PT90491B - Processo para a reducao de 2-(2-nitrovinil)-tiofeno e para a sintese de derivados de tieno(3,2-c)piridina - Google Patents
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Classifications
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Description
AMBITO DO INVENTO
O presente inventJo diz respeito a processos para a sintese de derivados de tieno/ 3,2-C7piridina, em particular, ticlopidina, e especificamente a um processo me lhorado para redução de 2-(2-nitrovinil)tiofeno para formar 2-(2-tienil)etilamina.
INFORMAÇÃO DE ENQUADRAMENTO
A tecnologia previa para a preparaçao de ticlopidina tem imposto um rendimento baixo, um processo intensivo de trabalho, empregando certos materiais potencialmente perigosos e dispendiosos. Por isso, o custo de preparaçao da ticlopidina tem sido elevado. Deseja-se proporcionar uma tecnologia melhorada do processo sintético que permita uma conversão mais elevada, emprego de trabalho reduzido e a eliminação de materiais dispendiosos, potencialmente perigosos.
de aproximações sintetidescritas na técnica da nas várias fases de taconforme é descrito a se
Uma variedade cas para preparar ticlopidina tem sido especialidade, incluindo melhoramentos is processos sintéticos, por exemplo, guir.
A ticlopidina foi descrita em primeiro lugar, por Castaigne na Patente dos E.U.A. N.4.051.141, ea que a sua síntese foi completada por condensação de uma tieno/ 3,2 -C7piridina com cloreto de 0-clorobenzilo.
Uma outra via sintética incluia a preparaçao de ura 2-(2-tienil)etanol, a sua conversão em paratolueno sulfonato de 2-( 2-tienil )etilo a benzilaçao com 0-clorobeii zilamina para dar hidrocloreto de N-(2-cloro-benzil)-2-(2-tienil)etilamina o qual é ciclizado de modo a dar a base livre de ticlopidina, conforme foi descrito por Braje na Patente dos
E.U.A. n.4.127.580.
A condensação de uma 4,5,6,7-tetra hidrotieno/”3,2-C7-piridina com cloreto de 0-clorobenzilo na pre^ sença de uma amina terciaria (trietilamina) foi descrita em Ja^ panese Kokai J6 1271-291A.
A benzilaçao de tieno/_3,2-C7piridina e a redução de NaBH^ dos sais quaternários resultantes; a condensação de 4,5,6,7-tetrahidrotieno/ 3,2-C7piridina com cloreto de 0-clorobenzilo na presença de carbonato de potássio; e a benzoilação de 4,5,6,7-tetra hidrotieno/ 3,2-C7-piridina segui, da da redução de LiAlH^ sao descritas por Maffrand et al., in Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther.,9(5), 483-6(1974).
emprego de catalizadores de transferencia de fase em reacçoes de alquilaçao/benzilaçao é conhecido na literatura da especialidade / ver, por exemplo, Berg et al., Acta. Chem, Seand.,26, 4130(1972) and Ferries et al.,
J. Org. Chem.,44, 173(1979)7. A sintese da ticlopidina sob tais condiçoes é descrita no Pedido de Patente dos R.U. 0B 2.166.730.
A ciclizaçao da 2-(2-tienil)etilamina em 4,5,6,7-tetra hidrotieno / 3,2-C7-piridina é descrita por gronowitz et al., in Arkiv Kemi, 13 (19), 217-227(1970).
A ciclizaçao da N-(2-clorobenzil)-2(2-tienil)etil amina com formaldeido para formar ticlopidina é revelada em NL 7801-004, e a ciclizaçao com dimetoximetano é genericamente revelada na Patente dos E.U. 4.174.448 para Bous quet et al.
A redução electroquimica de 2-(2-nitrovinil)-tiofeno para dar 2-(2-tienil)etilamina é descrita no Pedido de Patente do R.U. GB 2.013.196A.
SUMÁRIO D0 INVENTO
Um aspecto do presente invento diz res^ peito a um processo empregando um agente de redução contendo boro, de preferencia, diborano, para a redução de 2-(2-nitrovinil)tiofeno a fim de formar 2-(2-tienil)etilamina, o composto de formula I.
NH ormula I
Num outro aspecto, o Invento diz resp< to e um processo para síntese de derivados de tieno /”3,2-C7piridine de fórmula II (onde η · 1 ou 2, e R um radical de fenilo ou de benzoilo facultatlvamente substituído por 1-3 átomos de halogenio alquilo tendo 1-6 átomos de carbono, alcoxi tendo
1-6 de carbono, ou por nitro), e aos seus sele fa rraaceut icameri te aceitáveis, a partir da 2-(2-tieni 1)etilamina assim prepara, da.
Ainda num outro aspecto, o invento dii respeito a um processo para a síntese de hidrocloreto de tlcl<i pidina (apresentado sob a fórmula III, um aal dentro do Âmbito da fórmula II), a partir da 2-(2-tienil)etllamina assim preparada.
•HCl
Formula III
Em outros aspectos, o invento diz respeito a derivados de tieno/-3,2-C7piridina feitos pelo processo do invento, em particular ticlopidina, e aos métodos de tratamento com os mesmos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO
Definições e Parâmetros gerais
As descrições seguintes sao estabelecidas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos vários termos utilizados para descrever o invento.
Um 'hal de edição de acido farmaceutlcamente aceitval dos derivados de tieno/~3,2-C7piridina pode ser qualquer sal derivado de um acido inorgânico ou orgânico por exemplo, hidrocloteto de ticlopidina. 0 termo aniao farmaceuticamente aceitável refere-se ao aniao dos tais sais de adiçao de acido. 0 sal e/ou o aniao sao escolhidos de modo a que nao sejam biologicamente ou de qualquer outra maneira indesejáveis.
Os anioes, sao derivados de ácidos inor gânicos,tale como, acido clorídrico, acido bromidrico, acido sulfurico ( dando os sais de sulfato e de bissulfato), acido nitrico, acido fosforico e afins, e de ácidos orgânicos, tais como, acido acético, acido propionico, acido glicolico, acido píruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succinico, acido maleico, acido fumárico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinâmico, acido mandelico, acido salicilico, acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido p-toluenossulfonico e afins.
Conforme é utilizado aqui, o termo hja lo refere-se a fluoro, bromo, cloro e iodo.
Conforme é utilizado aqui, o termo treatment significa qualquer tratamento de uma doença em um mamifero, incluindo) (i) prevenção da doença, ou seja, fazendo com que os sintomas clínicos da doença nao se desenvolvam;
(ii) inibição da doença, ou seja, detecçao do desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou (iil) abrandamento da doença, ou seja, provocando a regressão dos sintomas clínicos.
Conforme é utilizado aqui, o termo quantidade eficiente significa uma dosagem suficiente para proporcionar o tratamento de um caso de doença a ser tratado. Esta variará dependendo do paciente, da doença e do tratamento a ser efectuado. Ver, por exemplo, na Patente dos E.U. 4.051. .141 para Castaigne (porções pertinentes que sao incorporada aqui por referencia), em relaçao à descrição pormenorizada de actividade anti-inflamatória, actividade vaso-dilatadora e da actividade lnibidora sobre a agragaçao das placas sanguíneas
dos derivados de tieno/~3,2-C7piridina feitas de acordo com o presente invento, assim como, â descrição das suas investigações toxicológicas e farmacológicas.
Conforme é utilizado aqui, o termo solvente orgânico inerte ou solvente inerte significa um solvente inerte sob as condiçoes da reacçao a ser descritas em conjunção /incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformio cloreto de metileno (ou diclorometano), eter dietji lico, metanol, piridina e outros afins7. A menos que algo seja especificado em contrario, os solventes utilizados nas reacções do presente invento sao solventes orgânicos inertes.
A menos que algo seja especificado em contrario, as reacções descritas aqui têm lugar à pressão atmosférica, a uma gama de temperatura de cerca de 10°C até cerca de 100°C, mais preferivelmente, de cerca de 10°C até cerca de 50°C, e, de maior preferência, a cerca de temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
isolamento e a purificação dos compostos e intermediários aqui descritos podem ser efectuados, se for desejado, por qualquer processo de separaçao ou purificação tal como, por exemplo, filtraçao, extracçao, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina ou cromatografia de camada espessa, ou uma combinação destes processos. As ilustrações especificas dos processos de separaçao e isolamento adequados podem ser tidas como referencia para os exemplos que aqui se seguem. Contudo, também podem ser utilizados, certamente outros processos equivalentes de separaçao ou isolamento.
Sintese dos Compostos das Fórmulas I, II e III
Os compostos das fórmulas I, II e III sao sintetizados como foi descrito em relaçao aos esquemas de reacçao 1 a 3.
Esquema de Reacçao 1 ilustra a redução de 2-(2-nitrovinil)tiofeno para formar 2-(2-tienil)etilamina.
Esquema de Reacçao 2 ilustra a conversão de 2-(2-tienil)etilamina em derivados de tieno/ 3,2-C7 piridina por benzilaçao de 4,5,6,7-tetrahidrotieno-/ 3,2-C7 piridina.
Esquema de Reacçao 3 ilustra uma via sintética alternativa para a conversão de 2-(2-tienil)etilamina em derivados de tieno/ 3,2-C7piridina por benzilaçao de 2-(2-tienil)etilamina seguida de ciclizaçao.
Preparaçao de 2-(2-tienil)etilamlna (I)
2-(2-nitrovinil)tiofeno (fórmula I) é comercialmente obtenivel a partir da Biddle Sawyer Corpora-11tion de Nova Iorque, N.Y. ou a partir de subsidiaria da Shell, Ward-Blenkinsop & Co., Ltd.. Pode ser preparado de acordo com o procedimento de Gronowitz et al., / Arkiv Kemi, 32(19), 217-227(1970)7.
Esquema de Reacçao 1
Um processo para preparar 2-(2-nitrovinil)tiofeno começa com 2-tiofenocarboxaldeido (disponível poi Aldrich), o qual é misturado’em um solvente (por exemplo, um alcanol, inferior, tal como, metanol)com nitrometano e è arrefecido ate cerca de 0°C. É adicionado uma base aquosa (de pre-12-
ferência, NaOH) a mistura, mantendo-se a temperatura a cerca de 0-5°C. A base é neutralizada com um ácido (de preferência HC1) de modo a dar um precipitado amarelo que é filtrado, lava· do e seco in vacuo a fim de dar 2-(2-nitrovinil)tiofeno, o qual em seguida, é reduzido com um agente de redução contendo boro, de preferência, diborano.
diborano é preparado de acordo com métodos conhecidos pelos hábeis na técnica da especialidade (por exemplo, os métodos referenciados in the Merck Index, 10· Ed.,2987). Uma preparaçao presentemente preferida é feita pela reacçao de borohidreto de sódio (disponivel por Aldrich)com um excesso de eterato de trifluoreto de boro (disponivel por Aldrich) num solvente (por exemplo, um solvente polar, tal como, THF) sob agitaçao, em uma atmosfera inerte (por exemplo, azoto), à temperatura reduzida, tal como,-20° até 10°C, de pr£ ferencia de 0° até -10°C, durante um periodo de cerca de 2 a 6 horas, de preferencia, cerca de 3 a 4 horas.
Conforme e ilustrado no Esquema de Reacção 1, é adicionado lentamente 2-(2-nitrovinil)tiofeno(fórm£ la 1) num solvente (por exemplo, um solvente polar, tal como, THF, dloxano, ou glima; de preferencia THF) a um excesso molar (3-5:1) de uma solução agitada de diborano no mesmo ou num sol. vente diferente, mantendo-se a temperatura a cerca de 5 a 15°C de preferencia, 8 a 10°C, durante um periodo de cerca de 30 minutos a 2 horas, de preferencia, 60 a 90 minutos. A mistura de 2-(2-nitrovinil)-tiofeno/diborano é agitada mantendo-se uma temperatura reduzida de cerca de 5° até 20°C, de preferencia, cerca de 10 a 15°C, durante cerca de 8 a 72 horas, de prefereii cia, cerca de 18 a 40 horas.
É adicionado um solvente diferente
(por exemplo, um solvente nao-polar, tal como, tolueno, xileno, ou benzeno; de preferencia, tolueno), e os solventes sao removidos por destilação até que a temperatura atinja 90 a 95¾ A mistura é então refluxada à temperatura de refluxo do solveii te utilizado (por exemplo, a 90° até 93°C utilizando-se tolueno) durante um periodo de cerca de 15 a 90 minutos, de preferêcia, 30 a 60 minutos.
A mistura e arrefecida ate cerca de -20 até 20°C, de preferncia, cerca de -10 até 10°C, e de maior preferencia, cerca de 0°C, seguid apela adiçao lenta de água e de um acido aquoso diluido (por exemplo, ácido cloridrlco, ácido sulfurico ou ácido acético; de preferencia, uma mistura de 1:5 de água e 20% de ácido cloridrlco aquoso). A mistura á, em seguida, aquecida até cerca de 70° até 90°C, de preferencia cerca de 80°C durante um periodo de cerca de 1 a 2 horas, de preferencia, cerca de 90 minutos. A mistura é depois, arrefecida até cerca de 40° a 60°C, de preferencia, cerca de 50°C, e a fase aquosa é separada.
A fase organlca á lavada com um ácido diluido (por exemplo, ácido clorídrico, acido sulfurico ou ácido acético; de preferencia, HC1 a 10%). As camadas aquosas com binadas contendo o sal de amina sao arrefecidas até cerca de -5° até 10°C de preferencia, 0° até 5°C, sao basificadas até atingir um pH de cerca de 10 a 14 (por exemplo, por adiçao de NaOH, KOH, ou NH^OH; de preferencia, NaOH); a amina é extraida em cloreto de netileno (ou em um solvente semelhante, tal como, tilueno, dicloroetano, ou clorofórmio), lavada e seca. A concentração dos extractos in vacuo proporciona 2-(2-tienil)etilamina (dando um rendimento de cerca de 80-94% do composto de Fórmula I) sob a forma de um óleo amarelo pálido, o qual é utt llzado sem qualquer purificação para a síntese dos derivados
de tieno/ 3,2-C7piridina, em particular, ticlopidina.
Esquema de Reacgao 2 (I) + CH23
(2) ( 2) +ácido dil.
Formula II (4)
Preparaçao de 4,5,6,7-tetra hidrotieno/~3,2-C7piridina (3)
4,5,6,7-Tetra hidrotieno/~3,2-C7piridina pode ser preparado de acordo com o processo de Gronowitz et al.,/ Arkiv Kemi,13(19), 217-227 (1970)7.
Conforme é ilustrado no Esquema de Reacçao 2, é adicionado gota a gota um excesso ligeiramente molar de formaldeido (por exemplo, uma solução aquosa a 37%), sob agitaçao, à 2-(2-tienil)etilamina(I). A mistura de reacçao é agitada durante cerca de 1 a 5 horas, de preferencia, cerca de 3 horas, à temperatura de refluxo do solvente utilizado. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto é extra ido, por exemplo em tolueno (ou qualquer outro solvente, tal como, diclorometano, cloroforraio, ou etil acetato), é lavado e concentrado in vacuo de modo a dar a formimina de 2-(2-tienil)etilamina (um rendimento de 90-95% do composto de formula
2).
A formimina (2) é agitada cora uma solii çao diluida de um acido aquoso (tal como acido clorídrico ou acido sulfurico) ou é agitada uma solução de formamina (2) dijg solvido em um solvente orgânico, tal como, THF ou tolueno, de preferencia, THF, com um acido orgânico (tal como, acido form^ co, acido oxalico, acido de paratolueno sulfonico ou acido de metano sàlfonico; de preferencia acido de metano sulfonico), durante 3 a 10 horas, de preferencia, cerca de 6 horas. A mistura é então basificada (por exemplo com NaOH) e é extraída, por exemplo, com cloreto de metileno (ou qualquer outro solveii te). Os extratos sao lavados e concentrados in vacuo a fim de dar 4,5,6,7-tetrahidrotieno /“3,2-C7piridina (um rendimento de
80-90% do composto de formula 3).
Preparaçao de Fórmula II
Ainda referindo-nos ao Esquema de Reac· çao 2, é adicionada uma solução de 4,5,6,7-tetrahidrotieno/ 3,2 -c7piridina em um solvente (por exemplo, um solvente polar, tal como THF, diclorometano ou acetonitrilo; de preferencia THF) a um excesso molar de uma suspensão de uma base (porecemplo, um hidreto de metal, tal como hidreto de litio, hidreto de sodio a 50% ou hidreto de potássio; de preferencia, hidreto de sodio a 50%) no mesmo ou em um solvente semelhante. A mistura é agitada a uma temperatura de cerca de 15 a 30°C de prefereri cia, cerca de temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, de preferencia cerca de 30 minutos e é adi^ cionado ura excesso ligeiramente molar (por exemplo, uma propor, çao de cerca de 1,1 para 0,7) de um haleto de fenalquilo ou de fenacilo facultativamente substituídos de fórmula 4/ onde X e halo, n é 1 ou 2, e R é um radical de fenilo ou de benzoilo facultativamente substituido por 1-3 átomos de halogeno ou alquilo tendo 1-6 átomos de carbono, tendo alcoxi 1-6 átomos de hidroxi ou de carbono, ou nitro (por exemplo, os haletos de fórmula III na Patente dos E.U. Ne 4.051.141, tais como cloreto de 4-metoxibenzilo, brometo de fenacilo, ou de preferencia, cloreto de 0-clorobenzilo)7.
Depois de agitaçao a temperatura ambiente, durante de cerca de 1 a 2 horas, de preferencia cerca de 90 minutos, a mistura é aquecida, de preferencia, até à temperatura de refluxo do solvente utilizado. É adicionado um outro
solvente (por exemplo, tolueno, xileno ou eter; de preferencia tolueno) e a mistura é ainda refluxada durante cerca de 2 a 48 horas, de preferencia, durante cerca de 10 a 30 horas de maior preferencia, cerca de 20 horas. A mistura é em seguida arrefecida até cerca de temperatura ambiente e acidificada (por exemplo, com ácido cloridrico ou acido acético diluidos; de preferencia, acido cloridrico).
A camada organlca é separada, a camada aquosa é extraida (por exemplo com tolueno diclorometano, etil acetato ou i-propilo acetato; de preferencia, tolueno) e as camadas aquosas combinadas sao basificadas (por exemplo, com NaOH aquoso ou NaOH sólido) até atingirem, por exemplo, em cio. reto de metileno (ou em um outro solvente). Os extractos sao lavados (por exemplo com água incluindo facultativamente uma solução de sal), secos e, em seguida, concentrados in vacuo para dar um composto de Fórmula II.
Quando o composto de Fórmula 4 é cloreto de o-clorobenzilo, é formada a base livre de ticlopidina (Fórmula III)(cerca de 80% de rendimento) sob a forma de um oleo amarelo claro.
Alquilaçao de Transferencia de Fase
Alternativamente, a alquilaçao pode ·«’ realizada sob condições de transferencia de fase, por exemplo, conforme foi descrito na Patente da GB 2.166.730, cujas partes
pertinentes sao incorporadas aqui por referencia. 0 4,5,6,7-tetrahidrotieno/ 3,2-C7-piridina(3) e o composto de fórmula 4(de preferencia, cloreto de o-clorobenzilo) sao dissolvidos num sistema de solventes (de preferencia um sistema de solvente de duas fases, aquosa: organica, cuja fase organica é imiscivel em água, por exemplo, hidrocarbonos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; e esteres, tais como, eter isopropilico e eter dietilico; de preferencia tolueno) combinados com um catalizador de transferencia de fase / por exemplo, um sal de amónio quaternário, tal como, hidroxido de trimetilbenzilo amónio hidrogenossulfato de tetra-n-butil-amonio, cloreto de trioetil·metil-amónio, cloreto de trietilbenzil-amónio ou iodeto de teic -butil-araónio (TBAI), ou um sal de fosfonio, tal como, clorje to de tetrabutil-fosfonio, ou um eter de coroa, tal como, 18-coroa-6 ou dibenzo 18-coroa-6; de preferencia, TBAl7t na presença de uma base/ por exemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potássio, hidroxido de litio, carbonato de potássio, carbonato de sodio ou hidreto de sodio; de preferencia, hidroxido de sodio7 e sao agitados durante cerca de 24 a 72 horas, de preferencia, cerca de 40 horas, à temperatura ambiente. 0 produto (75% do rendimento teorico) é separado, concentrado, e purificado pelos meios usuais.
Alquilaçao preferida
Num processo preferido de alquilaçao, sao adicionados 4,5,6,7-tetra-hidroxieno / 3,2-C7piridina em um solvente (poretemplo, um solvente polar, tal como, THF, diclorometano ou acetonitrilo; de preferencia, 5-15% de THF hú-19-
mido) e um composto de fórmula 4(de preferencia, cloreto de o-clorobenzilo) a um excesso molar de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sodio, ou carbonato de litio; de preferencia, carbonato de potássio) que foi humidificado com água (cerca de 5 a 15%, de preferencia, cerca de 10% da carga volumétrica) e a mistura de reacçao é refluxada até que o desaparecimento dos materiais de partida é confirmado por ccf (cerca de 8 a 42 horas, de preferencia, cerca de 18-24 horas). 0 solvente é removido (por vacuo ou por deslocamento com um outro solvente, tal como, tolueno), e o produto é lavado con água e, em seguida , é concentrado in vacuo. Utilizando-se o composto preferido de Fórmula 4, é formada a base livre de ticlopidina (fórmula III) (cerca de 90-95% de rendimento), sob a forma de um óleo amarelo claro.
Esquema de Reacçao 3 (I) + (4)
NH-(CH2)n-R (5) (5) + (6)
Formula II
Preparaçao Alternativa de Fórmula II
Alquilaçâo de 2-(2-tienlletilamina, seguida de ciclizagao
Uma outra preparaçao alternativa dos compostos de fórmula II é ilustrado anteriormente no Esquema de Reacçao 3 onde o composto de fórmula I, preparado conforme foi descrito anteriormente em relaçao ao esquema de reacçao 1 , é posto em contacto com um composto de formula 4 sob as condições descritas anteriormente a fim de dar a amina secundaria de fórmula 5, a qual é, por sua vez, ciclizada pondo-a em contacto com um composto Identificado no esquema de reacçao 3 sob a fórmula 6, ou seja, formaldeido, paraformaldeido, trloxano ou um composto de fórmula III de Patente dos E.U. N® 4.174.448, tal como, dimetoximetano) sob as condições descritas na Patente dos E.U. N® 4.174.448, cujas porçoes pertinentes sao incorporadas aqui por referencia.
Preparaçao dos Sais de Fórmula II
Alguns dos compostos de Fórmula II podem ser convertidos nos sais de adiçao de acido correspondentes. A conversão é completada por tratamento com uma quantidade istoikiometrica de ura acido apropriado, tal como, acido clorídrico, acido sulfurico, acido metanossulfonico, HBr, ou afins
(para a ticlopidina, o acido preferido é o clorídrico), Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente polar orgânico, tal como etanol ou metanol, e o acido é adicionado em água, etanol ou metanol. A temperatura é mantida a 0°-50°C. 0 sal resultante precipita-se espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar (tal como, tolueno eter ou etilo acetato; de preferencia, tolueno).
Para fazer o hidrocloreto de ticlopid_i na é de preferencia feito borbulhar, no isopropanol, 1,3 equivalentes de cloreto de hidrogénio gasoso, o qual é, em seguida adicionado lentamente, sob agitaçao, a base livre de ticlopidi na em tolueno, mantendo-se a temperatura a baixo de cerca de 40°C durante a adiçao. A agitaçao ê continuada durante cerca de 30 a 90 minutos, de preferencia, cerca de 1 hora a cerca de 45-50°C, seguida de arrefecimento até cerca de 5-10°C durante cerca de 30 a 90 minutos, de preferencia, cerca de 1 hora, e o hidrocloreto de ticlopidina precipita-se. Ê isolado (por exe mplo, por centrifugação), macerado (por exemplo, com tolueno e isopropanol, ou, de preferencia com acetona), seco (por exem pio, a cerca de 65 a 70°C sob vacuo) e é recristalizado a partir de um alcanol inferior (por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol).
Os sais de adiçao de ácidos dos composi tos de fórmula II podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento cora excesso de uma base adequada, tal como, amónia ou bicarbonato de sódio, tipicamente na presença de solvente aquoso e a uma temperatura entre 0° e 50°C.
A forma de base livre é isolada por meios convencionais, tal como extracçao com um solvente orgânico.
Os processos preferidos e 03 Últimos Passos
Um processo preferido para a feitura de 2-(2-tienil)etilamina, compreende a reacçao de 2-(2-nitrovinil)tiofeno com um agente redutor contendo boro de preferencia diborano.
Um processo preferido para a feitura de ticlopidina compreende os passos de :
a. reacção de 2-(2-nitrovinil)tiofeno cora diborano de modo a dar 2-(2-tienil)etilaraina, e
b. a conversão da 2-(2-tienil)etilaraina em ticlopidina .
descrito para a processo em que em ticlopidina
No feitura da o passo de compreende processo preferido anteriormente ticlopidina, preferido ainda é o conversa® da 2-(2-tienil)etilamina os passos de:
c. Contacto da referida 2-(2-tieni1)etilamina com formaldeido de modo a dar a formimina;
d. Ciclizaçao da referida formimina pondo-a em contacto com um ácido mineral aquoso afim de se formar 4,5,6,7-tetrahidrotieno/_3,2-C7piridina; e
e. Alquilaçao da /-3,2-C7piridina para dar a referida 4,5,6,7-tetrahidrotieno ticlopidina, pondo-a em contacto
com cloreto de o-clorobenzilo sob quer:
(i) as condiçoes de transferencia de fase, ou (ii) de preferencia, por refluxo com uma base de maior preferencia, carbonato de potássio, utilizando-se condiçoes de alquilaçaao convencionais.
mais preferido é o processo anterior que compreende a fase adicional de conversão da ticlopidina feita a partir de 2-(2-tieni1)etilamina obtida por reacçao do
2-(2-nitrovinil)tiofeno com um agente redutor contendo boro, no sal de hidrocloreto.
Composto Preferido composto preferido feito pelo processo do invento é 5-(2-clorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/ 3,2 —C7piridina o qual também é conhecido como ticlopidina. Particularmente preferido é o seu sal hidrocloreto
EXEMPLOS
As preparações e exemplos seguintes sao apresentados para que os hábeis na técnica da especialida-24-
de compreendam mais claramente e ponham em pratica o presente invento. Nao devem ser considerados como limitativos do âmbito do invento, mas apenas com um fim ilustrativo e representativo.
Exemplo 1
Preparaçao de 2-(2-Nitrovinil)tiofeno
Um balaao de 2 litros de 3 tubuladuras de fundo redondo (adaptado com um agitador mecânico, termómetro e uma atmosfera de azoto) é carregado com 51,6 g de 2-tiofenocarboxaldeido, 1 litro de metanol e de 34, de nitrometanq e arrefecido até aos 0°C. Ê preparado uma solução de 36,0 de NaOH e de 91 ml de água, é arrefecida até 5°C e é adicionada lentamente ao frasco de reacçao, mantendo-se a temperatura entre 0 e 5°C. A mistura de reacçao é agitada dentro desta gama de temperatura durante 4 horas. De novo, mantendo-se a gama de temperatura, sao adicionados 300 ml de água ao frasco de reacçao .
Um balao de 3 litros, de 3 tubuladuras e de fundo redondo (adaptado com um agitador mecânico, termometro e uma atmosfera de azoto) é carregado com 108,0 ml de acido clorídrico concentrado e 200,0 ml de água e é arrefecido até aos 0°C. A mistura de reacçao do balao de 2 litros é adicionada lentamente ao frasco de 3 litros contendo o acido clorídrico, de modo a que se mantenha a temperatura entre 0 e 5°C,
a fim de formar um precipitado amarelo. 0 precipitado é liltra^ do rapidamente num funil de Buchner, enxaguado com 500 ml de água, e seco sob vacuo a 40°C durante 12 horas de modo a dar o produto desejado.
Seguindo o procedimento anterior, foram obtidos 51,7g de 2-(2-nitrovinil)tiofeno (72,4% T, 100,2% p/p), que foram analisados por CG de modo a serem 99,98% puros.
Exemplo 2
Preparaçao de 2-(2-tienil)etilamina
A uma pasta de fluida de boro-hidreto de sodio (7,0g, 0,185 mole) em THF (70 ml), arrefecida a -5°C até -10°C e numa atmosfera de azoto, é adicionado lentamente eterato de trifluoreto de boro (30 ml, 0,24 mole) mantendo-se a temperatura entre 0° até -5°C. Depois da adiçao, a mistura é agitada durante 3 a 4 horas a -5° até 10°C, lentamente, é adicionada uma solução de 2-(2-nitrovinil)tiofeno (6,0g, 0,038 mole) em THF (60 ml) e a mistura é agitada durante 60 a 90 minutos, mantendo-se a temperatura entre 8° e 10°C. A mistura de reacçao é deixada a aquecer até 10° a 15°C e é agitada durante 2 horas, e a agitaçao é continuada durante 18 a 20 horas, a temperatura ambiente. A ausência de material de partida é confirmada por CCF. É adicionado tolueno (50 ml) e os solventes sao removidos por destilação até que a temperatura do frasco atinja 60θ0. Sao adicionados outros 50 ml de tolueno e os sol-26-
ventes sao removidos por destilação até que a temperatura do frasco atinja 90°C. A mistura é, em seguida, refluxada a 90°C até 93°C durante 30 a 60 minutos. Depois do arrefecimento até 0°C a menos 10°C, sao adicionados lenta e cuidadosamente água (20,0 ml) seguida de acido clorídrico diluido (100 ml). A mistura é aquecida até aos 80°C durante 90 minutos, deixada a arrefecer até aos 50°C e a fase aquosa é separada. A fase orgânica é lavada com 50 ml de HC1 a 102, as camadas aquosas sao combinadas, arrefecidas até aos 0° a -5°C, e sao basificadas lentamente até 13-14 de pH com soda caustica. Ê extraida a fase aquosa em cloreto de metileno (3 x 100 ml) e os extractos combinados sao lavados com 100 ml de agua, secos sobre sulfato de magnésio anidro, e sao concentrados de modo a proporcionarem o produto desejado.
Seguindo o procedimento anterior, foram obtidos 4,lg (83,42) de 2-(2-tienil)etilaraina sob a forma de um óleo amarelo pálido.
(p.e.115-130°C/20-22mra) RMN (CDCip d: 6,8-7,2 (m,3H), 2,92 (br,s,4H), 1,28 (br,s,2H).
Exemplo 3
Preparaçao de Ticlopidina
3A-Formimlna de 2-(2-tienil)etilamina
Ê adicionada, gota a gota, sob agitaçao, uma solução aquosa de formaldeido a 372 (2,7g, 0,033 mole) a 3,4g (0,027 mole) de 2-(2-tienil)etilamina. A mistura de reacçao é agitada durante 3 horas ao refluxo. Depois do arrefecimento até â temperatura ambiente, o produto é extraído em tolueno (2 x 50 ml) e os extractos de tolueno sao lavados com água (50 ml) e sao concentrados de modo a darem o produto dese. jado.
Seguindo o procedimento anterior, foram obtidos 3,4g (912) da formimina de 2-(2-tienil)etilamina.
RMN (CDClg) gz 7,7-7,15 (m,411),7,05 (d, 1H) , 6,65 (d,lH),3,8 (s,2H),3,6 (s,2H),2,85 (br,s,4H).
3B. 4,5,6,7-tetra-hidrotieno /3,2-C7piridina
A formimina de 2-(2-tienil)etilamina, preparada, por exemplo, conforme foi descrito no exemplo 3A, é batida com 7 ml de 6N de acido clorídrico durante 6 horas.
A mistura é basificada com 60 ml de hidroxido de sodio e extra, ida com 3 x 70 ml de cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno sao lavados com água (1 x 50 ml) e concentrados a fim de darem o produto desejado.
Seguindo o procedimento anterior, foram obtidos 3,4g (cerca de 1002) de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno / 3,2-C7piridina.
RMN (CDClg) £:7,06 (d,lH),6,72 (d,lH),3,9 (br.s,2H), 3,2-2,7 (m, 4H), 2,10 (br.s,-NH).
3C. Base Livre de Ticlopidina
A uma suspensão de hidreto de sodio (0,42g, 8,6 m mole) em THF (5,0 ml) é adicionada uma solução de 4,5,6,7-tetrahidrotieno /”3,2-Ç7piridina (l,0g, 7,2 m mole) preparada, por exemplo, conforme foi descrito no exemplo 3B, em THF (10 ml). A mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 minutos, e é adicionado cloreto de o-clorobenzilo (l,74g, 10,8 m mole). Depois de agitaçao à temperatura ambiente durante 90 minutos, é adicionado tolueno (15 ml) e a mistura é aquecida em refluxo durante 15 a 20 horas. 0 desaparecimento do material de partida é confirmado por ccF. A mistura é em seguida, arrefecida até à tempera, tura ambiente e acidificada com 40 ml de IN de acido cloridrico. A camada organica é separada. Ê extraída a camada aquosa com 50 ral de tolueno. A camada aquosa é, então, separada e basificada com hidroxido de sodio aquoso diluido até atingir o pH 13-14. 0 produto é extraído em cloreto de metileno (3 x 40 ml). Os extractos de cloreto de metileno sao lavados (1 x 50 ml de agua) e (1 x 50 ml de uma solução de sal), em seguida , sao secos sobre sulfato de magnésio anidro e sao concentrados para dar o produto desejado.
Seguindo o procedimento anterior, foram obtidos l,5g (80%)de 5-(2-clorobenzil )-4,5,6,7-tetra-hidrc) tieno/ 3,2-C7piridina (base livre de ticlopidina) sob a forma de um óleo amarelo claro.
RMN (CDC13) 6 : 7,7-7,15 (m,4H),7,05 (d,lH), 6,65 (d,lH), 3,8 (s,2H),3,6 (s, 2H), 2,85 (br.s,4H).
3D. Hidrocloreto de Ticlopidina
É feito burbulhar HCl gasoso (0,22g, 0,006 mole) em 50 ml de isopropanol. A solução resultante é adicionada, gota a gota à base livre de ticlopidina (l,5g, 0,005 mole) em 50 ml de tolueno, preparada, por exemplo, conforme foi descrito no exemplo 3C, mantendo-se a temperatura a baixo dos 40°C durante a adiçao. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, arrefecida até cerca de 5-10°C durante 1 ho ra, e o precipitado é separado por centrifugação. Ê feita uma pesta fluida de acetona do precipitado levado ao refluxo duran. te 1 hora, e é arrefecida até cerca de 5-10°C durante 1 hora.
Ê separado o precipitado, hidrocloreto de ticlopidina (fórmula
III), por centrifugação, é seco a 65-70°C sob vacuo, é recristalizado a partir de metanol. (p.e.206,5-207,5°C).
3E. Outros compostos de fórmula II
Seguindo o procedimento do exemplo 3C é substituindo por cloreto de o-clorobenzilo o seguinte:
cloreto de m-clorobenzilo, brometo de o-broraobenzilo, cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzilo,
brometo de fenacilo, e brometo de o-metoxifenacilo;
sao obtidos os compostos respectivos seguintes:
5-(3-clorobenzil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/ 3,2-C7piridina,
5-(2-bromobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/ 3,2-C7-piridina,
5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/ 3,2-C7piridina,
5-fenacil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/~3,2-C7piridina, e
5-(o-metoxifenacil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno/ 3,2-C7piridina.
Embora o presente invento tenha sido descrito em relaçao às suas formas de realizaçao especificas, deve ser compreendido pelos hábeis na técnica da especialidade que podem ser feitas várias alterações e podem ser substituido equivalentes sem serem desviados do verdadeiro espirito e âmbito do invento. Em adiçao, podem ser feitas muitas modificações para adaptar uma situaçao particular, material, composição do assunto, processo, ou fases do processo, ao objectivo, espirito e âmbito do presente invento. Pretende-se que todas as tais modificações estejam dentro do âmbito das reivindica-
Claims (4)
13. - Processo para a preparação de 2-(2-tienil)etilamina, caracterizado por compreender a reacção de 2-(2-hidrovinil)-tiofeno com diborano, num solvente orgânico inerte, a 8 até 15 °C, durante 1 a 40 horas.
23. - Processo para a preparação de ticlopidina, caracterizado por o processo compreender os passos de:
a. reacção de 2-(2-nitrovinil)tiofeno com diborano, num solvente orgânico inerte, a 8 até 15°C, durante 1 a 40 horas, a fim de dar 2-(2-tienil)etilamina, e
b. conversão da referida 2-(2-tienil)etilamina em ticlopidina.
33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a fase adicional de conversão da referida ticlopidina no sal hidrocloreto.
43. - Processo para a preparação da ticlopidina de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o passo referido de conversão da referida 2-(2-tienil)etilamina em ticlopidina compreender os passos de:
c. contacto da referida 2-(2-tienil)etilamina com formaldeído de modo a dar a formimina;
-33d. ciclização da formimina referida pondo-a em contacto com ácido clorídrico aquoso a fim de formar
4,5,6,7-tetra-hidrotieno(3,2-c)piridina, e
e. alquilação da referida 4,5,6,7-tetra-hidrotieno-(3,2-c)-piridina de modo a dar a ticlopidina, pondo-a em contacto com cloreto de o-clorobenzilo quer:
(i) sob condições de transferência de fase, quer (ii) por refluxo com uma base.
5^. - Processo para a preparação de ticlopidina de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida alquilação (passo e.) compreender o contacto da referida 4,5,6,7-tetra-hidrotieno(3,2-c)piridina com uma base seleccionada a partir do grupo que inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de litio, empregando condições de alguilação convencionais.
6a.
Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por compreender a fase adicional de conversão da referida ticlopidina no sal hidrocloreto.
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