PT89269B - Processo para a preparacao de 2,5-diaril-tetra-hidrofuranos uteis como antagonistas do factor activador de plaquetas - Google Patents

Description

(54) Epígrafe: PROCESSO PARA a PREPARAÇÃO DE 2,5-DIARIL-TETRA-HIDROFURANOS úteis como ANTAGONISTAS DO FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (57) Resumo:

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)

MERCK & CO., INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,5-DIARIL-TETRA-HIDROFURANOS DTEIS COMO ANTAGONISTAS D'O FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS em que R e R são, por exemplo, hidrogénio ou halo-alquilo in ferior; e Ar e Ar¹ são, por exemplo, fenilo ou fenilo subst_i_ tu ido.

Estes compostos são antagonistas do factor activador de plaquetas (PAF), sendo por isso utilizados em medicina.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se tratar um composto de fórmula:

com um agente de redução.

-3Novos 2,5-diarilo-tetrahidrofuranos e compostos análogos re1acionados, utilizados como agentes terapêuticos sob a forma de preparados que antagonizam ¹PAF¹.

TITULO DO INVENTO

PRECEDENTES DO PRESENTE INVENTO

Recentemente, descobriu-se que o factor activador das plaquetas sanguíneas (FAP ou PAF, na nomenclatura inglesa) tem a estrutura de um éter acetil-glicerí1 icojje..f.ç_sXcLri lcol ina (AGEPC), isto é, 1 ,0-hexadeci1/octadeci1-2-aceti1-sn-gliceri1-3-fosfori1-colina (Hanahan D.J., et a 1. , B i ol. Chem. 255:5514, 1980). Mesmo antes da identificação de sua estrutura química, 'PAF' tem sido associado com várias acções biológicas e vias metabólicas, tornando-o num dos mais importantes agentes mediadores responsáveis por toda uma série de processos fisiológicos, incluindo a activação da coagulação dos trombócitos, patogénese da acumulação de complexos originados no processo de imunização (imuno-complexos), contracção da musculatura lisa, inflamação, hipotensão, estado de choque anafiláctico, sensações dolorosas, edemas, bem como alterações que se verificam nos sistemas respiratório, cardiovascular e intravascular. Dado que todos esses processos fisiológicos estão, por sua vez, associados com um vasto grupo de doenças, tais como, por ex., doenças inflamatórias, distúrbios cardiovasculares, hipotensão, estado de choque, psoríase, doenças alérgicas e doenças da pele, asma, edema pulmonar, úlcera póptica ou gástrica, dores de dente, bem como a síndroma da apneia respiratória nos adultos, a investigação científica tem-se debruçado cada vez mais sobre a procura de agentes antagónicos do PAF ou inibidores do PAF, para o tratamento ou a prevenção das referidas doenças frequentes.

Os compostos do presente invento constituem agentes antagónicos específicas do PAF. Estes compostos são semelhantes a uma subclasse de compostos, chamados lignanos, cuja característica consiste em conterem dois grupos fenilpropilo ligados ao átomo de carbono B. Conforme o esquema I, os derivados de tetrahidrofurano (THF) podem existir sob a forma de oito estereoisómeros diferentes.

(4) (5) (6)

Conseguimos preparar todos os possíveis isómeros dos análogos de lignano de tetrahidrofurano, com diferentes substituintes, e verificámos de que a sua acção farmacêutica é estereo-espècífica.

-5Por conseguinte, um dos objéctivos do presente invento consiste em preparar os isómeros mais poderosos, em termos farmacêuticos, dos conhecidos ou novos derivados de tetrahidrofurano, como agentes que antagonizam o efeito PAF, aproveitando-se no tratamento de várias doenças, incluindo a prevenção da aglutinação trombocitária, hipotensão inflamação, asma, edema pulmonar, síndroma apneíco respiratório no adulto, vários síndromas de choque, distúrbios cardiovasculares, e outras perturbações do esqueleto e da musculatura .

Mais um objectivo do presente inve£ to consiste em idealizar processos para a preparação de cada um dos referidos esteroisómeros dos análogos de 2,5-diari1-tetrahidrofurano.

presente invento pretende também preparar composições farmacêuticas, aceitáveis fisiológicamente, ,contetuio-um ou vários dos derivados de tetrahidrofurano e/ou análogos de 2,5-tetrahidrofuranos, como substâncias activas. Sendo agentes que antagonizam o PAF, as referidas novas composições deverão ser eficazes no tratamento de várias doenças relacionadas com distúrbios na musculatura e dos ossos.

Por último, outro objectivo do presente invento reside em propor um método de tratamento, que se caracteriza pela administração de uma quantidade, terapêuticamente eficaz, dos referidos agentes antagónicos do PAF, a um paciente que padeça de várias perturbações na musculatura, nos ossos, tais como processos inflamatórios, por ex., osteoartrite, artrite reumatóide e gota, hipotensão, estados de choque, psoríase, doenças alérgicas ou cutâneas, asma, dores, em especial dores de dente, úlcera péptica ou gástrica, edema pulmonar, síndroma apneica do adulto ou distúrbios cardiovasculares .

DESCRIÇAO DETALHADA DO INVENTO

A) Alcance do invento

O presente invento refere-se a compostos antagónicos do PAF que apresentam a fórmula estrutural segui nte:

ou os seus enantiómeros, ópticamente activos, em que R e R¹ , independentemente um do outro, representam (a) hidrogénio;

(b) halo-alquilo inferior, em especial C₁-C_g-haIoa1qui1 o, por ex., trif1uorometi1 o;

(c) halogénio, em especial fluor;

3 2 3 (d) CONR R , em que R e R , independentemente um do outro, representam

1) Hidrogénio;

2) C1-C₂Q-a1qui1 o de cadeia linear ou ramificada, por ex., metilo, etilo, isopropilo, n-butilo,

-CH( CH₂ )^CH₃ ) ₂ , 2-met i 1 propi 1 o , isobutilo, t^-butilo, pentilo ou hexilo;

3) C-, -C_o-cicloalqui lò, em especial ciclopropi lo, ciclo-

O o

pentilo ou ciclohexilo;

4) C₂-C₂Q-a1cani1 o em especial C₂-Cg-aIceniIo, tal como alilo e -(CH₂)₄CH=CH₂,-(CH₂)₂CH=CH₂;

5) C₂-C₂Q-aIcini1 o, em especial C₂-Cg-alcinilo, tal como -CH-C=CH e -CH₂CH₂-CâCH;

6) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, em especial fenilo (Ph) ou fenilo substituído, adiante definido, por ex., p-f1uorofenilo;

7) aralquilo, em especial C₁-Cg-alquilfenilo e fenilo substituído por C₁-Cθ-a 1qui1 o tal como benzilo, -(CH₂)gPh, -(CH₂)gPh, e -CH₂-p-f1uorofeni1 o;

(e)	alcenilo inferior, em especial C	1-Cg-a1cen i1 o,	por ex.,
	vinilo, alilo, CH3CH=CH-CH2-CH2,	ou CH3(CH2)3CH	= CH-;
(f)	-COR2,		•
(g)	-ch2or2
(h)	-^lcíTTTTõ inferior, em especial C	1 -Cg-a1c i n i1 o,	por ex.,
	-C=CH;
(i)	-ch2nr2r3
(j)	-ch2sr2
(k)	= 0, ou
(D	-OR2,
(m)	-R2,
Ar e	Ar1 são idênticos ou diferentes,	e representam
(a)	fenilo ou fenilo substituído, de	fórmu1 a

	em que R -R ( independentemente
R2;	2 „1
YO-	;em que Y e -R ou Y em que Y
(1)	-(CH2)1_6 O(CO)OR2;
(2)	-(CH2> ι-6-Δ ;

representa um do outro, representam:

2)

(3) -(0¾)_x_g~Cg_gcicloalquilo, tal como , (CH_O),- ciclohexilo, e (CH₂) - ciclopentilo;

(4) -(CH₂)₁₆-COOR²;

(5) -(CH₂)_x_₆OR² especialmente(CH₂)₃OH, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -(CH₂)₄CH(OH)CH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃; -CH₂CH(OH)CH₃, -(ch₂)₆oh, ch₂ch(och₃)ch₃, -CH₂OH, or -CH(OCH₃)Ph em que ' representa fenilo ou fenilo substituído;

(6) -(CH₂)₁_₆Ph;

(7) -(CH₂)_x_6^r2 em que n é igual a 1 ou 2, por ’<°>n exemplo, · -0¾ CH? S 0? C H;

(8) haloalquilo inferior em especial halo-C. - alquilo — 6 tal como -CF₃, -CH₂CH(F)CH₃, -CF₂CF₃, -(ch₂)₅ch₂f, -(ch₂)₃ci, -CH₂CH₂Br or (CH^Br;

(9) -(CH₂)₁_₇0S0₂R² tal como (CH₂)_?0S0₂CH₃; ou (10) -(CH₂)₁_₆NR²R³;

3) “?~^r2P· exemplo, , -CH₂-S-CH₃ e -CH₂SO₂CH₃; ^(í)n

4) --SÍO^-Í^J^OR² em especial -SO₂CH₂CH₂CH₂OH, -S0₂CH₂CH₂OH;

5) -OCOCF₃;

⁶⁾ -£’^CF3' <^X>n

A

7) -000¾ tal como -O-CO-CH (00¾);

Ph

8)	Y1;
9)	R2R3N-;
10)	-S-NR2R3 tal	como, —SOgNHg e	-SO2N(CH3)
	(0)
	n_
11)	COOR ,
12)	-CONR2R3;
13)	-NR2COR3;
14)	-OCONR2R3;
15)	2 3 9 ' -CR R R , em	9,2 que R é R e pode	ser idêntico

diferente de 'R*;

16) -(CHg ) ₁_gOCOR² ₎em especial' -CHgOCOR² tal como CHgOCOCHg;

17) -(CH2)1_6N(R2)COR3	tal como
-CH2N(CH3)COCH3 e	-CH2NHCOCH3;
18) -NHCHgCOOR2;

<-.··-' f9)~-CONR²COR³;

20) -(CH₂)₁_₆NR²R³ .tal comp -CHgNHg;

21) halo, tal como __F< -cl, __{Br e} __I;

22) -NR²R³R⁹X~ em que X^- é um anião por exemplo, -Cl”, -Br”, I~ ^e OH ;

23) -(CH₂)₁_₆NR²R³R⁹X“;

24) -NR²SO₂R³ tal como -NHSOjCHg;

25) -COR²;

26)-NO

27)-CN;

28) -(CH_O). ,CN tal como -CH_CN e

Z A-b )2

-(CH,)_CN;

29)-N

30)

31) -CONR²(CH2)^_gNR³R⁹^ em especial -CONHCH2CH₂N(CH₃)₂;

32) -PO₃R²R³;

33) -(ch₂)₁_₆po₃r²r³;

34) -PO_.(R²)(CH ) NR³R⁹;

35) -R⁴-R⁵, R⁵-R⁶, R⁶-R⁷

8

R ~R » conjunto formam uma ponte, por exemplo , -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂N= ou -SO₂CH₂CH₂O-;

36) S(O)(CH„) -CO-OR². tal como η z '

SO₂CH₂CH₂COOCH₃;

38)

39) -(CH₂)j_6 piridilo, em especial -(CH₂)₃~(3- piridilo) e -CH₂~ ( 2— piridilo)

40) -SO₂NH(CH₂)₁_₆-(2-piridilo) ;

por exemplo,

em que TMP representa 3,4,5-trimetoxifeni1 o;

43) hetero-ari1 o, tal como adiante se define, em especial pirrilo;

44)

45)

6)

47)

-SO₂(CH₂)₁_₆CONH₂tal como -SO₂CH₂CH₂CONH₂; -(CH„). ,CONR²R³ tal como -CH_nCONH„;

-6 - - 2 2 -(CH₂)₁_₆NR SO,R° tal como -CH₂NHSO₂CH₃; -(^ch2)i-6^OSO2^rÍ' ^e·9 · ' < CH2)₆OS0₂CH₃;

48) -O(CH₂)₁_₆-NR₂R₃, e.g., -OCH₂CH₂N(CH₃)₂,

-O(CH₂)₃N(CH₃)₂;

49) -CO-NR²-CO-R³ tal como -CO-NH-CO-CH₃;

50) -S-CO-NR²R³ tal como -S-CO-N(CH₃)₂;

51) -po₃(ch₂ch₂n(ch₃)₂)(c₂h₅).

52) -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)R³ , em especial -S02CH2CH(OH)R³ such as -SO2CH₂CH(OH)CH₃;

53) -S(O)_n(CH₂)₀_₅CH₂CH(OR²)-(CO)R³ em especial -S0₂CH₂CH(OH)-(CO)C₂H₅;

54) -S(O)_n(CH₂)₀_₅CH₂CH(OR²)-(CO)NHR³; e

55) -S(O)_n(CH₂)₀_₅CH₂CH(OR²)-(CO)OR³, P°r exemplo -SO₂CH₂CH(OH) (CO)OCH₃ .

(b) mono-heteroari1 ο, di- ou poli-heteroarilo, ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por N, S ou 0, em cada um dos seus anéis heteroarí1icos, e cada um dos aneis poderá insubstituido ou convenientemente substituído por um radical esco-

8

Ihido do grupo formado por R -R , por ex., piridilo, pirrílo, tienilo, isotiazoli1 o, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinoli1 o, benzotienilo, isobenzofuri1 o, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo e isoxazolilo, e radicais similares.

Preferem-se os seguintes grupos he teroarilos:

(1) pirrilo ou pirrilo substituído por R⁴-R⁶;

(2) furilo ou furilo substituído por R⁴-R⁶;

(3) piridilo ou piridilo substituído por R⁴-R?, tal como 5,6-dimetoxipiridilo;

'*(4 ) TTõf e η o ou tiofeno substituído por R⁴-R^;

5 (5) tiazolilo ou tiazolilo substituído por R -R , ou (6) pirimidilo ou pirimidilo substítuido_;por R^-R^;

(c) heteroarílo-alquilo, tal como 2-piridilmetilo, 2-tienilmetilo e 3-isotiazoli1 eti1 o;

(d) hetero-cic1oa1qui1 o, por ex., 1,3-dioxa-ciclohex-4-ilo, piperidino, morfolino, oxa-ciclopropilo, pirrolidino, tetrazolo, benzotiazolo, imidazolidino, pirazolidino e piperazino, ou (e) hetero-cic1oa1cenί1 o, tal como pirrolino, 2-imidazolino,

3-pirazolino ou isoindolino.

Os compostos de fórmula I podem estar presentes sob a forma dos oito isómeros apresentados no esquema I. Quanto à sua acção antagónica sobre o PAF, es

-13tes vários isómeros estão intimamente relacionados com os compostos abrangidos pelo presente invento.

De preferência, os compostos que antagonizam o PAF ou os seus enantiómeros, apresentam a seguinte fórmula de estrutura:

ι em que Ar e Ar são tal como atrás se definiu.

Mais preferivelmente, os compos tos dè acordo com o presente invento têm a estrutura seguinte:

trans

6 em que Ar,R ,R e Y são tal como atrás se define.

Β. Preparação dos compostos abrangidos pelo invento

Conforme se indica nos seguintes esquemas reaccionais, os compostos do invento, que antagonizam o PAF, têm sido geralmente preparados por meio de reacções estereoespecíficas , a partir de diaroí lbutanos , derivados do ácido bromo-ferú1ico , feni1-vi ηi1-cetonas substituídas, ou derivados de estireno.

(1 ) Preparação mediante redução de diaroί1butanos, por ex.,:

(6)

(2) Preparação mediante acoplamento oxidativo de derivados do ácido bromo-ferúIico, por ex.,

ι

(3) Preparação mediante acidólise, por ex.,-:-

-17(4) Preparação por dimerização oxidante, utilizando peróxido de hidrogénio, catalizada por peroxidase, por ex.:

RY

ΗH

HOMe

]v

5) Preparação de 2,5-diari1-tetrahidrofuranos assimétricos:

ArCHO

Síntese de Setler Trietilamina

O

Redução

V

Ar——Ar¹

OH OH

Ciclização

cis- e trans-isómeros

Composto

Como se mostra acima nos esquemas reaccionais (1) a (5), a maioria dos compostos de tetrahidrofurano, do invento, que antagonizam o PAF, foram preparados através de uma reacção em duas etapas, ou seja por meio de redução das dicetonas a 1,4-dióis, e ciclização subsequente para se obterem os desejados tetrahidrofuranos.

As 1,4-dicetonas necessárias para a preparação dos tetrahidrofuranos foram obtidas mediante 3 processos diferentes. Segundo o primeiro processo, sódio, lítio, potássio ou outros metais gerados a partir de uma reacção entre ari1o-cetonas e uma base, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, amida de sódio, rv-buti 1^3ΐ0 lítio, ou diisopropi1amina de lítio, foram alquilados com Λ-bromo-cetonas ou 2-iodo-cetonas. Esta reacção pode realizar-se em vários solventes, tais como éter anidro, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou amónia líquida, a -78^SC a 50⁹C. Consoante o segundo processo de preparação das 1,4-dicetonas^,...prçx£.de-se ao acoplamento dos enolatos de metais, atrás referidos, utilizando-se sais de cobre e ferro, tais como cloreto cúprico, triflato de cobre, e cloreto férrico ou ferroso. 0 terceiro processo da preparação das 1,4-dicetonas implica a reacção de um aldeído arílico com uma ari1 vini1-cetona ou a correspondente base de Mannich, na presença de uma base, tal como trietilamino, com catálise por um ião cianeto ou haletos de tiazólio. Há vantagem em realizar esta reacção em solventes tais como etanol e formamida de dimetilo, a 25-80⁹C.

A redução das 1,4-dicetonas realizou-se, quer por via catalítica, utilizando-se hidrogénio como agente redutor, quer lançando mão de hidretos de metais como agentes redutores. Neste último caso, podem utilizar-se os agentes redutores usuais, tal como hidreto de lítio e alumínio, em solventes, tais como éter ou tetrahidrofurano, ou borohidreto de sódio, em metanol, etanol ou solventes similares. Estas reduções podem efectuar-se a temperaturas compreendidas entre -30⁹C e 50⁹C, agitando-se o substrato e o agente redutor

dissolvido num dissolvente, durante 15 minutos a 24 horas. De acordo com um método alternativo, podem reduzir-se por via catalítica as 1,4-dicetonas, utilizando-se hidrogénio e os catalisadores habituais, tais como paládio, platina, ródio ou níquel, em vários solventes, tais como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, acetato de etilo ou benzeno. Para a mesma finalidade podem também usar-se outros solventes acídicos, básicos ou neutros, com baixo ponto de ebulição. A mistura reaccional pode ser acidificada pela adição de ácidos orgânicos e inorgânicos, usuais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido trifluoroacético ou ácido acético. A mistura reaccional pode também ser basificada pela adição de bases orgânicas e inorgânicas, usuais, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou trietilamina. A reacção pode realizar-se, agitando-se o substrato e o catalisador, sobre hidrogénio gasoso, a uma pressão de 40-1500 p.s.i., (2,81-105,45 kg/cm² ) durante 15 minutos a 24 horas, e a uma temperatura de 25 a 100^sC.

Conseguiu-se a ciclização dos 1,4-dióis para tetrahidrofurano, agitando-se os dióis com metanossulfoni1-cloreto e trieti1amina , dibrometo de trifenilfosfina ou ácido trifluoroacético, em solventes, tais como cloreto de metileno, acetonitrilo ou clorofórmio. A reacção decorre a uma temperatura compreendida entre -30^eC e 50^eC, durante 5 minutos a 4 horas. Segundo um método alternativo, os 1,4-dióis podem ser ciclizados para tetrahidrofurano, aquecendo-se os dióis até 0-50^sC, acima dos seus pontos de fusão, na presença de quantidades catalíticas (0,01 a 4%) de paládio, platina e/ ou sais de cobre. Sais de metais preferidos são cloreto de platina,'acetato de platina, acetato de cobre e nitrato de cobre.

Os tetrahidrofuranos do invento, que antagonizam o PAF, podem também ser preparados a partir de arilo-propenos ou derivados do ácido cinâmico, quer através de reacções químicas de acoplamento oxidativo, quer por

-23meio de cloreto férrico, em solventes, tal como acetona, ou ainda por via enzimática, utilizando-se peroxidases, tal como a peroxidase do rábano, em solventes, tal como acetona aquosa.

As reacções referidas acima são realizadas, geralmente, a temperaturas entre 0 e 40^sC, e podem durar 1 a 14 dias.

c) Utilidade dos compostos do presente invento presente invento refere-se também a um método de tratamento de pacientes (ou de animais mamíferos criados na industria de lacticínios, indústria de produção de carne ou na industria de peles, ou ainda animais de estimação) que sofram de distúrbios ou de doenças atribuíveis ao Ç4c..tonr-de-PAF, atrás descrito, e, mais específicamente, refere-se a um método de tratamento que implica a ministração dos compostos de fórmula I, que antagonizam o PAF, como substâncias activas.

Por conseguinte, os compostos de fórmula I podem ser aproveitados, inter alia, para evitar dores e estados inflamatórios, para corrigir alterações ou distúrbios respiratórios, cardiovasculares e intravasculares, e para regular a activação ou a coagulação dos trombócitos, para equilibarar a hipotensão em estados de choque, para corrigir a patogénese dos depósitos de imuno-complexos e as contracções da musculatura lisa.

Para o tratamento de inflamações, tais como no caso de artrite reumatóide, osteoartrite e inflamações na vista, distúrbios cardiovasculares, asma, síndroma de choque ou outras afecções mediadas por PAF, os compostos de fórmula I podem ser administrados por via oral, parenteral,

-24por inalação de sprays ou por via rectal; para esta finalidade, os compostos de fórmula I podem ser formulados em unidades de dosagem, contendo excipientes, adjuvantes e veículos usuais, não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis. 0 termo da aplicação 'parenteral' empregado na presente memória descritiva, abrange as injecções por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esterna1 ou por técnicas de perfusão. Além de poderem ser utilizados no tratamento de animais de sangue quente, tais como ratos, ratazanas, cavalos, gado vacum, ovelhas, cães, gatos, etc., os compostos de fórmula I são igualmente eficazes no tratamento de seres humanos.

As composições farmacêuticas que contêm o composto activo podem estar presentes sob uma apropriada para a sua administração por via oral, por ex., sob a forma de comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas sólidas ou macias, ou ainda xaropes ou elixires. As composições --fl-ue-se destinam à administração por via oral podem ser preparadas segundo métodos conhecidos na técnica de formulações de composições farmacêuticas; as referidas composições poderão conter um ou vários agentes escolhidos do grupo formado por edu1 corantes , aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de se obterem preparados farmacêuticos apropriados e de sabor agradável. Os comprimidos contêm o composto activo em mistura com excipientes não-tóxicos, farmacêuticamente acej_ táveis, que servem para a preparação de comprimidos.

Estes excipientes podem ser, por ex., diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por ex., amido de milho ou de trigo, ou ácido algínico; ligantes, por ex., amido, gelatina ou acácia, e lubrificantes, por ex., estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar sem qualquer revestimento ou podem ser revestidos, mediante técnicas conhecidas, a fim de retardar a sua desintegração e

-25absorção no tracto gastrointestinal, pelo que a sua acção terapêutica se pode fazer sentir durante períodos mais prolongados. Assim, poder-se-á empregar um produto apropriado para este fim, tal como mono-estearato de glicerilo ou di-estearato de glicerilo. Os comprimidos podem também ser revestidos segundo as técnicas referidas nas patentes norte-americanas nos. 4.256.108, 4.166.452 e 4.265.874, para se obterem comprimidos 'terapêuticos', 'por osmose¹, pelo que se atrasa a libertação do composto activo.

As formulações farmacêuticas destinadas à administração por via oral podem também apresentar-se sob a forma de cápsulas gelatinosas duras, em que o composto activo se encontra combinado com um diluente sólido, inerte, por ex., carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou sob a forma de cápsulas gelatinosas macias, nas quais o composto activo é combinado com água ou um meio oleoso, por ex., óleo de amendoin, parafina líquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm o composto activo em mistura com excipientes apropriados para a pre paração de suspensões aquosas. Excipientes deste tipo são agen_ tes de suspensão, por ex., carboximeti1-ce1u1ose de sódio, meti 1 -ce 1 u lose , hidroxi-propilmeti1-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, tragacanto e acácia; Dispersivos ou humectantes podem ser um fosfatídeo natural, por ex., lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de um alcileno com ácidos gordos, por ex., estearato de poli-oxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por ex., heptadeca-etilenooxi-etanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como mono-oleato de polioxietiIeno-sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por ex., mono-oleato de polietileno-sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou vários conservantes, por ex., p-hidroxibenzoato de etilo, ou

de n_-propilo, um ou vários corantes, um ou mais aromat izantes, e um ou vários eduIcorantes, tais como sucrose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser preparadas, pela suspensão do composto activo num õleo vegetal, por ex., óleo de amendoin, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas poderão conter um espessante, por ex., cera de abelhas, parafina sólida ou álcool cetílico. Para se conseguir um sabor agradável, os preparados orais poderão conter edu1 corantes, tais como aqueles atrás referidos, e aromatizantes. Estas composições podem ainda integrar agentes anti-oxidantes, tal como ácido ascórbíco para auxiliar a sua conservação.

Os pós dispersíveis e grânulos apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa, pela adição de água, apresentam o composto activo em mistura com um cjisper.^jLvb ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Dispersíveis e humectantes apropriados, bem como agentes de suspensão, são aqueles já referidos anteriormente. Excipientes adicionais, por ex., edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes nestas formulações farmacêuticas.

As composições farmacêuticas do presente invento podem também revestir a forma de emulsões de 61eo-em-água (0/A). A fase oleosa poderá ser um óleo vegetal, por ex., azeite ou óleo de amendoin, ou um óleo mineral, por., parafina líquida ou misturas destes óleos. Agentes emulsivos apropriados podem ser gomas naturais, por ex., goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos naturais, por ex., soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por ex., mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação, por ex., mono-oleato de poli£ xietileno-sorbitano. As emulsões podem também conter edulcorantes e aromatizantes.

Os xaropes e elixires podem ser fo£ mulados com edu1 corantes, por ex., glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. As mencionadas formulações podem também conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar presentes sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa, injéctavel, esterilizada. Esta suspensão pode preparar-se de acordo com uma técnica conhecida, lançando mão de dispositivos ou humectantes e agentes de suspensão, apropriados, já mencionados anteriormente. 0 preparado injectável esterilizado pode também revestir a forma de uma suspensão ou solução injectável, esterilizada, dissolvida num diluente ou solvente não-tóxico, aceitável para uma aplicação por via parenteral, por ex., pode apresentar a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que se podem utilizar figuram a água, solução de Ringer, e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utilizam-se, geralmente, óleos estabilizados, esterilizados, como meio solvente ou de suspensão. Para este^f im uti 1 izar-se qualquer óleo estabi 1 izado, macio, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Utilizam-se ainda ácidos gordos, tal como ácido oleico, para obtenção de pre parados injectáveis.

Os compostos de fórmula I podem também ser ministrados sob a forma se supositórios rectais. Estas composições rectais podem ser preparadas, misturando o composto activo com um excipiente apropriado, não-irritante, que seja sólido à temperatura normal, mas líquido à temperatura rectal e, por conseguinte, irá derreter-se no recto, libertando o composto activo. Materiais deste tipo são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Para a aplicação tópica utilizam-se cremes, pomadas, geles, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos de fórmula I.

-28A posologia poderá variar entre cerca de 0,1 e cerca 140 mg por kg de peso corporal, por dia, para se tratar de maneira eficaz os estados patológicos atrás referidos (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente, ao dia). Assim, por ex., uma inflamação, poderá ser tratada de maneira eficaz com a administração de entre cerca de 0,01 a 50 mg do composto, por kg de peso corporal, ao dia (cerca de 1,0 mg a cerca de 3,5 g, por paciente, ao dia).

A quantidade de composto activo a combinar com os materiais adjuvantes (excipientes), para se preparar uma forma de dosagem unitária varia consoante o paciente tratado e a via de administração escolhida. Assim, por ex., uma fórmula destinada à administração oral a pacientes humanos poderá conter entre 0,5 mg e 5 g de composto activo, juntamente com uma quantidade apropriada de um excipiente, que poderá variar entre cerca de 5 e 95%, referidos ao peso da composição total. Geralmente, as formas de dosagem unitária cont'&nrên'tTé^_cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um composto activo.

No entanto, escusado será dizer que a posologia para um determinado paciente depende de toda uma série de factores, tais como a acção farmacêutica do composto utilizado, a idade, o peso corporal, estado de saúde, sexo, regime alimentar, período da administração, via de administração, taxa de excreção, associação de compostos activos, bem como a gravidade da doença que está a ser tratada.

D) Resultados obtidos dos ensaios da acção biológica, que comprovam a utílidada dos compostos do presente invento

Descobriu-se de que os compostos de fórmula I exercem, 1n vivo e in vítro, uma acção antagóni-29-

ca sobre

'PAF'.

A) Ensaio i n vitro: In vitro, os compostos de fórmula I inibem as funções induzidas por ' PAF' , tamto a nível celular como a nível tecídual, através da modificação da ligação do PAF ao seu local do receptor específico. A capacidade de um composto de fórmula I no sentido de inibir a ligação de PAF ao seu receptor específico, nas membranas de plaquetas humanas ou de plaquetas de coelhos, ou nas membranas plasmáticas de PMN, foi determinada através de um método experimental recementemente idealizado pelos nossos laboratórios.

A inibição da ligação de H -PAF à membrana plasmática de PMN ou à membrana trombocitária de coelhos ou de seres humanos, conseguida por um composto antagónico de PAF, de fórmula I, foi determinada através de um processo, em que se adoptou técnicas de filtração e de marcação por · isotóp.05,^JD£_uma maneira geral, preparam-se vãrias soluções tamponadas com uma solução de Tris do respectivo composto de fórmula I, em concentrações préviamente fixadas. Cada uma des3 sas soluções contém 1 pmole de H-PAF, uma quantidade conhecida do composto de ensaio, de fórmula I, e uma quantidade suficiente da solução-tampão (Tris, pH = 7,5) (10 mM de Tris, 0,25% de soroalbumina bovina, e 150 mM de NaCl por ml de água), para perfazer um volume final de 1 ml. Adicionaram-se a uma série de tubos de ensaio respectivamente 100 jjg da suspensão da membrana plasmática trombocitária (S.B. Hwang, et al., Biochemistry, Vol. 22, pp. 4756-4763, 1983) e uma das soluções tamponadas com Tris, atrás referidas, a mistura resultante em cada tubo de ensaio foi incubada, a 0²C, durante cerca de 1 hora, ou até terminar a reacção. Duas amostras-testemunhas, uma das quais (cp contém todos os componentes atrás indicados, excepto 0 composto de fórmula I, e a outra amostra (C₂) contém os componentes de Cp mais um excesso (1000 x) de PAF não-marcado foram também preparadas e incubadas simultâneamente com as amostras de ensaio. Terminada a incubação, os conteúdos de

de um avaml de res í Em seguida, cada de cintilação a radioactide cintilações definem as concada tubo de ensaio foram filtrados, num vazio, através filtro de fibras de vidro Whatman GF/C, e o resíduo foi do, rápidamente, várias vezes com um volume total de 20 uma solução-tampão fria (Tris; 0-5^QC).

duo lavado foi suspenso em 10 ml de uma solução (Aquasol 2, New Englad Nuclear, Connecticut), e vidade emitida foi contada num sistema contador líquido, da Packard, Tri-Carb 460 CD. Quando se tagens obtidas de uma amostra de ensaio como sendo 'ligação total ao composto de fórmula I (composto antagónico de PAF)¹, as contagens da amostra-testemunha C₁ como sendo 'Ligação total à Cj' e as contagens da amostra-testemunha C₂ como sendo 'ligação não-específica C₂' , torna-se possível determinar a inibição (%) conseguida por cada um dos compostos de fórmula I utilizados no presente ensaio, através da seguinte equação: (Ligação total à cp-ÍLigação total ao) (composto I) % de inibição x 100

Ligação específica

Ligação específica (Ligação total à C^J-ÍLigação não-específica à C₂)

De acordo com as nossas observações, os compostos de fórmula I inibem, in vitro, a agragação trombocitária induzida por PAF (plaquetas de coelhos ou seres humanos); a agregação de PMN peritoneais (leucócitos polimorfonucleados) de cobais, induzida por PAF; segregação de leucócitos polimorfonucleados de seres humanos, induzida por PAF; e a contracção na musculatura lisa de cobaias, induzida por PAF, se bem que os compostos não sejam antagónicos dos receptores de H₂. Segundo os resultados obtidos, os referidos compostos são também altamente específicos ao PAF. .Assim, por ex., eles não inibem a ligação de um composto, que antagonizam H₁ ( H-píri lamina), à membrana encefálica da cobaia, e não inibem a ligação de um receptor da colecistoquina (CCK), de acordo com

-31um ensaio sobre a membrana pancreática isolada de ratazanas.

Além disso, os compostos de fórmula I não afectam, ou apenas afectam minimamente, a inibição da contracção do íleo, induzida por histamina, em cobaias.

Resultados obtidos nos ensaios in vitro

As seguintes tabelas (A), (B), (C) e (D) apresentam a acção antagónica dos compostos de fórmula I:

Inibição (%) da ligação à membrana trombocitária de

R R¹ _______Ar_______________Ar¹ . isomeiQ dose(pÍf) coelhos

H	H	3,44dimetoxifenilo	naftilo	trans	5	80
H	H	3-metoxi-4-	igual a		5	100
		hidroxifenilo	Ar	trans	1	74
					.5	54
					.1	4
		--
H	H	3-dimetilamino-	<1	trans	5	47
		4-clorofenilo
II	II	<1	<1	cis	5	57
H	H	3-etil-4metoxifenilo	II	trans	1	17
H	H	3,-metoxi-4-	II	w	1	12
		benziloxifenilo			1	4
H	H	3-metoxi-4hidroxifenilo	II	M	5	94
H	H	3-metoxi-4-	II	M	5	40

metiltiofenilo

Inibição (%) da Ligação à membrana ₁ trombocitária de

Έ____R_________Ar_______________Ar______is ornem doitíl^Ll coelhos_____________

II	II	H 4«	cis	5	61
H	H	3-dimeti'lamino <>	eis; trans	5	96
		4_ metoxifenilo	1:1	1	4
H	H	3_propoxi-4- >	trans	5	85
		metoxifenilo		1	63
				0.5	54
				0.1	30
H	H	3-etoxi-4-	II	5	80
		metoxifenilo		1	63
	• —			0.5	48
				0.1	8
				1	80
		3,4,5-tri-		.3	77
H	H	metoxifenilo igual a Ar	II	.1	61
				.03	40
				.01	25
M	II	II	cis	5	43
				1	0
H	H	3-étil-4- ·' metoxifenilo	cis	5	31

J8 r]Ar

Inibição (%) da Ligação à membrana trombocitária de . dose{]Jft)___X_ coelhos

Η h 3,4-dimetoxifenilo

	5	66
trans	3	87
	1	. 89
	.3	79
	.1	63
	.03	24
	.01	21

II	II	cis	1 .3 .1	65 57 17
II	II	3,4,5-trimetoxi 5,6-di- trans	5	96
		fenilo metoxi-
		3-piridilo	1	88
			.3	85
			.1	64
			.03	38
«1	II	5,6-di- cis	5	69
		metoxi-	1	39
		3-piridilo	.3	20
H	II	2,6-di- trans	5	86
		metoxi-	1	70
		4-piridilo	.3	48
M	II	5,6-di- *	5	96
		metoxi- 2-piridilo	1	85
			.3	66
H	II	u 6-metoxi-.<	5	64
		3-piridilo	1	25

Inibição (%) da Ligação à membrana trombocitária de __8____Β¹________Ar________

Η Η 2-tienilo

isomerO doseíjjfl) ^co^lh^os

2- tienilotrans 5

5,6-dimetoxi igual a

3- piridilo _Ar

575

146 .330

Tabe1 a (B )

Inibição da ligação à membrana trombocitária de coelhos

R⁴ Y IC₅₀ (nH)

CH	CH2CHxCH2	46)0
CN	W3	8(7
I	CH2CH=CH2	13,0
OCH^	c 2-<	8,3
och3	CH2CHzCH2	58,0
SCH	CH CH;CH 2 2	23,0
-3	CH2CH2CH3	7,0
S0CH3	ch2ch=ch2	10,0
S°2CH3	CH2CH=CH2	2,0
S°2CH3	ch ch ch 2 2 3	¥
N°2	CH CH=CH_ 2 2	23,0
N°2	CH3	23r0
N°2	W3	4,4
H°2	CH CH CH CH, 2 2 2 3	¥
N°2	CH CH CH CH CH 2 2 2 2 3	¥
N°2	CH CO CH CH 2 2 2 3	23,0
H°2	CH2-'<3>	28;0

4
R	Y	IC50 (nM)
nh2	CH CH=CH„ 2 2	80^0
NHCH C0„ 2 2	EtCH CH=CH 2 2	58)0
NH	CHCHCH	30 jO
2	2 2 3
N(CH3>2 + —	ch2ch = ch2	12)0
N(CH3)3!	CH2CH=CH2	140,0
NHSO^CH^	CH CH=CH 2 2	10,0
NHSOCH	CHCHCH	4.0
2 3	2 2 3
N(CH^)SO?CH^	CH CH=CH 2 2	20,0
NHC0CH3	CHCHCH 2 2 3	33)0
CONH	CHCHCH	23,0
2	2 2 3	f

	/ \ R4
	H
A			Inibição (%) - 2 w
M R	Y	R5	(nH) (plaqueta humana)

S°2 CH3	(CH2)3CH(F)CH3	0CH3	30	46
S°2CH3	CH2CF2CF3	0CH3	30	42
S02CH3	(CH2)6F	och3	30	41
S02CH?CH2CH^	<CW	och3	30	76
.. ,.r__			3	24
	CH CH B 2 2 r	och3	30	71
			3	31
S°2CH2CH2CH3	(CH 1 Br 2 4	och3	30	93
			3	46
so2(ch2)3oh	C2H5	och3	30	59
			3	11
S02CH3	(ch2)6°h	och3	30	52
			3	23
S02C3	(CH ) CH(OH)CH 2 4 3	och3	30	42
			3	20
S°2CH3	ch2ch2och2ch3	0CH3	30	35
s0 2(CH2>20C2H5	C3H7	och3	30	65
			3	44
so2(ch2)2cooch3	C2H5	0CH3	30	36
S°2C3H7	C2H5	OCONHCH3	30	66

CO—(1-imidazolil)

14

C₂H₅ OCH₃ 30 24

-39Inibição (%) da ligação

R4	Y	R5	Dose (nH)	de 3h-paf (plaqueta humana)
C0-(2- tiazole)	CH2H5	°CH3	30	48
			3	13
S°2C3H7	CH2~(2- piridil)	och3	30	82
			3	32
S°2C3H7	{CH2) -(3- piridil)	0CH3	30	68
			3	25
S°2C3H7	C2H5	0CH2-(2-piridil)	30	85
			3	48
-CO-NHCH CH - 2 2	C2H5	och3	30	21
(l-<norfolinil)
S°2C3H7	<ch 2)4-( folinil) OCh^	30	40
,-M.			3	11
SO2CH(CH3)2	C3H7	och3	30	63
			3	14
S°2-CH3	CHfCH^C^CH	och3	30	44
S°2-CH3	ch2ch(ch3)2	0CH3	30	42
S02-CH3	t-Bu	0CH3	30	28
S°2-CH3	ch‘W2	och3	30	57
			3	18
S0o-CK 2 3	(ch2)4ch=ch2	0CH3	30	73
			3	27
S02(CH 2)2CH=CH2	C2H5	0CH3	30	85
			3	48
SO^CH^CxCH	C2H5	0CH3	30	89
✓			3	54
so2-ch3	(Ch 1 -ciclohexilo 2 3	OCH3	30	67
			3	24
50Λ	(CH2>3- ciclopentilo	0CH3	30	75
			3	29

-40Inibição (%)

Oose da ligação

5 de 3

R Y R (nH) H-PAF (plaqueta

----------—-----------------------------------------------------humana)----

VWs	C2H5	OCH3	30	88
			3	51
S02CH 2 C6H5	C3H7	och3	30	55
S02CH3	(CH2’3-C6H5	0CH3	30	53
			3	11
S02-CH3	<CH2>6C6H5	och3	30	66
			3	15
S°2C3H7	'W	0CH3	30	95
			3	56
C0-NH-(p-F-C H ) o 5	C2H5	och3	30	49
			3	12
5V5c6.\__	CH2C6H5	och3	30	39
			3	24
S°2C3H7	C2H5	OCH -(p-F-C H ) < 0 3	30	82
			3	36
N_Pirrilo	C3H7	0CH3	30	13
^2^2^^2	C2H5	0CH3	30	13
			3	14
S°2-CH3	<cWS02ch 3	och3	30	24
C0-NH-(CH2)2N-(CH3)2	C2H5	OCH3	30	7
			3	5
S°2-CH3	<cWh2	och3	30	33
s°2-ch3	C2H5		30	48
s°2-c3h7	(CH ) N*(CH ) Br” 2 4 3 3	0CH3	30	10
S°2-Ch 3	<cw3	0C«3	30	59

-41Inibição (%) Dose da ligação

R4	Y	R5	(nM)	de 3h-PAF (plaqueta ni imana)
SO-CH	(CH) CN	OCH	30	86
2 3 7	2 5	3
			3	51
CH SCH	CH	OCH	30	18
2 3	3 7	3
SOC H	(CH ) SCH	OCH	30	90
2 3 7	2 2 3	3
			3	61
SOC H	(CH ) SC H	OCH	30	93
2 3 7	2 2 6 5	3
			3	41
S°2C3H7	<ch2)2soch3	och3	30	34
S°2-C3H7	(CH2WH3	och3	30	40
P0(O*Q(-OC2«ç4--	C3H7	och3	30	2
			3	1
PO-OCH^H^CH^	C3H7	OCH3	30	25
0C2H5			3	19

êr

Inibição (%) da ligação de 3_H__pAF ^dose Plaqueta Plaqueta (mMi do coelho humana

TMP	CF3	°c3h7	°CH3	30	15	—
TMP	ch20h	°c3h7	0CH3	30	56	-
--	CHOCH 2 2 5	°C3H7	0CH3	30	72	-
TMP	CH OCOCH	oc3h7	OCH3	30	42	-
3,5-dimetoxÍ- 4-(Ph*CH(0CH3)- C00)-fenilo)	S°2CH3	oc3h7	0CH3	30	5	-
TMP	Br	0CH2?h	OCH3	30	31	-
TMP	SO CH CH 2 2 2	°c2h5	0CH3	30	-	13
	conh2
TMP	CH NHSO_CH 2 2 3	°c3h7	0CH3	30	63	-
TMP	CH NH 2 2	oc3h7	OCH3	30	18	-

Inibição (%) da dose ligação de 3H_pAF
àr	.. R4	R5	R6	(mH)	Plaqueta Plaqueta do coelho humana

TMP	CH2NHC0CH3	0C3H7	OCH3	30	16	-
TMP	CONHCOCH,	OC,H	OCH,	30	66
	3	3 7	3
TMP	N3	OCHCH-CH 2 2	och3	30	10	-
TMP	CH CN	OCH,	OCH,	30	70
	2	3 7	3
TMP	CH2SCH3	OCH CH=CH 2 2	OCh3	100	57	-
-·. . -,—
TMP '· '	CH SOCH	°C3H7	OCH, 3	30	12	—
TMP	CH2S°2CH3	°C3H7	och3	30	31	-
THP	S°2-C3«7	SCON(CH3)2	OCH3	30	-	1β
3—(2,3—di—	. S°2CH3	och2c«3	0CH3	30	-	16

metoxipiridinil)

3—(2,3—di— S02~C3H7	OCH CH	OCHn	30	88
metoxipiridinil)	2 3	3	3		38

2,5-bis-(3,4-dimetoxifeni1)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 1 ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)-etano

N m balão de 500 ml de capacidade, munido de um agitador, e sob uma atmosfera de azoto, preparou-se LDA a partir de 20 ml de THF, 10,1 g de diisopropilamina e 62 ml de jn-butilato de lítio 1 ,7M, a -10^eC. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -40^eC e, em seguida, juntaram-se 18 g de 3,4-dimetoxiacetofenona, em 40 ml de THF. Decorrida 1 hora, adícionaram-se 13 g de CuCl₂ anidro, em 150 ml de DMF, e continuou-se a agitar, durante a noite.

,---- Juntaram-se seguidamente 500 ml de

HC1 IN e o precipitado resultante foi colhido, por filtração. 0 precipitado foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de uma camada de sílica-gel. A seguir à evaporação e cristalização a partir de acetato de etilo, obtiveram-se 4,5 g de 1,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)étano sob a forma de um sólido.

P.F. 181 2°C RMN (CDClj): δ 3,40 (4H,s, -C-CH₂-CH₂-({}-) 3,92 (12 H,s, 4 x OCH₃), 6,8-7,74 (6H, ArH).

Etapa B:

Preparação de 2,5-bis-(3,4-dimetoxifeni1)-tetrahidrofurano

Procedeu-se à redução de 3,0 g de ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzoí1)-etano com 350 mg de hidreto de aluminato de lítio, em 50 ml de THF, a 0⁹C, durante um período de 1 hora, e à temperatura ambiente, durante 3 horas. Após a elaboração habitual, recuperaram-se 2,8 g de um sólido branco (diol), que foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno. A solução, mantida a 0^eC, foi tratada com 1,2 g de trietilamina, e, em segida, com 1,2 g de cloreto de metano sulfonilo (ou ciclização mediante qualquer ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético), e foi agitada, numa atmosfera de azoto, até desaparecer o diol de partida, no cromatograma de camada fina. Nesta altura, juntam-se 200 ml de éter e a fase orgânica foi lavada com água, HC1 3N, NaOH, a 10%, água, e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 resíduo obtido por evapçtraç-ã-Q—£o4 submetido a cromatografia, para se recuperar a mancha principal (sílica-gel, acetato de etilo-hexano (30:70). A cristalização a partir de 50 ml de cloreto de metileno e 100 ml de hexano, condensado, por evaporação, para um volume final de 100 ml, deu origem à formação de 0,6 g de trans-2,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-tetrahidrofurano, RMN (CDC1₃): 1,9-2,5 (4H, m, 3-H, 4-H) 3,85 e 3,90 (cada s, 6H, 2 χ 0CH₃), 5,24 (2H, t, J=6,6 Hz, 2-, 5-H), e 6,8-7,0 (6H, m, ArH), p.f.

114-115^SC. A segunda e a terceira fracção renderam 1,1 g de um produto cristalino, contendo uma mistura dos isómeros trans e cis. A separação dos isómeros realizou-se numa coluna de Partisil 10, utilizando-se hexano (80%), acetato de etilo (20%) como eluente. 0 espectro de RMN do c i s-í sómero (P.F. = 92-96⁹C) apresenta-se a seguir.

RMN ( CDC1₃): é 1 ,9-2,5 (4H,m,3H,4-H), 3,88 e 3,83 (cada s, 6H, χ 0CH₃), 5,04 (2H, t, 6,7 Hz, 2-,5-H), e 6,8-7,0 (6H,m,Ar-H)

I

EXEMPLO 2

De acordo com os esquemas reaccionais (2) - (4), referidos nas páginas 7-8 da presente memória descritiva, preparam-se os compostos reunidos nos seguintes quadros:

R	R1	Ar	Ar1
H	__och3	3,4-d imetox ifen i 1 o	idênt i co	a	Ar
OCH3	och3	4-metox í fen i1 o	idêntico	a	Ar
F	H	3- d imet i1am ino 4- c1orofen i1 o	idêntico	a	Ar
F	F	3,4-difluorofen i1 o	idêntico	a	Ar

-Μ-

2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-naftil)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 1-(3,4-dimetoxifeni1)-4-(2-nafti1)-butan-1,4-diona

Agitaram-se, durante cerca de 13 dias, à temperatura ambiente, 2,38 g de acetato de sódio, 3,78 g de cloreto de 3-benzi1-4-meti1-5-(2-hidroxieti1 )-tiazó lio, 10,92 g de 2-naftaldeído , 17,43 g de 3,4-dimetoxibenza 1 deido, 7,00 ml de vinilsulfona e 35 ml de dimeti1 formam ida anidra. A mistura reaccional foi distribuída entre clorofór mio e água e as fases separaram-se. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre carbonato de potássio anidro e evaporadas, num vácuo, obtendo-se cerca de 24,9 g de um 6|£jq*. -Çs_Le- óleo foi cromatografado, resultando 1,8 g de um produto bruto, que foi cristalizado a partir de metanol, obtendo-se 623,2 mg de 1-(3,4-dimetoxifeni1)-4-(2-nafti1)bu tan-14-diona pura, com ponto de fusão de 133^eC.

( Etapa B: Preparação de 2-(3,4-dimeti1feni1)-5-(2-nafti 1) tetrah idrofurano

Adoptando-se o mesmo processo que , aquele referido no exemplo 1, etapa B, embora substituindo o 1 ,2-bis-(3,4-dimetoxibenzói1)-etano utilizado naquela etapa preparativa, e utilizando, em seu lugar, 1-(3,4-dimetoxífeni1 )-4-(2-nafti1)butan-1,4-diona, preparada na etapa A, obtiveram-se 370 mg de 2-(3,4-dimetoxifeni1)-5-(2-nafti1)-tetrah idrof urano , sob a forma uma mistura de isómeros trans e c i s.

í

-48Esta mistura isómera foi separada, mediante HPLC (cromatografia líquida de elevada pressão), obtendo-se o c i s-i sómero (P.F. = 74 - 77⁹C) e o trans-i sómero (P.F. = 112-113⁹C).

EXEMPLO 4

2,3-dimetoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil)p i r i d i n a

Etapa A:

Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(2,3-dimetoxipirid-5-il)-1,4-butanodiona

Uma mistura de 9 g de 5,6-dimetoxipiridin-3-carboxaldeído, 12,6 g de 3,4,5-trimetoxifeni1-vini1 cetona, 2,0 g de brometo de 3-eti1-5-(2-hidroxieti1)-4-meti1tiazólio, 7,0 g de trietilamina, em 300 ml de etanol, foi mantida a refluxo, durante 24 horas, e deixada em repouso, à temperatura ambiente. A medida que a mistura foi arrefecida, formaram-se cristais brilhantes. Os cristais foram filtrados e recristalizados a partir de etanol, obtendo-se 12,5 g do composto em epígrafe, com ponto de fusão de 133-134⁹C.

Etapa B:

Preparação de 2,3-dimetoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trímetoxifenil)-2-furanil)-piridina

g da dicetona atrás referida, em 200 ml de metanol, foram tratados com 4 x 1 g de borohidre-49-

to de sódio, e a solução foi mantida a refluxo, durante 1 hora. 0 solvente foi separado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi filtrada através de uma camada de sílica-gel. Após evaporação, o filtrado deu origem à formação de 12,1 g do diol sob a forma de um líquido viscoso. 4 g deste diol, 1,5 g de trietílamina, 1,1 g de cloreto de metanossulfonilo, em 200 ml de cloreto de metileno, foram agitados, durante 30 minutos, e, em seguida, a mistura foi tratada com 100 ml de éter. A fase orgânica foi extraída com 3 x 100 ml de hidróxido de sódio, a 10%, foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de uma camada de sílica-gel e evaporada, obtendo-se 2,6 g de um resíduo quase incolor, que foi submetido à cromatografia numa coluna de Whatman Magnum 20, obtendo-se 750 mg do trans- i sómero de 2,3-d imetox i-5-(tet rah idro-5-(3,4,5^, trimetoxifeni1)-2-furani1)-piridina e o correspondente cis

-i sómero.

Seguindo uma sequência reaccional semeliiãn-te-je—uti lizando-se 6-metoxipiridin-3-carboxi-aldeído, em vez de 5,6-dimetoxi-piridiη-3-carboxia 1deído, preparou-se

2-metoxi-5-(tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil)-pi ridi na.

EXEMPLO 5

2,5-bis-(2,3-dimetoxi-5-piridi1)-tetrahidrofurano (c i s e trans-i sómeros )

Etapa A: Preparação de 1,4-bis-(2,3-dimetoxipirid-5-i1)-1,4butanod i ona

0,5 g de 2,3-dimetoxi-5-piridi1 vinilcetona, 0,45 g de 5,6-dimetoxipiridin-3-carboxiaIdeído, 100 mg de brometo de 3-etil-5-(2-hidroxieti1)-4-metíltiazólio e 250 mg de trieti1amina, em 20 ml de etanol absoluto, foram mantidos a refluxo, durante 5 horas e, em seguida, arrefecidos até à temperatura ambiente. A dicetona cristalina foi recuperada por meio de filtração:

P.F. = 171-173⁹C. Rendimento: 306 mg.

Etapa B:

Preparação de 2,5-bis-(2,3-dimetoxipirid-5-i1)-tetrahidrofurano (trans- e cis-isómeros)

250 mg da diacetona atrás obtida foram reduzidos, com 200 mg de borohidreto de sódio, em metanol, tal como sucedeu nos casos precedentes, obtendo-se 245 mg de um dio1_branco, gomoso. Este diol foi dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno e a solução foi tratada com 75 mg de trietilamina e 80 mg de cloreto de metanossulfonilo. De pois de agitar durante 30 minutos, removeu-se o solvente e a mistura não-elaborada foi purificada mediante TLC preparativa (acetato de eti1o/hexano, 50/50), obtendo-se 182 mg da mistura isómera (cis-trans) (R_f = 0,48). Esta mistura foi separada mediante HPLC (coluna de Whatman Magnum 20; acetato de etilo-hexano (50-50)), obtendo-se 38 mg do trans-isómero e 44 mg do cis-isómero.

EXEMPLO 6

3-/tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifen il)-2-furan3-piridina

Etapa A:

Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-piridi1)- - 1,4-butanod i ona

3/10 g de cianeto de sódio, em 15 ml de dimetiIformamida (DMF) foram adicionados, gota a gota, a 1,3 g de piridin-3-carboxialdeído, dissolvido em 10 ml de DMF. Juntaram-se 2,0 g de 3,4,5-trimetoxifeni1vini1cetona, em 10 ml de DMF, gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada, durante a noite. No dia seguinte, juntaram-se 200 ml de água destilada e continuo-se a agitar até precipitar a dicetona. Após filtração e cristalização do precipitado, a partir de metanol, obtiveram-se 1,6 g de dicetona.

Etapa B: Preparação de trans e cis-3-Ztetrahidro-5-(3,4,5

-trimetoxifenil)-2-furanil7-piridina

De acordo com o processo descrito no exemplo 4, etapa B, preparou-se trans- e cis-3-/tetrahidro-5-(3,4,5-tri me toxifenil)-2-furanil_7-piridina.

EXEMPLO 7

2,5-Bis-(2-furanil)-tetrahidrofurano

Etapa A: Preparação de 1 ,4-bis-(2-furani1)-1,4-butanodiona

Preparou-se LDA a partir de 20 ml de THF, 10,1 g de d i i soprop i 1 amina e 38,5 ml de r^-butilato de lítio 2,1M, a -10-C. Abaixou-se a temperatura até -40^sC, e juntaram-se 11 g de 2-acetiI-furano; continuo-se a agitar durante 1 hora, a -78^QC. Em seguida, juntaram-se 13 g de cloreto cuproso anidro e continuou-se a agitar durante 4 horas. Em seguida, adicionaram-se 500 ml de HC1 IN e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca (sobre sulfato de sódio), foi filtrada e evaporada, obtendo-se

5,3 g de um óleo escuro. A seguir à cromatografia 'flash', numa coluna de sílica-gel, e depois da eluição da banha de R^= 0,37, com hexano-acetato de etilo (75/25), obtiveram-se 830 mg da dicetona desejada, que foi cristalizada mais exaustivamente a partir de cloreto de metileno-hexano: P.F. = 131-132⁹C.

Utilizando-se 12,6 g de 2-acetil-tiofeno e procedendo de acordo com o método atrás indicada, obtiveram-se 770 mg de 1 ,4-bis-(2-tieni1)-1,4-butanodiona , com pontçude- -f,us-ã-o de 130-131^eC.

Etapa B:

Preparação de 2,5-bis-(2-furaní1)-tetrahidrofurano

440 mg da dicetona atrás preparada foram suspensos em 25 ml de THF, e reduzidos ao diol, com 20 mg de hidreto de aluminato de lítio, a 0^eC. Os 440 mg de diol, não-cristalizados, obtidos, foram dissolvidos em 25 ml de cloreto de metileno e tratados com 240 mg de trietilamina e 230 mg de cloreto de metanossulfonilo. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional foi tratada com 80 ml de éter e a fase orgânica foi lavada, sucessivamente, com 2 x 50 ml de HC1 1N, 2 x 50 ml de NaOH, a 5%, e água destilada. 0 resíduo obtido após secagem, filtração e evaporação da fase orgânica, foi separada por meio de cromatografia 'flash' (coluna de sílica-gel; eluição com acetato de eti1o-hexano, 5/95), obtendo-se 33 mg do trans-isómero e 30 mg do cis-isómero.

Seguindo, essencialmente, os mesmos métodos adoptados nas etapas A e B, obtiveram-se 160 mg de trans- e 115 mg de c_í_s-tetrahidro-2,5-bis-(2-tieno)-furano a partir de 460 mg de 1,4-bis-(2-tieni1)-1,4-butanodiona.

EXEMPLO 8

2,6-dimetoxi-4-Ztetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanil7

-piridina (trans-isómero)

Etapa A: Preparação de 2,6-dimetoxi-isonicotinaldèído

Preparou-se 2,6-dimetoxiisonicotinaldeído a partir de ácido citrazínico, segundo o método conhecido /Í.L. Stogryn, J. Het. Chem. , 1 1, 251 ( 1974)7: P.F. = 75-77^sC (P.F. = 74-75^sC, segundo indicações referidas na bibliografia citada).

Etapa B: Preparação de 1 -(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona

Uma mistura de 2,11 g de 2,6-dimetoxi-isonicotinaldeído, 2,81 g de 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona e 0,42 g de brometo de 3-eti1-5-(2-hidroxieti1)-4-meti1 -tiazólio foi dissolvida em etanol fervente absoluto (15 ml).

Juntaram-se, a esta solução, 1,21 g de trietilamina, e a solução reaccíonal foi aquecida, a refluxo, durante 14 horas. A mistura reaccíonal foi concentrada, até à secagem, e o resíduo

I foi recristalizado, 3 vezes, a partir de etanol, obtendo-se

1,8 g da dicetona desejada. P.F. = 81-83²C.

Etapa C:

Preparação de 1 -(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5trimetox ifen i1)-1,4-butanodiol

Uma solução de 1-(2,6-dimetoxipirid-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona (1,0 g), em metanol (150 ml) foi mantida a refluxo, com borohidreto de sódio (0,23 g), durante 10 minutos. A mistura foi evaporada, até à secagem. 0 resíduo foi purificado mediante TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura (revelação com metanol, a 5%, em cloreto de metileno), obtendo-se 1,0 g do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.

EtapçuD.;· .-j-^r-epa ração de 2,6-d imetox i-4-/tetrah i dro-5-( 3,4,5-trimetoxifeni 1 )-2-furani 17-piridina (transe cis-isóme)

0,28 g de cloreto de metanossulfonilo foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 1-(2,6-dií metoxi pi ri d-4-i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen ίI)-1,4-butanodiol (1,0

g) e 0,28 g de trietilamina, em cloreto de metileno (50 ml), à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, por um período de 30 minutos, e extraída com NaOH, a 10%, (10 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução salina e foi seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente obteve-se uma mistura em bruta, que foi purificada mediante TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 1 mm de espessura, que foram reveladas mediante acetato de etilo (30%), em hexano, obtendo-se o produto purificado (mistura isómera, cis-trans)(210 mg) e ainda material de partida que não reagiu (200 mg). A mistura de trans- e cis_ -isómeros foi separada mais exaustivamente mediante HPLC, uti-55lizando-se uma coluna de Partisil 10, e foi eluída com acetato de etilo, a 30%, em hexano, a um débito de 10 ml/minuto, obtendo-se o composto trans 4 (80 mg; tempo de retenção = 33 minutos) e o cis-isómero (100 mg; tempo de retenção = 41 minutos ).

EXEMPLO 9

Trans-2,3-d imetoxi-6-£tetrah i dro-5-(3,4,5-trimetoxifen ί1)-2furani17-piridina

Etapa A: Preparação de 2,3-dimetoxi-6-piridinaIdeído

Na síntese de 5,6-dimetoxinicotinaldeído foi isolado, como produto secundário, 2,3-dimetoxí-6-piridinaldeído, segundo o processo conhecido, divulgado por (E.

L. Stogryn, J. Het. Chem., 11, 251 (1974)): mp. 86-87^δ0.

Etapa B: Preparação de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen i1) -1,4-butano d i o n a

Seguindo, no essencial, o processo adoptado no exemplo 8, Etapa B, obteve-se o composto em epígrafe. Rendimento de 70%. P. F. = 130,5-132,5^ÔC.

-56“

Etapa C:

Preparação de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol

Uma solução do produto da etapa B (1,25 g), em metanol (50 ml), foi mantida a refluxo com borohidreto de sódio (0,26 g), durante 10 minutos. 0 resíduo evaporado foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizan do-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram re veladas com acetato de etilo, a 60%, em cloreto de metileno, obtendo-se 1,1 g de 1 -(2,3-dimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol sob a forma de um óleo.

Etapa D:

Preparação de 2,3-dimetoxi-6-/tetrahidro-5-(3,4,5tr imetox if en i 1) - 2 - fu ran í 1_7 -piridina (trans - i sómero)

Durante um período de 10 minutos, 0,14 g de cloreto de metanosulfonilo foi adicionado, à temperatura ambiente, a uma solução do produto obtido na última etapa (0,60 g) e de 0,22 g de trietilamina, em cloreto de metileno (30 ml). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, e extraída com NaOH, a 10% (10 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução salina e foi seca so bre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, ficou um re_ síduo, que foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 1 mm de espessura, que se revelam mediante acetato de etilo, a 50%, em cloreto de metileno, obtendo-se o produto purificado (mistura isómera) (300 mg) e o material de partida recuperado 7 (120 mg). A mistura de cis- e trans-isómeros foi separada mediante HPLC numa colij na de Partisi1 10 e foi eluída com acetato de etilo, a 35%, em hexano (débito: 10 ml/minuto), obtendo-se o composto trans, 2,3-d imetoxi-6-/tetrah idro-5-(3,4,5-trimetox ifenil)-2-furanilJ -piridina (140 mg; tempo de retenção = 51 minutos) e o isómero

cis (135 mg; tempo de retenção = 61 minutos).

EXEMPLO 10

Trans-2,3,6-trimetoxi-5-Z'tetrahidro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-furanilJ-piridina

Etapa A: Preparação de 5,6-dibromo-2,3-dimetoxípiri dina

Juntaram-se 10,4 g de bromo, em

13,5 ml de ácido acético, a uma solução de ácido acético (45 ml), a 10-12-C, contendo 3,4 g de 2,3-dimetoxipiridina e 5,0 g de acetato de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas, à temperatura ambiente, foi deitada em água gelada e neutralizada pela adição de uma solução de hidróxido de sódio, a 25%. Após extracção com cloreto de metileno, evaporação do solvente e recrista1ização do resíduo a partir de éter-clorofórmio, obtiveram-se 1,6 g de 5,6-dibromo-2,3-dimetoxipiridina.

Etapa B: Preparação de 5-bromo-2,3,6-trimetoxipiridina

Uma mistura de 5,6-dibromo-2,3dimetoxi-piridina (1,6 g), metóxido de sódio (1,5 g) e metanol (2 ml), em dioxano (8 ml) foi mantida a refluxo, durante horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi extraído com clorero de metileno. 0 extracto foi filtrado através de sílica-gel e o filtrado foi evaporado, até à se

cagem. 0 resíduo foi recrista1izado a partir de hexano, obtendo-se 5-bromo-2,3,6-trimetoxi-piridina (500 mg). P.F. = 74,5 - 75,5^SC.

Etapa C : Preparação de 2,3,6-trimetoxi-5-piridinaldeído

Fez-se reagir uma solução de éter, a 10%, de 5-bromo-2,3,6-trimetoxi-piridina com um ligeiro excesso de nrebutilato de Iítio a -35⁹C, sob agitação. A mistura foi ainda agitada durante mais 1 hora, a -35^SC. Juntou-se DMF em excesso (2 x) e a mistura reaccional foi deixada em repouso, durante 1 hora, a -20⁹C. A mistura reaccional foi tratada com uma solução de cloreto de amõnio. Colheu-se o produto sólido, que foi purificado, obtendo-se 2,3,6-trimetoxi-5-piridinaldeído.

Etapa D: Preparação de 1 -(2,3,6-trimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,

5-trimetoxi feni1)-1,4-butanodiona

Adoptando-se, no essencial, o processo do exemplo 8, etapa B, obteve-se 1-(2,3,6-trimetoxipiríd-6-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona.

Etapa E: Preparação de 1 -(2,3,6-trimetoxipirid-6-i1)-4-(3,4,5-tr imetoxi fen i1)-1,4-butanodi o 1

Obteve-se o composto em epígrafe segundo o processo do exemplo 9, etapa C.

Etapa F:

Preparação de 2,3,6-trimetoxi-5-Ztetrahidro-5-(3,4,5tr imetox i f en ί 1 )-2-f uran i l_7-pi r id i na (isómero trans )

Obteve-se o trans-isómero do composto em epígrafe, seguindo, no essencial, o processo do exemplo 9, etapa D.

EXEMPLO 11

2-Metox i-4-/tetrahidro-5-(3,4,5-t ri metoxi fen il)-2-furanil_7tiazole

Etapa A: Preparação de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo

0,85 g de 2-bromotíazol-4-carboxilato de etilo foram mantidos a refluxo com uma solução metanólica de metóxido de sódio (0,15 g de sódio, em 8 ml de metanol) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secagem. Após purificação do resíduo por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram reveladas com cloreto de metileno, obtiveram-se 0,41 g de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo, com ponto de fusão de 57-58,5⁹C:

Etapa B:

Preparação de 4-hidroximeti1-2-metoxi-tiazole

1,7 g de 2-metoxitiazol-4-carboxilato de metilo, em 50 ml de tetrahidrofurano, foram tratados com 0,45 g de hidreto de aluminato de 1ítio, em porções. Terminada a reacção (cerca de 10 minutos), a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução saturada de sulfato de sódio, até que todo o material sólido adquirisse coloração branca. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secagem. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram pulverizadas com metanol, a 10%, e, cloreto de metileno, obtendo-se 0,37 g de 4-hidroximetiΙ-2-metoxi-tiazole.

Etapa C:

Preparação de 4-formi1-2-metoxi-tiazole

1,75 g de tetra-acetato de chumbo foram adicionados a uma solução de 4-hidroximetiI-2-metoxi-tiazole (0,50 g), em piridina (10 ml). A mistura resultante foi agitada, a 60^eC, durante um período de 1 - 1/2 horas e foi em água gelada (50 ml). A mistura foi extraída com éter (30 ml, 3 vezes). A fase etérea foi lavada com ácido clorídrico 1N (30 ml; 2 vezes) e foi seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente obteve-se o produto (amida), que foi purificada por meio de TLC preparativa, uti1izando-se chapas de sílica-gel de 2 mm de espessura, que foram reveladas com cloreto de metileno, obtendo-se 0,27 g de 4-formi1-2-metoxi-tiazole puro.

Etapa D: Preparação de 1-(2-metoxitiazoI-4-il)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona

Seguindo o processo do exemplo 8, etapa B, obteve-se o composto em epígrafe a partir de 5-formil-2-metoxi-tiazole.

Etapa E: Preparação de 1 -(2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-tH metox i fen i1)- 1,4-b u t a η o d iol

De acordo com o processo do exemplo 8, etapa C, obteve-se 1 -{2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol a partir de 1-(2-metoxitiazol-4-i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanod iona.

Etapa F: Preparação de trans-2-metoxi-4-Ztetrahidro-5-(3,4 ,

5-trimetoxifenil)-2-furanil7-tiazole

De acordo com o processo do exemplo 9, etapa D, obteve-se o trans-isómero do composto em ep^ grafe a partir de 1 - (2-metox i t i azol-4-i 1 )-4-(3,4,5-tr imetox_i_ feni1)-1,4-butanodiol.

EXEMPLO 12

Trans-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano

Etapa A: Preparação de 3-dimetilamino-1-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1-propanona —62—

Uma mistura de 210 g (1 mole) de

-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-etanona, 45 g (1,5 moles) de para-formaldeído, cloridrato de dimetilamina e 300 ml de etanol, contendo 1 ml de ácido clorídrico concentrado, foi aquecida a refluxo, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Juntaram-se mais 30 g (1 mole) de para-formaldeído e continuou-se a aquecer, durante mais 2 horas. A mistura reaccional quente foi deitada, sob agitação enérgica, em acetona (2,4 litros). A suspensão obtida foi aquecida, a 60^eC, durante 15 minutos, foi arrefecida e filtrada. 0 sólido obtido foi lavado com acetona e foi seco, obtendo-se 196 g (rendimento: 65%) do composto _1_, com ponto de fusão de 175⁹C.

Uma mistura de £ (147,5 g, 0,48 moles), em NaOH, 1N (750 ml) foi agitado com EtOAc (4 x 100 ml). Os extractos orgânicos reúnidos foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, num vácuo, obtendo-se 126 g (rendimento: 97%) de 3-J. i ma^iXam i η o -1 - (3,4,5-t r imetoxif en i 1) -1 -propanona , com ponto de fusão de 45-47⁵C.

Etapa B:

Preparação de 1 , 2-bis-(3,4,5-trimetoxibenzoí1)-etano

Uma solução de 16,1 g (82 mmoles) de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, em DMF (20 ml), foi adicionada, durante um período de 1,5 horas, a uma suspensão, agitada por um dispositivo mecânico, de NaCN (0,4 g, 8 mmoles), em DMF (20 ml), sob aquecimento, a 35^eC, numa atmosfera de azoto. Passado um período adicional de 0,5 hora, a 35^QC, uma solução de 3-dimeti1amino-1-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-etanona (22 g, 82 moles), em DMF, (20 ml), foi adicionada, durante um período de 2 horas, e a mistura resultante foi agitada, a 35^SC, durante 18 horas. Após a diluição com água (400 ml) e acidificação pela adição de ácido clorídrico diluído, a suspensão obti-63-

da foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com água e etanol (4 x 125 ml) e seco, obtendo-se 26,4 g (rendimento: 77%) de 1,2-bis-(3,4,5-trímetoxibenzoí1)-etano, com ponto de fusão de 193-196^QC.

Etapa C: Preparação de 1 ,4-bis-(3,4,5-trimetoxifenί1)-1,4butanod i ol

1,2-bis-(3,4,5-trimetoxifenil) -etano (49,9 g, 0,12 mole) foi adicionado, em porções, durante um período de 20 minutos, a uma suspensão de hidreto de aluminato de lítio (9,1 g, 0,24 mole), em THF (625 ml), numa atmosfera de azoto. Durante esta operação manteve-se a temperatura inferior a 0^eC. Decorrida 1 hora, a 0⁹C, mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Depois do arrefecimento até 0⁹C, juntaram-se 38 ml de EtOAc, gota a gota e, em seguida·,-4UÔ-ml de CH₂C1₂ e NaOH, a 5% (100 ml). A suspensão obtida foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, filtrada e o sólido foi lavado com CH₂C1₂. Após evaporação do filtrado, in vacuo, o resíduo foi dissolvido em CH₂C1₂» lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, num vácuo. Após cristalização do resíduo a partir de hexano/c1 oreto de metileno obtiveram-se 40,1 g (rendimento: 80%) de 1,4-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol, com ponto de fusão de 127-130^sC.

Etapa D: Preparação de trans-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrah idrofurano

Uma solução de ácido trifluoroacético, a 10% (v/v), em CHClg (1030 ml), foi adicionada, durante um período de 0,5 hora, a uma solução de 1,4-bis-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (103 g, 0,24 moles), em CHC1₃

(1030 ml), arrefecida até -30⁹C. A mistura foi mantida a -20⁹C, durante 90 horas e, em seguida, foi lavada com NaOH, a 5%, gelado, (2100 ml), água (2000 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada, num vácuo. 0 resíduo xaroposo (108 g) foi submetido à cromatografia numa coluna de sílica-gel (1100 g). Após eluição, primeiro com CH₂C1₂ (2 litro) e EtOAc-hexano (1 : 3, 4 litro), o produto bruto (81 g) foi eluído depois com uma mistura de EtOAC-hexano (1 : 1). A trituração com hexano quente (3 x 750 ml) deu origem à formação de 63,8 g de um produto cristalino, bruto. Após 3 operações de recristalização em ciclohexano-EtOAc (20 : 1), obteve-se trans-2,5-bis-(3,4,5-trímetoxifeni1)-tetrahidrofurano, contendo menos de 1%

do cis-isómero, com ponto	de	fUSãO	de	140-142 sc.
Calculado para: C22H28°7*	c,	65,33;	H,	6,98.
Encontrado:	c,	65,60;	H,	6,80.

Adoptando, no essencial, o mesmo processo que aquele descrito nas etapas A - D, foram preparados os seguintes compostos aparentados:

-65Inibição da ligação à membrana trombocitária do coelho

R4	R5	IC50 (nM)	Constantes fisicas
I	OCH2CH=CH2	13.0	P.F· 85-86°C
OCH3	°ch 2-<	8.3	óleo
och3	OCH2CH=CH2	58.0	óleo

RMN (CDC1₃):

60.22 — 0.30 (m, 2H, ciclopropano

C-l + C-2 (CH's(9))

0.48 - 0.58 (m, 2H, ciclopropano	C-l + C-2
CH's (6))
1.20 - 1.32 (τη, 1H, ciclopropano	» C-3)
1.86 - 2.10 (m, 2H, THF C-3 e	C—4 (c+d))
2.32 - 2.56 (m, 2H, THF C-3 é	C-4 (c+d))
3.8 (d, 2H, ciclopropil metilo
ch2'6)

3.88	(ε,	6Η,
3.90	(ε,	6Η,
3.86	(ε,	3Η,
5.16 - 5.26	(m,	2Η,
6.64	(ε,	2Η
6.66	(ε,	2Η

e & f metoxi CH^ ’ s) e δ f metoxi CH^ ' s) g metoxi ~ CH^ ' ε) THF C-2 + C-5 CH‘s) protões aromáticos) protões aromáticos)

RMN

(CDC1-):

61,9

2H, THF C-3 + C-4 (d t- e))

- 2,12 (m,

2,4 -	2^56	(m,
	3.86	(ε,
	3.88	(ε,
	3.90	(ε,
	4.52	(d,
5.18	-5.28	(m,
5.14	- 5.38	(m,

2H,

3H, h metoxi

6H, metoxi

6H, metoxi

THF C-3 + C-4 (d + e))

CH₃'s)

CH₃’s (g + f))

CH₃ ' s (g. +. f))·

6.04 (a — 6.22 (m,

6.66 (s,

2H, C-l do grupo aliloxi)

2H, C-2 + C-5 THF CH's)

2H, C-3 CH„ ' s do grupo aliloxi ♦ b>)

ÍH, C-2 CH do grupo aliloxi

4H, protões aromáticos)

-67EXEMPLO 13

Etapa A:

Preparação de 4-a1i1oxi-5-íodo-3-metoxibenzaldeído

27,5 ml (0,32 moles) de brometo de alilo foram adicionados a 80^QC a uma solução de '50,0 g (0,18 moles) de 5-iodo-vani1ina , em DMF (200 ml), contendo 48 g (0,35 moles) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada, a esta temperatura, durante 1 hora, foi filtrada e o filtrado foi evaporado até se formar um resíduo, que foi purificado mediante HPLC (hexano-acetato de etilo, 4:1 v/v), obtendo-se 4-aliloxi-5-iodo-3-metoxibenzaldeído (48 g, rendimento: 84%).

Etapa B: Preparação de 1-(4-ali1oxi-5-iodo-3-metoxifenί1 )-4-(3,4,5-trimetox ifen i1)-1,4-butanodiona i—'· -------------------------

Uma mistura de 46 g (0,15 moles) de 4-aliloxi-5-iodo-3-metoxibenzaldeído, 38 g (0,16 moles) de

3,4,5-trimetoxifeni1viniIcetona e 6 g (0,07 moles) de tiazole como catalisador, em trietilamina (200 ml), foi aquecida até 70^sC, sob agitação, durante 2 horas, e foi mantida à temperatura ambiente, durante a noite. Juntou-se etanol à massa sõlj_ da, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até se formar um re síduo, que foi purificado por meio de HPLC (hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v). Obteve-se, 1 -(4-ali1oxi-5-iodo-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona num rendimento de 65 g (83%), com ponto de fusão de 113-114⁹C.

I ι

Etapa C: Preparação de 1 -(4-aIi1oxi-3-metoxi-5-meti11iofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifen ί1)-1,4-butanod iona

Uma mistura de 5,0 g (9,3 mmoles) de 1-(4-a1i1ox i-5-iodo-3-metoxifen ί1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)- 1 ,4-butanodiona e 3,0 g (27,1 mmoles) de tiometano de cobre, em N-meti1-2-pirrolidona (50 ml), foi aquecida até 158⁹C (temperatura do banho), durante 2 horas; em seguida, a mistura foi arrefecida e evaporada, até à secagem. A mistura reaccional foi purificada mediante HPLC preparativa (diclorometano-acetato de etilo; 98:2, v/v), obtendo-se o material de partida que não reagiu (1,5 g), e 1,2 g (rendimento de 40%, referido ao material de partida que não reagiu) de 1-(4-ali1£ x i-3-metox i-5-met i11iofen i1)-4-(3,4, 5-trimetox ifen i1) -1 ,4-butanod i ona .

R-M.N.(_Cdc1₃): 62,49 (s, SCH₃), 3,45 (s, , 3,93, 3,94, 3,96 (3s, 4 OCH₃>, 4,65 (d, ÇH₂CH=CH₂), 5,21-5,45 (CH₂CH=ÇH₂), 6_?13 (m, CH₂ÇH=CH₂), 7^27 (s, ArH-C₄), 7,41/7,49 (2d, ArH-Cj).

Etapa D: Preparação de 1 -(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-metiItiofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)- 1,4-butanodiol

100 mg de hidreto de lítio e alumínio foram adicionados a uma solução de 1 -(4-aliloxi-3-metoxi-5-met i11 i ofeni1)-4-(3,4,5-trimetox ifeni1)- 1,4-butanodiona (1,0 g, 2,2 mmoles), em tetrahidrofuráno (10 ml), a 0^eC. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durain te 0,5 hora, e foi saturada com hidróxido de sódio 2N. 0 ma terial residual foi filtra'do e lavado com THF-Et₂0 (1:1, v/v).

Os filtrados reunidos foram evaporados, obtendo-se 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiol (1,0 g, 99%), que foi utilizado na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional. RMN do composto em epígrafe .

(CDC1₃): 60,88 (b, CH₂CH₂), 2,43 (s,

SCH₃), 3,85, 3,86, 3,87 (3s, 4 OCH₃>, 4,54 (d, ÇH₂CH=CH₂), 4,72 (b, 2 CHOH), 5,22-5,45 (CH₂CH=ÇH₂), 6,16 (m, CH₂ÇH-CH₂), 6,60, 6,74 (2s, ArH).

Etapa E: Preparação de 2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofen i1) - 5-(3,4, 5-trimetox ifeni1)-tetrah idrofurano ( cis e trans-i sómeros) ml de ácido trif1uoroacético, a 10%, em clorofórmio, foram adicionados a uma solução de 1,0 g (2,2 mmoles) de 1-(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni 1)-1,4-butanodiol, em 15 ml de cloro fórmio, a 0^eC. A solução foi mantida â temperatura ambiente, durante 2 horas, foi diluída com clorofórmio e lavada com uma solução diluída de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica foi seca e evaporada até se formar um resíduo, que foi aplica do sobre uma coluna de sílica-gel para cromatografia flash e eluída com hexano - acetato de etilo (2:1, v/v ), obtendo-se o trans-isómero (417 mg, 43%, componente mais móvel) e o cis-isómero (208 mg, 22%). RMN do cis-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano (CDC1₃ ):

62,02, 2,45 (2m_z CH₂CH₂), 2,40 (s, SCH-j), 3,86,^3,87 (2s, 4 DCH₃), 4,55 6 larg® <H₂CH=CH₂), 5,07 (H-2, H-5,tripleto largo), 5,23-5₎46 (CH₂CH=ÇH₂), 6,17 (m, CH₂ÇH=CH₂), 6,69 (s, ArH-Cg), 6,83-6,85 (2d, ArH-C^) .RMN do correspondente trans- isómero: (CDCl^) ,

62,01, 2,49 (2m, CH₂CH₂), 2,46 (s, SCH₃),

87, 3,90, 3,91 (3s, 4 OCH₃) 4,56 (Qupleto largo) çi₂CH=CH₂), 5,23 (H-2, H-55,23-5/46 (CH₂CH=ÇH₂), 6,18 (m, CH₂ÇH=CH₂), 6,67 (s, ArH-C₅), 6,82-6,83 (2d, ArH-C₂).

EXEMPLO 14

T rans-2-(4-ali1ox i-3-metox i-5-metilsulfinilfeníl)-5-(3,4,5-trimetox i feni1)-tetrah idrofurano mg (0,19 mmoles) de ãcido 3-cIo roperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada de 80 mg (0,18 mmoles) de trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, em 3 ml de diclorometano. Passada meia hora, a solução resultante foi di luída com diclorometano e foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água, e foi seca e evaporada até se obter um resíduo. 0 produto obtido foi purificado mediante cromatografia flash (hexano-acetato de etilo; 1:1, v/v), obtendo-se 56 mg (68 % de rendimento) de trans-2-(4-alí1oxi-3-metoxí-5met i1sulf inilfeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano sob a forma de uma mistura de isómeros.

EXEMPLO 15

Trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-met iIsulfoniIfen i1)-5-(3,4,5trimetox ifen i1)-tetrahidrofurano mg (0,36 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada de 80 mg (0,18 mmoles) de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-metiltiofeni1 -5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano, em 4 ml de diclorometano. Passada 1 hora, a mistura da reacção foi elaborada de maneira habitual e foi purificada mediante cromatografia 'flash' de coluna (mistura de hexano e de acetato de etilo; 2:1, v/v), obtendo-se 60 mg (rendimento: 70%) de trans-2-(4-a1i1oxi-3-metoxi-5-met i1sulfonilfeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeni 1)-tetrahidrofurano, que cristaliza quando deixado em repouso durante algum tempo. P.F. = 97-98^ôC (Et₂0-éter de petróleo ),l.-RMN^D€1₃) :

61,99, 2,49 (2m, CH₂CH₂), 3,25 (s, SO₂CH₃), 3,84, 3,88, 3,93 (3s, 4 OCH₃), 4,67 (2t, J 6,0, 1,0 HZ ÇH₂CH=CH₂), 5,15-5,26 (H-2, H-5, CH₂CH=ÇH₂), 6,18 (m, CH₂ÇH=CH₂>, 6,61 (s, ArH-C₅), 7,27, 7,51 (2d, J 2,0 Hz, ArH-C₂>.

EXEMPLO 16

Trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxi feni 1 )-tetrahidrofuranò

-72Uma solução de 100 mg de trans-2-(4 - a 1i1oxi-3-metoxi-5-meti11 iofen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)tetrahidrofurano, em 3 ml de acetato de etilo, contendo paládio-em-carvão (a 10%, 80 mg), foi hidrogenada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etilo. Os filtrados reúnidos foram evaporados, obtendo-se 90 mg (rendimento: 90%) de trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, que foi utilizado directamente na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.

EXEMPLO 17

T rans.-.2- (3-umetox i - 5-met i I su lf on i1-4-propoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifen iI)-tetrahidrofurano mg (0,25 mmoles) de ácido 3-clo roperbenzóico foram adicionados a uma solução agitada do produto formado no exemplo 16 (54 mg, 0,12 mmoles), em 4 ml de diclorometano. Decorrida 1 hora, a mistura reaccional foi elaborada de forma usual e foi purificada por cromatografia 'flash' (mistura de hexano e de acetato de etilo, 3:1, v/v), obtendo-se 40 mg (rendimento: 69%) de trans-2-(3-metoxi-5-metilsulfoniI-4-propoxífenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, que começa a cristalizar quando deixado em repouso durante algum tempo. P.F. = 95-96²C

-73(Et₂O-Pet.Et₂O); RMN (CDCl^: 61,05 (t, J

7,5 Hz, CH₃), 1,89 (m, CH₂ÇH₂CH₃), 1,89, 2_y49 (2m, H-3, H-4), 3,26 (s, SO₂CH₃), 3,85, 3,89,

3,93 (3s, 4 OCH₃), 4_;12 (t, OijCHjCHj), 5,16-5,28 (H-2, H-5), 6,62 (s, ArH-C₅), 7,27, 7,51 (2d, ArH-C₂).

EXEMPLO 18

Preparação alternativa de trans-2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifenil ) - 5-(3,4,5-trimetoxi fen i1)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 1 -(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifeni1)- -4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanod i ona

Uma solução de 26 g (0,08 moles) de 5-iodo-3-metoxi-4-propoxibenzaldeído, em 75 ml de DMF, foi adicionada, durante um período de 15 minutos, a uma solução agitada de cianeto de sódio (4 g, 0,08 mmoles), em 100 ml de DMF, a 35⁹C. Depois de agitar durante 20 minutos, uma solução de 18 g (0,07 moles) de 3-dimeti1amino-1-(3,4,5-trimetoxifεπί 1 )- 1 -propanona , em 100 ml de DMF, foi adicionada, durante um período de 0,5 hora. A mistura resultante foi agitada, a 35⁹C, durante 1 hora, e mantida à temperatura ambiente, durante a noite. Em seguida, a mistura foi deitada sobre uma solução de 2 litros de ácido clorídrico gelado, a 20%, e o sólido foi filtrado, seco, por sucção, e dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,

filtrada e o filtrado foi evaporado, até à secura. Após cristalização a partir de óxido de eti1eno-hexano, obtiveram-se 24 g (rendimento: 61%) de 1-(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1,4-butanodiona, com ponto de fusão de 120-121^sC.

Etapa B:

Preparação de 1 -(3-metoxi-5-meti11io-4-propoxifen i1) - 4-(3,4, 5-trimetoxi fen il)-1,4-butanodiona

Uma mistura de 10 g (0,16 moles) ml (0,11 moles) de disulfureto de metilo, em 100 de cobre, ml de 2,4-lutid'ina, foi aquecida, sob agitação, a 125⁹C, duran te 2 horas. Juntaram-se à mistura 14 g (0,03 moles) de 1-(5-iodo-3-metoxi-4-propoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona e os reagentes foram aquecidos até 160⁹C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi cjonoent-r-a-do até se obter um resíduo, que foi dissolvido em dic1orometano.

ica-gel (100 g), acetato de etilo. Os filtrados reúnidos foram evaporados, até à secagem. Juntou-se éter etílico e colheram-se os cristais que se formaram (8,85 g, 73%). P.F. = 113-114^eC.

A fase orgânica foi filtrada através de síe o sólido foi lavado com dic1orometano e

Etapa C: Preparação de 1-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifen i 1) -4-(3,4,5-tri m etoxifenil)-1,4-butanod i o 1 composto em epígrafe foi preparado segundo o processo adoptado no exemplo 13, etapa D, e foi obtido um rendimento práticamente quantitativo.

ι

Etapa D:

Preparação de 2-(3-metoxi-5-metiltio-4-propoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetox i feni1)-tetrah idrofurano (cis- e trans-isómero)

Os compostos em epígrafe foram preparados de maneira similar à descrita no exemplo 13 etapa E, e obtidos num rendimento de 65% (trans : c i s = 2 : 1).

EXEMPLO 19

Trans-2-(4-a1i1óxi-3-metoxi-5-nitrofenil )-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 4-aliloxí-3-metoxi-5-nitrobenzaldeído

5-Nitro-vani1ina foi tratada com

um excesso de brometo de alilo, em DMF anidro, na presença de carbonato de potássio, obtendo-se 4-a1i1oxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldeído, com ponto de fusão de: 67-68⁵C.

Análise: calculada para: C^H^NOg: C, 55,69; H, 4,67; N, 5,91.

Encontrado:

C, 55,56; H, 4,64; N, 5,76.

Etapa B:

Preparação de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona

-76Uma mistura de 2,22 g (10 moles) de trimetoxifeni1vinilcetona, 2,37 g (10 mmoles) do aldeído preparado na etapa A, e 0,30 g de brometo de tiazólio (catalisador) foi agitada, enérgicamente, à temperatura ambiente, durante 5 a 10 minutos, até se formar uma massa viscosa. Juntaram-se a esta mistura 1,50 ml de trietilamina e a mistura foi de novo agitada enérgicamente, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Em seguida, a mistura foi aquecida até 70-80⁹C, durante 5 horas. A mistura reaccional obtida foi triturada com etanol absoluto (10 ml), frio. 0 produto sólido foi colhido e recrista1izado a partir de metanol, obtendo-se 2,3 g de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nítrofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona pura (rendimento: 50%), com ponto de fusão de

142,5-143,5⁹C.

Análise: Calculada para: ^C23^H25^N09^: C, 60,12; H, 5,48; N, 3,05.

Encontrada: C, 60,16; H, 5,46; N, 2,79.

I

Etapa C:

Preparação de 1-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanod iol

1,6 g da dicetona, 1-(4-aliloxi-3-metox i-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanodiona, em 100 ml de tetrahidrofurano, foram tratados, a O⁹ - 5⁹ C, com LiAlH^ (0,2 g), durante 1/2 hora, e à temperatura ambiente, durante 1 hora. Após a elaboração, a mistura foi purificada por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel (2000 pm), que foram pulverizadas com hexano, a 20%, em acetato de etilo. Obtiveram-se 1,4 g do diol, ou seja, 1-(4-a1i1ox i-3-metox i-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetox i fen i1)-

- 1,4-butanodiol (rendimento: 87%):	P.	F. = 110-111,59C.
Análise calculada para: C23H29N09:	c,	59,60;	H, 6,31; N,	3,	02.
Encontrado:	c,	59,45;	H, 6,33; N,	3,	00.

-77Etapa D:

Preparação de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)-tetrahidrofurano

0,17 g do diol, 1-(4-alíloxi-3-metoxi-5-n itrofen i1)-4-(3,4,5-trimetoxifen i1)-1,4-butanodi ol, em 50 ml de cloreto de metileno, foram adicionados a ácido trifluoroacético (6 ml), a 10%, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 a 3 horas, até ao desaparecimento total do produto do exemplo 19, etapa C e, em seguida, foi extraída com 15 ml de NaOH frio, 1N. A fase orgânica foi separada, e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente deu origem à formação da mistura isómera (cis/trans) que foi recrista1izada, cuidadosamente, a partir de uma mistura de hexano e de cloreto de metileno obtendo-se 0,30 g de trans-'2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano sob a forma de agulhas finas, com ponto de fusão de 119-120^QC.

EXEMPLO 20

Trans-2-(4-a1i1ox i-3-metoxi-5-n itrofen i1)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano

Etapa A: Preparação de trans-2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetox ifen il)-tetrahidrofurano

1,1 g de Trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofen il)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, em 40 ml de t-butanol, foi tratado com um excesso de t-butó- ί

I

I

I

xído de potássio, numa atmosfera de azoto, num tubo de ensaio herméticamente fechado. A mistura foi aquecida até 105^eC, durante 2 horas, e arrefecida, até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi deitada sobre água gelada e foi acidificada pela adição de ácido acético. A mistura obtida foi extraída com cloreto de metileno e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente deu origem à formação do produto bruto, que foi purificado por meio de TLC preparativa, com chapas de sílica-gel (2000 pm de espessura), pulverizadas com hexano, a 30%, em acetato de etilo. 0,92 g de trans-2-(4-h idrox i-3-metoxi-5-n itrofeni1)-5-(3,4,5-trimetoxi feni1)-tetrah idrof urano foram obtidos num grau de pureza de cerca de 95%, e este composto foi aproveitado para a preparação de uma série de compostos análogos de 4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenilo. Recristalização a partir de metanol deu origem à formação de t_r£h_s-2-(4-h idroxi-3-metoxi-5-n itrof eni 1)-5-(3,4,5-tr imetoxifeni1)-tetrahidrofurano, com ponto de fusão de cerca de 260^eC (decomposição).

Etapa B:

Preparação de trans-2-(4-ali1oxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano

mg de trans-2-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, 0,5 ml de brometo ou iodeto de alquilo e 1,0 g de carbonato de potássio pulverizado, em 1,5 ml de DMF anidro, foram agitados, à temperatura ambiente, durante 16 - 68 horas. A mistura foi arrefecida em água e foi extraída com cloreto de metileno. 0 produto isolado foi purificado mais exaustivamente por meio de TLC preparativa, utilizando-se chapas de sílica-gel (1000 pm de espessura), pulverizadas com hexano, 30%, em acetato de etilo, obtendo-se trans-2-(4-.ali 1 oxi-3-metoxi-5-nitrofeni 1)-5-(3,4,5-trimetox ifen i1)-tetrah idrofurano. j i I

Os seguintes compostos representam alguns exemplos nos compostos que se podem obter:

CH₂CH₂CH

CH₂CH₂CH₂CH₃

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃

CH₂COOCH₂CH₃ ch₂-çh-^h₂

P.F.

83.5-85.5°

112.5- 114.5° 112-114°

108.5- 110.5 87-88.5°

125.5- 127°

EXEMPLO 21

Trans-2-(4-aliloxi-5-N-alquílamino-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrah idrofurano

Etapa A:

Preparação de trans-2-(4-a1i1oxi-5-amino-3-metoxifen i1)-5-(3,4,5-trimetox ifen il)-tetrahidrofurano ·*

3,5 g de zinco pulverizado foram adicionados, em porções, durante um periodo de 10 - 15 minutos a uma mistura de 1,0 g de trans-2-(4-aliloxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5,-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano, em THF (50 ml) e 16 ml de ácido acético glacial, mantida a

10-15⁹C (reacção ligeiramente exotérmica). A mistura obtida foi agitada, à temperatura ambiente (25 - 35⁹C), durante 2 horas, e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado, num vácuo, até à secagem. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado. A solução orgânica foi concentrada, até à secagem, e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de cloreto de metileno, obtendo-se 0,86 g de trans-2-(4-a1iloxi-5-N-alquilamino-2-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano (rendimento: 92%), com ponto de fusão de 94-95⁹C.

Etapa B: Preparação de trans-2-(4-aliloxi-5-etoxicarbonilmeti1amino-3-metoxifenί1)-5-(3,4,5-trimetoxife n i1)-tetrah idro f u r a η o mg de trans-2-(4-aliloxi-5-amino-3-metoxifeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, 0,7 ml de bromoacetato de etilo e 1,0 g de carbonato de potás^ sío pulverizado, em 2 ml de DMF anidra, foram agitados, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi evaporada, num alto vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa, utilizando-se uma chapa de sílica-gel (1000 jjm de espessura), revelada com acetato de etilo (30%), em hexano, obtendo-se trans-2-(4-aliloxi-5-etoxicarbonilmetilamino-3-metoxífeni1)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)-tetrahidrofurano (30 mg) sob a forma de um óleo: espectro de massa: m/e: 501.

Adoptando-se, mais ou menos, os mesmos processos, foram preparados os seguintes compostos:

MeO nh₂ n(ch₃)₂ ® jQ

N(CH₃)₃^

NMe-SO₂Me r5___mp ^P-^F·__

OCH₂CH₂CH₃ 98.5-99.5°

OCH₂CH=CH₂ massa πι/θ',4 59 och₂ch=ch₂ och₂ch=ch₂

110-112°

103-104°

EXEMPLO 22

Trans-2-(4-alilox i-5-metanossulfoni1ami no-3-metoxi feni1)-5(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofurano

Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (20 mg), em 0,5 ml de cloreto de metileno, foi adicionado, gota a gota, a 0 - 5⁹C a uma solução agitada de 43 mg de tr_an_s-2-(4-a 1 i 1 ox i-5-ami no-3-metox i f en i 1 )-5-(3,4,5-tr i metoxifeni1)-tetrahidrofurano, em 2 ml de cloreto de metileno contendo 36 mg de trieti1amina. A mistura resultante foi agitada, a 5^eC, durante 1 hora, até a taxa de conversão da reac-82-

ção ser de cerca de 70%. A solução reaccional foi arrefecida pela adição de 0,3 ml de NaOH, a 1%. A solução orgânica foi seca, conçentrada, e o residuo foi purificado mediante TLC preparativa, utilizando-se uma chapa de sílica-gel (1000 pm de espessura), revelada com acetato de etilo (50%), em hexano, obtendo-se 23 mg de trans-2-(4-aliloxi-5-metanossulfonilamino-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetrahidrofu rano, com ponto de fusão de 149-150,5⁹C.

Obtiveram-se os seguintes compostos segundo processos essencialmente iguais que os utilizados acima:

Y__________________R-___________________^P-^FCOCH₃ CH₂CH₂CH₃ m/e 4 59

SO₂CH₃ CH₂CH₂CH₃ 115,5-117,5’

EXEMPLO 23

Trans-2-(3,4,5-trimetox i fen i1)-5-(3-metox i-4-propoxi-5-carboxiamidofenil)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiona

Uma mistura de 20,0 g (36 mmoles) de 1-(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofe ni1)-1,4-butanodiona e 30,0 g (330 mmoles) de CuCN foi suspen_ sa em 200 ml de N-metilpirrolidinona nidra e aquecida até 140⁹C, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. A solução castanho-avermelhada escura, foi arrefecida e deitada em 500 ml de gelo/água. A solução obtida foi extraída ( 2 χ ) com porções de 500 ml de CH^C^- 0s extractos reunidos foram filtrados através de Celite e, em seguida, o filtrado foi lavado ( 3 χ ) com porções de 100 ml de soluções saturadas de cloreto de sõdio. Seguidamente, a solução de cloreto de metileno foi filtrada através de uma camada de sílica-gel (200 g) para a remoção da coloração vermelha. 0 filtrado foi concen trado até se formar um óleo ligeiramente alaranjado. Este óleo foi cristalizado a partir de acetato de eti1o/hexano, obtendo-se 13,5 g de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiona (rendimento: 83%).

Etapa B:

Preparação de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propox i-5-c i anofen i1)-1,4-butanodiol

Uma mistura de 13,5 g (30 mmoles) de 1 -(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofe ni1)-1,4-butanodiona e 2,0 g (53 mmoles) de NaBH₄, em 100 ml de etanol absoluto e 25 ml de acetato de etilo, foi agitada, numa atmosfera de azoto. Aumentou-se a temperatura até 40⁹C, e manteve-se assim, durante 1 hora. A mistura reaccional arrefecida foi adicionada a 200 ml de água gelada e foi ex traída ( 2 χ ) com porções de 300 ml de cloreto de metileno. Os extractos reunidos de cloreto de metileno foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentardos, até se formar um

óleo amarelo (12,0 g; rendimento de 98%). Este composto foi utilizado directamente para a reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.

Etapa C: Preparação de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-tetrahidrofurano

Num balão de fundo redondo, 12,0 g (27 mmoles) de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1,4-butanodiol, dissolvidos em 75 ml de clorofórmio, foram agitados, à temperatura ambiente, numa atmosfera de nitrogénio. Adicionou-se, lentamente, uma solução, a 10%, de ácido trifluoroacético, em clorofórmio (75 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. Juntaram-se mais 20 ml de uma solução, a 10%, de ácido trif1uoroacético, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Juntou-se, seguidamente, uma solução de NaOH, a 10%, em 200 ml de água. A fase de clorofórmio foi concentrado até se formar um óleo incolor. Mediante cromatografia 'flash' de coluna (30% de EtOAc/hexano) separou-se o composto trans do isómero cis (razão de 2 : 1) e, após recristalização a partir de CH^Cl₂/hexano, obtiveram-se 6 g do composto trans desejado, ou seja, trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofeni1)-1etrahidrofurano (rendimento: 53%), com ponto de fusão de 128-130²C. 0 cis-isómero foi recuperado como produto secundário (rendimento de 28%).

Etapa D:

Preparação de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3metoxi-4-propoxi-5-carboxiamídofenil)-tetrahidrofurano

Uma suspensão de 5,1 g (14 mmoles) de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-cianofenil )-tetrahidrofurano, em 100 ml de etanol e 25 ml de NaOH,

a 20%, em água, foi aquecida a refluxo, durante 2 horas. Mais 10 ml de NaOH, a 20%, em água, foram adicionados e mantidos a refluxo, durante 1 1/2 horas. A mistura reaccional arrefecida foi concentrada e extraída (3 x) com porções de 100 ml de CH2CI2- Mediante cromatografia 'flash' de coluna (50% de EtOAc/ hexano) obtiveram-se 3,2 g de trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metox i-4-propoxí-5-carboxiamidofenil)-tetrahidrofurano (rendimento de 60%), após recristalização a partir de EtOAc/ hexano. Ponto de fusão: 108-110^sC.

EXEMPLO 24

T rans-2-Z5-(2-hidroxietilsulfonil)-4-propoxi-3-metoxifenil7-5(3,4,Jã_Ttr-imetoxifen il)-tetrahidrofurano

Etapa A:

Preparação de 1 -(5-iodo-4-propoxi-3-metoxifeni1)-4(3,4,5-trimetoxi1)-butan-1,4-diona

29,2 ml (0,32 moles) de brometo de n-propilo foram adicionados a uma solução de 100 g (0,2 moles) de 1-(3-iodo-4-hidroxi-5-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxi fen i 1) -butan-1,4-diona, em DMF (400 ml), contendo 96 g (0,35 moles) de carbonato de potássio. A mistura foi agitada, a 70^eC, durante 2 horas, e, durante este período, 0 material de partida foi desaparecendo. A mistura obtida foi arrefecida, filtrada e extraída com acetato de etilo, e 0 extracto foi lavado com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, num vácuo, obtendo-se 0 composto bruto. Após cristalização a partir de éter/hexano obteve-se um rendimento práticamente quantitativo do composto em epígra-

fe, sob a forma de cristais brancos, com ponto de fusão de 120-12PC.

RMN (CDClg):

δ 1,08 (t, J=7.5Hz, CH₂CH₂CH₃)

1,87 (m, CH₂CH₂CH₃), 2.41 (t, J=4Hz, COCHgCHgCO), 3,90 e 3,97 (s, U Ar OCH₃>, 4.04 (t, J«=8Hz, OCH₂CH₂CH₃), 7,28 (s, trimetoxifenilo H-2. H-6), 7,51 (d, J=l,5Hz, Iodofenilo Ή-6), 8,06 (d, J-=1.5Hz, Iodofenil Ή-2).

Etapa B: Preparação de 1 -/5-(2-hidroxieti11io-4-propoxi-3 metoxifeni 1 )J7-4- (3,4,5-trimetoxifen i I)- butap -1,4-diona

------- 108 g (0,2 moles) de 1-(5-iodo-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-butan-1,4-diona foram dissolvidos em 800 ml de DMF; juntaram-se 108 g de cobre metálico pulverizado e a mistura resultante foi agitada enérgicamente, a 130-140^QC, numa atmosfera de azoto. Juntaram-se 50 g (0,32 moles) de uma solução de dissulfureto de

2-hidroxietilo, em DMF (200 ml), e a mistura resultante foi agitada enérgícamente, a 130-140^QC, durante a noite. A mistura reaccional castanho-avermelhada foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo, lavado com água (5 x 1 litro) e uma suspensão de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado, num vácuo, obtendo-se um óleo castanho escuro. 0 óleo foi cristalizado a partir de éter/ hexano, pelo que se formou um sólido amarelado, que foi lavado várias vezes com éter, obtendo-se 81,2 g (rendimento de t. 83%) do composto em epígrafe, com ponto de fusão de 100-101^SC. RMN (CDC1₃)

1,08 (t, J=8Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,86 (m, CH₂CH_2Z CH₃), 2,45 (t, J=6,5 Hz, CH₂CH₂OH),

3,14 (t, J=7.5Hz,S-ÇH₂CH₂OH), 3,44 (s, -CO-CH₂~CH₂-CO),

3,74 (m, CH₂CH₂OH), 3).92-3,95 (-4 AR-OCHg) 4,08 (t,

J=7,5Hz, OCH₂CH₂CH₃), 7,3 (s, trimetoxifenilo H-2,

H-6), 7,50 (d, J=15Hz, tiofenilo H-6), 7,72 (d, J=1,5Hz , tiofenilo , H-2).

Etapa C:

Preparação de 1-/5-(2-hidroxieti1sulfoni1-4-propoxi -3-metoxif en i 1 ) -4- (3 ,4 , 5-tr ímetoxifen i 1 ) -butanoj-1 ,4-d iona

g (0,39 moles) de ácido 3-cloroperbepzóico foram adicionados, lentamente, a 0⁹C, a uma solução agitada de 80 g (0,162 moles) de 1-/5-(2-hidroxieti11io-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-butanoj-1,4-diona, em 800 ml de diclorometano. A temperatura foi aju_s tada lentamente à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, durante 3 a 4 horas. Em seguida, a mistura foi arrefecida até 0⁹C, filtrada parase remover o ácido 3-cloroperbenzóico, e o filtrado foi evaporado para um colume menor. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo, lavado com uma solução saturada, aquosa de NaHCOg, água e uma solução de cloreto de sódio, foi seco sobre MgSO^ anidro e evaporado, num vácuo, obtendo-se um óleo amarelo. 0 óleo foi cristalizado a partir de éter/hexano, resultando um sólido amarelado, que foi lavado, várias vezes, com éter, obtendo-se 75 g (rendimento: 88%) do composto em epígrafe. P.F. = 154-155⁹C

RMN (CDC1₃):

δ 1,03 (t, J=8Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,90 (m, CH₂CH₂CH₃), 3,46 (s, COCH₂CH₂CO), 3,68 (m, ^S02^CH2^CH2^0H)' ³/94-3r98 (s, 4 Ar OCH3), 4,00 (m, ^SO2^CH2^CH2^OH)' ⁴/^{22 (t}' ^J=8Hz' OCH2CH₂CH₃), 7,28 (s, Ar-H H-2, H-6), 7,82 (d, J=l_z5Hz, Ar-H H-6), 8_?21 (d, J=1.5Hz Ar-H H-2)

Etapa D:

Preparação de 1 -/5-(2-hidroxifeni1su1foni1-4-propoxi-3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-butano_7-1,4-diol

g (0,186 moles) de borohidreto de sódio foram adicionados, lentamente, a uma suspensão de 75 g,_(.0·, 142~m-ol es) de 1-/5-(2-h idroxi et i 1 sul f on i 1-4-propox i -3-metox i fen i1)-4-(3,4,5-trimetox ifen i1)-butanolj-1,4-diona, numa mistura de THF anidro e metanol (800 ml, 3: 1, v/v), a cerca de 0-5²C. A mistura foi lentamente ajustada à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 a 4 horas. Uma vez terminada a reacção, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com HCI 1N, água e uma solução salina, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e foi evaporado, num vácuo, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um xarope espesso, num rendimento práticamente quantitativo. 0 composto obtido foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional.

Etapa E:

Preparação de trans-2-£5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4propoxi-3-metoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)_7tetrah idrofurano

Acido trif1uoroacético (a 10%, v/v), em clorofórmio (500 ml, estabilizado com etanol) foi adicionado a uma solução agitada, mantida a 0^sC, de 75 g (0,142 moles) de 1-/3-(2-hidroxieti1-sulfoni1)-4-propoxi-5-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-butano7-1,4-diol, em 500 ml de clorofórmio (estabilizado com etanol). A temperatura foi lentamente aumentada para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 3 a 4 horas. Juntaram-se 80 g (0,75 moles) de Na^COg anidro à solução resultante e a mistura foi agitada, enérgicamente, durante 30 minutos. 0 sólido foi filtrado, e o filtrado foi evaporado até se obter um resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia flash de coluna, sobre Si0₂, eluído com hexano-acetato de etilo (6:1, v/v), obtendo-se o desejado trans-isómero, de migração mais rápida do que o cis-isómero. 0 produto foi recristalizado a partir de cloreto de metileno e hexano, obtendo-se 34,7 g (48%) de trans-2-/~5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-propoxi-3-metoxifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetrahidrofurano, com ponte--d-e'>f-uvão de 141-142^QC.

RMN (CDClg):

δί 1,03 (t, J=7.8Hz, CH₂CH₂CH₃),

1,85 (m, CH₂CH₂CH₃), 2,01, 2,46 (m, H-3 and H-4), 3,64 (m, SO₂CH₂CH₂OH) 3,84, 3,86, 3,88 (35, 4 OCH₃), 4,89 (m, SO₂CH₂CH₂OH), 4,07 (t, J=8Hz, OCH₂CH₂CH₃), 5,13 (m, H-2 e H-5) 6,62 (s, Ar-H H-2 and H-6), 7,32 (d, J=2Hz, Ar-H H-6), 7,52 (d, J=2Hz, Ar-H H-2)

EXEMPLO 25 (- ) -(2S,5S)-2- /5-( 2-hidroxieti 1 sulfoni 1)-4-( n-propoxi) -3-metoxi -

-90fenil7-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano

Etapa A: Preparação de 1 -/“5-(2-1-buti1 dimeti1si1i1oxieti1 sulfonil)-4-(n-propoxi)-3-metoxifenil7-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-butanol

Uma solução de 1,076 g (1,70 mmoles) 'de 1-/5-(2-t-butíldimetilsi1iloxietilsulfoni1)-4-(n-propox i)-3-metoxifen i17-4-(3,4,5-trimetox ifen il)-butano-1,4-diona, a 0⁹C, em THF anidro (40 ml), e numa atmosfera de azoto, foi tratada com 500 mg (2 mmoles) de hidreto de lítio-tri-t-butoxialumínio , e a mistura obtida foi agitada, a 0^sC, durante 1 hora. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi deitada em 500 ml de acetato de etilo e a solução de acetato de etilo foi lavada com 2x100 ml de HC1 1N, âgua e solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada, até à secagem. 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia flash de coluna, sobre sílica gel e foi eluído com hexano (40%)-acetato de etilo (3:2 v/v), obtendo-se 757 mg (70%) do composto em epígrafe, puro, sob a forma de um xarope espesso.

RMN (CDC1₃):

δ 0,81 (S, so₂ch₂ch₂os₂(ch₃)₃c<ch₃)₃), l|08 (t, J=8Hz, CH₂CH₂CH₃, 1,92 (m, CHjCHjCHp, 2,44 (m, CH₂CHOH). 2,88 (d, J-4Hz, CHjCHOH), 3,18 (m, COCH^, 3,9-4^6 (s, 4, ArOCH₃ e m, SO₂CH₂CH₂OSi (CH₃ ) 2C(CH₃ ) 3 ) 4_?16 (t, J-7,5Hz, OCH₂CH₂CH₃), 4,91 (m, CH₂CHOH), 7,28 (s, Ar-H H-2 e H-6), 7,32 (d, J=l,5Hz, Ar-H H-6), 7,48 (d, J=1.5Hz, Ar-H H-2).

Etapa B: Preparação de 1 -/“5-(2-hidroxietiIsulfoni1)-4-(n-propoxi)-3-metoxi fen i17-4-(3,4,5-trimetox i fen i1)-4-oxo-butan-1-i1-(R:) -(0)-metiI-mandei ato

A temperatura ambiente, uma solução de 640 mg (1 mmole), de 1-/5-(2-t-butildimeti1 si 1i1oxieti1 sulfoni 1)-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni17-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-1-butanol, em CH₂C1₂ anidro (20 ml), foi tratada com 380 mg (2 mmoles) de EDAC.HC1, 200 mg (1,2 mmoles) de ácido R-(-)-0-metiIfeni1acético e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e foi agitada durante 3 horas. A mistu ra reaccíonal foi diluída com éter, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporadaaté à secagem, obtendo-se, num rendimento quase quantitativo, (R)-0-metilmandelato de 1 -/5-(2-t-buti1 dimeti lsi 1 i loxieti Isulfoni 1-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni 17-4-(3,4,5-trimetoxif eni 1)-4-oxo-butan-1 -i lo. Este composto bruto foi dissolvido em 200 ml de THF, tratado com 6 ml de HC1 1N e foi agitado, à temperatura ambiente, durante 4 a 6 horas. A mistura foi diluída com éter, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporada, num vácuo, obtendo-se um óleo amarelado. 0 óleo foi purificado mediante cromatografia flash, sobre uma coluna de Si0₂, obtendo-se 650 mg de uma mistura de mandelatos diastereoisómeros. Em seguida, os ésteres diastereoisómetos foram cuidadosamente separados mediante cromatografia flash, numa coluna de Si0₂, obtendo-se 210 mg (31%) do éster mais móvel, (R)-O-meti1-mandelato de 1-/5-(2-hidroxietilsulfon il)-4-(n-propoxi)-3-metoxifeni17-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-4-oxo-butan-1-iIo, 212 mg (32%) do éster menos móvel e 98 mg (15%) de uma mistura dos dois ésteres (rendimento global: 78%). De acordo com o espectro de RMN, cada diastereoisómero tinha uma pureza de - 95%.

RMN (CDC1₃):

(1,04 (t, J=7.5Hz, CH₂CH₂CH₃),

1,86 (m, CH₂CH₂CH₃), 2,2 (m, CHjCHO-mandelato·), 2,63 (t, J=7Hz, COCH₂), 3^38 (s, PhCHOCH₃), 3_f64 (m, SO₂CH₂CH₂OH), 3,8-4,00 (s, 4 ArOCH₃, and m, SO₂CH₂CH₂OH), 4,12 (t, J=7.0Hz OCH₂CH₂CH₃).

4,82 (ε, PHCHOCH₃), 5,86 (t, J-=6,5Hz, CH₂CHO-mandelato), 7,02 (ε, trimetoxifenilo H-2, H-6), 7,09 (d, J=1.5Hz, sulfonilfenilo H-6), 7,24-7,48 (m, PhCHOCH₃), 7,53 (d, J=1.5Hz, sulfonilfenilo ,H-2).

RMN (CDC1₃) dos ésteres menos móveis:

1,02 (t, J-7,5Hz

CH₂CH₂CH₃); 1,84 (m, CH₂CH₂CH₃>, 2,29 (m, CH₂CHO-mandelato), 2,72 (t, J-7Hz SO₂CH₂CH₂OH),

2,96 (t, J=7Hz, COCH₂), 3,37 (ε, PhCHOCH-j), 3,75 (m, SO₂CH₂CH₂OH), 3,64 (s, 1 Ar,OCH₃>, 3,8-4,00 (s,

3-ArOCH₃ and m, S0₂CH₂CH₂OH), 4,06 (r, J«7Hz,

CH₂CH₂CH₃), 4,77 (ε, PhCHOCH₃>, 5,9 (t, J-6.5HZ, CH₂CHO-mandelat/o), 6.82 (d, J-1.5HZ, BUlfoni.1 fenilo H-6),

7,14 (ε, trimetoxifenilo H-2, H-6), 4,24-4,38 (m,

PhCHOCH₃ ed, sulfonilfenilo H-2) »

Etapa C: Preparação de (-)-(2S,5S)-2-(3-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-(n-propoxi)-5-metoxifeni1)-5-(3,4,5-trimetox i fen i1)-tetra-h idrofurano

Uma solução da fracção mais móvel de (R)-O-metiImandelato de 1-/5-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-(n-propoxi)-3-metox ifeni17-4-(3,4,5-trimetoxifenil-4-oxo-butanI

-93-1-ilo (200 mg, 0,300 mmoles) em THF anidro (15 ml), a 0⁹C, numa atmosfera de azoto, foi tratada com hidreto de lítio-alumínio (20 mg, 0,5 mmole) e agitada durante 2 horas. Depois da elaboração habitual, o (1S,4RS)-1-/5-(2-hidroxieti lsulfonil)· -4-(n-propox i)-3-metoxi fen i17-4-(3,4,5-trimetox i feni1)-butan-1 ,4-diol, bruto, foi dissolvido em 2 ml de clorofórmio (estabilizado com etanol), e a solução foi arrefecida até 0⁹C, agitada e tratada com ãcido trifluoroacético (a 10%, v/v), em 2 ml de clorofórmio (2 ml, estabilizado com etanol), deixada em repouso, durante 4 horas, a 0^sC, juntaram-se 1,0 mg (9,4 mmoles) de Na₂C0₃ anidro e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado, até se formar um xarope, que foi purificado mediante TLC preparativa sobre chapas de sílica-gel, que foram reveladas com uma mistura (3:2, v/v) de acetato de etilo e de hexano, obtendo-se 80 mg (rendimento de 52%) de (-)-(2S,5S)-2-/5-(2-h idroxieti1su1fon i1)-4-(n-propox i)-3-metox ifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetra-hidrofurano, com ponto de fusão de 111-)JZS.C-^_/-X7g° : -61,4^ (c = 1, CHC1₃).

Lançando mão dos mesmos processos, foram preparados 75 mg (45%) de (+)-(2S,5R)-2-/5-(2-hidroxieti1sulfon i1)-4-(n-propoxi)-3-metox ifeni17-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)-tetra-hidrofurano, com ponto de fusão de 114-115⁹C. /v7q⁰ : +60,6⁹ (c = 1 , CHC1₃).

EXEMPLO 26

1-(5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxifeni1)-

-butan-1,4-diona

Preparação de 5-iodo-4-trimetiIsi1i1oxi-3-metoxibenzaIdeído

-94Etapa A:

223,76 g (0,805 moles) de 5-iodo-vanilina foram dissolvidos em 1,12 ml de THF anidro, e à solução obtida foram adicionados 208,8 ml (0,845 moles) de b1s-trimeti1si1i1acetamida. A mistura resultante foi agitada du rante 3 a 4 horas, numa atmosfera de azoto, e, em seguida, foi evaporada, num vácuo, para remover o THF e o excesso de si1i1acetamida , obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo alaranjado, num rendimento práticamente quantitativo, que foi utilizado na reacção seguinte, sem qualquer purificação adicional.

Etapa B:

Preparação de 1-/5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-tr imetoxifen i lj7-butan-1 ,4-d iona

5-iodo-4-trimetilsíliloxi-3-metoxibenzaldeído (etapa A), em 570 ml de dimetilformamida, foi tratado com 179 g (0,805 moles) de 3,4,5-trimetoxifeni1 vini£ cetona e 61,9 g (0,245 moles) de brometo de 3-eti1-5-(2-hi droxieti1)-4-metiltiazólio (61,9 g) (0,245 moles). Juntaram-se 320 ml de trietilamina e a mistura resultante foi agitada, a 70⁹C, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e lavada com 500 ml de MeOH. A solução resultante foi cuidadosamente acidificada pela adi ção de HC1 6N, para se ajustar o pH a 1,5, formando-se, lentamente, um precipitado amarelo, pesado. Esta mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, para se conseguir uma dessililação completa. 0 precipitado foi filtra^ do, lavado com água (4 χ 1 litro) e de novo dissolvido num vo lume mínimo de CH₂C1₂. A solução foi lavada com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi evaporada com MeOH e foi seco, num alto vácuo. ObtiveramI

I ι

|

-95-se 287,7 g (rendimento de 71%) do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, com ponto de fusão de 189-190^ôC.

RMN (CDC1₃) :

δ 3,41 (t, J=4Hz, COCH₂CH₂CO),

3,94 ,3,96 (s, 4 Ar OCH₃), 7,3 (s, trimetoxifenilo H-2, H-6), 7,52 (d, J=1,5HZ, Ar-H H-6), 8,05 (d, J=1,5Hz, Ar-H H-2).

EXEMPLO 27

1-(5-iodo-4-alcox i - 3-metox ifenil)-4-(3,4,5-tr imetox i f en i.l ) butan-1,4-d i ona

Adoptando, essencialmente, o mesmo processo de alquilação que aquele referido no exemplo 24, etapa A, 1-(5-iodo-4-hidroxi-3-metoxifeni1)-4-(3,4,5-trimetoxif en i 1 ) -butan- 1 , 4-d i ona foi tratada com vários brometos de alquilos, obtendo-se as dicetonas alquiladas, que foram ainda transformadas, nos respectivos trans-2-(5-iodo-4-alcoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4,5-trímetoxifenil)-tetrahidrifuranos.

EXEMPLO 28

Trans-2-£5-(3-h idrox ipropi'lsulfonil-4-alcoxi-5-metoxifenil_7-5-(3,4,5-trimetoxifen i1)-tetrah idrofuranos

Adoptando, no essencial, os mesmos processos, que foram descritos no exemplo 24, substituindo, no entanto, dissulfureto de 2-hidroxietilo por dissulfureto de 2-hidroxipropilo, foram preparados os seguintes compostos:

_H ^CH3 ^(CH3b ^CIi3 ^CH2^CH3 ^ch ₂ch₃ H

C=0

OEt

C=0

C=0 nh₂ ch₂ch₂ch₃

CH CH ^CH2^CH3 ch₂ch₂ch₃ ^CH2^CH3

CH₂CH₂CH₃ ch₂(ch₂)₄ch₃ ^CH2^CH3

CH CH, ch₂ch₃ ³

Processo para a preparação

-97REIVINDICAÇÕES:

Claims (36)

1. η.

   de compostos de fórmula I

   Ar em que R e R , independentemente um do outro, representam (а) hidrogénio '(b) halo-alquilo inferior (c) halogénio

   2 3 2 3 (d) CONR R , onde R e R , independentemente um do outro, representam (1) hidrogénio, (2) C1-C₂Q-a1qui1 o de cadeia linear ou ramificada (3) C-j-Cq-c ic 1 oa 1 qui 1 o, (4) C₂-C₂₀-alcenilo, (5) C₂-C₂₀-a1cίni1 o;

   (б) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, (7) aralqui1 o, (e) alcenilo inferior, (f) -COR², (g) -CH₂OR²,

   (h) alcinilo inferior, (i) -ch₂nr²r³, (j) -ch₂sr², (k) =0, ou (D -OR², (m) Ar¹ -R². são idênticos ou diferentes e representam (a) fenilo ou fenilo substituído, de fórmula

   t'*?¹’ -** 4·* ’· em que R -R , independentemente um do outro, representam (1) R²,

   2 1 1 (2) Yo-; em que Y representa -R ou Y e Y representa (1) -(CH₂)₁_₆ O(CO)R²;
2. (2)

   -(CH₂)i_₆ (3) -(CH₂)₁_g-C₃_Q cicloalquilo;

   (4) -(CH₂)₁_₆-C00R²;

   (5) - (CH₂ ) ₁_₆0R²;

   (6) (7)

   0, ou 2;

   (8) halo-alquilo inferior (9) -(ch₂)₁_₇oso₂R²; ou (10) (CH₂)₁_₆NR²R³;
3. 3) -S-R²;
4. 4) -S(0) -(CH₂)₁ gOR², onde n é igual a 0, 1 ou 2;
5. 5) -OCOCF₃;
6. 6) -S-CFo;

   I ^J <°>n
7. 7) -0C0R²;
8. 8) Y¹;
9. 9) R²R³N-;
10. 10) -S-NR²R³;
11. 11) C00R²;
12. 12) -ÇONR²R³;
13. 13) -NR²C0R³;
14. 14) -0C0NR²R³;
15. 15) -CR²R³R⁹ onde R⁹ é R² e pode ser igual a, ou diferente de R ;

    -100
16. 16) -(CH_). ,OCOR²;

    ^{2 1-6} 2 3
17. 17) -(CH₂)₁₆NR^ZCOR ;
18. 18) -NHCH₂COOR²;
19. 19) -CONR²COR³;
20. 20) -(CH₂)₁_₆NR²R³;
21. 21) halo;
22. 22) -NR²R³R⁹X^- onde X^- é um anião;
23. 23) -(CH₂)₁₆NR²R³R⁹X;
24. 24) -NR²SO₂R³;
25. 25) -COR²;

    .26^ -NO,,.;

    27)-CN;

    28) -(CH₂)₁_₆CN;

    29)-N

    30> -<^CH2>1-6^N3'’. _

    31) -C0NR²(CH_o). ,NR^JR⁹;

    2 3 ^{2 1}

    32) -PO₃R R ;

    33) -(CH₂)₁₆PO₃R²R³ ;

    34) -PO₃(R²)(CH₂)₁₆NR³R⁹; .

    35) -R⁴-R⁵, R⁵-R⁶, R⁶-R⁷ e

    7 8

    R -R em conjunto,' formam uma ligação de ponte;

    36) S0₂(CH₂)₁₆-CO-OR²;

    -101

    37)

    38)

    39)

    40)

    41) ~^^2^1-6 piriõilo -SO^NHCCH^)^_g-(2-piridilo);

    -conh(ch₂)

    42)

    -O(CH₂) t

    43) heteroarilo,tal como adiante se define,

    44) -SO_(CH_). ,CONH_;

    Ζ Z 1-0 ~ qZ

    45) -(CH_). .CONRR ;

    ^{2 1-6} 2 3

    46) -(CH₂)₁₆NR^zSO₂R·³;

    47) -(CH₂)₁_₆OS0₂R²;

    48) -O(CH_). _£-NR²R³;

    ²2^^_° 3

    49) -CO-NR -CO-R ;

    50) -S-CO-NR²R³;

    51) -PO₃(CH₂CH₂N(CH₃)₂)(C₂H₅);

    52) -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)R³;

    53) -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)R³;

    54) -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)NHR³;

    or

    55) -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)OR³;

    -102- (b) mono-heteroarilo, di- ou poli-heteroaríI o ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 de um qualquer dos heteroátomo azoto, enxofre ou oxigénio, (c) heteroari1 a 1qui1 o, (d) heterocic1oa1qui1 o, ou (e) heterocicloa 1cenilo, caracterizado por (a) se tratar um composto de fórmula com um agente redutor, ou (b) se oxidar um composto de fórmula em que A e B, independentemente um do outro, são H, hidroxi-C₁ -Cg-alqui 1 o , CpCg-alcoxi ou C₁-Cg-a 1 coxicarboni 1 o, ou (c) se tratar um composto de fórmula

    -103- com um ácido, num meio aquoso.

    2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto escolhido do grupo formado por:

    a) Trans-2,3-d imetox i-5-(tetra-hidro-5-(3-metoxi-4-propox i,-5 r-( 2-r4+id-rox iet il)sulfonil)-2-furanil)piridina;

    b) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeniI)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil)sulfonil)-tetra-hidrofurano;

    c) Trans-2,3-dimetoxi-5-(tetra-hidro-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-propiIsulfonil)-2-furanil)-piridina;

    d) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(4-etoxi-3-metoxi-5propilsulfonil)tetra-hidrofurano;

    e) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-propilcarboxiamidofenil)-tetra-hidrofurano, e

    f) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-õ-Z^-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxipropilsulfonil)fenif7-tetra-hidrofurano.

    3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

    CH.O UÀ) CH^C) OCH₃ Ύ ^oy

    em que R⁴ e Y têm os seguintes significados:

    a) se R⁵ for OCH₃:

    R⁴ Y

    -105-

    CN

    I och₃ och₃

    SCH₃

    SOCH₃ so₂ch₃ no₂

    NO₂

    NH₂

    NHCH CO„ n<ch₃)₂ ⁺n(ch₃)₃i

    NHSO₂CH₃ '-N<CH^tSO₂CH₃ nhcoch₃ conh₂ CONHCH₂CH₂CH₃ CN

    SCH₃ so₂ch₃

    N°2

    N°2 no₂ no₂ no₂ nh₂

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂

    CH₂

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ ch₂-O

    CH₂CH=CH₂ EtCH₂CH=CH₂ ch₂ch - ch₂ ch₂ch=ch₂ CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ CH₂CH₂CH₃ CH₂ ^CH2^CH3 ^CH2^CH2^CH3 ^CH2^CH2^CH3 ch₂ch₂ch₃ ^CH2^CH2^CH3

    CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ ch₂co₂ch₂ch₃

    CH₂CH₂CH₃

    -106-

    NHSO₂CH₃ CH,CH,CH_q ^SO2^C3^H7 <ch₂)₃ci ^SO2^C3^H7 (^CH ₂)₄Br so₂(ch₂)₂oc₂h₅ C3H7 ^SO2^C3^H7 CH₂-(2-_PjLridil) S°2^CH3 (CH₂)₄ ch=ch₂ SO₂(CH₂)₂CH=CH₂ ^C2^H5 SO₂(CH₂)₂C=CH ^C2^H5 ^SO2^CH3 (CH₂)3~ ciclopentilo SO_CH_C_rH_c C_H_c 2 2 6 5 2 5 ^s02^C3^H ₇ ^(CH2>3^C6^H5 so₂ch₂ch₂oh CH₂CH₂CH₃ so₂ch₂ch(oh)ch₃ ^C2^H ₅ ..(Jbl____se R³ for distinto de OCH->: R⁴ Y ³ 5 R

    ^SO2^C3^H7 ^C2^H5 OCONHCH3 ^SO2^C3^H7 ^C2^H5 OCH₂~(2- piridil) ^s°2^C3^H7 ^C2^H5 och₂-(p-F-C_fiH₅)

    ·4³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmu1 a

    -107-

    R⁴ é (a) S0₂CH₃;

    (b) S0₂CH₂CH₂0H;

    (c) S0₂CH₂CH(OH)CH₃; e Y é C,_g alqui Io ’τ 5^S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou uma pertubação mediada por PAF, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo farmacêutico e uma quantidade, terapeuticamente eficaz, de um composto de fórmula

    Ar em que R e R , independentemente um do outro, representam (a) hidrogénio, (b) halo-alquilo inferior,

    -108- (c) halogénio,

    2 3 2 3 (d) CONR R , em que R e R , independentemente um do outro representam

    1) Hidrogén i o, 2) C₁-C₂Q-a1qu ilo li near ou ramificado, 3) Cs-Cg-cicloalquilo, 4) ^C2^_C20“^alcenilo> 5) C₂-C₂Q-alcinilo, 6) arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, 7) araiqu i1 o (e) alcenilo inferior (f) -COR² (g) -ch₂or² (h) alcenilo inferior

    ---(1 r’^TFT₂NR²R³;

    (j) -CH₂SR²; (k) -=0; ou (1) -0R² (m) -R²; 1 Ar são idênticos ou diferentes, e representam (a) fenilo ou fenilo substituído de fórmula

    -109ã R em que R -R , independentemente um do outro, representam

    1) R²,

    2 1 1

    2) Y0-, em que Y representa -R ou Y , Y representa

    (D ^2^1-6 (2) (3) -<^CH2>l-6 (4) -<^CH2>l-6 (5) -<^CH2>l-6' (6) -<^CH2>l-6^: (7) -<^CH2>l-6^!

    O(CO)R²;

    -COOR*·;

    2 OR;

    Ph;

    CD² , qK em que n e igual a 0 , 1 ou 2;

    l’*? (B) halo-alquilo inferior -LTVtCHp^OSO K ; ou (10) (CHjq.jNR ^E 3) — S—R < 4) 5) 6) -Iwn-CCHpj.jOR², em que n é igual a 0 , 1 ou 2; -OCOCF₃; -s-^cf ₃; (O)_n n 2 7) 8) -OCOR ; Y¹; 9) 10) r²r³n-; _s-nr²R³; $>n

    -110-

    11) COOR²;

    12) -CONR²R³;

    13) -NR²COR³;

    14) -OCONR²R³;

    15) -CR²R³R⁹ em que R⁹ é R² &

    que e R θ pode ser idêntico ou ser diferente de R²

    16) -(CH₂)₁₆OCOR²;

    17) -(CH₂)₁₆NR²COR³;

    18) -NHCH COOR²;

    19) -CONR²COR³;

    20) -(CH₂)₂__fiNR²R³;

    21) halo;

    22) -NR²R³R⁹x _{em Que χ}- , que z e um aniao

    23) -(CH₂)₁₆NR²R³R⁹x_;

    24) -nr²so₂r³;

    25) -COR²;
26. 26)-N0
27. 27)-CN;
28. 28) -(CH₂)₁₆CN;
29. 29)-N
30. 30) -(CHg)^^;
31. 31) -conr²(ch_?)₁ nr³r⁹;
32. 32) -po₃r R ;
33. 33) -(ch₂)₁₆po₃r²r³;
34. 34) -PO^HCHjK.^R⁹; .
35. 35) -R⁴-R⁵, R⁵-R⁶, R-R e

    7 fi

    R -R em conjunto formam uma ponte;
36. 36) SO₂(CH₂)₁_₆-CO-OR²;

    I

    -111- ~<^CH2>i_₆ piridilo -S0₂NH(CH₂)₁_₆-(2- piridilo);

    -conh(ch₂) *

    hetero-arilo, tal como adiante se define·

    -^S02^(CH2>1-6^C°^N«2' -(CH„). _£CONR^R ;

    ^{2 1-6} 2 3 ~(^CH2)1-6^{NR S0}2^{R ;} -(CHp^OSO^; -O(CH₂)₁_₆-NR²R^J; -CO-NR²-CO-R³;

    -S-CO-NR²R³;

    -PO₃(CH₂CH₂N(CH₃)₂)(C₂H₅); -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)R³; -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)R³;

    -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)NHR³;

    ou

    -S(O)_n(CH₂)₀₅CH₂CH(OR²)-(CO)OR³;

    -112-

    b) mono-heteroari1 o, di- ou poli-heteroarilo ou heteroarilo condensado, contendo 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por N, S ou 0,

    c) heteroarilalquilo,

    d) heterocic1oa1qui1 o, ou

    e) heterocic1oa1cenilo.

    6®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto activo ser:

    a) Trans-2,3-dimetoxi-5-/tetra-hidro-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil) su 1 f on i 1 )-2-furanil_7piridina,

    b) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxietil sulfonil)-tetra-hidrofurano, c ) Trans-2,3-d imetox i-5-/t etra-hidro-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-prppiIsulfoni1)-2-furani17-piridina,

    d) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(4-etoxi-3-metoxi-5-propilsulfonil)-tetra-hidrofurano,

    e) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-propilcarboxiamidofenil)-tetra-hidrofurano, e

    f) Trans-2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-5-/3-metoxi-4-propoxi-5-(2-hidroxipropiIsulfonil)fenilj-tetra-hidrofurano.

    7®. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto activo nela presente, ter a seguinte fórmula:

    -113em que R⁴ e (a) se

    Y têm os seguintes significados: r5 representar OCHg

    CN

    I

    -och-₃>— och₃ sch₃

    SOCHg so₂ch₃

    NO₂

    NO₂

    NH₂

    NHCH₂CO₂ n(ch₃)₂ ⁺n(ch₃)₃iNHSO₂CH₃

    N(CH₃)SO₂CH₃

    NHCOCHg

    CONH₂ CONHCH₂CH₂CH₃ CN

    SCH₃

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂

    CHJ<

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂

    CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ ch₉ch=ch ^CW CH2CH=CH2 EtCH2CH=CH2 ch2ch = ch2 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 CH2CH=CH2 CH2CH2CH3 ch2ch2ch3 CH2CH2CH3 ^CH2^CH2^CH3 CH2CH₂CH₃

    -114-

    ^SO2^CH3 CH₂CH₂CH₃ no₂ ^CH3 no₂ ch₂ch₂ch₃ no₂ CH₂CH₂CH₂CH₃ no₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ no₂ CH₂CO₂CH₂CH₃ NH₂ CH₂CH₂CH₃ NHSO₂CH₃ CH₂CH₂CH₃ ^SO2^C3^H7 (ch₂)₃ci ^SO2^C3^H7 (CH₂)₄Br so₂(ch₂)₂oc₂h₅ ^C3^H7 S°₂ ^c ₃ ^H7 CH₂-(2-piridilo S°2^CH3 (ch₂)₄ ch=ch₂ SO₂(CH₂)₂CH=CH₂ ^C2^H5 S0₂ 0^2>_2^C=^{CH C}2^H5 ^^Ò2^CH3 (CH₂)₃-ciclopentilo SO_CH_C,H_c ^C2^H5 SO₂C₃H_? (οη₂)₃ο₆η₅ SO₂CH₂CH₂OH CH₂CH₂CH₃ SO_CH_CH(OH)CH_ C₀H_c