gramas (45$ da teoria).

Exemplo 2

5,11-Di-hldro-ll-// 4-/ 3-(l-metil-4-piperidinil)-propil/-l-piperidinil/-acetilj--6H-pirido/ 2,3-b// 1,4/benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à. que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/“2_|3-b7/~l,4/benzodiazepino-6-ona e de 4-/~3~(l-metil-4-piperidinil)-propil7-piperidina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissolvente, com um rendimento de 20$ da teoria. Cristais incolores com o ponto de fusão de 192 - 194°C (isopropanol/éter di-isopropílico).

Exemplo 3

5_>ll-Di-hidro-ll-//~4-/~3-(l-piperidinil)-propil7-l-piperidinil7

-acetil^—6H-pirido/~2,3-b7/~l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b//l, 4/benzodiazepino e de 4-/3-(l-piperidinil)-propil7-piperidina, com o rendimento de 87 $ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 202 - 2O3°C (acetato de etilo).

Exemplo 4

6, ll-Di-hidro-ll-/'/**^,4- (1-piperidinil) -butil/-l-piperidinil/-butil/-l-piperidinil/-acetil 3-5H-pirido/ 2,3-b// 1,5/benzodiazepino-5-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-6,ll-di-hidro-5H-pirido/”2,3-b//“l,57benzodiazepino-5“Ona e de 4-/“4-(l-piperidinil)-butil/-piperid.inina, com o rendimento de = 24

37% da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 167 - l68°C.

^C28^H37^N5°2 (^5,64)

Valores calculados: C 70,71%; H 7,84%; N 14,72%

Valores determinados: C 70,44%; H 7,75%, N 14,65%.

Exemplo 5

11-//“4-/“4-(die tilamino)-butil/-l-piperidinil/-ace til}-6,11-di-hidro-5H-pirido/“2,3-b//~l,5/benzodiazepino-5-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-6,ll-di-hidro-5K-pirido/”*2,3-b//~l, 5/benzodiazepino-5-ona e de 4-/”4-(dietilamino)-butil7-piperidina, com um rendimento de 24% da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 147 - l48°C (acetato de etilo).

C_2?H₃₇N₅O₂ (463,63)

Valores calculados : C 69,95%; H 8,04%; N 15,11%

Valores determinados: C 69,62%; Η,7,θ9%5 N 15,18%.

Exemplo 6

4- //‘/4-(4-Dietilamino)-butil/-l-piperidinil7-acetil]—4,9-di------—— —— - —-«» ·— ———— — .. . . -hidro-3-metil-10H-tieno/“3,4-b7/“l,57benzodiazepinno-10-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tieno/”3,4-b7/~l,57benzodiaz©pino-10-ona e de 4-/”4-(dietilamino)-butil/-piperidina, com o rendimento de 58% da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 192 - 194°C.

Exemplo 7

11- //”2-/”3- (die tilamino ) -propil7-l-piperidinil/-acetil}r-5, 11-di-hidro-óH-pirido/^,3-b//~l,4/benz odiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que = 25 =

ίΚΪΠΙΙΓΐτι™·»»——₁₁ — se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/ 2, 3-b//”l,47benzodiazepino-6-ona e de 2-^’3-(dietilamino)-propil7-piperidina, com o rendimento de 74$ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 151 - 153°C (acetonitrolo; Exemplo 8

5,ll-Di-hidro-ll-^/”3 -/ 4-(aminocarbonil)-l-piperidinil7-propil7

-1-piper idinil7-ace til}— 6H-pirido/~2,3-b 7 Γ~1,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/^_l,47benzodiazepino-6-ona e de 3-/ 3-/”^-(aminocarbonil)-l-piperidinil7-propil7-pip©ridina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissolvente, com o rendimento de 33$ da teoria.

-J

Espectro de infravermelho (CH^Clg) : 1670 cm” (C=o);

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDClg/CD^OD, 400 MHz):

ef : 8,30 (largo, s, 1H)j 7,95 (br., s, 1H)j

7.65 (m, 3H); 7,50 (m, 1H)j 7,^0 (m, 1H);

3.65 - 3,35 (m, 2H); 3,30 - 2,29 (m, 3H)5

2,75 (largo, s, 1H)} 2,50 - 2,15 (m, 4H) ·,

2,15 - 1,30 (m, 13H; 1,10 (br., s, 3H) *,

0,75 (tn, 1H).

Espectro de Massas: M 504 m/e (peso molecular calculado 504,644 g/mole).

Exemplo 9

5, ll-Di-hidro-ll-//”2-/”3-(dimetilamino)-propil7-l-piperidinil7-acetil}-6H-pirido/”2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/2,3-b7^”l,47benzodiazepino-6-ona e de 2-^ 3-(dimetilamino)-propil7~piridina, com o rendimento de 25$ da teoria.

» 26 =

Cristais incolores com o ponto de fusão « 174 - 17ô°C (acetonitrilo).

Exemplo 10 ll-//^_2-/^-4-(Dietilamino) -butil7pip®ridinil7-acetiljf-5,11-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/~l, 47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-b7/’l,47benzodiazepino-6-ona e de 2_/”4-(dietilamino)-butil7-piperidina, com o rendimento de 5^$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão; 149 - 150°C (acetato de etilo).

Exemplo 11

5,11-Di-hidro-ll-/72-/“4-(dimetilamino)-butil7l-piperidinil7-acetilj--6H-pirido/~2,3-b7/~l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 11-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/”2,3“b7/”l,47benzodiazepino-6-ona e de 2-/~4-(dimetilamino)-butil7~piperidina, com o rendimento de 25$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão « 157 - 159°C (acetato de etilo).

Exemplo 12

5,ll-Di-hidro-ll-//~3-/~3-(dimetilamino)-propil7-1-piperidinil/-acetilJ-6H-pirido/~2,3-b7/~l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/'2,3-b7/'l»47benzodiazepino-6-ona e de 3-/”3-(dimetilamino)-propil7-piperidina, com o rendimento de 7$ da teoria.

0,35 (chapas prontas de cromatografia em camada fina Merck, gel de sílica ^aS^enf^e eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada, 9θ/ΐθ/ΐ).

= 27 =

1680 cm^-1 (C=0).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (DMSO₆/CD₃OD$ 80 MHz):

; 8,2 (d, ÍH); 8,0 - 7,2 (m, 6h)j 4,0 - 2,2 (m,

8H)j 2,15 (d, 6H, N(CH₃)₂)j 2,0 -0,6 (m, 9H).

Exemplo 13

5,ll-Di-hidro-ll-//'4-(l-metil-4-piperidinil) -l-piperidinil/-ace tiiy-6H-pirido/*2,3-t>7/”l, 47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/l,47benzodiazepino-6-ona e de 4-(l-metil-4-piperidinil)-piperidina, com o rendimento de 23$ da teoria,

Cristais incolores com o ponto de fusão = 208 - 211°C (acetato de etilo).

Exemplo l4

5.11- Di-hidro-ll-/‘/~2-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperidinil7-acetilj‘-6H-pirido/“'2,3-b7/'‘l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/*'2,3-b7/l,47benzodiazepino-6-ona e de 2-(l-metil-4-piperidinil)-piperidina, com o rendimento de 27$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão de 172 - 173°C (éter di-isopropílico).

Exemplo 15

5.11- Di-hidro-ll-y^,</'“2-/^>4-(l-piperidinil)-butil7-l-pipe^idinil7-acetilj-6H-pirido/*‘2,3-b7/~l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/’2,3-b7/l,47benzodiazepino-6-ona e de 2-/ 4. -(l-piperidinil)-butil7-piperidina, com o rendimento de 42$ da = 28 «

Cristais incolores com o ponto de fusão = l44 - l45°C (acetonitrilo).

Exemplo l6

Cloridrato de ll-y7~3-/~4- /’(benzoil)-metilamino7-butil7-l-piporidinil7-acetilJ-5,ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/~1,47benzodlazepina-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-piridOy/”2,3“b7/”l,4;7benzodiazepino-6-ona e de 3- 4-/*(benzoil)-metilamino7-butil -piperidina. Por dissolução da base em acetato de etilo e adição de ácido clorídrico etéreo, obteve-se o cloridrato, com o rendimento de 62$ da teoria.

Espectro de Infravermelho (CHgClg): 1630 cm’'·; 1670 - 1700cm” (c=o).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protonica (DMSO-dgj 400 MHz):

/ : 11,1 (s, 1H)j 8,35 (d, 1H); 8,0 - 7,3 (m, 11H)j

4.7 - 4,4 (m, lH)j 4,1 - 3,9 (br., s, 1H);

3.8 - 2,5 (m, 10H)} 2,0 - 0,8 (m, 10H).

Exemplo 17

5,11-bj-hidro -11- //**3-/~4-^~ ( 2-fenil-e til) -me tilamino7 -butil7-1

-piperidinil7-acetilJ--6H-pirido7**2,3-b7/“l, 47-benzodiazepino-6-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissolvente, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/ 2,3-b7/ l,47benzo diazepino-6-ona e de 3-f4-^”(2-fenil-etil)-metilamino7-butil5r-piperidina, com o rendimento de 46$ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão : 154· - 155°θ (acetato de etilo).

Exemplo 18

Cloridrato de H-// 3-/~4-/'(acetil)-metilamino7-butil7-l-piperidinil7-acetil}-5,ll-di-hidro-6H-pirldo/'2,3-b7/~l,47-benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 11-(cloroacetil)-5,11-di-hidro-6H-pirido/ 2,3-b7/~l,47benzodazepino-6-ona e de 3- w -/’(acetil)-metilamino7-butilJ-piperidina, muito embora com uti lização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissol vente. Por dissolução da base em acetato de etilo e adição de solução etérea de cloreto de hidrogénio, obteve-se o cloridrato com o rendimento de 73% da teoria.

Espectro de Infravermelho (CH^Cl^): l660 cm (C»0),

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Proténica (DMSO-dg/CD^OD; 80 MHz;

cf! 8,3 (d, 1H); 7,9 - 7,3 (m, 6h); 4,2 - 2,5 (m,

ÍOH)j 2,1 - 1,0 (m, 14h).

Espectro de Massa: M⁺ 463 m/e (correspondente a ^C26^H33^N5°3^* Exemplo 19 ll-//“3-/“3-/”(Acetil)-metilamino7-propil7-l-pip®ridinil7-acetil} -5,ll-di-hidro-6H-pirido/*2,3-b7/l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/”2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona e de 3- 3-/(ac®til)-metilamino7-propil -piperidina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como agente dissolvente, com o rendimento de 11% da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão = 170 - 172°C (acetato de etilo).

Exemplo 20 ll-//”3-/-(benzoil)-metilamino7-propil7^-1-PÍP^eridinil7-acetiV}-5, ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/*l, 47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/”2,3-b//”l, 47benzodiazep±no-6-ana e de 3- 3-/ (benzoil)-metilamino/-propil -piperidina, com o rendimento de 6l$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão de 172 - 175°C (acetato de etilo).

Exemplo 21

5, ll-Pi-hidro-ll-£/”3-/**3-/~2- ( dime tilamino ) -etil/-me tilamino/-propij-7-l-piperidinil7-ace tiljr-6H-pirido/~2,3-b7/~l, 47benzodia zepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di. -hidro-6H-pirido^”2,3-b7^**l,4/benzodiazepino-6-ona e de 3-//*3 -/”2-(dimetilamino)-etil/-metilamino/-propil}-piperidina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitri lo como dissolvente, com o rendimento de 57$ da teoria.

Rp ss 0,3 (cloreto de metileno/metanol/amoníaco = 50 : 10 : 1, em volume : volume : volume; placas prontas para cromatografia em camada fina Merk de gel de sílica F-254).

Espectro de Infravermelho (CHgClg): 337θ 1680 1665

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear CDCL^/CP^Pj 400 MHz):

J: 8,4 - 7,3 (5H, aromat. H); 3,7 - 3,0 (2H,

N-C0-CH₂-N)j 3,o - 2,1 (17H)j 2,0 - 0,6 (l3H)

Espectro de Massa: M : 478 m/e, peso molecular calculado

478,6 gramas/mole.

Exemplo 22 ll-^/~3-/~3-/‘*3-( Pie tilamino carbonil)-l-piperidinil7-propil7-l-piperidinil7-acetilV-5,H-di-hidro-6H-pirido/“2,3-b7/“l,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di

cm” -Γ	(N-H) )
cm -1 cm	y (c»o

Protónica

-hidro-6H-pirido/ 2,3-b// l,47benzodiazepino-6-ona e de 3- 3-(dietilaminocarbon.il)-l-piperidinil7-propil -piperidina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissolvente, com o rendimento de 64$ da teoria.

Espectro de Infravermelho (CHgClg): 1665, 1675 (C-θ).

Espectro de Massa: M⁺ 478.

Exemplo 23

5, ll-Di-hidro-ll-//~3-/‘~3-(l-piperidinil) -propil7-l-piperidinil7

-acetilJ--6H-pirido/~2,3-b//~1,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-ÓH-pirido/”2,3-b7/”l, 47benzodiazepino-6-ona e de 3-/”3-(l-piperidinil)-propil7~piperidina, muito embora com utilização de dimetil-formamida em vez de acetonitrilo como dissolvente,com rendimento de 42$ da teoria.

Cristais incolores com ponto de fusão = 192 - 194°C (éter di-isopropílico).

Exemplo 24

5,ll-Di-hidro-ll-7/~4-/~3-(1-piperidinil)-propil7-l-piperidinil7

-acetilJ-6H-pirido/^_2,3-b7/~l,47benzodiazepino-6-ona

Aquece-se uma mistura de 16,90 gramas (0,063 mole) de ácido 4-/“3-(l-piperidinil)-propil7-piperidino-acético e 2,0 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 75$ em óleo parafínico no seio.de l6o ml de dimetil-formamida, a 50 a 8o°C durante o tempo suficiente para o desenvolvimento de hidrogénio terminar. Ao sal de sódio do ácido acima mencionado assim obtido, adicionam-se 13,0 gramas (o,OÓ2 mole) de 5,11-di-hidro-6H-pirido/“2,3-b7/l»47benzodiazepino-6-ona e adiciona-se gota a gota a -10°C 9,8 grama (θ,θ64 mole) de cloreto de fosforóxi durante 10 minutos. Agita-se durante quatro horas a -10°C, duran te quatro horas a 0°C e durante vinte horas à temperatura ambiente. Em seguida, agita-se a mistura reaccional no seio de 300 gramas de gelo, regula-se o pH 9 com lixívia de hidróxido de sódio e sacode-se com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas,

depois de reunidas, com um pequeno volume de água com gelo, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se à secura. Recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo com utilização de carvão a£ tivo. Obtêm-se cristais incolores com o ponto de fusão de 202 - 203° 0, idênticos aos de uma amostra obtida de acordo com o Exemplo 3 de acordo com o cromatograma em camada fina, o ponto de fusão da mistura, os espectros de infravermelho, de ultravio leta e de ressonância magnética nuclear protónica.

Rendimento : 4,57 gramas (l&fo da teoria).

Exemplo 25

4,9-Di-hidro-4- U 't-Z 3 -(dimetilamino)-propilT-l-piperidinilT-acetil \ -3-metil-lOH-tieno/^ 3,4-b// 1,^/benzodiazepino-lO-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tieno^ 3,4-bTZ lj^/benzodiazepino-lO-ona e de 4-£ 3-(dimetilamino)-propil7-piperidina, com rendimento de 27*% da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão 196 - 197° C (acetato de etilo).

Exemplo 26 {O-Z‘ 3-Dietilamino)-propil7-l-piperidinil7—acetilJ -4,9-di-hidro-3-metil-10H-tienOj/ 3,^-bTZ Ij^/benzodiazepino-lO-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tienOj/ 3,4-bTZ l,^7benzodiazepino-10-ona e de 4-/ 3-(dietilamino)-propil7-piperidina, com o rendimento de 32$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão = 209 - 210° C (éter t-butil-metílico).

= 33 =

Exemplo 27

4,9-Di-hidro-3-metil-4- 12.-4-/-3-(1 -piperidinil)—propi/Z-l-piperidinil7-acetil |-10H-tieno/ 3,4—b/Z 1,//benzodiazepino-lO-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tieno/ 3,4—b/Z. ljjj/benzodiazepino-lO-ona e de 4-/ 3-(l-piperidinil)-propil.7“piperidina, com o rendimento de 46$ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão = 2l4 - 215° C (acetato de etilo).

Exemplo 28

11-4-Z, 3^_Z (Dietilamino)-propil7-l-piperidinil7^r-acetil J -6,11 -di-hidro-5H-piridoZ. 2,3-bTZ 1, j>7benzodiazepino-5-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-6, H-di-hidro-ôH-piridoZ, 2,3-bTZ l,^7benzodiazepino-5-ona e de 4-Z 3-(dietilamino)-propil7-piperidina, com o rendimento de 24$ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão l68 - 169° C (acetato de etilo).

Exemplo 29

4,9-Di-hidro-3-metil-4-£Z, 4—Z. 4-(l-piperidinil)-butil7-l-piperi dinil/-acetil J-lOH-tienoZ. 3,4—b/Z 1,^/benzodiazepino-lO-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-lOH-tienoZ, 3,4—b/Z. l,^7benzodiazepino-10-ona e de 4-2/4-(l-piperidinil)-butilT-piperidina, com o rendimento de 50$ em relação à teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão de 195 - 197° C (acetato de etilo).

Exemplo 30

11-( Ζ>-Γ* -(DietilaminoJ-butilT-l-pÍperidinilT-acetilJ -5,11-di-hidro-óH-pirido/^ 2,3-b7/. 1,^/benzodiazepino-ó-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-óII-pirido/ 2,3-bTZ 1,47benzodiazepino-6-ona e de 4~2. 4-(dietilamino)-butil7-piperidina, com o rendimento de 43$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão 155 - 156° C.

Exemplo 31

5,11-Di-h.idro-ll- (Z 4-Γ3-(ΐ -metil-2-pirrolidinil)-propil7-l-piperidinil7-acetilj· -óH-pirido/. 2,3-^7/. 1,47benzodiazepino-6-ona

Prepara-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-óH-pirido/. 2,3-b7Z. l,47benzodiazepino-6-ona e de 4-/. 3-(l-metil-2-pirrolidinil)-propil7piperidina, com o rendimento de 32$ da teoria.

Cristais incolores de ponto de fusão 207 ^— 209° C (acetonitrilo). Exemplo 32

11-^/74-/, 5-(Dietilamino)-pentijL7-l-piperidinil7-acetil J -5,11-di-hidro-6H-pirido/ 2,3-b// 1,47benzodiazepino-ó-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,11-di-hidro-óH-pirido/ 2,3-b/Z. l,47beHzodiazepino-6-ona e de

4-[_ 5-(dietilamino)-pentil7-piperidina, com o rendimento de 21$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão = 137 - 13θ° C (aeetato de etilo).

= 35 =

Exemplo 33

Trans-4,9-di-hidro-4- ír 4-/~3-/ (4-hidroxi-cielo-hexil)-metila· mino7-pxOpil7-l-piperidinil7-acetil} -3-metil-10H-tieno/~3,^-h7

Z~~ 1 ,j7k^enzodiazeP^{ino 10}~^ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tieno^ 3,^-bTZ 1 »jS7benzodiazepino-6-ona e de trans-4-£ 3-/7( ^--hidroxi-eiclo-hexil)-me til^amin£7“P^r°PllJ' · -piperidina, com o rendimento de 10$ da teoria.

Cristais incolores como ponto de fusão » 150 - 151° 0 (acetato de etilo/diclorometano, 3 : 1, volume/volume).

Exemplo 3¾

4,9-Di-hidro-3-metil-4- ín 3-(^-metil-l-piperazinil)-prop±^-l-piperidinil7-acetilj -lOH-tieno/^-3, ^-bTZ 1»jjThenzodiazepino-10-ona

Prepara-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 4-(cloroacetil)-4,9-di-hidro-3-metil-10H-tienoZ~3,^-b7/”l»57henzodiazepino-10-ona e de 43-(4-metil-l -piperazini^-propil/rtPiperidina, com o rendimento de 40$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão 217 - 218° C (acetato de etilo).

Exemplo 35

11- f£ 2-(Dietilamino)-etoxi7‘^,’^e'k^:i-,í7“l”PÍP^er:’-dinil7“^ace“ til J -5, ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7Z~1 »^7benzodiazepino-6-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/^-2,3-b7/^—l»A7^benz°diazepino-6-ona e de 2- { 2-/~2-(dietilamino)-etoxi7-etilJ -piperidina (ponto de ebulição sob 0,4 milímetros de Hg : 95 - 99° C), com o rendimento de 44$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão de 102 - 104° C (recristalizado em éter di-isopropílico e ciclo-hexano).

= 36 =

Exemplo 36

11- -(Dietilamino)-etoxi7-etil7-l-piperidinil7-acetil J -5,ll-di-hidro-6H-pirido/~2,3-b7/~1,U/benzodlazeplno-ó-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de ll-(cloroacetil)-5,H-di-hidro-6H-pirido/ 2,3-b7/”l,47benzodiazepino-6-ona e de

4- |2-2~2-(dietilamino)-etoxi7-etil J-piperidina (ponto de ebulição sob 0,009 mm de Hg : 96 - 102° C) com o rendimento de 46$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão » 130 - 131° C (acetonitrilo).

Exemplo 37

9-Cloro-ll- { Ç\-Ç2-/~2 -(dietilamino)-e toxi7~^e-fc:i'¹~¹”PⁱP^e:ridinil7-acetilJ -5 ,ll-di-hidro-6H-pirido/2,3-bTZ”¹ ,47^benz°diazepino

-6ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 9-cloro-ll-(cloroace· til)-5,ll-di-hidro-6H-pirido/ 2,3-1* *7/ 1,47benzodiazepino-6-ona e de 4-2-22-(dietilamino)-etoxi7-etil J-piperidina, com o rendimento de 35$ da teoria.

Cristais incolores com o ponto de fusão 165,5 - 166° C (acetonitrilo/n-propanol, 3:1, volume/volume).

Exemplo 3¾

3-Cloro-4- -(dietilamino)-butil7-l-piperidinil7~^ace'fciJ-} ¹

-1-metil-1,4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/” 3,2-b7/, 1,^7^benzodiazepino-10-ona

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-cloro-4-(cloroacetil) -1-me til-1,4,9,10-te tra-hidro-pirrolo/ 3,2-b/1, j7^benzodiazepino-10-ona e de 4-^~4-(dietilamino)-butil7-pip©i^,idina, com o rendimento de 34$ em relação à teoria.

• Cristais incolores do ponto de fusão 158 - 160° C.

= 37 =

Exemplo 39

4- { Z“4-Z4 -(Dietilamino)-l3util7-l-piperidinil7-acetilJ -1-metil-1,4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/3,2-b7/~1,5.7^benzodiazepino-10-ona

Dissolvem-se 3,957 gramas (8,l4 milimoles) de 3-cloro-4— {Γ*-Γ 4-( die tilamino ) — bu tij7^- l-pip©ridinil7^_ac®“· tilj -1-metil-l,4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/ 3,2-b7Z l,^7benzodia zepino-10-ona em 350 ml de etanol quente e, depois de adição de 3 gramas de paládio sobre carvão animal (a 20$), hidrogena-se durante vinte horas sob uma pressão de hidrogénio de 50 bar e a uma temperatura de 40° C. Separa-se o catalisador por filtração, concentra-se o filtrado até à secura em vácuo, retoma—se o cloridrato cristalino em 200 ml de água, alcaliniza-se a solução assim obtida e extrai-se completamente com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de sódio os extractos depois de reunidos e evaporam-se e recristaliza-se o resíduo assim obtido. Obteve-se 1 grama (26,3$ em relação à teoria) de cristais incolores de ponto de fusão de 196 - 198° 0.

Exemplo 40

4-Z 4~Z 4-(Dietilamino)-butil7~Í~pip^eridini37~^acefti -l~^rnetil-1,4,9,10-tetra-h.idro-pirrolo/ 3,²-b7Z l^Tkenzodiazepino-10-ona

Dissolveram-se 4,715 gramas (9,7 milimoles) de 3-cloro-4—Z 4-/ 4-(dietilamino)-butil7-l-piperidinil7-acetil^· -1-metil-l, 4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/_ 3,2-b7Z lt^Tbenzodia zepino-10-ona numa mistura constituída por 5 ral d® ácido fórmico a 85$ ® 25 ml de dimetil-formamida e, depois de se adicionar 0,5 gramas de paládio a 10$/carvão activo, aqueceu-se a refluxo durante três horas. Adicionaram-se 7,0 ml de ácido fórmico, aqueceu-se a refluxo durante mais seis horas e aqueceu-se depois de se misturar com outros 4,0 ml de ácido fórmico e 0,8 grama de paládio a 10$/carvão activo a refluxo durante mais oito horas. Piltrou-se a mistura a quente, concentrou-se o filtrado até a secura em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em co luna (gel de sílica; diclororaetano/acetato de etilo/metanol/amoníaco concentrada, 3,5 i 1,5 ϊ 0,46 : 0,06, em volume/volume). Obtiveram-se 1,45 gramas (33% em relação à teoria) de cristais incolores de ponto de fusão 196 - 198° C (acetonitrilo) idêntico com um produto obtido de acordo com o Exemplo 39, de acordo com o cromatograma em camada fina e com os espectros de infravermelhos, de ultravioleta e de ressonância magnética nuclear protónica.

Exemplo 4l

4-£/-_Ít-_Z-_|t-(Di_etil_i>Mino)-butil7-l-pip_eridinil7-ac_Í!til} -l-_n8til-1,4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/ 3,1,^7benzodiazepino-10-ona

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se em autoclave a 100° C durante quarenta horas uma mistura constituída por 4,86 gramas (0,01 mole) de 3“^cl°^ro“4- dietilamino)-butil7-l-piperidinil7-acetilj -1-metil-1,4,9,10-tetra-hidro-pirrolo/ 3,2-b7/ l,^7benzodiazepino-10-ona, 83,3 mg acetato de paládio, 2,025 gramas (θ,θ44 mole) de ácido fórmico e 5,77 gramas (0,057 mole) de trietilamina em 200 ml de tetra-hidrofurano. Filtrou-se a mistura e concentrou-se até à secura em vácuo, alcalinizou-se o resíduo com hidróxido de sódio e extraíu-se completamente com diclorometano. As fases orgânicas secas e evaporadas até à secura foram purificadas por cromatografia em coluna, como se descreveu no Exemplo 40. Obtiveram-se 1,76 gramas (3% da teoria) de cristais incolores com o ponto de fusão de 196 - 198^o C (acetonitrilo), idêntico a uma amostra do produto de acordo com o Exemplo 39, de acordo com o cromatograma em camada fina e com o espectro de infravermelho.

Em seguida, descreve-se a preparação de formas de composições farmacêuticas com base em compostos de alguns exemplos:

= 39 =

Exemplo 1

Comprimidos com 5 mg de 4,9-di-hidro-3-metil-4- {Z^-ZD-d-piperidinil)-propil7-l-piperidinil7-acetil^ -lOH-tienoL l,^7benzodiazepino-10-ona

Composição

Cada comprimido contêm
Substância activa	5,0	mg
Lactose	148,0	mg
Àmido de batata	65,0	mg
Estearato de magnésio	2,0	mg
	220,0	mg

Processo de Preparação

Prepara-se uma suspensão a 10$ de amido de batata por aquecimento. Misturam-se a substância activa, a lactose e a parte restante de amido de batata e granula-se com o cozimento através de um peneiro com malha de 1,5 mm. Seca-se o produto granulado a 45° C, faz-se passar de novo através do peneiro, mistura-se com o estearato de magnésio e transforma-se em comprimidos.

Peso de cada comprimido : 220 mg

Cunho : 9 mm.

Exemplo II

Drageias com 5 mg de 4,9-di-hidro-3-metil-4-^' / 4-/ 3-(l-pip®ridinil)-propil7-l-piperidinil7-acetil| -10H-tieno/ 3,4-b7Z 1,57“ benzodiazepino-10-ona

Recobrem-se os comprimidos preparados de acor do com o Exemplo I com um revestimento, procedendo de acordo com um processo em si conhecido, o qual consiste essencialmente em açúcar e talco. Às drageias prontas são polidas com auxílio de cera de abelha.

Peso de cada drageia ; 3θθ mg.

= 40 =

Exemplo III

Ampolas com 10 mg de 4,9-di-hidro-3-metil-4- fZ 4-Z”3-(l-piperidinilJ-propiíJ-l-piperidiililT-acetil} -10H-tieno/ 3,4-b/-benzodiazepino-10-ona

Composição

Cada ampola contém :

Substância activa	10,0	mg
Cloreto de sódio	8,0	mg
Água destilada ató perfazer	1	ml

Processo de Preparação

Dissolvem-se a substância activa e o cloreto de sódio em água destilada e, em seguida, dilui-se até perfa zer o volume pretendido. Eiltra-se a solução para a esterilizar e embala-se em ampolas de 1 ml.

Esterilização ϊ 20 minutos a 120° C.

Exemplo IV

Supositório com 20 mg de 4,9-di-hidro-3-metil-4-piperidinil)-propil.7-l-piperidinil.7“^ace'kil J -10H-tieanoZ 3»4-b7Z l,^7benzodiazepino-10-ona

Composição

Cada supositório contém :

Substância activa 20,0 mg

Massa para supositórios (por exemplo, Witepsol

W 45^) 1 680,0 mg

700,0 mg.

Processo de Preparação

Suspende-se a substância activa finamente pulverizada na massa para supositórios fundida e arrefecida a 4o° C. Vasa-se a massa a 37° C dentro de formas para supositó= 41 =

rios, ligeiramente pré-arrefecidas.

Peso de cada supositório : 1,7 gramas.

Exemplo V

Gotas com 4,9-di-hidro-3-metil-4- /”4-2T3-(l-piperidinil)-propil7-l-piperidinil7-acetil J -lOH-tieno/^-3,4-b7/~1 ,J57” benzodiazepino-10-ona

Composição

100 ml	de	solução de	gotas contêm ;
p-hidroxx-benzoato	de	metilo	0,035	g
p-hidroxi-benzoato	de	propilo	0,015	g
óleo de anis			0,05	g
Mentol			0,06	g
Etanol puro			10,0	g
Substância activa			0,5	g
Ciclamato de sódio			1,0	g
Glicerina			15,0	g
Água destilada até	perfazer	100,0	ml

Processo de Preparação

Dissolvem-se a substância activa e o ciclamato de sódio em cerca de 70 ml de água e adiciona-se a glicerina. Dissolvem-se os ésteres do ácido p-hidroxi-benzóico, o óleo de anis e o mentol no etanol e adicxona-se esta solução sob agitação à solução aquosa. Em seguida, completa-se com água até perfazer 100 ml e filtra-se de maneira a ficar isenta de partículas em suspensão.

Claims (4)

1. - 1- Processo para a preparação de novas diazepinoSS 42 =3 nas condensadas da fórmula geral (i)

   H 0 (Π) e os símbolos A, X, Z, r\ R^ significações:

   X é um grupo =CH- ou um átomo A ó um radical alquileno com e R a R possuem as seguintes de azoto, a 7 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada que também por ser interrompido por um át£ t 3 3 mo de oxigénio ou de enxofre ou pelo grupo NR , em que Iv repre senta um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

   Z é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre, o grupo metileno ou 1,
2. 2-etileno,

   R^ é um radical alquilo com 1 a 7 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ramificada, um radical cicloalquilo ou ciclo-alquil-alquilo com até 8 átomos de carbono no total, um grupo aralquilo com até 9 átomos de carbono eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo e/ou por um grupo metilo, metoxi ou trifluormetilo, um grupo acilo alifático com até 7 ®-tc mos de carbono ou um grupo benzoílo eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo e/ou um grupo metilo, metoxi ou trifluormetilo.

   R significa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ramificada, mas R pode também ser um átomo de hidrogénio se R^x representar o grupo acilo alifático ou o grupo benzoílo eventualmente substituído, mas R e R , em conjunto com o átomo que fica entre eles, formam um anel saturado, monocíclico, pentagonal, hexagonal ou heptagobal, que eventualmente pode ainda ser substituído por um grupo aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo ou dietilaminocarbonilo e/ou pode ser interrompido por um átomo de oxigénio, mas R pode também ser acoplado a um átomo de carbono da cadeia A de tal forma que, em 1 conjunto com o grupo NR se obtenha um anel saturado pentagonal, hexagonal ou heptagonal,

   4 5

   R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, significam um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

   R é um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo,

   7 8

   R' e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, significam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mas R pode também adicionalmente significar um átomo de halogéneo, e das suas formas diastereoméricas e respectivamente enantioméricas e dos seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de

   a) para a preparação de diazepinonas condensadas basicamente substituídas da fórmula geral (la) as 44 =

   Η Ο na qual

   1 2

   X, Ζ, A e R e R são definidos como se referiu acima e

   Ί© representa um dos radicais bivalentes (s), (u) (V) ou (Τ')

   CEL

   -R (Τ') na qual

   R^ é um átomo de cloro ou um grupo metilo, se fazer reagir um composto de halogenoacilo de fórmula geral (II)

   H 0 = 45 = ./ na qual

   X e têm as significações mencionadas e

   Hal é um átomo de cloro, bromo ou iodo, com uma amina secundária da fórmula geral (ill) “A (III)

   1 2 com as significações mencionadas para A, Z, R e R , num dissol· vente e a temperaturas compreendidas entre -10° C e a temperatu· ra de ebulição da mistura reaccional, de preferência, em presença de uma base auxiliar ou de um excesso da amina da fórmula geral (ill), ou

   b) para a preparação de diazepinonas basicamente substituídas da fórmula geral (la), se fazer reagir uma diazepinana da fórmula geral (IV)

   H 0 (IV), na qual

   X e )© têm as significações mencionadas, com um derivado de ácido carboxílico da fórmula geral (v) =46 = num dissolvente inerte a temperaturas entre -25° e 130° C, ou

   c) para a preparação das diazepinonas condensadas com pirrol dentro da fórmula geral I mas da fórmula geral (ib) na qual

   X, Z, A, R¹ e R² têm as significações acima mencionadas e é um átomo de hidrogénio, se submeter a uma hidrogenólise ssm pressão um composto da fórmula geral (la) = 47 =

   Η Ο na qual

   1 2

   X, Z, A e R e R são como se definiu acima e representa o radical bivalente (T*) em que

   0 ¹ r z

   R e um atomo de cloro, em presença de um dissolvente, a temperaturas de 0° a 130° C e em presença de um catalisador dos me tais de VIII Grupo do Sistema Periódico, a pressões de hidrogénio de 1 a 300 bar ou, sempre que o hidrogénio for substituído por ácido fórmico ou por formiato de trietilamónio em presença de trietilamina, sem pressão, eventualmente em seguida, se separarem os compostos da fórmula geral (i) assim obtidos nos seus diastereómeros ou respectivamente enantiómeros e/ou se transformarem os sais assim obtidos nas bases livres e/ou as bases livres nos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

   - 23· Processo de acordo com a reivindicação lb), caracterizado pelo facto de, como derivados reactivos do ácido carboxílico da fórmula geral (v), se usarem os seus halogenetos, ésteres, anidridos ou anidridos mistos de ácido, em esp_e ciai, os seus anidridos mistos com ácidos minerais fortes, a reacção se realizar em presença de agentes de ligação de ácido = 48 = e, como dissolventes inertes, se empregarem hidrocarbonetos al·! fáticos clorados, éteres de cadeia aberta ou cíclicos, hidrocar bonetos aromáticos ou dissolventes apróticos polares ou misturas destes dissolventes.

   -
3. 3& Processo de acordo com a reivindicação lc), caracterizado pelo facto de a hidrogenólise se realizar

   a) com paládio sobre carvão animal ou sobre sulfato de bário, com níquel de Raney ou com cobalto de Raney como catalisadores e em presença de álcoois, éteres, ácidos carboxílicos ou aminas terciárias como dissolventes, ou

   b) com ácidos fórmico, eventualmente em presença de dimetilformamida como dissolvente e de paládio sobre carvão como catalisador, a uma temperatura compreendida entre 70 e 110° C, ou

   c) com formiato de trietilamónio em presença de excesso de trietilamina e de paládio sobre carvão animal ou de acetato de paládio e de triarilfosfina a temperaturas compreendidas entre 40 e 110° C.

   _ Zj.a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto, de como produto final, se obter uma diazepinona condensada da fórmula geral (l), na qual o grupo da fórmula ,R se encontra na posição 3 ou na posição 4 do radical heterocíclico saturado e A significa um radical alquileno de cadeia li· near ou ramificada com 3 a 5 átomos de carbono que eventualmente pode ser interrompido pelo grupo

   X significa um átomo de azoto ou o grupo =CH-, símbolo significa os radicais bivalentes (s) ou (u),
4. 4 5 em que R e R significam átomos de hidrogénio, = 49 =

   7 Q Zt

   R' e R significam átomos de hidrogénio ou um dos radicais R^4-, ç *7 8

   R , R^z ou R significa um grupo metilo,

   1 2

   R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, significam radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou em conjun to com o átomo de azoto que se encontra entre eles significam 2 o radical 1-piperidinilo ou R em conjunto com o correspondente átomo de carbono do grupo -Á- significa o radical 4-piperidinilo de fórmula

   N-R em que R representa um radical alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e Z significa o grupo metileno, as suas formas diastereoméricas e respectivamente enantioméricas e os seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis.

   - 55 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

   a) 5,11-di-hidro-ll--[Z 4~Z 4-(l-piperidinil)-butil7-l-piperidinilT-acetilJ -6H-piridoZ 2,3-b/Z 1,47benzodiazepino-6-ona e os seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, fisiologicamente aceitáveis;

   b) 5,11-di-hidro-ll- { ZVZD -(l-metil-4-piperidinil)-propil7-l-piperidinilZ-acetil J6H-piridoZ~2,3-bTZ 1,^/benzodiazepino-6-ona e os seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis;

   c) 5,11-di-hidro-ll £Z ^“Z 3-(l-pip®x^,idinil)-propil7-l-pip®^ri dini/Z-acotil J·-6H-piridoZ 2,3~b7Z~l» 47benzodiazepino-6-ona e os seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, fisiologicamente aceitáveis; e

   d) 4,9-di-hidro-3-metil-4- ÍZ ^-Z 3 -(l-piperidinil)-propil7-l-piperidinil7-acetil J--ΙΟΗ-tienoZ 3,4-b7Z 1,57henzodiazepino-10-ona e os seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgâ50 nicos fisiologicamente aceitáveis.

   - 6& Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar uma diazepinona condensada da fórmula geral (i) quando preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, nas substâncias veiculares e/ou auxiliares correctamente empregadas.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 23 de Outubro de 1987, sob o n3, P 37 35 895.2.