PT89463A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas patra o tratamento da alopecia, contendo metil-xantina e um ester de acido nicotinico - Google Patents

Description

I

' -άγ hL_S

I ' -άγ hL_S

- ί

Descrição referente â patente de: invenção de Dr. August Wolff Che' misch-pharmazeutische Fabrik GmbH

I & Co KG, alemã, industrial e co-j i mercial, com sede em Sudbraqkstr.; i 56, D-4800 Bielefeld 1, República Federal Alemã, (inventor: Dr. Gúnther Brenner, residente na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA 0 TRATAMENTO DA ALOPECIA, CONTENDO • METIL-XANTINA E UM ÉSTER DE ÃCI-DO NICOTÍNICO".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de uma mistura à base de uma combinação de substâncias com actividade sinérgica ou também parcialmente com actividade antagonística para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da alopecia.

Uma terapia local da queda do cabelo provocada androgeneticamente no homem e na mulher, com o fim de se conseguir uma cabeleira ao fim de um certo tempo, é teoricamente possível por meio de vários princípios de actuação e é uti_ lizada na prática com um maior ou menor êxito, no entanto, na maior parte das vezes, com um êxito insuficiente. A alopecia androgenética do homem é 1

provocada por uma tendência determinada hereditariamente para as! hormonas sexuais masculinas reagirem com um ciclo acelerado do cabelo. A alopecia androgenitica da mulher atribui-se igualmente a uma estimulação fortalecida por androgéneos do foliculo do ca-| belo que aparece especialmente na fase pós-climatérica em virtude da diminuição do nível de estrogéneos.

Uma possibilidade para a conservação dos cabelos na alopecia androgenitica mediante a actuação sobre a evolução no tempo do ciclo fisiológico do cabelo consiste, de acordo com Stuttgen e Schafer (Arztl. Kosmetologia, 1_, 131 - 133 (1977)) em conseguir a influência pretendida do sistema cAMP intracelular de "second messenger”, que se obtém a partir de ATP por meio da enzima adenilciclase e é de novo inactivado por influência de uma fosfodiesterase. Por meio destas duas enzimas, realiza-se a regulação do nível de cAMP intercelular:

Regulação Hipotética do Ciclo do Cabelo por cAMP, de Acordo com Stuttgen e Schafer

Adenilciclase

Aumenta as taxas de mitose Encurta a fase anagênica 1 1 cAMP baixa

Activa a mudança

AMP ATP alta —► Diminui as taxas de mitose Prolonga a fase anagênica * Inibe a mudança - Fosfodiesterase

Sob a influência de androgenes ou do metabõlito activo 5-OC-di-hidrotestosterona que se forma a partir da testosterona por meio da enzima 5— OCT -redutase, consegue-se uma inibição de actividade da adenilciclase e, portanto, uma ini - 2 -

bição ou uma redução da formação de cAMP no folículo capilar. Esse facto ainda origina um encurtamento da fase anagénica e, co mo consequência, um aumento das taxas de mitose no interior do ciclo do cabelo.

Como cada cabelo sô pode suportar um ί determinado numero de ciclos de crescimento, antes que caia por esgotamento do folículo, um prolongamento da fase anagénica provocada pela influência pretendida do sistema cAMP e, por consequência, do ciclo total do cabelo (taxas de mitose reduzidas), significa uma possibilidade de tratamento da alopecia androgené-tica e a conservação do cabelo.

Uma influência deste tipo sobre o sistema cAMP pode realizar-se de várias maneiras: 1. Aumento da inibição da adenilciclase provocada por 5-<X-di--hidrotestosterona por anti-androgénicos como acetato de ci-proterona, 17-C< -hidroxi-progesterona, espironolactona ou 17 — EXT-estradiol e, na realidade, ou por inibição directa da 5-oC-redutase ou por meio de bloqueio de receptores específi. cos de 5-oC-di-hidrotestosterona; 2. Um aumento do nível de cAMP intracelular pode também atingir -se por intermédio de uma inibição de fosfodiesterase por me til-xantinas, como cafeína e teofilina. Uma influência deste :tipo sobre o sistema de cAMP por substâncias activas não hor monais variáveis na sua toxicidade como alternativa para a terapia com hormonas descrita na alínea 1, especialmente no homem, está parcialmente sujeita a acções secundárias não inofensivas, é nitidamente de preferir. A actividade da cafeína como substân cia de inibição mais intensa da fosfodiesterase - também na pele da cabeça do homem - é já conhecida (Arzt. Kosmetologia, 14, 20Í) - 220 (1984)) .

Em Arztliche Kosmetologia 10, 163 - - 187 (1980), descreve-se a utilização de uma mistura de éster de benzilo do ácido nicotínico e de cafeína na base da pomada pa ra tratamento de doenças de pele. A presente invenção refere-se â uti- 3

I lização de uma mistura que contém pelo menos uma metil-xantina e/ou pelo menos um seu derivado e pelo menos um éster de ácido nicotínico em quantidades activas, assim como substâncias veiculares e/ou agentes diluentes usuais para a preparação de uma comj posição farmacêutica para o tratamento da alopecia. A mistura utilizada de acordo com a presente invenção possui actividade sinérgica e também antagonís tica. A taxa de mitose do cabelo é diminuída devido à influência bioquímica no decurso do tempo do ciclo do cabelo. Além disso, a circulação do sangue através da pele da cabeça é fomentada e reduz-se a seborreia assim como a formação de caspa.

Como metil-xantina, utiliza-se, de preferência, teofilina ou cafeína, sendo especialmente preferida a cafeína (1,3,7-trimetil-xantina).

Além da actividade bioquímica descri, ta da cafeína sobre o sistema cAMP, a cafeína realiza também uma acção vasodilatadora, isto é, origina o alargamento dos vasos sanguíneos, especialmente na zona da microcirculação. Por meio desta acção de fomentação da circulação sanguínea aos follculos capilares, alimenta-se mais substâncias nutritivas e oxigénio, o que é de grande relevância terapêutica, especialmente no caso da alopecia androgenética provocada por intensa tensão da pele da cabeça e com a menor circulação do sangue com ele ligada. Além disso, a cafeína possui também uma excelente acção anti-caspa.

Como éster do ácido nicotínico, prefere-se o éster de benzilo do ácido nicotínico (nicotinato de benzilo). 0 éster de benzilo do ácido nicotínico é uma substância que igualmente e, na realidade em medida ainda mais intensa depois de aplicação tópica, aumenta a circulação do sangue especialmente na região capilar e assim, em combinação com a metil--xantina ou um seu derivado, possui acção sinérgica importante.

Em virtude da sua solubilidade lipõi^ de, o éster de benzilo do ácido nicotínico penetra rapidamente através da pele apertada e é hidrolisado no interior das camadas da pele vivas pela estearases com obtenção de ácido nicotínico. A sua intensa acção de fomentação da circulação sanguínea na re-• gião capilar origina um aumento da quantidade de sangue na regi- 4

ão tratada da pele da cabeça (formação de eritema, "flush") que ! pode manter-se durante várias horas.

Em virtude do seu largo espectro de actividade bioquímica como precursor dos nucleótidos da piridina (co-enzimas da desidrogenase), o ácido nicotínico influencia in-directamente uma série de reacções de metabolismo que também podem desempenhar um papel importante na patogénese da alopecia an drogenética.

Como na alopecia androgenética muito frequentemente se observa a assim chamada "seborreia de acompanhamento", isto ê, uma multiplicação dos llpidos da pele da cabe ça e dos cabelos, interessa referir uma outra propriedade do ãcij do nicotínico - nomeadamente a sua acção de inibição da lipõlise - pelo que se utiliza nas composições terapêuticas de tratamento do cabelo e da pele da cabeça mencionadas.

Como a lipõlise (desdobramento dos triglicéridos em ácidos gordos e glicerina) é causada nas glându las sebáceas e na pele da cabeça dotada de cabelos por micróbios, admitem-se fundamentalmente duas vias terapêuticas para reduzir as elevadas proporções de ácidos gordos: 1) Uma inibição da lipõlise por substâncias antimicrobianas, como isopropanol, que também pode ser usado como diluente na mis tura utilizada de acordo coma presente invenção. 2) Uma influência bioquímica da lipõlise mediante inibição da triglicéridos-lipase pelo ácido nicotínico. O ácido nicotínico é um dos inibidores mais potentes da triglicéridos-lipase. A Requerente descobriu agora que o ácido nicotínico desempenha esta acção de inibição sobre a triglicéridos-lipase também em presença de metil-xantinas ou dos seus derivados e origina um elevado nível de cAMP porque o seu ponto de ataque fica mais próximo das lipases. Por consequência, o ácido nicotínico em combinação com a metil-xantina ou um seu derivado não antagoniza, no sentido de se realizar a terapia, a pretendida elevação de nível de cAMP no folículo do cabelo mas a activação secundária da triglicéridos-lipase na glândula sebãcea e dessa forma a libertação de ácidos gordos provocada. 5 s

A metil-xantina ou um âos seus deri-| vados é, de preferência, utilizada numa quantidade compreendida j entre 0,1 e 1,0% em peso e o ácido nicotlnico, de preferência, j numa quantidade compreendida entre 0,1 e 0,5% em peso, respecti-vamente em relação à mistura.

Além dos compostos acima mencionados, a mistura utilizada de acordo com a presente invenção pode conter outros aditivos usuais, tais como substâncias tampão, estab_i lizadores ou óleos perfumados.

Um sintoma que muitas vezes aparece na alopecia androgenética juntamente com a queda dos cabelos e a seborreia é uma formação de caspa muito aumentada. As escamas de caspa na cabeça constituem o equivalente visível de uma elevada taxa de mitose na epiderme. De facto, ele resulta de uma elevada multiplicação de células da epiderme que, depois de atravessar a epiderme viva e a camada córnea, se separam sob a forma de grandes complexos de células. Como tratamento da formação de caspa na cabeça aumentada, pode realizar-se uma redução da taxa de li-pase aumentada por utilização de substâncias com actividade que-ratolítica. O ácido salicllico é um queratoliti-co conhecido. De preferência, a mistura utilizada de acordo com a presente invenção contém ainda, portanto, ácido salicllico, em especial, numa quantidade igual a 0,5% em peso, em relação à mis^ tura. A mistura utilizada de acordo com a presente invenção contém os agentes veiculares e/ou diluentes correntes. Como agentes diluentes, utilizam-se, de preferência, etanol e/ou isopropanol. Assim, a mistura utilizada de acordo com a presente invenção pode conter, por exemplo, 30 a 70% de etanol e/ou isopropanol e água como parte restante. A composição para tratamento da pele da cabeça e do cabelo utilizada de acordo com a presente invenção foi ensaiada em pacientes do sexo masculino e do sexo femini^ no com a indicação de sofrerem de alopecia androgenética.

Como critérios para o ensaio foram • utilizados sintomas subjectivos como dores e comichão na zona do 6

ί couro cabeludo e intensidade de queda do cabelo, e sintomas ob- [ jectivos, como seborreia, caspa e extensão de falta de cabelo e ainda a avaliação quantitativa da capacidade de crescimento do cabelo assim como a determinação da densidade do cabelo.

Material e Métodos

Nos ensaios, participaram oito paci-j entes que padeciam de alopecia androgenética. Em sete homens com a idade de vinte e dois a vinte e oito anos, assim como numa mulher com a idade de sessenta a sete anos, o tratamento com a mi£ tura de acordo com a presente invenção prolongou-se durante seis meses. Durante este tempo, não se utilizaram outros agentes para tratamento do cabelo exteriores ou interiores adicionais. Ά lavagem do cabelo realizou-se de acordo com as necessidades cosméticas dos pacientes individuais, tantas vezes quantas as necessárias, com o mesmo agente de lavagem de cabelo.

Antes do tratamento, depois do trata mento durante três meses e depois do tratamento durante seis meses, os pacientes foram submetidos a um pedido subjectivo de indicação sobre dores e comichão na zona do couro cabeludo, assim como sobre a intensidade do eflúvio (queda de cabelo).

Por outro lado, foram antes, durante e depois da terapia, avaliados relativamente aos sintomas objec-tivos como seborreia, presença de caspa e brilho do cabelo na sua extensão, sempre pelos mesmos investigadores.

Ainda antes do inicio do tratamento, depois de um tratamento durante três meses e depois da terapia durante seis meses, foi determinada a disposição da raiz do cabe lo para a região frontal e occipital do capilltio (tricograma). Além disso, determinou-se o número de cabelos numa área com forma circular com 2,5 centímetros de diâmetro, na região parieto--occipital. Com o auxilio de um molde, garantiu-se que a contagem dos cabelos se realizou sempre na mesma área. 7 i " \ r£J'i

I

Resultados

Sintomas Subjectivos

Todos os pacientes relataram uma redução de dores e da comichão na zona do couro cabeludo. Sete pacientes registaram uma melhoria da intensidade de queda de cabelo.

Sintomas Objectivos

Em todos os pacientes, se pôde obser var a nítida diminuição de seborreia existente antes do início do tratamento e ainda se registou uma redução da caspa existente antes do tratamento. Relativamente à distribuição das fases da alopecia androgenética de acordo com Hamilton, não foi possível observar-se durante o espaço de tempo dos ensaios quaisquer alte rações.

Medições Quantitativas Objectivas do Crescimento do Cabelo Padrão da Raiz do Cabelo

Os controlos dos tricogramas antes do início do tratamento, depois da terapia durante três meses e depois da terapia durante seis meses, em três pacientes, não mo£ traram alterações essenciais. Em cinco pacientes, no entanto, de pois de tratamento durante seis meses, verificou-se aumento parcial da proporção percentual de cabelos anagênicos e uma diminuj. çio da proporção percentual de cabelos telogénicos.

Densidade do Cabelo 0 número de cabelos existentes numa área com a forma circular de 2,5 centímetros de diâmetro, na região parieto-occipital, demonstrou, em todos os oito casos de tratamento realizados, um aumento do número dos cabelos. - 8 -

Claims (1)

1. Ν.

   REIVINDICAÇÕES -1-- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de alopecia, contendo me-til-xantina e um éster de ácido nicotlnico como ingrediente acti. vos, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos uma me til-xantina e/ou pelo menos um seu derivado e pelo menos um éster de ácido nicotlnico em quantidades eficazes nas substâncias veiculares e/ou diluentes farmáceuticamente aceitáveis, de manei^ ra que a composição contenha de preferência, entre aproximadamen te 0,1 e 1,0% em peso de uma metil-xantina e/ou pelo menos de um seu derivado e aproximadamente entre 0,1 e 0,25% em peso de um éster de ácido nicotlnico. - 2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a metil-xantina ser teofilina ou cafeina. - 3- - Processo de acordo com as reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o éster de ácido nicoti^ nico ser nicotinato de benzilo.

   9 !Í

   _ 4- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a composição conter ainda substâncias tampão, agentes estabilizadores e óleos perfumados. - 5- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de a mistura conter ainda ácido salicílico. - 6- - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a proporção de ácido salicíli. co ser igual a 0,5% em peso. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de, como agente diluente, se empregar etanol e/ou isopropanol. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 15 de Janeiro de 1988, sob o n9. P 38 01 034.8-41. 10 I I i I • I Lisboa, 16 de Janeiro de 1989 3 AGENTE OrlCtAt CA : Z »Λ 3 E iN»USTRi.V

   11

   RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DA ALOPECIA, CONTENDO METIL--XANTINA E UM ÉSTER DE ÁCIDO NICOTlNICO" A invenção refere-se ao processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento da alopecia, contendo metil-xantina e um éster de ácido nicotíni co que compreende incorporar-se como ingredientes activos pelo menos uma metil-xantina e/ou pelo menos um seu derivado e pelo menos um éster de ácido nicotínico numa percentagem em peso compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1,0 e entre cerca de 0,1 e cerca de 0,25 e eventualmente ácido salicílico nas substâncias veiculares e/ou veiculares convenientes.