PT90614B - Processo para a preparacao de tienil-piperazinonas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a 3-(tien-2-il)-piperizin-2-onas substituídas na posição 3, da fórmula geral I
H o (I)
R H na qual
R significa fenilo; fenilo mono-substltuído, dl-substituido ou tri-substituído por alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Cg e/ou alcoxi em C^-Cg-alquilo em C^-Cg; alquilo em C^-Cg; fenil-alqullo em
N.
- 1 C^-Cgj naftil-alquilo em C^-Cg? alcoxi em C^-Cg-alquilo em C^“Cgí dialquilo em C^-Cg-amino-alquilo em C^-Cg ®
R1 significa 2-tienilo, assim como aos seus compostos de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
Os radicais alquilo e alcoxi podem tam bem, quando são substituintes de outros radicais, ser não ramifi cados ou ramificados e possuem, de preferência, um até quatro átomo de C. O radical fenilo substituido que ê significação de R é, de preferência, mono-substitnído, em especial, na posição 2 e na posição 4.
São exemplos de radicais R apropriados os radicais metilo, etilo, Isopropilo, propilo, butilo, butilo secundário, isobutilo, butilo terciário, pentllo, hexilo, iso-he xilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 2-hexiloxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 3-etoxi-propilo, 3-propoxi-propilo, 2-metoxi-propllo, 2-etoxi-propilo, 2-propoxi-propilo, 3-metoxi-butilo, 4-metoxl-butilo, 3-propoxi-butilo, 4-propoxi-butilo, 3-isopropoxi-butilo, 4-isopropoxi-butilo, 3-butoxi-butilo, 4-butoxi-butilo, 3-metoxi-pentilo, 4-metoxi-pentilo 5-metoxi-pentilo, 3-etoxi-pentilo, 4-etoxi-pentilo, 5-etoxi-pentllo, 3-propoxi-pentilo, 4-propõxi-pentilo, 5-propoxi-pentilo,
3- metoxi-hexllo, 4-metoxi-hexilo, 5-metoxi-hexilo, 6-metoxi-hexi lo, 2-dimetilamino-etilo, 2-dietilamino-etilo, 2-dibutilamino-etilo, 2-di-hexilamino-etilo, 2-dimetilamino-propilo, 3-dimetil amino-propilo, 2-dietilamino-propilo, 3-dietilamino-propilo, 2-dipropllamino-propilo, 3-dipropilamino-propilo, 2-dimetilamino-butilo, 3-dimetilamino-butilo, 4-dimetilamino-butilo, 2-ditilamino-butilo, 3-dietilamino-butilo, 4-dietilamino-butilo, 2-dibu tilamino-butilo, 3-dibutllamino-butilo, 4-dibutilamino-butilo, fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 2-propil-fenilo, 3-propiJL -fenilo, 4-propil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 3-isopropil-fenilo,
4- isopropil-fenilo, 2-butil-fenilo, 3-butil-fenilo, 4-butil-feni lo, 2-hexil-fenilo, 3-hexil-fenilo, 4-hexil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxl-fenilo, 4-raetoxi-fenllo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-propoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 42
-propoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-iso propoxi-fenilo, 2-butoxi-fenilo, 3-butoxi-fenilo, 4-butoxi-fenilo, 2-pentiloxi-fenilo, 3-pentiloxi-fenilo, 4-pentiloxi-fenilo,
2-(2-metoxi-etil)-fenilo, 3-(2-metoxi-etil)-fenilo, 4-(2-metoxi-etil)-fenilo, 2-(2-etoxi-etil)-fenilo, 3-(2-etoxi-etil)-fenilo,
4-(2-etoxi-etil)-fenilo, 2-(2-butoxi-etil)-fenilo, 3-(2-butoxi-etil) -fenilo, 4- (2-butoxi-etil) -fenilo, 2- (3-metoxi-propil) -fenilo, 3-(3-metoxi-propil)-fenilo, 4-(3-metoxi-propil)-fenilo, 2-(3-etoxi-propil)-fenilo, 3-(3-etoxi-propil)-fenilo, 4-(3-etoxi-propil)-fenilo, 2-(3-butoxi-propil)-fenilo, 3-(3-butoxi-propil)-fenilo, 4-(3-butoxi-propil)-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimet il-f eni lo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 2,3-dietil-fenilo, 2,4-dietil-fe nilo, 2,5-dietil-fenilo, 2,6-dietil-fenilo, 3,4-dietil-fenilo,
3.5- dietil-fenilo, 2,3-dipropil-fenilo, 2,4-dipropil-fenilo, 2,J5 -dipropil-fenilo, 2,6-dipropil-fenilo, 3,4-dipropil-fenilo, 3,5-dipropil-fenilo, 2,3-dibutil-fenilo, 2,4-dibutil-fenilo, 2,5-di butil-fenilo, 2,6-dibutil-fenilo, 3,4-dibutil-fenilo, 3,5-dibutil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,5-dimeto xi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 2,4-dietoxi-fenilo, 2,5-dietoxi-fenilo, 2,6-dietoxi-fenilo, 3,4-dietoxi-fenilo, 3,5-dietoxi-fenilo, 2,3-dipropoxi-fenilo, 2,4-dipropoxi-fenilo, 2,5-dipropoxi-fenilo, 2,6-dipropo xi-fenilo, 3,4-dipropoxi-<enilo, 3,5-dipropoxi-fenilo, 2,3-di-isopropoxi-fenilo, 2,5-di-isopropoxi-fenilo, 2,6-di-isopropoxi-fenilo, 3,4-di-ieopropoxi-fenilo, 3,5-di-isopropoxi-fenilo, 2,3^ -dibutoxi-fenilo, 2,4-dibutoxi-fenilo, 2,5-dibutoxi-fenilo, 2,6-dibutoxi-fenilo, 3,4-dibutoxi-fenilo, 3,5-dibutoxi-fenilo, 2,3,
4- trimetil-fenilo, 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,6-trimetil-fenilo,
2.4.5- trimetil-fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2,5,6-trimetil-fenilo, 3,4,5-trimetil-fenilo, 2,3,4-trietil-fenilo, 2,3,5-trietil -fenilo, 2,3,6-trietil-fenilo, 2,4,5-trietil-fenilo, 2,4,6—trietil-fenilo, 2,5,6-trietil-fenilo, 3,4,5-trietil-fenilo, 2,3,4—tripropil-fenilo, 2,3,5-tripropil-fenilo, 2,3,6—tripropil-fenilo, 2,4,5—tripropil-fenilo, 2,4,6-tripropil-fenilo, 2,5,6-tripro pil-fenilo, 3,4,5—tripropil-fenilo, 2,3,4-tributil-fenilo, 2,3,
5- tributil-fenilo, 2,3,6-tributil-fenilo, 2,4,5-tributil-fenilo,
2.4.6- tributil-fenilo, 2,5,6—tributil-fenilo, 3,4,5—tributil-fenilo, 2,3,4-trimetoxi-fenilo, 2,3,5—trimetoxi-fenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxi-fenilo, 2,4,6-trimetoxi-fenilo,
2.5.6- trimetoxi-fenilo, 3,4,5—trimetoxi-fenilo, 2,3,4—trietoxi-fenilo, 2,3,5-trietoxi-fenilo, 2,3,6-trietoxi-fenilo, 2,4,5-trietoxi-fenilo, 2,4,6-trietoxi-fenilo, 2,5,6—trietoxi-fenilo,
3,4,5-trietoxi-fenilo, 2,3,4-tributoxi-fenilo, 2,3,5—tributoxi-fenilo, 2,3,6-tributoxi-fenilo, 2,4,5-tributoxi-fenilo, 2,4,6—tributoxi-fenilo, 2,5,6—tributoxi-fenilo, 3,4,5-tributoxi-fenilo, benzilo, 2-fenetilo, 3-fenil-propilo, 2-(o<-naf til)-etilo e
2- ((3 -naftil) -etilo.
São exemplos preferidos para o símbolo R os radicais metilo, etilo, isopropilo, fenilo, benzilo, feneti lo; é especialmente preferido metilo.
Os compostos da fórmula geral podem preparar-se fazendo reagir 3-(tien-2-il)-5,6-di-hidro-(lH)-pirazino-2-ona da fórmula II
H °'V'N \ (II) com um composto organometálico da fórmula geral III (III) na qual M toa as significações de Li, (CuLl)^ Οάθ 5, ZnHal, MgHal (Hal « I, Br ou Cl) e R possui as significações anteriormente referidas.
Os compostos organometãlicos de fórmula III podem preparar-se de maneira em si conhecida. Os compostou de Grlgnard de fórmula RMgHal, os compostos orgânicos de zinco de fórmula RZnHal e os compostos orgânicos de lítio RLi preparam -se procedendo de maneira conhecida, mediante a reacção de derivados halogenados da fórmula geral IV
RHal (IV) com Mg, Zn e Li no seio de um dissolvente orgânico isento de
água, por exemplo, de um éter ou de um hidrocarboneto aiifático. Alguns também se encontram à venda no comércio, como por exemplo, metil-lítio, n-terc.-butil-lítio, sec.-butil-lítio e terc-butil-lítio.
Os compostos orgânicos de cádmio de formula R^Cd podem obter-se a partir dos compostos de Grignard da femula RMgBr por remetallzação com brometo de cádmio de fõrmu la CdBr^- Os compostos de cobre e de lítio R2CULÍ podem preparar -se a partir dos compostos de lítio RLi no selo de éter de acordo com o seguinte esquema reaccional.
RLi
Cul + RLi -► RCu -► R^CuLi
-Li Z
Hal é, de preferência, I ou Br. Dos compostos organometállcos de formula III, são preferidos os compostos de Grignard da fórmula RMgHal por causa da sua facilidade de obtenção e da sua facilidade de manuseamento.
A reacção entre o composto da fórmula II e o composto de fórmula geral III realiza-se, normalmente, no seio de um dissolvente orgânico inerte ou de um agente dispersan te orgânico inerte.
Os dissolventes inertes apropriados são, por exemplo, éteres, em especial, com dois a oito átomos de C na molécula, como, por exemplo, éter dietílico, éter metil-etí lico, éter di-n-propílico, éter di-isopropílico, éter metil-n-bu tílico, éter etil-propílico, éter dibutílico, tetra-hidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxl-etano, éter biε-(θ-metoxi-etíico, éteres oligoetileno-glicol-dimetílivos, como, por exemplo, pentagli me; hidrocarbonetos alifáticos, como, por exemplo, pentano, hexa no, heptano, octano, eter de petróleo de baixo ponto de ebulição e éter de petróleo de elevado ponto de ebulição; hidrocarbonetos aromáticos, como, por exemplo, benzeno, tolueno, o-xileno, m-xileno e p-xileno.
Também se podem utilizar misturas de diferentes dissolventes inertes.
A reacção realiza-se, no caso das reac ções com reagentes de Grignard ou com outros compostos organometãlicos correntes, de preferência, com exclusão de humidade e eob uma atmosfera de gãs inerte, especialmente, no caso de reacções de longa duração. Os gases inertes apropriados são, por exemplo, gases nobres como argon, e azoto.
A temperatura de realização da reacção pode variar dentro de largos limites. Em geral, a reacção realiza-se no intervalo de temperaturas desde 09 C atê â temperatura de ebulição do dissolvente utilizado ou da mistura de dissolventes utilizados. Em muitos casos, a reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre 0 e 509 C, de preferência, entre 15 e 409 C.
Normalmente, a reacção realiza-se à pressão normal, mas também pode realizar-se a uma pressão diferente da pressão normal.
O processamento das misturas reaccionais realiza-se normalmente de modo que, era primeiro lugar, se hidrolisa por adição de água e, «a seguida, se isola o composto pretendido, procedendo da maneira corrente.
Os compostos de formula geral I podem ser transformados nos respectivos sais de adição de acido. Para a formação dos sais de adição de acido deste tipo, são apropriados ácidos inorgânicos e orgânicos.
Os ãcidos apropriados são, por exemplo, acido clorídrico, acido bromídrico, ácido naftaleno-dissulfõnico, em especial, ácido 1,5-naftaleno-dóssulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietil-acêtico, ácido raalônico, ácido succínico, ácido pimêlico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fe nil-propiônico, ácido glucõnico, ácido ascôrbico, ácido isonicotínico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido cítrico ou ácido adípico.
Os sais de adição de ácido farmacologi camente aceitáveis são os preferidos. Os sais de adição de ácido podem preparar-se de acordo com a maneira corrente, por mistura do composto de fórmula I e do ácido, convenientemente no seio de um dissolvente ou de um diluente apropriado. São dissolventes ou
agentes diluentes apropriados, por exemplo, dissolventes orgânicos, como álcoois, em especial, os álcoois com um até seis átomos de C, como, por exemplo, metanol, etanol, i-propanol ou os éteres já mencionados e ainda ésteres, cetonas, etc..
A 3-(tien-2-il)-5,6-di-hidro-(1H)-pira zin-2-ona da fórmula I necessária como composto de partida ê conhecida por meio do Exemplo 42 da Patente de Invenção Norte-Americana Numero 3 056 784.
Os compostos de partidas das fórmulas IV necessários para a preparação de compostos da fórmula III são conhecidos ou podem preparar-se facilmente de acordo com os processos conhecidos para a preparação da respectiva classe de compostos .
As piperazinonas da fórmula I de acordo com a presente invenção e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são nootrópicos, isto é, servem para o tratamento de doenças em seres humanos que se caracterizam por uma limitação da função cerebral, especialmente do poder da memória, assim como para a atenuação das consequências dos processos de envelheci mento cerebral.
Elas ultrapassam, pela sua actividade, os compostos conhecidos de actuação semelhante. Em comparação com os compostos do Exemplo 16 da Patente de Invenção Europeia EP-A-2 72 932, eles possuem um outro perfil de actuação com uma actividade excelente simultânea.
Os compostos de acordo com a presente invenção da fórmula I e/ou os seus compostos de adição de ãcido farmacologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres hu manos como fármacos em si sozinhos, em mistura uns com os outros ou sob a forma de composições farmacêuticas que permitem uma administração por via entérica ou por via parentérica e que contêm, como componente activo, uma dose activa de um composto de acordo com a presente invenção e/ou de um seu sal, juntamente com as substâncias veiculares e aditivos usuais farmaceuticamente isentos de perturbações.
As composições farmacêuticas contêm normalmente cerca de 0,5 a 90% em peso das substâncias activas
- 7 de acordo com a presente invenção.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, sob a forma de pílu las, comprimidos, tabletes, drageias, granulados, cápsulas de ge latina dura e cápsulas de gelatina macia, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou sob a forma de misturas de aerossóis. Todavia, a administração pode também realizar-se por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou por via parenterica, por exemplo, sob a forma de soluções de injecção, ou por via per cutânea, por exemplo, sob a forma de pomadas ou de tinturas.
A preparação das composições farmacêuticas realiza-se de maneira em si conhecida, em que se utilizam substâncias veiculares inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente inertes.
Para a preparação de pílulas, comprimi dos, drageias e cápsulas de gelatina dura, podem utilizar-se, por exemplo, lactose, diversos amidos, amido ou seus derivados, assim como produtos de hidrólise de amido, fosfatos de cálcio, hexite, dióxido de silício, talco, ácido esteárico e seus sais, etc..
Sãc substâncias veiculares apropriadas para cápsulas de gelatina macia e supositórios, por exemplo, gor duras, ceras, polímeros sintéticos, polióis semi-sõlidos e líqui dos, óleos naturais ou endurecidos, etc..
Como substâncias veiculares para a pre paração de soluções e de xaropes, são apropriados, por exemplo, água, sacarose, açúcar invertido, glucose, polióis, etc.. Como substâncias veiculares para a preparação de soluçóes para injecção, são apropriados, por exemplo, água, álcoois, glicerina, poliôis, óleos de origem vegetal, etc..
As composições farmacêuticas podem con ter, além das substâncias activas e das substâncias veiculares, ainda outros aditivos, como, por exemplo, cargas, agentes desagregantes, agentes diluentes, agentes ligantes, agentes deslizan tes, agentes molhantes, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes apaladantes ou agentes aromatizantes, agentes espes santes, agentes diluentes, substâncias com efeito de tampão, com
postos microbiologicamente activos, como, por exemplo, agentes conservantes e antissépticos e ainda dissolventes ou codissolven tes ou agentes para obtenção de um efeito de depósito, assim como sais para a alteração da pressão osmótica, agentes de revesti mento ou anti-oxidantes, nas concentrações usuais.
As composições farmacêuticas podem con ter, além de um ou mais compostos de formula geral I, também uma ou mais outras substâncias farmaceuticamente activas, por exemplo, agentes que aumentam o caudal do sangue, como di-hidro-ergo cristina, Nicergolin, Buphenin, ácido nicotínico e os seus sais, piridil-carbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuryl, Raubasina e Vincamina;
compostos positivamente inotrõpicos, como Digoxina, Acetildigoxi na, Metildigoxina e Lanato-glicõsidos;
agentes dilatadores das coronárias, como Carbocromen, Dipiridamol, Nifedipina e Perhexilin;
compostos anti-angina de peito, como dinitrato de isossorbido, mononitrato de isossorbida, trinitrato de glicerol, Molsidomina e Verapamil;
bloqueadores beta, como Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol e Penbutolol e meios oogênicos metabólicos, como Pirilinol.
Além disso, os compostos também podem ser combinados com outras substâncias nootropicamente activas, como, por exemplo, Piracetam e/ou os compostos da Patente de Invenção Europeia EP-A 2-72 932.
As doses das substâncias activas apropriadas podem variar dentro de largos limites e, assim, devem ajustar-se às necessidades individuais de cada ca3O particular. Em geral, a dose diária está compreendida entre 0,1 e 150 mg, de preferência, entre 1 e 30 mc por paciente, no caso de administra ção por via oral. Também, no caso de administração por outras vias, as doses diárias, graças ã boa capacidade de ressorção das substâncias activas, são utilizadas nas mesmas gamas de doses.
Nao obstante, eventualmente pode ser necessário empregar quantidades diferentes das indicadas e, na verdade, dependendo do peso corporal ou do tipo de administração, _ 9 _
mas também com base nos momentos ou nos intervalos de administra ção, em que se realiza a administração.
Assim, em alguns casos, pode ser suficiente empregar-se uma dose menor do que as quantidades acima mencionadas.
A dose diãria pode ser administrada uma unica vez; mas, no entanto, administra-se, em geral, em várias doses parciais, por exemplo, duas a quatro doses diárias. A dose individual da substância activa está, neste caso, em geral, compreendida entre 0,01 e 2 mg por quilograma de peso corporal. As composições farmacêuticas contêm normalmente 0,1 a 50 mg, de preferência, 0,1 a 10 mg de substância activa da fórmula I ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, por cada dose.
Para se demonstrar a actividade farmacológica dos compostos de acordo com a presente invenção, ensaiou-se a hipoxia provocada por nitrito de sódio no rato. Neste ensaio, provoca-se uma hipoxia cerebral de acordo com o método de Gibson e Blass (J. Neurochem. 27, 37 (1976) em ratos, por administração de nitrito de sódio (175 mg/kg s. c.), que origina perturbações importantes do comportamento nos animais. Determina -se a capacidade de permanência numa haste rotativa ê influencia da por pré-medicação com a substância de ensaio. Os compostos de acordo com a presente invenção são administrados por via oral, em dosagens de 3 a 30 mg/kg. Os resultados estão reunidos na seguinte Tabela.
TABELA
Alteração Percentual da Perturbação da Capacidade de Manutenção depois da Administração de Nitrito de Sódio e Tratamento Prévio com as Substâncias de Ensaio da Fórmula I
Composto Substituinte Dose t de
N9 R alteração
| 1 | -fenilo | 30 | mg/kg | 73 |
| 2 | -metilo | 30 | mg/kg | 99 |
| 3 | -etilo | 30 | mg/kg | 55 |
| 4 | -(3,3-dimetil-butilo) | 3 | mg/kg | 51 |
| 5 | -H | 30 | mg/kg | 24 |
Os compostos números 1 a 4 da Tabela previamente indicada são compostos de acordo com a presente invenção. No caso do composto numero 5 da referida Tabela, trata-se do composto do Exemplo 16 da Patente de Invenção Europeia EP-A-2-72932.
Os seguintes Exemplos de realização 1 e 2 esclarecem a preparação dos compostos de acordo com a presen te invenção. Os Exemplos A e E referem-se à preparação de composições farmacêuticas.
EXEMPLOS
Exemplo 1
3-Metil-3-(tlen-2-11)-piperazin-2-ona
 solução de 18 gramas de 3-(tien-2-±1)-5,6-di-hidro-pirazin-2-ona em 150 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se gota a gota, lentamente e à temperatura ambiente, a solução do reagente de Grignard preparada a partir de 7,3 gramas de Mg e de 42,6 gramas de iodometano em 150 ml de êter dietilico. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante quinze horas e depois hidrolisa-se com 100 ml de agua. Regula-se a pH = 2 a mistura reaccional com HCl concentrado, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa duas vezes com êter dietilico e regula-se a pH = 8 com carbonato de potássio. Extrai-se o composto com cloreto de metileno. Seca-se a fase constituída pela solução em cloreto de metileno e concentra-se ate â secura. Purifica-se o õleo que se obtêm dessa forma por cromatografia em coluna, em gel de sílica da firma Merck, Darmstadt, tipo 0,04 - 0,06, com a fase novel constituída por cloreto de metileno : metanol, na proporção em volume de 95 : 5. As fracções puras são evaporadas em evaporador de rotação e o resíduo recristalizado era isopropanol.
Rendimento : 8,0 gramas; ponto de fusão ; 113 - 1169 C.
Exemplo 2
3-Fenll-3-(tien-2-il)-piperaz!n-2-ona
O composto obtém-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de bromobenzeno, magné slo e 3-(tien-2-11)-4,5-di-hidro-pirazin-2-ona.
Rendimento : 17 gramas; ponto de fusão : 159 - 1619 C (depois de recristalizado em isopropanol).
Obtém-se o cloridrato deste composto por dissolução em etanol e adição de acetato de etilo saturado com HC1.
Ponto de fusão z 215 - 2189 C.
Exemplo 3
3-Isopropll-3-(tien-2-11)-plperazin-2-ona
Obtém-se este composto procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1, a partir de cio reto de lsopropilo, magnésio e 3-(tien-2-il)-4,5-di-hidro-pirazln-2-ona.
A preparação do reagente de Grlgnard e a reacção propriamente dita realizaram-se no selo de 1,4-dioxano como dissolvente.
Ponto de fusão : 106 - 1079 C.
Exemplo 4
3-(3,3-Dimetil-butll)-3-(tien-2-11)-plperazln-2-ona
Obtém-se o composto acima indicado pro cedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de cloreto de 3,3-dimetil-butilo, magnésio e 3-(tien-2-II)-4,5-di-hidro-pirazin-2-ona.
A preparação do reagente de Grlgnard e a respectiva reacção realizou-se no seio de 1,2-dimetoxi-etano como dissolvente.
Ponto de fusão : 88 - 909 C.
Exemplo 5
3-Etil-3-(tien-2-11)-plperazin-2-ona
Este composto obtém-se procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo 1, a partir de bro meto de etilo, magnésio e 3-(tien-2-il)-4,5-di-hidro-pirazin-2-ona.
A preparação do reagente de Grignard e a respectiva reacção realizaram-se no selo de éter dietílico como dissolvente.
Ponto de fusão : 68 - 709 C.
Exemplo 6
3-(2-Metoxl-etll)-3-(tien-2-11)-plperazin-2-ona
Obtém-se o composto indicado em titulo procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo 1, a partir de cloreto de 2-metoxi-etilo, magnésio e 3-(tien-2-il)-4,5-di-hidro-pirazino-2-ona.
A preparação do reagente de Grignard e a respectiva reacção realizaram-se no seio de éter bis- -metoxi -etílico como dissolvente.
Ponto de fusão : 83 - 859 C.
Exemplo 7
3-(2-Dimetllaminoetll)-3-(tlen-2-il)-plperazin-2-ona
Obtêm-se o composto indicado em titulo procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo 1, a partir de cloreto de 2-dimetilamino-etilo, magnésio e 3-(tien-2-il)-4,5-di-hidro-pirazin-2-ona.
A preparação do reagente de Grignard e a respectiva reacção realizaram-se no seio de tetra-hidrofurano como dissolvente.
Ponto de fusão : 77 - 809 C.
Exemplo A
Capsulas de Gelatina Macia Contendo 5 mg de Substancia Activa por Capsula
Por Capsula
| Substância activa | 5 | mg |
| Mistura de trigllcâridos fraccionados | ||
| provenientes de gordura de coco | 150 | mg |
| Conteúdo de cada capsula | 155 | mg |
Exemplo B
Solução para Injecções Contendo 1 mg de Substância Activa por ml
Por ml
| Substância activa | 1,0 | mg |
| Polietilenoglicol 400 | 0,3 | ml |
| Cloreto de sódio | 2,7 | mg |
| Âgua apropriada para finalidade de | ||
| injecção até perfazer | 1 | ml. |
Exemplo C
Emulsão Contendo 3 mg de Substância Activa por 5 ml
Por 100 ml de Emulsão
| Substância activa | 0,06 g | |
| ôleo neutro | q- | b. |
| Sal de sódio de carboximetil-celulose | 0,6 | g |
| Estearato de polioxietileno | q· | b. |
| Glicerina pura | 0,2 | a 2,0 |
| Agente apaladante | q, | b. |
| Agua (desmineralizada ou destilada) | ||
| até perfazer | 100 | ml. |
Exemplo D
Composição Farmacêutica para Administração por Via Rectal, Contendo 4 mg de Substância Activa por Supositório
Por Supositório
| Substância Activa | 4 | mg | |
| Massa de base para supositórios | |||
| atê perfazer | 2 | g. | |
| Exemplo E | |||
| Comprimidos Contendo 2 mg de Substância | Activa | por | Comprimido |
| Por | Comprimido | ||
| Substância activa | 20 | mg | |
| Amido de milho (branco) | 30 | mg | |
| Lactose | 60 | mg | |
| Amido solúvel | 3 | mg | |
| Estearato de magnésio | 2 | mg | |
| 115 | mg. |
Exemplo F
Gotas (20 mg em 1 ml « 20 gotas)
Substância activa Benzoato de metilo Benzoato de etilo
Etanol a 96%
Ãgua desmineralizada atê perfazer
2,00 g 0,07 g 0,03 g 2 ml
100 ml.
- 15 Processo para a preparação de 3-(tien-2-il)-piperazino—2-onas substituídas na posição 3 da fórmula ge ral I
H
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES-1-- na qual R HR significa fenilo; fenilo monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Cg e/ou alcoxi em C^-Cg-alquilo em C^-C^; alquilo em C^-Cg; fenil-alquilo em C^-Cgj naftil-alquilo em C^^-Cg; alcoxi em C^-Cg-alquilo em C^-Cgi dialquilo em C.-C,-amino-alquilo e1 16 R significa 2-tienilo assim como os seus compostos de ãcido farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 3-tien-2-il)-5,6-di-hidro-(1H)-pirazino-2-ona da fórmula IIHH com um composto organometãlico da fórmula geral III R - Μ (III) na qualM significa Li, (CuLi)Q 5, CdQ 5, ZnHal, HgHal (em que Hal - I, Br ou Cl) e R possui as significações acima referidas, no seio de um dissolvente orgânico inerte ou de uma mistura de dissolven tes orgânicos inertes, no intervalo de temperatura de 09 C atê ao ponto de ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolventes empregado, se realizar o processamento da mistura reaccional e eventualmente se transformar o composto assim obtido num composto de adição de ãcido farmacologicamente aceitável.- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I, R significar fenilo; fenilo monossubstltuído, dissubstituído ou trissubstltuído por alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^ e/ou alcoxi em C^-C^-alqui lo em C^-C^; alquilo em alcoxi em C^-C^-alquilo em C^-Cg;fenil-alquilo em C^-C^; naftil-alquilo em C^-C^; dialquilo em C^-C^-amino-alquilo.Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado pelo facto de o radical fenilo que R representa ser monossubstltuído.- 4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R significar alquilo em C^-C^.- 5- Processo de acordo com a reivindicação . 1, caracterizado pelo facto de R significar metilo, etilo, i-pro * pilo, fenilo, benzilo ou fenetllo.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 3-metil-3-(tien-2-il)-piperazino-2-ona ou os seus sais de adição de ãcido farmacologicamente aceitáveis.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final se obter 3-fe nil-3-(tien-2-il)-piperazino-2-ona ou os seus sais de adição de ãcido farmacolôgicamente aceitáveis.- 8- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para melhorar o funcionamento do cérebro do homem e/ou para diminuir as consequências dos processos de envelhecimento cerebral do homem, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da formula (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, nu ma quantidade farmacolôgicamente eficaz, nas substâncias veicula res e auxiliares farraaceuticamente aceitáveis e eventualmente ainda se adicionar uma ou mais outras substâncias farmacologicamente activas em quantidades farmacologicamente eficazes.A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 20 de Maio de 1988, sob ο N9.P 38 17 198.8.Lisboa, 19 de Maio de 19890 AGENTS OFICIAL JU FjTOPRTSOàDE INDCSTKIALPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TIENIL-PIPERAZINONAS E DECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTfiMRESUMOA invenção refere-se a un processo para a preparação de 3-(tien-2-il)-piperazino-2-onas substituídas na posição 3 da fórmula geral IH (I) na qual RR significa fenilo; fenilo monossubstituldo, dissubstituido ou trissubstituído por alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Cg e/ou alcoxi em Cj-Cg-alquilo em C^-Cg; alquilo em C^-Cg; fenil-alquilo em C^-Cg; naftil-alquilo em C^-Cg; alcoxi em C^-Cg-alquilo era C^-Cg dialquilo em C.-Cr-amino-alquilo e1 16 R significa 2-tienilo assim como dos seus compostos de ácido farmacologicamente aceita veis, que compreende fazer-se reagir 3-Tien-2-ll)-5,6-di-hidro-(1H)-pi razino-2-ona da fórmula IIH ,N (II) com um composto organometálico da fórmula geral III R - Μ (III) na qualM significa Li, (CuLi)Q 5, CdQ ZnHal, MgHal (em que Hal - I, Br ou Cl) e R possui as significações acima referidas, no selo de um dissolvente orgânico inerte ou de uma mistura de dissolven tes orgânicos inertes, no intervalo de temperatura de 09 C até ao ponto de ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolven- tes empregado, se realizar o processamento da mistura reaccional e eventualmente se transformar o composto assim obtido num composto de adição de ácido farmacologicamente aceitável.
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