PT90437B - Processo para a preparacao de derivados de benzo (di/tri)azinona - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE BENZO(DI/TRI)AZINONA

10:48:55 bad original^ em que: X é N ou CH; Rj a Rg sSo iguais ou diferentes e são hidrogénio, halogénio, CFg, alquilo Cj_q, acilo Cj_₇, acilamino Cj_₇, ou amino, aminocarbonilo ou ainino-sulfonílo, opcionalmente substituídos; ou Rj e í?₂ ^em conjunto, são metilencdioxé ou etilenodioxi; Z é, par exemplo ura grupo de fórmula (a):

cm

NR„ (a) em que n ê 2 ou 3 e Rg é alquilo Cj_-Z[.

processo compreende a ciclizaçao de um composto de fórmula (V):

err que Y ê um grupe -Hg⁺L^- ^^em ^^{ue L}~ é ^{um an}ião de um ãcidc) ou -NHCHQjQg (onde Qj e Qg são ambos grupos fácilmente separáveis, ou Qj e Q₂ em conjunto, formam um grupo oxa); e Z¹ ê, per exemple,Z como definido.

BAD ORIGINAL

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Os compostos ds fórmula (I) têm acti vidade antagonista de receptores 5-HTg.

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Este invento relaciona-se com novos compostos tendo propriedades farmacológicas úteis, com composições farmacêuticas que os contenham, com um processo e com os intermediários para a sua preparaçao, e com a sua utilização como agentes farmacêuticos.

A EP-A-220011 (Beecham Group p.l.c.) descr.eve uma classe de benzamidas tendo uma cadeia lateral azabiciclica, e possuindo actividade antagónica ao receptor 5-HTj, e actividade aumentadora da motilidade gástrica.

De acordo, o presente invento fornece um composto de fórmula (I), ou umseu sal farmacêuticamente aceitável,

em que X é N ou CH;

R₁ e R₂, são o mesmo ou diferente e são hidrogénio, halogénio, CFg, alquilo C^g, acilo acilamino Cj_y, ou amino, amlnocarbonilo ou amino-sulfonilo opcionalmente substituido por um ou dois grupos alquilo ^c1-6 ^ou ciclo-alquilo Cg_₀, ou por polimetileno C₄_₅ ou por

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-5fenilo, alquil-sulfonilo C^g, alquil-sulfinilo C^g, alcoxi C^_g, alquil-tio C^g, hidroxi ou nitro; ou R^ e Rg considerados em conjunto, são metilenodioxi ou etilenodio-x xi;

Z é um grupo de fórmula (a), (b) ou (c).

em que n 6 2 ou 3; pê 1 ou 2; q é 1 a 3; Ré 1 a 3; e

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Rg ou R₄ é alquilo Cj_₄.

Preferêncialmente X ê N.

Exemplos adequados dos grupos Rj e R₂ incluem os grupos seguintes: hidrogénio, cloro, bromo, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, alcanollamino C_1-4, como formilo, amino, acetilaminc, propionilamino, r[- e lso--buti ri lamino, amino-sulfonilo e amino e amino-suifonílo substituído por um ou dois grupos metilo, etilo, n_- ou Iso-propilo, n-, iso- ou terc.-butilo ou fenilo, nitro, metoxi, etoxi, n_- e iso-propoxi, metil-tio, etil-tio, n- e iso-propi1-tio, hidroxi, meti1-sulfonilo e etil-sulfonilo.

Grupos R₁ e R₂ particularmente adequados incluem hidrogénio, halogénlo, metoxi, amino e amino-sulfonllo opcionalmente substituído como definido e alqui 1-sulfoni lo c_1wg.

E geralmente preferido que Rj esteja na posição 6 e R₂ esteja na posição 7.

Grupos R₂ preferidos incluem hidrogénio, 7-halo, como 7-bromo e 7-cloro, e 7-amino. Grupos Rj de interesse incluem 6-aminc-sulfonilo opcionalmente substituído como definido e 6-alqui1-sulfonilo ou -sulflnilo, como 6-amino-sulfonilo e 6-meti1-sulfonilo, hidrogénio, e 6-halo como para R₂, 7-halo.

Quando Rj e R₂ são considerados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, Rj e R₂ são preferêncialmente etilenodioxi.

Normalmente, o 3-azoto e o átomo de azoto de cadeia lateral estão separados por 2, 3 ou 4 átomos

10:48:55 de carbono, preferêncialmente 2 ou 3.

Exemplos de &₃/R₄ são metilo, etilo, ^e iso-propilo, n-, lso-, sec- e terc-butilo, preferêncialmente metilo.

Preferêncialmente n ê 2 eup, q, e R são 1 cu 2.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem sais por adição ácida com ácidos convencionais como os ácidos clorídricos, brómico, bórico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis como os ácidos acético, tartárlco, láctico, maleico, cítrico, succínico, benzóico, ascórbico, metano-sulfónico, c< -ceto-glutárico, °(-giícerofosfórico, e glucose-1-fosfórico.

Os sais farmacéuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são nornalmente sais por adição ácida com ácidos como o ácido clorídrico, brõmico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartârico, láctico e acético.

Preferêncialmente, o sal por adição ácida é o sal de cloreto.

Exemplos de sais farmacéuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos de fórmula (I) como os compostos transformados em quaternários por compostos R_a-T, em que ^Ra é alquilo C^_g, fenilo, alquilo Cj_₆ ou ciclo-alqui lo C₅₇, e T ê um radical correspondente a um anião de um ácido. Exemplos adequados de R.

α incluem metilo, etilo e n- e lso-propilo, e benzilo e fenetilo. Exemplos adequados de T incluem haletos como cloreto Ueometo e iodeto.

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Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis des compostos de fórmula (I) também incluem sais internes como N-ôxidos farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (1) os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmacêuticamente aceitáveis, como hidretos, que estão incluídos no âmbito do invento sempre que um composto de fórmula (I) ou um seu sal é aqui referido.

Naturalmente, ê de notar que alguns dos compostos de fórmula (I) têm centros quiraís ou pró-quirais e por conseguinte, são capazes de existir num número de forma esteroisoméricas, indluindo os enantiómeros. Osinvento extende-se a cada uma destas formas estereoísoméricas (incluindo enantiómeros), e a suas misturas (incluindo racematosó. As formas esteroisoméricas diferentes podem ser separadas uma da outra, através dos métodos usuais

E também de notar que os núcleos benzodi/tri-azinona nos compostos de fórmula (I) podem adoptar uma configuração endo ou exo, em relação a Ζ. A configuração endo é preferida.

Um grupo dos compostos no âmbito da fórmula (I) é de fórmula (II):

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-9em que as variáveis são como definidos na fórmula (I).

Exemplos das variáveis e das variáveis preferidas são descritas para as variáveis correspondentes em relação â fórmula (I).

Um outro grupo de compostos no âmbito da fórmula (I), ê de fórmula (III);

em que q'é 1 cu 2 e es variáveis restantes são como definidos nas fórmulas (I) e (II).

Exemplos das variáveis e das variáveis preferidas são descritas para as variáveis correspondentes na fórmula (I).

Existe um outro grupo de compostos no âmbito da fórmula (I) de fórmula (IV)

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em que R¹ é 1 ou 2, e as variáveis restantes são como definidos nas fórmulas (I) e (II).

Exemplos das variáveis e das variáveis preferidas são as descritas para as variáveis correspondentes na fórmula (I).

O invento fornece ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, cujo processo compreende a ciclização de um composto de fórmula (V):

10:48:55 em que (quando X for Ν), Y é um grupo -N₂^em que /é um anião de um Scido; ou (quando X for CH), Y é um grupo -NHCHQjQg, onde e Q₂ são ambos grupes fácilmente libertáveis, ou e Q₂ em conjunto formam um grupo oxc; Z¹ é Z como definido ou E em que R3/B4 ê substituído por um grupo protector hidrogenclisável; e as variáveis restantes são como definidos anteriormente; e depois a conversãod de z\ quando é diferente de Z, a Z; opcionalmente a conversão de R₃ e/cu R₄ a outro R₃ e/ou R₄; e opcionalmente a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto resultante de fórmula (I).

ccntra-lão / é geralmente um anião de um ácido inorgânico forte como cloreto, brometo, hidrogeno-sulfato, ou um composto de anião poli-halo, como tetrafluoroborato ou hexafluorofosfato.

Valores adequados para Qj e Q₂ incluem alcoxi Cj__4> como etoxi ou Q^ e Q₂ em conjunto formam um grupo oxo.

Quando Y ê -N₂/”como definido, 0 composto de fórmula (XXII) está normalmente presente em solução acídica aquosa , tendo sido preparada por diazotização convencional, in situ. A basificação, por exemplo com um hidróxido de um metal alcalino, como hidróxido de sódio, ou um sal de um ácido fraco de um metal alcalino como acetato de sódio, geralmente realiza a ciclização.

Quando Qj e Q₂ são um grupo rápidamente substituíveis por um nucleofilo, por exemplo alcoxi Cj_₄, ou em conjunto são oxo, a ciclização é geralmente realizada num solvente inerte, por aquecimento, sob catálise ácida ou básica, a u?a temperatura elevada não extrema, por exemplo sob refluxo do solvente. 0 composto de fórmula (V) é geralmente gerado in situ especialmente qondo Qj e Q₂ em con10:48:55 junto, são oxo, e nestes casos o solvente será aquele usado na preparação, ou um excesso de um dos reagentes preparativos.

A preparação (in situ) dos compostos de fórmula (V) são descritos aqui posteriormente.

E aparente que os compostos de fórmula (I) contendo um grupo ou Rg, que ê convertivel a outro grupo R₁ ou R₂, são novos intermediários úteis.

perito no ramo notará que a escolha ou a necessidade da conversão dos grupos R.| e/ou R₂ a outros grupos R.| e/ou R₂ serã ditada pela natureza e posição dos substituintes R₁ e/ou R₂.

e E aparente que os compostos da fórmula (I), que contêm um grupo Rj ou R₂, que ê convertivel a outro grupo de Rj ou R₂, são intermediários úteis, e deste modo formam u m aspecto importante do invento.

Por via de exemplo destas conversões, os compostos de fórmula (I), em que Rj ou R₂ ê um grupo nitro podem ser preparados via nitração do produto intermediário correspondente, em que R₁ ou R₂ ê um átomo de hidrogénio.

Também a redução dos intermediários, em que Rj ou R₂ é um grupo nitro a R^/Rg-amino, pode ser efec tuado com reagentes conhecidos para ser adequado para a redução de nitro-arenos a amino-arenos.

Aqueles compostos do invento em que R₁ ou R₂ é um grupo acilamino C podem ser preparados

a partir de intermediário correspondente, em que ou Rg ê um grupo amino, por reacção dom um derivado de aciiação convencional. Para um grupo R,|/Rg-formamido, a aciiação pode ser efectuada com um ácido livre.

Este invento fornede também assim um processo opcionalmente (I), em que R₁ e Rg ê um grupo amino, cujo processo compreende a desacilação de um intermediário correspondente, em que R₁ ou Rg é um grupo acilamino

Seraimente a reacção de hidrólise pode ser efectuada através do tratamento com uma base como um hidróxido de um metal alcalino.

Também um composto de fórmula (1), em que Rj ou Rg é halogénio pode ser preparado por uma halogenação convencional do intermediário correspondente, em que o Rj ou Rg referido é hidrogénio.

Identicamente, os compostos em que Rj ou Rg é alquiltio C^g ou alqui 1-sulfonilo C^_g podem ser oxidados aos compostos correspondentes, em que R^ ou Rg é alquilsulfinilo C_1g ou alquil-sulfonilo C^g respectivamente.

Estas oxidações podem convenientemente ser realizados convencionalmente abaixo das temperaturas ambientes, usando um perácido orgânico num meio reaccional inerte não aquoso, preferêncialmente um solvente de hi-d drocarbonato clorado, por exemplo ácido 3-cloro-perbenzóico, ou usando um oxidante forte inorg?ânico solúvel em água, como um permanganato de um metal alcalino ou perõxido de hidrogénio numa solução aquosa.

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E de apreciar que, dependendo dos outros substituintes específicos do composto de fórmula (I), essa oxidação num composto de fórmula (I), pode também formar o óxido na sua porção biclçlica.

Dando a substituição específica desejada e tendo decidido quando o composto ou o seu N-óxido ê necessário, o perito do ramo deve râpidamente assegurar quando esta interconversão R^/Rg ê desejada: Em geral é preferido efectuar a oxidação no intermediário de fórmula (VIII) como aqui mais tarde se define..

Quando Zp ê diferente de Z, pode ter um grupo protector hidrogenolisãvel, que é benzilo opcionalmente substituido por um ou dois grupos independentemente seleccionados de halogénio, alcoxi Cp₄, alquilo C₁₄ ou nitro. Estes grupos benzilo podem, por exemplo, ser removidos quando R^/Rg não ê halogénio, por hidrogenôlise ca talisada, por um metal de transição para dar compostos de fórmula (VI):

(VI) o

em que Z é de fórmula (d) ou (e)

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em que as variáveis são como definidas na fórmula (1).

Este invento também fornece um outro processo para a preparação de um composto de fórmula (I), que compreende a N-alquilação de um composto de fórmula (VI), e opcionalmente formação de um sal farmaceuticamente aceitável, do composto resultante de fórmula (I).

Isto pode ser alcançado por reacção do composto de fórmula (VI) com um composto de R₃Q₃ ou R^Q₃ em que R_g e R₄ são como definidos atrás e Q₃ é um grupo fácilmente libertável.

Valores adequados para Q₃ incluem grupos substituidos por nucleofilos como Cl, Br, I, 0S0₂CH₃, 0S0₂CgH₄pCH₃ OU OSOgCHg.

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Valores preferidas para Q₃ incluem

Cl, Br e I.

A reacção pode ser realizada sob condições de alquilação convencionais, por exemplo num solvente inerte como dimetil-formamida, na presença de um aceitador ãddo, como carbonato de potássio. Geralmente a reacção é realizada a temperatura não extrema, como a ambiente ou ligeiramente acima.

Em alternativa, a N-alquilação pode ser efectuada sob condições de alquilação redutivas con vencionais, quando o grupo R₃ e R₄ no composto de fórmula (I); contém um grupo metileno adjacente ao ôtomo de N no biciclo.

A interconversão de R₃ ou R₄ no composto de fórmula (VI) antes da ciclização do composto de fórmula (V) ou no composto de fórmula (IX) antes de acoplamento com o composto de fórmula (VIII), como descrito aqui posteriormente é também possível. Estas interconversões são efectuadas convenientemente sob as condições anteriores. E desejado proteger qualquer função amina com um grupo facilmente, rãpidamente removido por acidólise, como um grupo alcanoilo C₂_₇, ^{antes de} interconversão R3/R4.

A preparação de intermediários para 0 processo preparativo anterior serã agora descrito.

Quando Y ê ^/“como definido, 0 composto de fórmula (V) ê nomalmente gerado in si tu, em solução, peia diazotização de amina correspondente de fórmula (VII):

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(VII)

A diazotização pode ser realizada convencionalmente, por exemplo, pela interacção de um nitrito de um metal alcalino, um ãcido inorgânico fonte e o composto de fârmula (VII) em soluções aquosa, de 10 a -10°C.

Quando Y é NHCHq,|Q₂, onde Q₁ e Q₂ são cada um aicoxi por exemplo etoxi, o intermediário de fórmula (V) pode ser preparado in situ pelos métodos conhecidos, como por reacção do composto de fórmula (VII) como um tri-(alquil C₁_₄)ortoformato.

Quando Q₁ e Q₂ em conjunto são um grupo oxo a reacção é preferêncialmente realizada por aquecimento de uma mistura do composto de fórmula (VII) com ãcido fórmico a e.g. ao refluxo, usando excesso de ãcido como solvente.

Neste caso, os compostos de fórmula (VII) são preparados in situ, por reacção dos compostos de fórmula (VIII):

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(VIII) com um composto de fórmula (IX):

(IX) aquecimento a uma temperatura não extrema, num sol vente.iner te.

Um método alternativo para a preparaçao de um composto de fórmula (VII) ê por redução de um composto de fórmula (X):

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A redução pode ser efectuada usando métodos convencionais para a redução dos grupos nitro num núcleo aromático, por exemplo usando níquel de Raney, ou por amonólise de um composto correspondente de fórmula (X), em que o grupo 2-nitro é substituido por halo, como flúor, ou cloro, preferêncialmente flúor. A amonólise pode ser efectuada convencionalmente.

Os compostos de fórmula (VII) e (X) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XI):

(Xi) em que J é NHg ou N0₂; Qg é um grupo fácilmente libertável e as variáveis restantes são como definidos na fórmula (I); com um composto de fórmula (IX), como aqui atrás definido.

Exemplos de grupos fácilmente libertáveis Qg, substituíveis por um nucleofilo, incitem halogénio como cloro e bromo; alcoxi C^_₄ como CHgO e CgHgO-; PhD-; hidrocarbiloxi activado, como Cl₅C_fí0 - ou ClgCO-; succinimidiloxi; e imidazolilo. Prefeeêncialmente Q₁ é halpgênio, mais preferêncialmente cloro.

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Se um grupo Q₃ ê um haleto ou imidazolílo, então a reacção 6 preferêncíalmente realizada a temperaturas não extremas, num solvente não hidroxílico inerte, como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF). E também preferêncíalmente realizada na presença de um aceitador ácido, como uma base orgânica, em particular uma amina terciária, como trietilamina, trimetílamina, piridina ou picolina, alguma das quais pode também funcionar como o solvente. Em alternativa, o aceitador ácido pode ser inorgânico, como carbonato de cálcio, carbonato de sõdlo, ou carbonato de potássio. Temperaturas de 0-100°C, era particular de 10- a 80°C são adequadas.

Se um grupo Q₃ é alcoxi C_íw4, fenoxi, hidrocarbiloxi ou succinimida activadas então a reacção ê preferêncíalmente realizada oum solvente inerte, como tolueno ou dimetilformamida. Neste casa ê preferido que o grupo Qj seja ClgCO- ou succinimidiloxi e que a reacção seja realizada em tolueno, à temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula (VIII) e (IX) são conhecidos ou são preparados análogamente a, ou routineiramente de, compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula (V), (VII) e (X) são novos e formam um aspecto do invento.

E de noter, que no composto de fórmula (I), o búcleo benzodi/tri-azinona pode adoptar uma orientação endo ou exo (axial ou equatorial) em relação ao anel de porção biclclica, ao qual está ligado. Uma mistura dos isómeros endo e exo do composto de fórmula (I) pode ser sinterlzada não estereospecificamente e o isómero desejado separado convencionalmente daí e.g., por cromatografia; ou em

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alternativa o isómero endo e exo pode, se desejado, ser sintetizado a partir da forma exo ou endo correspondente dc composto de fórmula (IX).

Sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser formados convencionalmente. Os sais por adição ácida podem ser formados, por exemplo, por reacção dc composto base de fórmula (I) com um ácido inorgânico cu orgânico farmacêuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor dc 5-HT₃ e acredita-se assim que, pode geralmente ser usado nc tratamento ou profiláxia cie eméses, enxaquecas, dores de cabeça aglomerados, neurologia trigeminal, dores viscerais e ansiedade. Compostos que ião antagonistas do receptor 5-HT₃ podem também ser de uso potencial no tratamento de outras lesões de SNC como psicoses, síndroma da privação de uma droga, arritmia, obsidade e lesões gastrointestinais, como o síndroma do intestino irritado.

A actividade anti-emética, em particular, inclui a prevenção de náusea ou vómitos induzidos por radiação ou agentes citõtóxicos. Exemplos de agentes citõtóxicos incluem cisplatina, doxorubicína e ciclofosfamida.

Os compostos do presente invento têmt também actividade aumentadora da motilidade gástrica, útil no tratamento de lesões como o evacuamento gástrico retardado dispepsia, flatulência, refluxo no esófago e úlcera péptica.

invento também fornece uma compcsiçôo farmacocinética, que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um suporte

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farmacêuticamente aceitável.

Estas composições sSo preparadas por mistura e são adequadamente adaptadas para administração oral e parenteral, e por conseguinte na forma de comprimidos, cápsulas, preparações, líquidos orais, pós, grânulos, pastilhas expectorantes, pós reconstituíveis, soluções injectãveis e de iníusão ou suspensões ou supositórios. As composições administráveis oralmente são preferidas, visto que elas são mais convenientes, para uso geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são normalmente apresentados numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais como agentes de aglutinação, agentes de enchimento, diluentes, agentes de compressão, lubrificantes, agentes de desintegração, colorantes, agentes de gosto, e agentes de humidificação. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos neste ramo, por exemplo, com um revestimento entérico.

Agentes de enchimento adequados incluem celulose, manitol, lactose, e outros agentes similares. Agentes de desintegração adequados incluem, polivinil -polipirro1idona e derivados de amido como glicolato de amido e de sódio. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio.

Agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis adequados incluem Iauril-sulfato de sódio. As preparações líquidas orais podem estar na forma de por exemplo, suspensões cu oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado, antes de ser usado. Estas composições líquidas podem

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conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, meti1-celulose, gelatina, hidroxi-etilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes de emulsão, por exemplo lecitina, monoleato de sorbitano, ou acácia, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de côco fractionado, estéres oleosos como estéres de glicerina, propíleno-glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de propilo ou metilo ou ácido sórbico, e se desejado agente de coloração e de gosto convencionais.

As preparações líquidas orais estão normalmente na forma de suspensões oleosas ou aquosas, soluções emulsões, xaropes, ou elixires ou estão apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outros veículos adequados, antes de ser usado. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, agentes de emulsão, veículos não aquosos (que podem conter óleos comestíveis, conservantes e agentes de coloração e de gosto.

As composições orais podem ser preparados por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo na totalidade dessas composições, empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são naturalmente convencionais neste ramo.

Para administração parenteral as formas de dosagem unitárias fluídas preparadas, contêm um composto do presente invento e um veículo estéril: 0 composto, dependendo no veículo e na concentração pode estar tanto em suspensões ou dissolvido. Soluções parenteraís são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo

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-24estéril. Vantajosamente, um agente de humidificação ou surfactante estã incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento.

invento ainda fornece um método de tratamento ou profilaxia de emeses, enxaquecas, dores de cabeça, aglomerados, neurelgia, trigeminal, dores visceral e/ou ansiedade em raaíferos, como humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz para o tratamen tc das lesões aqui anteriormente descritos, depende nas eficiências relativas dos compostos do invento, a natureza e a gravidade da lesão a ser tratada e o peso do mamífero. Contudo, uma dose unitária para um adulto de 70 kg normalmente conterá 0,05 a 1000 mg por exemplo 0,1 a 500 mg, do composto do invento. Doses unitárias podem ser administra das uma vez ou mais do que uma vez ao dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais normalmente 1 a 3 vezes por dia isto é na gama de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais normalmente 0,0002 a 25 mg/kg/dla.

Nenhuns efeitos toxicológicos adversos estãc indicados a qualquer das gamas de dosagem mencionados a qualquer das gamas de dosagem mencionadas.

invento também fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacSuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento de émeses, enxaquecas, dor de cabeça aglomerados, neuralgia trigeminal, dor visceral e/ou ansiedade.

Os exemplos seguintes ilustram a pre10:48:55

paração de compostos de fórmula (I); as descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários.

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Descrição 1 (endo)-2-Amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2.17-oct-3-i1)-1-benzamida (Dl)

Cl

NCH

Uma solução de anidrido 5-clcro-isot6nico (2,82 g) e (endo)-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l7octan-3-amina (2 g) em dimetilformamida seca (50 ml) foi adicionada aos 50°C, durante 1h. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente evaporado, sob pressão reduzida. 0 resíduo fel dividido entre clorofórmio e Sgua. A fase orgânica foi separada, seca (Na₂S0₄) e o solvente foi depois evaporado sob pressão reduzida. 0 produto foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (D1), (1,2 g, 30%), p.f. 151-2°C.

RMN-¹H(CDCl3, 270MHz δ 7.20-7.10 (m, 2H)

6.60 (d, 1H) 6.40-6.20 (m, 1H)

5.45 (largo)2H) 4.20 (q, 1H,

3.25-3.10 (m, 2H) 2.30 (s, 3H)

2.35-2.05 (m, 4H) 1.95-1.60 (m, 4H,

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Descrição 2

Acido 5-cloro~4-nitro-antranilico (D2)

(D2) ácido 2-acetamido-5-cloro-4-nitrobenzoíco (16 g; 0,062 mol) foi hidrolizado numa solução de hidróxido de sódio 10% (60 ml) e água (40 ml) a 90°C duran te duas horas, A solução castanha escura foi arrefecida e acidificada com ácido clorídrico 5N. 0 precipitado castanho resultante foi recuperado e seco in vacuo, sobre PgOg, para dar o composto em epígrafe (12,3 g; 92%).

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Γ.

Descrição 3 (endo)-n-(8-Metil-8-azabiciclo/3.2.l7oct-3-il)-2-amino-S-cloro-4-nItrobenzamí3ã'

(D3) ácido 5-clorc-4-nitro-antrani 1 íco (5.0 g; 0,023 mol) foi dissolvido em THF seco (150 ml). Fos gene a 12,5% uma solução de tolueno (50 ml) foi adicionado, gota a gota, durante um período de 30 minutos. Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida até cerca de 30°C. A reacção foi mantida a esta temperatura durante quatro horas e depois arrefecida. A solução foi evaporada até â secura e formou uma mistura azeotrôpica duas vezes, com tolueno (100 ml). 0 resíduo resultante foi dissolvido em DMF seco (100 ml) e tropano-amina (3,3 g; 0,023 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida aos 100°C, durante duas horas e depois agitada à temperatura ambiente, durante 48 horas. 0 DMF foi removido in vacuo e uma solução de carbonato de potássio a 10% foi adicionada. 0 produto foi extractado em clorofórmio (2*200 ml) e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação até à secura originou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em alumina, eluição com clorofórmio. Isto originou o composto em epígrafe (1,2 g; 15%).

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-29Descrlção 4

(endo)-N-(9-metil-9-Azabiciclo/“3.3.l7ncn-3-il)-2-amino-5-cloro-4-nitrcbenzamida (D4)

<D4) ácido 5-cloro-4-nitro-antranílico (2,0 g; 0,0092 mol) foi refluxado em tolueno (65 ml) com cloreto de tionilo (20 ml) durante quatro horas. A solução fcí arrefecida, evaporada até â secura e formou uma vez uma mistura azectrópica com tolueno (50 ml). 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml) e o granatano-amina (1,46 g; 0,0095 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 20 horas, lavada com solução de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio: 0 resíduo depois de evaporação foi purificado por cromatografia em coluna em alumina (100 g), eluição com clofofôrmio, para dar o composto em epígrafe (1,37 g; 40%).

10:48:55

-30Exemplo 1

(endo)-3-(8-Metil-8-azabicicl©/“3.2.]7cct-3-il)-6-cloro-3,4-di-hidro-4-ona-1,2,3-benzotriazina (E1)

(El)

Uma solução de nitrito de sódio (0,3 g) em água (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de (endc)-2-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabicilo/~3.2.17oct-3-il)-1-benzamida (Dl) (1,12 g) em ácido clorídrico conc. (3 ml) aos 0°C. A mistura reaccional foi agitada aos 0°C, durante 1 '/2 h, depois basificada com solução de carbonato de potássio. 0 preduto foi extractado em diclorometano (2x100 ml). A fase organica foi seca (Na₂S0₄) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar',’ depois de cristalização a partir de acetato de etilo/petrôlec, o produto em epígrafe (E1) (1,2 g; 100%) p.f. 114-5°C,

10:48:55

-31RMN L- {CDCI3) 270MHZ

8.30	(d,	1H)
8.05	(d,	1H)
7.85	(dd	. 1H)
5.45-5.30	(m,	1H)
3.35-3.20	(m.	2H)
2.70-2.50	(m,	2H)
2.30	(s.	3H)
2.20-1.90	(m.	4H)
1.85-1.70	(m.	2H)

10:48:55

-32Exemplo 2

(endc)-3-(8-Metil-8-azabiciclo/’3.2.l7oct-3-il)-3,4-di-hidro-4-cxc-1,2,3-benzotriazina (E2)

(E2)

Seguindo os procedimentos descritos na Descrição 1 e Exemplo 1, o anidrido isatoíco foi convertido ao composto em epígrafe E2 (rendimento global 30%) p.f. 75-6°C.

RMN (CDCI3) 270MHZ

8.33	(dm,	1H)
8.14	(dm,	1H)
7.92	(tm.	1H)
7.78	(tm.	1H)
5.36	(tt,	1H)
34-3.24	(m,	2H)
70-2.55	(m,	2H)
2.30	(s,	3H)
20-1.75	(m.	6H)

10:48:55

-33Exemplo 3 (endc)-3-(8-Metil-8-azabiciclo/”3.2.l7oct-3-i1)-6-cloro-7-nitro-3,4-di-hidro-4-oxo-henzotriazina (E3)

O„N (E3) (endc)-N-(8-metí l-8-azabiciclo/3.2.17oct-3-i1)-2-amino-5-clorc-4-nitrobenzamida (0,62 g; 0,0018 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico 5N (4 ml) e água (10 ml) arrefecido aos 0°C. 0 nitrito de sódio (0,15 g;

0,0022 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada aos 0°C durante 1 hora. A mistura foi basificada com carbonato de potássio e c produto fci extractado em clorofórmio. A solução fci seca sobre sulfato de sódio e evaporada até â secura. A recristalização a partir de acetato de etilo/petrólec originou o composto em epígrafe (0,a8 g; 60%), p.f. 193-9^cC.

RMN ¹H-(CDCl3) 270MHz

8.51	(Ξ, IH)
8.50	(s, IH)
30-5.42	(m, IH)
25-3.35	(brs, 2H)
56-2.70	(tn, 2H)
2.30	(s, 3H)
10-2.20	(m, 2H)
,90-2.01	(m, 2H)
,65-1.78	(m, 2H)

10:48:55

-34Exemplo 4

(endc)-3-(3-fóetil-8-azabicíclc/3.2.l7oct-3-il)-7-amino-6-clcre-3,4-di-hidro-4-oxo-benzotiazina (E4)

(E4)

O composto nitro E3 (0,5 g; 0,014 mol) foi hidrcgenadc à pressão atmosférica e aos 20°C, em etanol (100 ml) scbre níquel de Raney (lavagem com ácido). Depois de 1 hora o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado até â secura. 0 resíduo foi extractado em cloreto de metileno, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até á secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em alumina, eluição com clorofórmio.

A recristalização a partir de acetato de etilo, pretróleo originou o composto em epígrafe (0,1 g; 22%), p.f. 220-1°C.

RMN ¹H-(CDCI3) 270MHz

8.32	(S, 1H)
7.40	(S, 1H)
5.36-5.48	(m, 1H)
4.95	(brs, 2H)
3.33-3.43	(brs, 2H)
2.63-2.79	(m, 2H)
2.31	(s, 3H)
2.17-2.25	(m, 2H)
2.04-2.12	(m, 2H)
1.85-1.95	(m, 2H)

10:48:55

Exeroplo 5 (endc)-3-(4-Metíl-9-azabiciclo/”3.3.]7non-3-il/-6-cloro-7-nitro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazina (E5)

(E5)

Seguindo o procedimento geral lineado no Exemplo 1, o (endo)-N-(4-metil-9-azabiciclo/”3.3.17ηοη-3-il)-2-amino-5-cloro-4-nítrcbenzamida foi convertida ao benzotriazole E5 (0,75 g; 55%).

10:48:55

-36Exemplc 6

(endo)-3-(4-Metil-9-azabicíclc/~3.3.l7non-3-i1)-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidre-4-cxcbenzctriazina (E6)

(E6) (endc)-3-(9-Metil-9-azabiciclo/3.3.l7í nonan-3-i1)-6-clorc-7-nitre-3,4-di-bidro-4-oxobenzotriazina (0,75 g) foi hidrogenada como no Exemplo 4 para originar o composto em epígrafe (0,36 g; 53%), p.f. 224-6°C.

RMN ¹H-(DMSO-d6)

8.11

7.37

5.95

54-5.70

20-3.30

2.60

31-2.47

99-2.28

52-1.66

11-1.22 (S, 1H) (S, 1H) (brs, 2H) (m, 1H) (brd, 2H) (s, 3H) (m, 2H) (m, 5H) (m, 1H) (m, 2H)

10:48:55

Seguindo os procedimentos iineados em, quando apropriado, Exemplos 1, 3 e 4, os compostos seguintes foram preparados.

Exemplo 7 (5β )-3-(2-Metil-2-azabiciclo^”2.2.27oct-5-i1)-6-cloro-3,4-di-hidrc-4-cxobenzctriazine. (E7)

(E7)

p.f. 96-98°C.

RMN (CDCI3) 6:

8.30	(d,	1H)
8.10	(d.	1H)
7.88	(dd	, 1H)
26-5.17	(m,	1H)
99-2.82	(m,	3H)
79-2.72	(m,	1H)
2.46	(s.	3H)
19-1.75	(m,	5H)
72-1.59	(m.	(1H)

10:48:55

Exemplo 8 (5 p )-3-(2-Metil-2-azabiciclo/2.2.27oct-5-iI)-7-arnino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazína (E8)

(E8) :p.f„ 290-5°C

RMN^H- (d6-DMSO)	6:
8.03	(s, 1H)
7.39	(S, 1H)
6.38	(brs, 2H)
5.30-5.18	(m, 1H)
3.55	(brs, 1H)
3.00-2.75	(m, 5H incluindo 2.89
2.55-2.28	(m, 3H)
2.05-1.80	(m, 4H)

10:48:55

Exemplo 9

3-(1-Azabiciclo/“2.2.27oct-3-il)-7-aminc-6-cloro-3,4-di-hidro-4-axobenzotriazina (E9)

p.f. 243-6°C

RMN(άθ-DMSO) 6:

7.99 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 6.59 (brs, 2H)

5.12- 5.02 (m, 1H) 3.47 (dd, 1H) 3.26 (t, 1H)

3.12- 2.95 (m, 1H) 2.B9-2.70 (m, 3H)

2.12- 2.03 (m, 1H) 1.85-1.60 (m, 3H) 1.45-1.30 (m, 1H)

10:48:55

Exemple 10 (endc)-3-(8-Ketil-8-azabiciclo/“3.2.l7oct-2-il)-7-am -bromo-3,4-di-hidre-4-oxobenzctriõzina (E10)

(E10

m.S. M⁺ 363, 365

RMN¹H- (CDC1₃) δ:

8.40	(S, 1H)
7.26	(s, 1H)
5.32	(dt, 1H)
4.90(	largo), 2H)
3.28	(largo) 2H)
70-2.50	(m, 2H)
2.30	(s, 3H)
15-2.02	(m, 2H)
1.96	(dd, 2H)
85-1.70	(m, 2H)

10:48:55 »

-41Exemplc 11 (endo)-3-(8-Heti1-8-azabiciclo/~3.2.1/cct-3-ί1)-δ-clorc-7-

2.nitrc-3,4-di-hidro-4-oxaquinazolina (E11)

(Eli)

Uma mistura do intermediário D3 (0,44 9), H₂SO₄ conc. (2 gotas) e trieti1-ortoformato (10 ml) foi aquecida sob refluxo, durante 30 horas. A mistura reaccional fci evaporada atê â secura e o resíduo dividido entre CHClg (50 ml) e solução de NaHOOg (20 ml). A camada orgânica seDarada foi seca (^2^3)» evaporada até â secura e 0 resíduo purificado por cromatografia em coluna em alumina, eluição ccm CHCI^, para dar o composto em epígrafe (0,22 g)

m.s. M⁺ 348.350 RMN (CDCl3) 6:

8.43 (s, 1H)

8.11 (S, 1H)

8.07 (s, 1H)

4.89 (tt, 1H)

3.40-3.30 (m, 2H)

2.63-2.48 (m, 2H)

2.30-2.15 (m, 5H incluindo 2.24, s, 1.82-1.60 (4H)

3H)

10:48:55

Exemplc 12 (endc)-3-(8-Metil-3-azabicicIa/3.2.l7oct-3-il )-7-amino-6-claro-3 ,4-di-hidro-4-oxoquinazolina (Ε12)

(E12)

Seguindo os procedimentos lineados no Exemple 4, c composto nitro (Eli) (0,21 g) foi convertido ao composto em epígrafe (0,15 g), e.m. 318,320

RMN ^XH (CDC1₃) δ:

8.16 (S, 1H)

7,92 (s, 1H)

6.89 (s, 1H)

4.77 <tt, 1H)

4.60 2H)

3,35-3.25 (m, 2H)

2.60-2.42 (m, 2H)

2.28-2.12 (m, 5H incluindo2.22, s, 3H) 1.85-1.70 (m, 4H)

10:48:55

BAD OFONM-43-

Farmacclegia

Antagonismo do reflexo da von Eezsid-Janisch

Os compostos foram avaliados pelo antagonismo ac reflexo de von Bezold-Jsrisch evocado pelo 5-TH no rato anestesiado, de acordo com o método seguinte:

Ratos mascho, 250-350 g, foram anestesiados com uretanc (1,25 g/kg íntraperitonealmente) e a pressão sanguínea e o nitro cardiâcc foi registado, como descrito por Fozard J.R. et al., 0. Cardlovasc. Pharmacol.

2, 229-245 (1980). Uma dose sub-máxima de 5-HT (normalmente 6 pg/kg) foi dada repetidamente por via intravenosa e as variações dc ritmo cardíaco foram quantificados. Os compostos foram dados intravenosamente e a concentração necessária para reduzir a resposta evocada por 5-HT a 50% da resposta de contrclc (ΕΓ>₅θ) foi depois determinada.

Os resultados foram cs seguintes.

Composto ^ed50 ^g-^kg i .v.

El

E3

E4

E8

0,17

BAD ORIGINAL ¹

Claims (10)

1^δ. - Processe para a preparação do composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável:

em que: X ê N ou CH;

R^ e Rg são iguais ou diferentes e são hirircgêníc, halogénio, CFg, alquilo C^q, acilo C^?, acilamino C^_y, ou aminc, aminccarbonilo ou amino-sulfonilo, opcíonalmente substituído por um ou dois grupos alquilo Cj_₆ cu cicloalquilo ou por polímetileno C^_g ou por fenilc, alquíl-sulfcniln C^_g, aiquilsulfinilo C-j_g» alcoxi Cj_g> alquiltio C^g, hidroxi ou nitro; ou R₁ e Rg em conjun to, são metilencdíoxi ou etilensdioxi;

Z é um grupo de fórmula (a), (b), ou (c),

10:48:55 bad ORÍGÍNAL em que: n é 2 cu 3; p é 1 ou 2; q δ 1 a 3; r ê I a 3; e Κθ cu R₄ é alquile C_1-4;

caracterizado per compreender a ciclização de um composto de fórmula (V):

10:48:55

BAD ORIGINAL I

L

ΝΗ_ Ζ (V) em que (quando X for N), Y é um grupo -N₉ ⁺L“, em que L” ê um anião de um ácido; cu (quando X for CH), Y é um grupo -NHCHQ1Q2 onde Qj e Qg são ambos fácílmente libertáveis, ou e Qg em ccnjunte, formam um grupo oxo; Z¹ ê Z como definido ou Z, em que R,/R, é substituído por um grupo protector hidrcgenclisável; e, depois, a conversão de Z , quando for diferente de Z, em Z; opcionalmente, a conversão de e/ou R^,; e, cpciona lmente, a formação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto resultante de fórmula (1).

2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (II):

(II)

10:48:55 r

BAD ORIGINAL

-47em que R_2> R₃, X e n são como definidos na reivindicação 1.

3³. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser 2.

4·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R-j ou R₄ ser meti lo.

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (III):

(iii) em que q¹ ê 1 cu 2, e , R₂ e X sSo ção 1.

6^a. - Processo dlcação 5, caracterizado po»' q ser 2

7⁴. - Processo definidos na reivíndicade acordo com a reívinde acordo com qualquer

BAD obiginav

10:48:55

-48uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R₁ ser hidrogénio, 7-cloro ou 7-bromo, e R₂ ser hidrogénio; ou R₁ ser 7-amino e R₂ ser 6-cloro ou 6-bromo.

8^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por X ser N.

9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (endo)-3-(8-meti 1) -8-azabiciclo/3.2.17©ct-3-i1)-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, a (endo)-3-(8-meti1-8-azabiciclo/3.2.l7oct-3-i1)-3 ,4-di-hidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, a (endo)-3-(8-metil-8-azabicicIo/3.2.l7oct-3-il)-6-cloro-7--nitro-3,4-di-hidro-4-oxo-benzotriazina, a (endo)-3-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7oct-3-i1)-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxo-benzotriazina, a (endo)-3-(9-metil-9-azabiciclo/3.3.J7non-1-il)-6-cloro-7-nitro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazina, a (endo)-3-(9-meti 1)-9-azablcicl0j/”3.3. l7non-3-i 1 )-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotríazina, (a (5B)-3-(2-meti 1-2-azabiciclo/~2.2.27oct-5-i1)-6-cloro-3,4-di-hldro-4-oxobenzotriazina, a (endo)-3-(2-metil-2-azabiciclo/2,2.27oct-5-i1)-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazina, a (3-(1-azabiciclo/2.2.27oct-3-:1)-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazina, (a (endo )-3-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7oct-2-il)-7-amino-6-bromo-3,4-di-hidro-4-oxobenzotriazina, a (endo)-3-(8-metil-8-azabiciclo/“3.2.17oct-3-i1)-6-cloro-7-nítro-3,4-di-hidro-4-oxoquinazolina, a (endo )-3-(8-metil-8-azabiciclo/3.2. l7oct-3-i 1 )-7-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-4-oxoquinazolina;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores.

10:48:55

-4910*. - Processo para a preparaçao de um medicamento para ser utilizado como antagcnidta de receptores δ-ΗΤ^, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, juntamente com um veiculo farmacêuticamente aceitável.