PT90814B - Processo de preparacao de derivados da fenotiazina - Google Patents

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Description

MEMÓRIA descritiva
No domínio da analgesia, os recentes progressos da receptorologia permitem pôr em evidência numerosos tipos de recepto res opiáceos, nomeadamente Mu e Kapa.
Os compostos do tipo morfínico clássicos agem ao nível dos receptores Mu, mas apresentam o inconveniente de provocar efeitos secundários incómodos (fenómenos de dependência psíquica e física, depressão respiratória ...) em consequência dos quais é arriscado utilizar esses produtos em alguns sujeitos.
Os produtos mais específicos dos receptores Kapa apresentam uma actividade analgésica potente sem provocar os efeitos secundários dos compostos de tipo morfínico clássicos.
Verificou-se que os derivados da fenotiazina a seguir designados pela fórmula geral (i) apresentam uma actividade analgésica potente ligada a uma afinidade preferencial pelos receptores Kapa.
As amidas derivadas da fenotiazina de fórmula geral:
CONRR · alq-NRR' na qual R é especialmente um átomo de hidrogénio foram descritas na Patente US 3 112 310 pela sua actividade sobre o sistema nervoso central.
As tiomidas derivadas da fenotiazina de fórmula geral:
csnh2
t A 69 350
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SC 4929 t> ,,· /
invenção diz respeito aos produtos de fórmula na qual A é uma cadeia carbonada e Z é particularmente um radical dialquilamino ou um heterociclo azotado foram descritas na Patente belga 612 885 como neurolépticos, anti-eméticos adrenoliticos e anti-tuberculosos.
A presente geral:
Y .
_/VV\ X
C - NH - R (I)
ZR1 seus sais de adição com os ácidos à sua preparaçao e às composições farmacêuticas que os contêm.
Na fórmula geral (i):
o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam os radicais alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, acetiloxialquilo ou formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eventualmente substituídos por 1 ou 2 radicais alquilo hidroxialquilo ou acetiloxialquilo e
- o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical NR^, e o símbolo R representa um radical cicloalquilo con tendo 4 a 6 membros ou fenilo, ou representa um radical -CHjRj no qual R^ é um átomo hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo contendo 3 a 6 membros, um radical fenilo eventualmente substituido (por 1 ou 2 átomos de halogéneo ou por um radical hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo ou nitro) ou um radical hetero-ciclilo escolhido de entre furilo, tienilo ou piridilo e o símbolo R^ é um átomo de hidro génio ou um radical ciano, ficando entendido que o símbolo X não pode representar o átomo de oxigénio quando simultaneamente R^ é
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um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo» R^ e R2 são radicais alquilo ou formam juntos um heterociclo azotado não substituído e Y é um átomo de hidrogénio, ou
- o símbolo X é um radical N-R^ e o símbolo R forma com R^ e com os átomos aos quais eles estão ligados, um radical imidazolinilo ou imidazolilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais alquilo ou um radical hexa-hidrobenzimidazolilo.
Entende-se que (salvo menção especial) os radicais alquilo citados acima são lineares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono.
Quando o símbolo Y representa um átomo de halogéneo ou quando o símbolo R tem um substituinte halogéneo, este último é vantajosamente escolhido de entre o cloro, o flúor ou o bromo.
Os produtos de fórmula geral (I) existem sobre formas is/ meras, estando entendido que estas formas isómeras do mesmo modo que as suas misturas entram no domínio da presente invenção.
De acordo com a invenção, os derivados da fenotiazina de fórmula geral (I) para os quais X é definido como anteriormente, à excepção de representar um radical NR^ no qual R^ forma com R e os átomos vizinhos um radical imidazolilo, podem ser obtidos a partir de um derivado da fenotiazina de fórmula geral:
C-NH, (II) /R1 h3cz\/ na qual Y, R^ e R2 são definidos como anteriormente e X representa um átomo de enxofre ou um radical N-R^ no qual R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical ciano por acção de uma amina de fórmu la geral:
R - NH2 (iii)
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na qual R é definido como anteriormente, ou por reacção de uma diamina, se X representa um radical NH e se se pretende obter uma amidina na qual R e R^ estSo ligados em conjunto com os átomos v_i zinhos para formar um radical imidazolinilo eventual mente substituído ou hexa-hidrobenzimidazolilo e depois, se for caso disso, quando se pretende obter a amida, se se isolou a tioamida substituída de fórmula geral (i) para a qual X é um átomo de enxofre, esta tioamida é oxidada na amida correspondente.
A reacção efectua-se vantajosamente num solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo o etanol, o metanol, o isopropanol) ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 1008 e 250SC. Quando se opera a partir da tioamida de fórmula geral (II) é por vezes vantajoso operar em presença de ácido sulfídrico. Quando se opera a partir da amidina de fórmula geral (II) é igual, mente possível recorrer ao sal deste produto.
Na prática para preparar a amida de fórmula geral (i) não é indispensável isolar a tioamida substituída intermediária.
Quando se pretende isolar directamente a amida de fórmula geral (i) sem isolar previamente a tioamida de fórmula geral (l) opera-se por cromatografia ou cristalização.
Quando se pretende isolar a tioamida substi tuida de fórmu la geral (i) opera-se de preferência na presença de ácido sulfídrico, depois quando se pretende obter a amida, oxida-se a tioami da secundária obtida ou o seu sal, por qualquer método conhecido para obter uma amida a partir da tioamida correspondente sem tocar no resto da molécula.
A oxidação efectua-se vantajosamente por meio de um sal mercúrico (por exemplo acetato mercúrico) ou de um sal cuproso num solvente orgânico tal como uma cetona (acetona por exemplo) um álcool, um éster ou um ácido carboxílico tal como por exemplo o ácido acético a uma temperatura compreendida entre 0 e 1008C.
z
E igualmente possível efectuar a oxidação por analogia com os métodos descritos por:
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C
-7- H.J. Kim e col., Synthesis, 11, 970 (1986),
- M.T.M. El-Wassimy, Tetrahedron 39 (lO), 1729 (1983),
- K.A. J/rgensen e col., Tetrahedron 38 (9), 1163 (1982),
- A.G. Samuelson e col., Tetrahedron Letters, 27 (33), 3911 (1986).
Quando se pretende obter um produto de fórmula geral (i), na qual X é um radical N-R^ e R e R^ estão ligados em conjuntos de tal maneira que eles formam com os átomos vizinhos um radical imidazolinilo eventualmente substituído ou hexa-hidrobenzimidazolilo a diamina pode ser posta em acção indiferentemente sobre a tioamida de fórmula geral (II) ou sobre a amidina para a qual R^ é um átomo de hidrogénio.
Quando se pretende obter uma amida de fórmula geral (I) cuja cadeia na posição -10 contém um substituinte acetiloxi, este substituinte pode ser posto no lugar desde o início da síntese (pre paração do produto de fórmula geral (V) a seguir) mas pode ser igualmente vantajoso empregar-se um derivado da fenotiazina de fó.r mula geral (II) que tem um substituinte hidroxi na cadeia na posi^ ção -10, isolando a tioamida secundária de fórmula geral (i) em seguida oxidando este produto em por meio de acetato mercúrico e separando o produto esperado por cromatografia ou cristalização.
De acordo com a invenção, as amidas de fórmula geral (i) para as quais X é um átomo de oxigénio podem também ser obtidos a partir de um ácido de fórmula geral (IV):
COOH (iv) ,/ri na qual Y, R^ e R2 são definidos como anteriormente, por qualquer método conhecido para obter uma amida substituida a partir de um ácido sem tocar no resto da molécula.
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-8Opera-se especialmente por reacção de uma amina de fórmula geral (III) com um derivado reactivo do ácido (eventualmente preparado in situ) por exemplo cloreto de ácido, um éster activado ou um anidrido misto num solvente orgânico tal como um éter, um solvente clorado (cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroeta no por exemplo) ou numa amida (dimetilformamida) em presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada como por exemplo uma trialquilamina (trietilamina nomeadamente), a uma tem peratura compreendida entre -40S e +40SC.
E igualmente possível fazer reagir a amina de fórmula geral (III) directamente com o ácido, operando em presença de um agente de condensação, tal como uma carbodiimida (diciclo-hexilca_r bodiimida), ο Ν , N 1-carbonildiimidazol ou o N-hidroxibenzotriazol num solvente orgânico tal como o citado acima e a uma temperatura tal como a definida acima.
Entende-se que no caso de o radical R da amina de fórmula geral (III) conter funçães que podem interferir com a reacção, es te último deve ser previamente protegido. 0 radical protector co locado no local é eliminado posteriormente à reacção. Nomeadamen te quando o radical R contém um radical hidroxi, é preferível pro teger este radical. A protecção efectua-se por exemplo sobre a forma de um radical metoxi ou benziloxi que podem ser respectivamente eliminados por tratamento por ácido bromidrico ou tribrometo de boro, ou por hidrogenólise no caso do radical benziloxi.
De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) para os quais X é um átomo de oxigénio podem igualmente ser obtido a partir de um nitrilo de fórmula geral:
(V) na qual Y, R^ e R2 são definidos como anteriormente, por qualquer
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r~ '
-9método conhecido para obter uma amida substituída a partir de um nitrilo sem tocar no resto da molécula.
Nomeadamente, prepara-se in situ um imidato intermediário com o qual se faz reagir um derivado halogenado de fórmula geral:
R - Hal (UI) na qual R é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de iodo ou de bromo.
De preferência a reacç3o efectua-se numa mistura álcool- álcool a to ou álcool-potassa por exemplo terciobutanol-terciobutilato de potássio, terciobutanol-potassa ou isobutanol - isobutila to de potássio, a uma temperatura compreendida entre 50 e 1502C.
E igualmente possível operar em presença de um grande excesso de uma amina de fórmula geral (III), com ou sem solvente a uma temperatura compreendida entre 150 e 2502C.
Se for caso disso os solventes são vantajosamente escolhidos de entre os álcoois (etanol, metanol por exemplo) os éteres de alto ponto de ebulição, os poliéteres, os hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo o tolueno, o xileno ou o clorobenzeno).
z
E igualmente possível operar de acordo com o método descrito por S. LINKE, 5ynthesis, 4, 303 (1978) ou de acordo com o método descrito por G.W. CANNON e colab., 0. Org. Chem., 18, 516 (1953).
De acordo com a invenção as carboxamidinas de fórmula geral (I) na qual X é um radical N-R^ para o qual R^ é um átomo de hidrogénio eRé defenido como anteriormente ou R^ forma com R e com os átomos aos quais eles estão ligados um radical imidazolini lo eventualmente substituido onde um radical hexa-hidrobenzimidazolilo, podendo também serem preparados a partir de um imidato de fórmula geral:
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NH tf (l/Il)
OR /R1
HjCV XR2 na qual Y, R^ θ R2 são definidos como anteriormente e R' é um radical alquilo (contendo 1 a 10 átomos de carbono)ou do seu sal por reacção de uma amina de fórmula geral (lil) ou uma diamina tais que R^ e R sejam definidos como acima.
A reacção efectua-se geralmente num solvente orgânico tal como um álcool (metanol, etanol por exemplo) a uma temperatura compreendida entre -10 e 60SC.
De acordo com a invenção, os derivados da fenotiazina de fórmula geral (i) para os quais X é um radical N-R^ e R forma com R^ um radical imidazolilo eventualmente substituído por um radical alquilo podem igualmente ser detidos a partir de um derivado da fenotiazina de fórmula geral (ll) na qual X é um radical NH e Y,
R^ e R2 são definidos como anteriormente ou do seu sal por reacção de uma -halogenocetona ou de um -halogenoaldeido de fórmula ge ral:
Hal - CH - CO - R' (VIII)
R na qual Hal é um átomo de halogéneo e R e R' , idênticos ou dife rentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo.
A reacção efectua-se vantajosamente num solvente orgânico tal como um álcool (metanol, etanol por exemplo) um éter (tetra-hidrofurano, diglima ou dioxano por exemplo) ou um solvente hal_o genado (cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 10BC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De preferência o átomo de halogéneo é escolhido entre cl_o
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-110 derivado da fenotiazina de fórmula geral (ll) para o qual X é um átomo de enxofre pode ser obtido a partir de um nitr_i lo de fórmula geral (V) por qualquer método conhecido para obter uma tioamida a partir de um nitrilo, sem tocar no resto da molécij la.
(ν'ro o bromo
Opera-se geralmente em meio básico anidro em presença de ácido sulfídrico a uma temperatura compreendida entre 0 o 100SC.
A reacção efectua-se vantajosamente em presença de uma base orgânica azotada como a trietilamina, num solvente orgânico tal como a piridina.
Os derivados da fenotiazina de fórmula geral (ll) para os quais X é um radical -NR^ podem ser obtidos a partir do imidato de fórmula geral (VII), respectivamente, por reacção de amoníaco quando se quer obter uma amidina para a qual R^ é um átomo de hidrogénio ou por reacção de cianamida quando se pretende obter uma amidina para a qual R^ é um radical ciano.
A reacção efectua-se geraimente num solvente orgânico tal como um álcool (metanol, etanol por exemplo) ou num éter (dioxano glima, diglima por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C quando se faz reagir amoníaco ou a uma temperatura compreendida entre 702C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional quando se faz reagir a cianamida.
ácido de fórmula geral (IV) pode ser obtido a partir de um nitrilo de fórmula geral (V) por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um nitrilo sem tocar no resto da mo lécula. Opera-se nomeadamente por hidrólise em meio ácido ou básico num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 50SC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. A reacção efectua-se vantajosamente em glicol em presença de potassa.
nitrilo de fórmula geral (v) pode ser obtido de acordo com o seguinte esquema:
CN
350 ΝΜ Θ90/Θ9 SC 4929 r· í
-12tf.
(V) <CN
CN (ix) na qual W é um resto p.toluenossulfoniloxi, metilsulfoniloxi ou diariloxifosfariloxi a R é um radical alquilo contendo 1 a 4 áto o — mos de carbono (etilo por exemplo) e cujas condições operatórias s3o definidas mais em detalhe adiante nos exemplos 2, 8 a 12, 14,
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-1316, 17, 1Θ, 21, 34, 35, 37, 39, 47, 52, 58, 88 a 90.
nitrilo de fórmula geral (XII) para o qual Y é um átomo de hidrogénio pode ser obtido como descrito na patente americana 2 877 224.
nitrilo de fórmula geral (XII) para o qual Y é um átomo de cloro ou de bromo pode ser obtido por reacção de um agente de halogenação com o derivado da fenotiazina de fórmula geral (XII) para a qual Y é um átomo de hidrogénio.
A halogenação efectua-se de preferência por reacção do ha logéneo (clor, bromo) ou do cloreto de sulfurilo em presença de tricloreto de alumínio, num solvente orgânico tal como um hidrocarboneto halogenado (por exemplo o dicloroetano) ou um éter a uma temperatura compreendida entre -50SC e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Quando se pretende obter um.produto de fórmula geral (XII) para o qual Y é um átomo de flúor, opera-se de acordo com o método descrito no pedido de patente GB 2 132 194.
□ iminoéter de fórmula geral (VII) pode ser obtido por tratamento em meio ácido, de um nitrilo de fórmula geral (u), com um álcool de fórmula geral:
R'OH (XIII) na qual R' é definido como anteriormente.
Geralmente, opera-se na presença de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre -10 e 609C.
Os isómeros dos produtos de fórmula geral (i) podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos.
Opera-se particularmente por preparação do isómero do derivado da fenotiazina de fórmula geral (X) que é em seguida trans. formado num derivado da fenotiazina de fórmula geral (i) pelos processos descritos anteriormente.
derivado opticamente activo do produto de fórmula geral (x) é, particularmente, obtido por preparação do éster de um di69 350
ΝΜ 890/Θ9
SC 4929
-14'' Ϊ.
ácido, formação de um sal opticamente activo, separação dos isómeros por cristalização e saponificação do isómero obtido.
Mais particularmente o éster é obtido por meio do anidrido de um ácido como por exemplo o anidrido ftálico, o anidrido ma leico ou succínico. 0 sal é formado por adição de uma amina opti camente activa, por exemplo a (+) 1-feniletilamina ou a (-) 1-feniletilamina.
Nos exemplos que se seguem, designam-se por série D os d.e rivados da fenotiazina preparados a partir do álcool de fórmula geral (X), para os quais o poder rotatório em solução em clorofó_r mio é positivo; e designam-se por série L os derivados da fenotiazina preparados a partir do álcool de fórmula geral (X), para os quais o poder rotatório em solução em clorofórmio é negativo.
Os produtos de fórmula geral (l) podem ser purificados por cromatografia ou cristalização.
Os derivados da fenotiazina de fórmula geral (i) podem ser transformados em sais de adição com os ácidos, por reacção de um ácido num solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. 0 sal precipita, eventualmente após concentração da sua solução e é separado por filtração ou decantja ção.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se os sais de adição com os ácidos minerais tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos ou orgânicos tais como ace tatos, propionatos, succinatos, maleatos, fumaratos, metanossulfo natos, p.toluenossulfonatos, isetionatos ou derivados de substituição destes compostos.
Ds derivados da fenotiazina de fórmula geral (i) apresentam uma actividade analgésica e diurética particularmente interejs sante em virtude da sua afinidade preferencial pelos receptores Kapa e pela sua baixa toxicidade.
De facto, eles mostraram-se activos a concentraçães compreendidas entre 1 e 500 nM no método de ligação (binding) à etilcetociclazocina tritiada em homogeneizados de cérebro de co69 350
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baia, inspirado na técnica de L.E. Robson e colah., Opioid binding sites of the Kappa type in ginea pig cerebellum, Neuroscience, 12, 621 (1984).
Eles mostraram-se igualmente activos na técnica da inibição das contracçães induzidas por estimulação eléctrica sobre o íleo isolado de cobais (inspirado por W.D.M. Paton, Brit. 0. Phaj? macol., 11, 119 (1957) a concentraçães compreendidas entre 1 e 300 nM.
Os produtos possuindo uma afinidade pelos receptores Kapa manifestam um efeito diurético /~J.D. Leander, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 224 (l), 09 (1983 e G.R. Slizgi e colab., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 230 (3), 641 (l984)_7« Foi também posto em evi dência pelo estudo de vários produtos, que os produtos de fórmula geral (i) manifestam um efeito diurético significativo na ratazana, a doses compreendidas entre 1 e 20 mg/kg por via sub-cutânea, na técnica descrita por J.D. Leander (referência acima).
Por outro lado a toxicidade aguda (DL^g) dos produtos de fórmula geral (i) no ratinho é pouco elevada às doses de utilização. 0 seu DLgg está geralmente compreendido entre 30 a 100 mg/ /kg p.o. e doses claramente superiores a 100 mg/kg p.o..
Tem interesse particular os produtos de fórmula geral (i) na qual:
o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos R^ e R2» idênticos ou diferentes, representam radicais alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, alquilo (contendo 1 ou 2 átomos de carbono) substitu_í do por cicloalquilo hidroxi ou acetiloxi ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eveji tualmente substituído por 1 ou 2 radicais metilo ou alquilo (contendo 1 ou 2 átomos de carbono) substituído por hidroxi ou acetiloxi,
- o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical NR^, e o símbolo R representa um radical cicloalquilo con
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tendo 4 a 6 membros ou fenilo ou representa um radical -Ch^R-j no qual é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ra mificado contendo 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 membros, um radical fenilo eventualmente subst_i tuido (por 1 ou 2 átomos de halogéneo ou por um radical hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo ou nitro) ou um radical heterociclilo, escolhido de entre furilo, tienilo ou piridilo e o símbo lo R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical ciano, estando enten dido que o símbolo X não pode representar o átomo de oxigénio quando, simultaneamente, Rj ô um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R^ e R2 são radicais alquilo ou formam em conjunto um heterociclo azotado não substituido e Y é um átomo de hidrogénio; ou
- o símbolo X é um radical N-R^ e o símbolo R forma com R^ e os átomos aos quais eles estão ligados, um radical imidazolilo eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais metilo ou etilo ou um radical hexa-hidrobBnzimidazolilo.
De entre estes produtos, são mais especialmente activos os derivados de fenotiazina de fórmula geral (i) para os quais: o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos R^ e R2» idênticos ou diferentes, representam radicais alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, com excepção de representarem, simultaneamente, radicais metilo, acetiloxialquilo, cuja parte alquilo contém 1 ou 2 átomos de carbono ou formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um het_e rociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais metilo, hidroxime tilo qu acetiloximetilo e,
- o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical N-R^ e o símbolo R representa um radical cicloalquilo, contendo 4 a 6 membros ou representa um radical -Ct^R^, no qual R^ é um radical alquilo linear ou ramificado, contendo 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 membros,
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-17ou um radical fenilo eventualmente substituido (por 1 ou 2 átomos de halogéneo ou por um radical hidroxi, metilo, metoxi, trifluoro metilo ou nitro) ou um radical heterociclilo escolhido de entre furilo, tienilo ou piridilo e o símbolo R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical ciano, estando entendido que o símbolo X não p_o de representar o átomo de oxigénio quando, simultaneamente, é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R^ e R2 são radicais alquilo ou formam em conjunto um heterociclo azotado náo substituído e Y é um átomo de hidrogénio; ou
- o símbolo X é um radical N-R^ e o símbolo R forma com R^ e os átomos ao qual estão ligados, um radical imidazolilo, eventualmeji te substituído por 1 radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono ou um radical hexa-hidrobenzimidazolilo, sob a forma de uma mistura de isómeros ou sob a forma dos seus isómeros da série L;
e particularmente os seguintes produtos:
N-ciclobutilmetil-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-2-(2)_/f enotiazinacarboxamida-(2);
N-(3-clorobenzil)-l0-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/ fenotiazinacarboxamida-(2);
N-(2-clorobenzil)-10-/- l-(pirrolidinil-(l)propil-(2)_/fenotiazinacarboxamida-(2);
N-(2-fluorobenzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarboxamida-(2);
N-benzil-10-/- l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarboxamida-(2).
Os Exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.
EXEMPLO 1
Uma solução de 1,3 g de 10-/~l-(N-metil-N-etilamino)propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 52 cm3 de uma s_o lução a 33% de metilamina em etanol em 26 cm3 de etanol absoluto é aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1005C.
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Após arrefecimento, concentra-se até â secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é dissolvido em 100 cm3 de acetato de etilo e a solução é lavada com 2 vezes 50 cm3 de água destilada, seca sob sulfato de magnésio e filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C. 0 residuo gomoso amarelo (l,l g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura; 20 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,04 - 0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo sucessivamente com 300 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5 - 2,5 em volumes) e depois com 500 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e, recolhendo fracçães de 25 cm . As fracções 13 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão redu. zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo amarelo residual (0,55 g) é dissolvido em 100 cm3 de óxido de isopropilo e 10 cm3 de ace tato de etilo e a solução é adicionada, sob agitação, com 0,5 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 3 N em éter etílico. 0 sólido for mado é enxuto (essoié) · lavado com 5 cm3 de óxido de isopropilo e s_e co sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,60 kPa) a 409C. Obt&m-se assim 0,58 g de cloridrato de N-metil-10-/~1-(N1-metil-N1-etilami no)propil-(2)-(2R5)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 140-145SC (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 8 em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
1,07 e 1,21 (2T, 0=7, 3H, -NCH CH ); 1,85 (D, 0=7,
3H, -CH ); 2,8 (Mf, 3H, )N-CH3); 3,19 (D, 0=5, 3H, -CSNH-CH3);
cerca de 3,20 (Mt, 2H, >N-C/2~CH3); 3,51 e 3,78 (2Mt, de 1H cada, >N-CH2-); 4,86 (Mf, 1H, >N-CH<); 7,05 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos);
7,52 (D largo, 0=8, lH, -H em 3); 7,65 (S largo, 1H, -H em 1) ; 10,37 e 10,63 (2Mf, de 1H cada, -NH+ e -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3200, 2970, 2650, 2480, 1590, 1535, 1460, 880, 820,
755.
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EXEMPLO 2
Uma mistura de 10 cn? de uma soluçSo a 33^ de metilamina em etanol absoluto e de 2 g de 10-^~l-dietilaminopropil-(2 )- (2RSJ7 fenotiazinacarbotioamida-(2), em 15 cm3 de etanol absoluto é levada durante 24 horas a uma temperatura próxima de lOOSC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo, lavado com 2 vezes 50 cm3 de água destilada, S£ co sob sulfato de magnésio em presença de negro 3S, filtrado e concentrado até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (l,7 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de silica (0,04 - 0,063 mm) com uma ligeira sobrepressSo de azoto (40 kPa), eluindo sucessivamente com 750 ciji acetato de et_i lo e com 500 cm de uma mistura de acetato de etilo e de etanol (90-10 em volumes), recolhendo fracçSes de 50 cnÀ As fracçSes 2 a 7 são reunidas e concentradas até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo castanho-escuro residual (l,3 g) é dissolvido a 50SC em 3 cm3 de etanol e a soluçSo obtida é vertida numa soluçSo de 0,39 g de ácido fumárico em 3 cm3 de etanol, sob agitaçSo e a uma temperatura próxima de 60SC. Após 1 hora sob agitaçSo a uma temperatura próxima de 5SC, o sólido formado é enxuto, lavado com 3 vezes 1 cm3 de etanol e seco ao ar. Redissolve-se este sólido em 20 cm3 de etanol ao refluxo e depois conserva-se 1 hora a uma temperatura próxima de 5SC. 0 sólido formado é enxuto, . lavado com 3 vezes 1 cm^de etanol e seco sob pressSo reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 1,15 g de fumarato ácido de 10-z/_l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7-N-metilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido ama relo fundindo a 2248C.
RMN de protSo (250 MHz, DMSO, & em ppm, 3 em Hz).
0,9 (T, 3=7, 6H, -N(CH2CH3)2); 1,65 (D, 3=7, 3H,
-CH3); 2,6 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 2,85 (DD, 3 = 14 e 6, IH, IH de >N-CH2-); 3,14 (DD, 3 = 14 e 7,5, IH, IH de ^NCH2~); 3,12 (D, 3 = 4,5, 3H, ^N-CH3); 4,27 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 4,5, IH, ^N-CHX); 6,58 (Ξ, 2H, -CH=CH- de fumarato); 6,9 a 7,25 (Mt, 5H,
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-20aromáticos); 7,3 (DD, 0 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,65 (D, 0=1,
1H, -H em l) ; 10,28 (0, 0 = 4,5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3230, 2980, 2650, 2490, 1690, 1615, 1590, 1540, 1465,
980, 750, 645.
A uraa solução de 5,66 g de 10-/-l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)J/fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 2,35 cm3 de trietilamina em 113 cm3 de piridina adiciona-se ácido sulfídrico durante 1 hora e depois agita-se durante 3 dias a uma temperatura próxima de 20SC. A solução esverdeada obtida é purgada com azoto, vertida em 500 cm3 de água destilada e extraída com 2 vezes 500 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente 2 vezes com 200 cm3 de água destilada e com 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (9,1 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 750 cm3 de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçSes 4 a 10 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C. Obtêm-se assim 6,2 g de 10-/~1-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo alaranjado.
IO-/ l-dietilaminopropil-(2 )-(2RS )_J7f eno tia zina carbo nitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 114,4 g de p-tolueno-sulfocloreto em 600 cm3 de N,N-dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 78,7 g de 1-dietilaminopropanol-(2) em 60 cm3 de Ν,Ν-dimetil formamida, em 55 minutos. A mistura é agitada a 255C durante 12 horas.
A uma solução de 44,86 g de fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 600 cm3 de N,N-dimetilformamida, adicionam-se 19,2 g de hidreto de sódio a 50%, em dispersão em vaselina, em 20 minutos. A mis^ tura obtida é em seguida aquecida a 1109C e depois adiciona-se, em
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minutos, a solução de cloridrato de 1-dietilamino-p-tolueno-sulfonato de propilo-(2) preparada anteriormente. A mistura reaccional é agitada a 1109C durante 7 horas e depois diluída, após arrefecimento, com 2 litros de acetato de etilo. A mistura ê lavada com 5 vezes 1 litro de água destilada. A fase orgânica é extraída cora 240 cm3 de ácido clorídrico 4N e a fase aquosa áci da é lavada com 750 cm de acetato de etilo, depois é alcalinizada com 250 eni de lixívia de soda 5N. 0 meio alcalino á, então, extraído com 1250 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 3 vezes 300 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é agitado em presença de 100 cm3 de éter etílico; há formação de um precipitado que é filtrado e o filtrado é purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (0,2-0,063 mm) (altura; 82 cm; diâmetro: 4,5 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 80-20 (7 litros) ( em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm .
Após concentração até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) a 50SC, obtêm-se a partir das fracçães 4 a 9, 6,76 g de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)-(2RS )_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 10-/2-dietilaminopropil-(l)-(lR5 )_/fenotiazinacarbonitrilo-(2). A mistura é purificada por cromatografia numa coluna de gel de silica (0,2-0,063 mm) (altura: 67 cm; diâmetro: 3,0 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 85-15 (3 litros) em volumes) e recolhendo fracçães de 50 ctn . As fracçães 22 a 29 são reunidas e concentradas até à secura a 505C, sob pressão reduzida (30 mm de Hg, 4 kPa), para dar 2,76 g de 10l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2).
Espectro RMN de protão (250 MHz, DMSO, Sem ppm, 0 em
Hz) :
0,85 (T, 0 = 7,5, 6H, -N(CH^Hj)?; 1,57 (D, 3 = 7, 3H,
-CH3); 2,25 a 2,57 (Mt, cerca de 4H, -N(CH CH )2); 2,63 (DD, = 13,5 e 6, 1H, 1H de )NCH2-); 2,98 (DD, 3 = 13,5 e 6,5, 1H,
1H de >N-CH2-); 4,08 (Mt, 3=7- 6,5 e 6, 1H ^N-CH^); 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,31 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3),
7,59 (D, 3=1, 1H, -H em l).
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-22EXEMPLO 3
Uma solução de 2,9 g de 10-/”l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 7,8 cm de etilamina em 40 cm de etanol absoluto é saturada com o ácido sulfídrico e depois aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, a solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 res/ duo oleoso alaranjado é purificado por cromatografia numa coluna (altura; 25 cm; diâmetro; 3 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de etanol (90-10 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cnÀ As fracçães 3 a 5 são reunidas e concentradas até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 40 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (2,38 g) é dissolvido a 50SC em 6 cm3 de etanol e vertido numa solução a 60SC de 0,69 g de ácido fumárico em 6 cm3 de etanol, sob agitação.
Após 1 hora de agitação a uma temperatura próxima de 5SC, o sólido formado é enxuto,.· lavado sucessivamente 3 vezes com 2 crn de etanol e com 25 cm3 e depois 5 cm3 de sulfureto de carbono e vertido sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa).
Obtém-se assim 2,2 g de fumarato ácido de lO-Z-l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_T_N-etilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 194SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, Sem ppm, 0 em Hz).
0,90 (T, 0=7, 6H, -N(CH2CH3)2); 1,23 (T, 0=7, 3H, -NH-CH2-CH3); 1,65 (D, 0=7, 3H, -CH ); 2,6 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2) ; 2,B4 (DD, 0 = 13,5 e 5,5, 1H, 1H de iN-CH2~) ; 3,13 (DD, 0 = 13,5 e 7,5, 1H, 1H de ^N-CH2-); 3,7 (Mt, -CSNH-CH2-) ;
4,26 (Mt, 0 = 7,5 - 7 e 5,5, 1H, ^N-ChOí 6,6 (S, 2H, -CH=CHde fumarato); 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,28 (DD, 0=8 e 1, 1H, -H em 3); 7,63 (D, 0=1, 1H, -H em l); 9,25 (T, 0=5,
1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3240, 2980, 2940, 2500, 1690, 1590, 1535, 1465, 975,
870, 800, 750, 640.
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-23EXEMPLO 4
Uma mistura de 4,4 g de metanossulfonato de 10-/~l-dimetilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 12,5 3 3 cm de propilamina em 50 cm de etanol absoluto é aquecida durante 22 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimen to, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) a 40SC. 0 resíduo é retomado com 200 cm3 de cloreto de me tileno e a solução obtida ó lavada com 2 vezes 50 cm3 de água des_ tilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC.
A goma alaranjada residual é purificada por cromatografia em coIlj na (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de etanol (75-25 em v_o lumes) e recolhendo fracções de 60 cnÀ As fracções 5 a 10 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo gomoso alaranjado (3,3 g) é dis solvido em 100 cm3 de éter etílico e adicionado, sob agitação, a uma temperatura próxima de 5SC, com 2,4 cm de uma solução 3,3 N de ácido clorídrico em éter etílico. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm3 de éter etílico e seco sob pres são reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 2,95 g de cloridrato de 10-/-1-dime tilaminopropil-(2 )-(2RS )_/-N-propil_ fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fun dindo a 1309C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, è em ppm, 3 em Hz).
0,94 (T, 3 = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3) ; 1,71 (Mt, 2H, -CH2-CH3 de propil); 1,76 (D, 3=7, 3H, -CH ); 2,8 (S, 6H, -N(CH?) ) ;
3,53 (DD, 3 = 14 e 4,5, IH, IH de ;N-CH -); 3,66 (Mt, 2H,
-CSNH-CH2-); 3,75 (DD, 3 = 14 e 8, IH, IH de >N-CH2~); 4,78 (Mt, 3 = 8 - 7 e 4,5, IH, 'Ν-CH'); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,43 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,55 (D, 3=1, IH, -H em l); 10,5 (T, 3=5, IH, -CSNH-); 10,53 (Mf, IH, -NH+).
Lspectro de infravermelhos (KBr), bandas características
-1.
em cm ·
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3200, 2960, 2930, 2870, 2660, 825, 750.
-242510, 2470, 1590, 1530, 1460, 880,
EXEMPLO 5
Uma mistura de 2,4 g de lO-Z-l-CN-metil-N-etilamincOpropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbctioamida-(2) e de 8,27 cm3 de propilamina em 48 cm3 de etanol é aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1002C. Após arrefecimento, concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC.
óleo castanho-escuro residual (3 g) é purificado por cromatogra fia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de síl_i ca (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluindo com 2 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçSes de 60 cm\ As fracçSes 8 a 20 são reunidas e concentradas até à secura sob pres^ são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. 0 óleo residual (l,68
g) é dissolvido em 50 cm de éter etílico em presença de negro 3S. Filtra-se e adiciona-se ao filtrado amarelo, sob agitação, 1,3 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 3,3N em éter etílico e prossegue-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura próxima de 2020. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 5 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 3520. ObtÊm-se assim 1,35 g de cloridrato de 10-/_l-(N-metil-N-etilamino)propil-(2)-(2RS )_/-N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 110-11520 (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, ó em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto, este fenómeno desaparece por junção de CD^COOD.
0,97 (T, 0 = 7,5, 3H, -(CH^CH^; 1,06 e 1,20 (2T, = 7,5, 3H, >NCH20j13); 1,74 (Mt, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1,82 (Mt,
3H, -CH3); 2,8 (Mt, 3H, ^N-CH3); 3,18 (Mt, 2H, > N-CH2CH3) ;
3,54 e 3,80 (2Mt, 1H cada, N-CH2>) ; 3,7 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-);
7,05 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,45 (D largo, 0=8, 1H, H em 3); 7,6 (S largo, 1H, -H em l); 10,31 e 10,52 (2Mt, 1H cada,
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-NH+ e -CSNH-).
É-spectro de infravermelhos (KBr), bandas características rn c m «
3210, 2970, 2940, 2B80, 2650, 2480, 1590, 1535, 1465, 880, 820, 750.
EXEMPLO 6
Uma solução de 2,1 g de 10-/~1-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 7 cm3 de propilamina em 30 cm3 de etanol absoluto é saturada com o ácido sulfídrico e depois aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100QC Após arrefecimento, à solução alaranjada obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090. 0 re síduo é retomado com 100 cm3 de água destilada e extrai-se, suces sivamente, com 200 cm3 e depois com 100 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo oleoso alaranjado (2,2 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma l_i geira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cm3 de acetato de etilo e recolhendo fracções de 50 cm . As fracções 2 a 6 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo amarelo residual (2 g) é disso_l vido em 100 cm3 de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe, sob agi tação, 1,45 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura pró xima de 20BC, o sólido formado é enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40BC. Obtém-se assim 1,7 g de cloridrato de 101-dietilaminopropil-(2)-(2RS )_/-Ν-ρropilfenotiazinacarbotioami da-(2) sob a forma de um sólido amarBlo fundindo a 1209C (fusão pastosa.
/7
---69 350
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SC 4929
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 5 em ppm, 0 em Hz).
0,95 (T, 0=7, 3H, -(CH2)2CH3); 1,02 e 1,15 (2T, 0=7, 6H, -N(CH2CH3)2) ; 1,71 (Mt, 2H, -CH^^-CH^) ; 1,83 (D, 0 = 7,
3H, -CH3); 3,17 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,41 (D largo, 0 = 14,
ΙΗ, 1H de N-CH2-); 3,66 (Mt, 2H, -CSNH-CH2~); 3,7B (DD, 0 = 14 e 7,5, ΙΗ, 1H de )N-CH2-); 4,88 (Mt, 1H, ^N-Ch'); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,41 (D, 0=8, 1H, -H em 3); 7,57 (S,
1H, -H em l); 10,43 (Mf, 1H, -NH+); 10,52 (T, 0=5, 1H, -CSNH-)
Espectro de infravermelhos (K8r), bandas características em cm :
3200, 2970, 2940, 2880, 2580, 2480, 1590, 1535, 1465, 885, 825, 750.
EXEMPLO 7
Uma solução de 0,56 g de fumarato ácido de 10-(l-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbotioamida-(2), série L e de 1,4 cn? de propilamina em 10 cm de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alarari jado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 1 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 150 eni de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volumes) e recolhendo fracçães de 15 cn?. As fracçães 4 a 7 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) a 40°C. Obtém-se assim 0,5 g de 10-(l-dietilaminopropil-(2))-N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um óleo amarelo. Dissolvem-se 0,25 g deste produto em 25 cm de óxido de isopropilo e adiciona-se, gota a gota, sob agitação e a uma temperatura próxima de 5SC, 2,2 cn? de uma solução 0,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Mantém-se a agitação d_u rante 1 hora a uma temperatura próxima de 5SC. 0 precipitado é enxuto, lavado com 3 vezes 5 cm^ de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 4 kPa) a 4O2C. Obtém-se assim 0,24
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SC 4929 tf g de cloridrato de 10-(1-dietilaminopropil-(2))-N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 95-1009C (fusão pastosa) cujas caracteristicas RMN são idênticas às do produto descrito no Exemplo 6.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm :
3180, 2960, 2930, 2870, 2620, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415, 880, 825, 750.
EXEMPLO 8
A uma solução de 0,6 g de 7-cloro-10-/~1-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) em 5 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 0,75 cm de propilamina. A mistura é levada a 200SC durante 4 horas e depois diluída com 50 cm3 de acetato de etilo, lavada com 2 vezes 100 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 sólido residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 8,5 cm; di/ metro: 2 cm) de gel de silica (0,6-0,02 mm), eluindo com uma mis tura de acetato de etilo e de ciclo-hexano 20-80 em volumes (l,5 litro), recolhendo fracções de 30 cm\ As fracções 25 a 36 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo castanho que é posto em solução em 10 cm3 de éter etílico. A esta solução adicionam-se 2 cm3 de éter clorídrico 2,2 N. A suspensão obtida é filtrada para dar 0,06 g de 7-cloro-lO-tf1-dietilaminopropil-(2)-(2RS )_/-N-propilfenotiazinacarbotiamida-(2) fundindo a 130SC.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
0,92 (Τ, 3 = 7,5, 3H, -CH^ propilo); 0,97 e 1,16 (2T, = 7,5, 6H, -CH^ de dietilo em 10) ; 1,7 (Mt, 2H, -CH2-C_H2-CH3) ;
1,79 (D, 3 = 7,5, 3H, -CH-,) ; 3,14 (Mf, 4H, -N(CH2CH3)2) ; 3,35 (Mf, ΙΗ, 1H de >N-CH2-); 3,64 (Mt, 3 = 7 e 5, 2H, -CSNH-ÇH2-);
3,75 (Mf, ΙΗ, 1H de }N-CH2-); 4,77 (Mf, 1H, N-CH); 7,1 a 7,45 (Mt, 5H, aromáticos); 7,56 (D, 3=1, 1H, -H em l); 9,97 (Mf,
1H, -NH+); 10,44 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
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SC 4929 x2
-2BEspectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm :
3200, 2960, 2930, 2870, 2640, 25B0, 24B0, 1590, 1530, 1460, 1420, 870, 805.
A 7-cloro-lO-/-1-dietilaminopropil-(2)-(2RS enotiazinacarbotioamida-(2) pode ser obtida da seguinte maneira:
uma mistura de 55,1 g de 7-cloro-10-/_l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 10,4 cm3 de trietilamina em 350 cm3 de piridina anidra é saturada por borbulhamento de ácido sulfídrico durante 5 horas a 253C. A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 12 horas a 252C e depois a mistura é desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 90 mi nutos. A mistura reaccional é então diluída com 1000 cm3 de acetato de etilo e lavada com 5 vezes 1000 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica 0,02-0,6 mm (altura: 31 cm; diâmetro: 7,5 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 80-20 em volumes (30 litros) e recolhendo fracçSes de 1000 cm\ As fracçSes 22 a 28 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo contendo o produto esperado. 0 óleo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de gel de sílica 0,04-0,06 mm com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) (altura: 30 cm; diâmetro: 4,5 cm), eluindo com acetato de etilo puro (l,5 litros) e recolhendo fracçSes de 100 cm.
As fracçSes 8 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 1,7 g de 7-cloro-10-/~ 1-dietilaminopropil-(2 )- (2RS )_J7f eno tiazinacarbo tioamida-(2).
Carregam-se numa autoclave 36 g de metanossulfonato de 2-(7-cloro-2-fenotiazinil-ciano- (lO))-(2RS)propilo com 200 cm de etilamina. A mistura é levada a 100SC durante 17 horas. Após ar refecimento, a mistura reaccional é vertida em 1 litro de água. A solução é extraída com 500 cn? de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com 2 vezes 500 cm3 de água destilada. Após decan69 350
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-29- lf tação, ela 6 seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra da até à secura a 40SC para dar uma goma castanha que é purificada por cromatografia em coluna (altura: 50 cm; diâmetro: 6 cm) de sílica (0,06-0,3 mm), eluindo com acetato de etilo puro (8 litros) e depois com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (mistura de acetato de etilo e de trietilamina (97-3 em volumes) (2 litros) e por fim com uma mistura de dietilamina e de metanol (10-90 em volumes) (2 litros) e recolhendo fracçães de 500 cm3.
As fracçSes 32 a 37 são reunidas e concentradas até à secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 20 g de 7-cloro-l0-£~ l-etilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um merengue castanho.
Carrega-se uma mistura de 5 g de 7-cloro-10-/ 1-etilamino propil-2-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), 2,2 cm3 de iodoetano, 2 g de carbonato de sódio em 50 cm3 de dimetilformamida e leva-se a mistura 9 horas a 160SC. Após arrefecimento, a mistura reaccio nal é vertida numa mistura de 500 cm3 de água destilada e de 500 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com 4 vezes 300 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 5 g de 7-cloro-lO-/- 1-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7f enotiazinacarbonitrilo-(2).
EXEMPLO 9
Uma solução de 1,6 g de fumarato ácido de 10-/~l-(N-metil-N-propila mi no)propil-(2)-(2RS )__/ fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 4 cm de propilamina em 32 cm de etanol é aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 resíduo é retomado com 200 cm3 de éter etílico e a solução obtida é lavada com 10 cm3 de uma solução aquosa de soda N, depois lavada com 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4030. 0 óleo amarelo residual (l,6 g) é purificado por cromato grafia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de
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-30sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa) , eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno, e de metanol (97-3 em volumes) e recolhendo fracçSes de 60 cm\
As fracçSes 4 a 9 reunidas são concentradas até à secura sob pre.s são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 408C. 0 óleo amarelo residual (l g) é dissolvido em 100 cm3 de éter etílico, adiciona-se 1 cm3 de uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico e agita -se 1 hora a uma temperatura próxima de 20SC. 0 sólido formado é enxuto, lavado com 10 cm de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 0,64 g de cloridrato de 10-/-!-(N-metil-N-propilamino)propil-(2 )-(2RS_/7-N'-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 137-139SC (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 3 em PPm» 3 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
0,78 e 0,83 (2T, J = 7,5, 3H, -N(CH2)2CH3); 0,95 (T, = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,35 a 1,80 (Mt, 2H, -NCH2CH2CH3);
1,75 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 1,84 (2D, 0=7, 3H, -CH3); 2,8 (2D,
0=5, 3H, N-CH3); 2,90 a 3,25 (Mt, 2H, ) N-CHj-CH -CH.j) ; 3,53 (D largo, ÍH, ÍH de >N-CH2-); 3,70 (Mt, 2H, -CSNH-CH -); 3,8 (Mt, ÍH, outro H de
N-CH -); 4,88 (Mt, ÍH, N-CH); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos);
7,44 (D largo, 0=8, ÍH, -H em 3); 7,58 (S largo, ÍH, -H em l);
10,3 e 10,4 (2Mf, ÍH, -NH+); 10,5 (Mt, ÍH, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3190, 2960, 2940, 2880, 2580, 2490, 1590, 1535, 1465,
880, 820, 750.
Uma solução de 4,3 g de 1Q-tfl-(N-metil-N-propilamino)pro pil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 1,77 cm^ de trietilamina em 86 cm3 de piridina é adicionada com ácido sulfídrico e deixa-se agitar 16 horas a uma temperatura próxima de 20BC.
A solução verde obtida é diluída com 200 cm3 de acetato de etilo, lavada com 5 vezes 40 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão red_u
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-31zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo residual (5,4 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 30 cm; diSmetro:
5,5 cm) de gel de silica (0,04-0,063 cm) com uma ligeira sobrepres. são de azoto (40 kPa) eluindo com 5 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracções de 100 cm\ As fracções 13 a 44 reunidas são concentradas até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo amarelo residual (4,37 g) é dissolvido em 12 cm de etanol ao refluxo e adiciona-se-lhe, sob agitação, uma solução de 1,4 g de ácido fumárico em 15 cm3 de etanol ao refluxo. Após 2 horas de agitação a uma temperatura próxima de 59C, o sólido formado é enxuto, lavado com 5 cm3 de etanol e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtêm -se assim 4,35 g de fumarato ácido de 10-/_l-(N-metil-N-propilamino)propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 2042C.
10-/ 1-(N-me ti 1-N-propila mi no) propil -(2 )-(2RS )_7f enotia zinacarbonitrilo-(2) pode ser obtido da maneira seguinte:
uma suspensão de 4,7 g de 10-/-l-metilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2), de 1,55 cm3 de 1-iodopropano e de 2 g de hidrogenocarbonato de sódio em 47 cm3 de dimetilforma mida é aquecida durante 6 horas a uma temperatura próxima de 1409C Após arrefecimento, a mistura reaccional é diluida com 200 cm3 de acetato de etilo, lavada com 4 vezes 30 cn? de água destilada, se ca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo residual (5,2 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura:
cm, diSmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70-30 em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm\ As fracções 6 a 14 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 4,4 g de 10-/~l-(N-metil-N-propilamino)propil~(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo amarelo.
A IO-/ 1-metilaminopropil- (2 )-(2RS )_/f enotiazinacarbotija
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Zí í· '
amida-(2) pode ser preparada da seguinte maneira:
arrefece-se a uma temperatura próxima de -20SC uma solução de 25 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo-(l)-(2RS) em 375 οιι? de tolueno e adicionam-se 50 cm3 de metilamina (condensada a uma temperatura próxima de -60BC) e depois leua-se esta mistura a uma temperatura próxima de 100SC durante 14 horas. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4030. 0 residuo é retomado com 750 cm3 de acetato de etilo e extrai-se com 2 vezes 500 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas reunidas são lavadas com 200 cm de acetato de etilo, alcalinizadas com lexíuia de soda (d = 1,33) até pH 13 a uma temperatura próxima de 58C e extraídas com 2 vezes 500 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 2 vezes 250 cm3 de água destilada e com 250 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C. Obtêm-se assim 19,3 g de 10l-metilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo amarelo.
EXEMPLO 10
Uma mistura de 1,6 g de cloridrato de 10-N-metil-N-(1-me til etil )-amino_7propil - (2)-(2RS)Jfenotiazinacarbotioamida-(2) e de 4,8 cm de propilamina em 32 cm3 de etanol absoluto é aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC.
Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é dissolvido em 100 cm3 de éter etílico e a solução obtida é lavada com 4 cm3 de uma solução aquosa de Soda N e depois com 2 vezes 10 cm3 de uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. A goma castanha-escura-encarnada residual é purificada por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâ metro: 3 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sçj brepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura
350
NM 890/89 £
SC 4929 ——
-3 3- * de cloreto de metileno e de metanol (97-3 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm\ As fracçães 6 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo amarelo residual (0,85 g) é dissolvido em 50 cti? de éter etílico em presença de negro 3S. Filtra-se e adiciona-se ao filtrado amarelo 1 cu? de uma solução de ácido clorídrico 3N em éter etílico e agita-se durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20SC. 0 sólido formado é enxuto,. lavado com 5 cm de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC Obtém-se assim 0,58 g de cloridrato de 10-£l-/~N-metil-N-(l-metil etil)-amino_7_(2)-(2RS -N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a cerca de 1405C (fusão pa_s tosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, £ em ppm, J em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação de azoto, este fenómeno desaparece por junção de CDjCOOD).
0,96 e 1,24 (Mt, cerca de 9H, -(CH^CH-j e -CH(CH·^);
1,75 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH^); 2,72 e
2,77 (2D, J = 5, 3H em totalidade, )NCH^); 3,45 a 4 (Mt, 5H, N-CH2-, -CH(CH3)2-, -CSNH-CH2-); 4,92 (Mt, 1H, 'N-CH'); 7,05 a
7,68 (Mt, 7H, aromáticos); 9.85 - 10,10 - 10,5 e 10,6 (4Mf, 2H em totalidade, -NH + e -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm
3200, 2960, 2930, 2870, 2640, 2480, 1590, 1530, 1460, 880, 820, 750.
cloridrato de 10- [l-/~N-metil-N-(l-metiletil) amino_7pr_o pil-(2)-(2RS)jfenotiazinocarbotioamida-(2) pode ser obtido da seguinte maneira:
Uma solução de 4,2 g de lO-^l-T-N-metil-N-íl-metiletil)amino_7propil-2-(2RS )J fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 1,75 ca? de trietilamina em 84 cn? de piridina é adicionado com ácido sulfídrico durante 1 hora e depois agita-se durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20SC. A mistura reaccional é diluída com
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-34500 cm3 de acetato de etilo, lavada com 5 vezes 50 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo castanho-escuro residual (4,9 g) é purificado por cromatogra fia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 6 cm) de gel de sil_i ca (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo sucessivamente com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e depois 1,5 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (92,5-7,5 em volumes) e recolhenco fracções de 100 cm3. As fracções 18 a 32 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é dissolvido em
100 cm3 de acetato de etilo em presença de negro 35. Filtra-se e o filtrado amarelo é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 resíduo oleoso amarelo (2,6 g) é dissolvido em 100 cm3 de éter etílico e adiciona-se sob agitação, 2,35 cm de uma solução de ácido clorídrico 3N em éter etíli co e depois prossegue-se a agitaçao durante 1 hora a uma temperatura próxima de 202C. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 2 vezes 10 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 352C. 0btâm-se assim 2,3 g de cloridrato de 10-N-metil-N-(l-metiletil)amino_/propil-(2)-(2RSfenotia zinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 168-1722C.
10- {l-/~~ N-me t il-N- (1-me tile til) amino_/propil-( 2 ) - (2RS)J fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser obtida da seguinte maneira:
uma mistura de 4,55 g de 10-/” 1-metilaminopropil- (2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), de 2 cm3 de 2-iodopropano e de 1,9 g de hidrogenocarbonato de sódio em 45,5 cm3 de dimetilfo_r mamida seca é aquecida durante 6 horas a uma temperatura próxima de 1402C. Após arrefecimento, a mistura reaccional é diluida com 200 cm3 de acetato de etilo, lavada com 4 vezes 30 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. 0 resíduo oleoso amarelo é purificado por cromatografia numa coluna
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(altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa) e com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm\ As fracções 4 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 residuo oleoso amarelo (2,9 g) é purifJL cado de novo por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80-20 em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 4 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 2,2 g de 10-^l-/~N-metil-N-(l-metiletil)amino_7propil-(2)-(2RS )J f enotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo amarelo.
EXEMPLO 11
Uma solução de 2,1 g de 10- ^l-/~N-etil-N-(l-metiletil) ami, no_7propil-(2)-(2RS)J f enotiazinacarbotioamida-(2) e de 6,7 cm3 de propilamina em 27 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido su_l fldrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100°C. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (3D mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira s_o brepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (50-50 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracções 7 a 14 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (20 mm de Hg; 4 kPa) a 4 02 C. 0 óleo alaranjado residual (0,7 g) é dissolvido em 100 cm3 de óxido de isopropilo e depois adicionado, gota a gota, sob agitação e a uma temperatura próxima de 5^C, com 10,48 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 0,156 N em óxido de isopropilo. Após 1 hora de agitação a uma temperatura próxima de 55C, o sólido foi; mado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 0,7 g de cloridrato de 10-^l-/~N-etil-N-(l-metiletil )amina_7propil-(2)-(2RS)j -N ' - propilfenotiazinacarbotioamida69 350
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-i.......tf
-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 109QC.
RMN e protão (250 MHz, DMSO, <Sem ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
0,89 e 1,33 (20, 0 = 7,5, 3H, 1 CH^ do isopropilo); 0,97 (T, 0 = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,10 e 1,29 (2T, 0 = 7,5, 3H,
-NCH2CH3); 1,21 (Mt, 3H, 1 CH3 do isopropilo); 1,73 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 1,89 (D, 0 = 7, 3H, -CH-j) ; 3,05 a 3,35 (2Mt, 2H, N-CH2CH3); 3,5 a 3,9 (Mt, 3H, )N-CH< e Z KN-CH2-); 3,68 (Mt,
2H, -CSNH-CH2-); 4,9 (Mt, 1H, )N-CH')5 7,05 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (D largo, 0=8, 1H, -H em 3); 7,6 (S largo,
1H, -H em l); 9,68 e 9,89 (2Mf, 1H, -NH+); 10,5 (Mt, 1H, -CSNH-).
A 10-^l-/~N-etil-N-(l-metiletil)amino_7propil-(2)-(2RS)J fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte mane_i ra:
uma solução de 2,3 g de 10-^l-^XN-etil-N-(l-metiletil)ami no_7propil-(2)-(2RS)j fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 0,92 cn? de trietilamina em 46 cm3 de piridina anidra é adicionada com ácido sulfídrico e agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 2090. A solução esverdeada obtida é purgada com azoto, vertida em 200 cm3 de água destilada e extraída com 200 cm3 e depois 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 3 vezes 100 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão re duzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo amarelo residual (4
g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura; 25 cm, diã metro: 4 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira so.
brepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 750 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm . As fracções 6 a 10 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. Obtêm-se assim 2,5 g de 10-[l-/~N-etil-N-(l-metiletil)ami no_7propil-(2)-(2RS)jfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo amarelo.
10- (l-/-N-e til-N-(l-metiletil) amino_7propil-(2 ) - (2RS )} 69 350
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-37fenotiazinocarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira :
uma suspensão de 4,5 g de 10-^_l-etilamino-propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), de 7,2 cm3 de 2-iodopropano e de 4,6 g de carbonato de sódio em 60 cm de dimetilf ormamida s_e ca é aquecida 34 horas a uma temperatura próxima de 150SC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 4020. 0 resíduo é retomado com 200 cm3 de acetato de etilo, lauado com 3 vezes 100 cm3 de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até à secu ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. 0 óleo castanho-escuro residual é purificado por cromatografia numa col_u na (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçSes de 60 cm3. As fracçSes 3 a 7 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. Obtêm-se assim 2,37 g de 10- {l-/”N-eti_l -N-/~ 1-metiletil)amino_7propil-(2)-(2RS )] fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo alaranjado.
10-tfl-etilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
uma solução de 50 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofeno tiazinil-(10))propil-(2RS) e de 100 cm3 de etilamina em 600 cm3 de tolueno é aquecida durante 24 horas a uma temperatura próxima de 10520. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pres são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. 0 residuo é retomada em 250 cm3 de água destilada e extrai-se sucessivamente com 500 cm3 e 250 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são extraídas com 2 vezes 500 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas são alcalinizadas com lexívia de soda (d = 1,33) até pH 13 e extraídas sucessivamente com 500 cm3 e com 250 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 250 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020.
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r
-38Obtêm-se assim 30,4 g de 10-/~l-etilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-( 2) sob a forma de um óleo alaranjado.
EXEMPLO 12
Uma solução de 1,5 g de 10-^l-/~N-metil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS)J fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 5 cm3 de propilamina em 20 cm3 de etanol absoluto é aquecida durante 16 ho ras a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409 C. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 2,8 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 9 a 16 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo amarelo residual (l g) é dissolvido em 100 cm3 de óxido de isopro pilo e adiciona-se, sob agitação e a uma temperatura próxima de 5SC, 0,7 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. A agitação é prosseguida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 59C. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão redu zida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtém-se assim 0,7 g de clg ridrato de 10- ^l-/~N-metil-N- (2-hidroxietil) amino__7propil-(2 ) -(2RS) N '-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma ds um s_ó lido amarelo fundindo a 12690 (fusão pastosa a cerca de 909C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 5 em ppm, 3 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto, este fenómeno desaparece por junção de cd3cood.
0,96 (T, 3 = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,73 (Mt, 2H,
-0Η2-0Η20Η3) ; 1,81 (D largo, 3H, -CH-j); 2,85 (S largo, 3H, )NCH3); 3 a 4 (Mt, 8H, -CH2-N-CH2-CH20- e -CSNH-CH2-); 4,82 (Mt,
IH, N-CH); 5,36 (Mf, IH, -0H); 7,05 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos);
7,44 (D largo, 3=8, IH, -H em 3); 7,58 (S largo, IH, -H em l);
10,01 (Mf, IH, -NH+); 10,50 (Mt, IH, -CSNH-).
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SC 4929 .8 z / r
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm :
3250, 2960, 2930, 2875, 2640, 1590, 1530, 1460, 880, 820, 750.
A 10 jl-/“ N-metil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS )J fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser obtida da maneira seguinte:
uma solução de 3,1 g de 10- {l-/N-metil-N-(2-hidroxietil) amino_7propil-(2)-(2RS)}-fenotiazinacarbonitrilo-(2) de 1,3 cm de trietilamina em 62 cm3 de piridina anidra é adicionada com ácido sulfidrico. A solução esverdeada obtida é então agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20SC, purgada com azoto, vertida em 500 cm3 de água destilada e extraída com 2 vezes 250 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 2 vezes 100 cm3 de água destilada e 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaraji jado residual (4,8 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2,8 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 3 litros de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm\
As fracçães 19 a 50 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. ObtÊm-se assim 2,2 g de 10-(l-/-N-metil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS )J fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
10- {ί-/ N-metil-N-(2-hidroxietil) amino_J/propil - (2) -(2RS)]fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser obtido da seguinte maneira:
uma suspensão de 3,7 g de 10-/_l-metilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), de 1,6 g de hidrogenocarbonato de sódio e de 0,9 cm3 de 2-bromoetanol em 60 cm^ de dimetilformamida é aquecida ao refluxo durante 6 horas e 15 minutos.
Após arrefecimento concentra-se até à secura sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo, lavado sucessivamente 2 vezes com 50 cin de água destilada e com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cio
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-4 0- sfi ~ Â reto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo alaranjado residual (4,4 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 2,6 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1,25 litros de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70-30 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm\ As fracçães 9 a 22 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 3,1 g de 10-{l-/~N-metil-N-(2-hidroxietil) amino_/propil-(2)-(2RS)J f enotiazinacarboni trilo-(2 ) sob a forma de um óleo amarelo.
EXEMPLO 13
Satura-se com ácido sulfídrico uma solução de 0,9 g de 10l-(pirrolidi nil- (1) propil-(2)- (2RS )_/f enotiazinacarbotioamida- ( 2 ) e de 3 cm3 de propilamina em 18 cm3 de etanol absoluto e leva-se a mistura a uma temperatura próxima de ÍQOSC durante 16 horas.
Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para obter um óleo amarelo. Este óleo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma lige_i ra sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo sucessivamente com 100 cm3 de cloreto de metileno e depois com 300 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes), recolhendo fracçães de 50 cm . As fracções 3 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C 0 óleo amarelo residual (l g) é dissolvido em 9 cn? de etanol ao refluxo e adicionado com uma solução ebuliente de 0,29 g de ácido fumárico em 5 cm3 de etanol. Deixa-se arrefecer e mantém-se duran te 4 horas a uma temperatura próxima de 59C. Os cristais formados são enxutos, lavados com 2 cm3 de etanol gelado e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 359C. Obtêm-se assim 1,12 g de fumarato neutro de N-propil-10-/-1-(pirrolidinil— (l) )propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 150-152SC.
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-41RMN do protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
0,92 (T, 3 = 7,5, 3H, -CH^ do propilo); 1,58 (D, 3=7,
3H, -CH-j) ; 1,6 a 1,8 (Mt, 6H, -CH2- da pirrolidina e -CH^CH^ do propilo); 2,5 a 2,7 (Mt, 4H, >N-CH2- da pirrolidina); 2,99 (DD, 3 = 13 e 7,5, ΙΗ, 1H do ;N-CH2~); 3,11 (DD, 3 = 13 e 6, 1H,
1H do ) NCH -); 3,63 (Mt, 2H, -CSNH-CH,,); 4,26 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 6, 1H, )N-CHQ); 6,59 (S, 1H, -CH=CH- do hemifumarato); 6,95 a 7,30 (Mt, 5H, aromáticos); 7,31 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3);
7,6 (D, 3=1, 1H, -H em l); 10,28 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3210, 2960, 2930, 2880, 1700, 1590, 1535, 1460, 880, 820,
760, 670.
EXEMPLO 14
Uma mistura de 10,3 g de I0-/_l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_7’fenotiazinacarbotioamida-(2) , série L e de 32 cm3 de propi/ amina em 150 cm3 de etanol é saturada com ácido sulfídrico e depois aquecida 16 horas a 1052C em autoclave. Após arrefecimento, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. ObtÊm-se 10,2 g de um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica (0,2-0,063 mm)(diâmetro: 4 cm; altura: 25 cm), eluindo com uma mistura de cloreto de metileno e de metanol 95-5 (2 litros) (em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçães 13 a 17 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 408C. Obtêm-se 9,5 g de N-propil-10-/-!-(pirrolidinil-(1))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um óleo ama relo.
= +30,4 +. 0,62 (l%; metanol).
Adiciona-se uma solução de 2,9 g de 10-/~l-(pirrolidinil- (l)) propil-(2 )_7-l\]-propilf enotiazinacarbotioamida-(2 ) , série L, em 14 cm de etanol a uma temperatura próxima de 70sC numa solução de 0,82 g de ácido fumárico em 14 cm3 de etanol ao refluxo. Deixa-se arrefecer e conserva-se 16 horas a uma temperatura próx_i ma de 5SC. Enxuga-se. o precipitado fornecido, lava-se com 2 cm3
350
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SC 4929 tf de etanol e seca-se sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 0,73 g de fumarato neutro de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/-N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) , série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 118-1239C (fusão pastosa) cujas caracteristicas RMN são idênticas às do pro duto do Exemplo 13.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3210, 2960, 2920, 2870, 2580, 2470, 1700, 1590, 1530,
1460, 980, 880, 815, 750, 670.
A 10-/1-pirrolidinil-(l))propil-(2))fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte maneira:
uma mistura de 11,2 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_yfenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, e de 4,7 cm3 de trietilamina em 225 cm3 de piridina anidra é saturada fazendo borbulhar ácido sulfídrico durante uma hora a 259C. Agita-se durante 20 horas a 259C. A mistura reaccionai é desgaseifiçada por borbulhamento de azoto e depois diluída com 500 cm3 de acetato de etilo e lavada com 500 cm de água destilada. A fase aquosa é ex traída de novo com 250 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 200 cm3 de água e 200 cm3 de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg, 4 kPa) a 40SC. Obtêm -se assim 14,4 g de um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica (0,2-0,063 mm) (diâmetro: 4 cm; altura; 30 cm), eluindo com uma mistura de cl_o reto de metileno e de metanol 95-5 (3 litros) (em volumes) e reco lhendo fracçães de 120 cm\ As fracçães 12 a 27 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. Obtêm-se 10,3 g de 1 D-/~l-( pir rolidinil-(1)) p ropil-(2 )_/f enotiazi. nocarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um merengue alaranj^ do.
/Χ,/θθ = -43,5 _+ 0,69 (l,3/o; clorofórmio).
IO-/ 1-(p ir rolidi nil-(l) ) propil-(2 eno tiazinaca rbon_i trilo-(2), série L, pode ser preparado da seguinte maneira:
uma mistura de 25 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofeno
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SC 4929 /?
-433 /{£' tiazinil-(lO))propilo-(l), série L, e de 26,6 cm de pirrolidina, em 250 cin de tolueno é aquecida durante 55 horas a uma temperatçj ra próxima de 902C. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é retomado em 500 cm de éter etílico e extraído com 2 vezes 100 cn? com uma solução aquosa de ácido metanossulfónico 2N. A fase aquosa é alcalinizada com lexívia de soda a uma temperatura próxima de 5SC e extraída com 2 vezes 250 cm de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 100 cn? de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucess_i vamente com 100 cn? de água destilada e com 100 cn? de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado amarelo é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. Os 17,1 g de óleo alaranjado obtidos assim são cromatografados numa coluna (altura: 45 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,063-0,2 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 100 cm\ As fracções 3 a 7 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 11,2 g de 10-27 l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, sob a forma de um óleo amarelo.
££'= + 9,7 +_ 0,39 (l,2%; clorofórmio).
metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo -(l), série L, pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 12,6 g de 10-(1-hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, em 126 cn? de cloreto de metil_e no arrefecido a uma temperatura próxima de 590, adicionam-se, sob agitação, 10 cn? de trietilamina e depois verte-se, gota a gota, durante 25 minutos, uma solução de 5,6 cm de cloreto de metanossulfonilo em 56 cn? de cloreto de metileno e prossegue-se a agita ção durante 1 hora e 15 minutos a uma temperatura próxima de 10-1590. A mistura reaccional é lavada sucessivamente duas vezes com 100 cn? de água destilada e com 100 cn? de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, fil_ trada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de
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r:
-M- x
Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 16,2 g de metanossulfo nato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo-(l), série L, sob a forma de um óleo alaranjado que é utilizado sem mais purificação no seguimento das sínteses.
Ζ<Κ^0 _ +29,9 +. 0,32 (2 ,4%; clorofórmio).
l0-(i_hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo, série L, pode ser preparado da maneira seguinte:
a uma solução de 42 g de ftalato de (+)-2-(2-cianofenoti_a zinil-(lO))propilo e de 1-f eniletilamónio-(H) em 420 cm3 de etanol ao refluxo, adicionam-se 84,9 cm de uma solução de potassa alcoólica 1,97M e prossegue-se o refluxo sob agitação durante 15 minutos. A mistura reaccional é então vertida sobre 500 g de gelo esmagado e extraída com 500 cn? e depois duas vezes com 250 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas sjj cessivamente com 200 cu? de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5N, com 100 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,lN, com duas vezes 250 cu? de uma solução aquosa saturada de hi drogenocarbonato de sódio e com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 sólido amarelo residual é retomado com 100 cm3 de óxido de isopropilo, triturado, enxuto, lavado com 10 cm de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 17,8 g de 10-(l-hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2),série L, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1362C.
= -13 +. 0,49 (l,2%; clorofórmio).
ftalato de (+)-2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo e de l-feniletilamónio-(lR) pode ser preparado da seguinte maneira:
leva-se ao refluxo durante 6 horas, sob agitação, uma sus pensão de 56,5 g de 10-Z~l-hidroxipropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 32,6 g de anidrido ftálico em 100 cn? de p_i ridina anidra. Após arrefecimento, a mistura reaccional é diluída com 500 cm3 de cloreto de metileno, lavada com 4 vezes 100 cm3
69 NM 350 890/89
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de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrada e con centrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. 0 resíduo é agitado com 500 cm3 de uma solução aquosa N de ácido clorídrico e depois decantado e dissolvido em 500 cm3 de acetato de etilo. A solução é lavada com 2 vezes 100 cm de uma solução aquosa N de ácido clorídrico e depois com 100 cm3 de uma solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pre_s são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5020. Obtém- se assim 102 g de um óleo espesso contendo o ácido 2-(2-cianofenotiazinil-(10)) propil-(l)_/oxicarbonil-(2) benzenocarboxílico e utilizam-se tal e qual ulteriormente.
Dissolvem-se 102 g do óleo anteriormente obtido e contendo o ácido /”2-(2-cianofenotiazil-(10))propil-(1)-(2RS)_7oxicarbo nil-(2) benzenocarboxílico em 500 cm3 de acetato de etilo e adicionam-se, sob agitação, a uma temperatura próxima de 202C, uma solução de 24,2 g de (-)-l-feniletilamina-(lS) em 360 cm3 de acetato de etilo. Após 2 dias de agitação a uma temperatura próxima de 2020, o sólido formado é filtrado e conservado.
filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. 0 resíduo é retomado com 500 cm3 de uma solução aquosa N de ácido clorídrico e extraído com 2 vezes 250 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são con centradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. 0 resíduo (50 g) é dissolvido em 500 cm3 de acetato de etilo e adicionam-se 14 g de (+)-l-feniletilamina-(lR). Após 16 horas de agitação a uma temperatura próxima de 2020, o sólido fo£ mado é enxuto, e dissolvido em 450 cm3 de acetato de etilo ao refluxo. Após arrefecimento, o sólido formado é enxuto, lavado com 40 cm3 de acetato de etilo e seco sob pressão reduzida (50 mm de Hg; 4 kPa) a 4020. Obtêm-se assim 44,3 g de ftalato de (+)-2-(2-cianofenotiazinil-(l0))propilo e de l-feniletilamónio-(IR) sob a forma de cristais amarelos claros fundindo a 154-15520.
= +20,8 +. 0,52 (l,l%; clorofórmio).
10-/~l-hidroxipropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitril^
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-46-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
numa suspensão de 52 g de boro-hidreto de sódio em 1,4 l_i tros de tetra-hidrofurano, vertem-se, sob agitação em 15 minutos e a uma temperatura próxima de 209C, 113 cm3 de etanoditiol-(1,2) e depois, em 15 minutos nas mesmas condiçães, uma solução de 296 g de 2-(2-cianofenotiazinil-(l0)jpropionato de etilo-(2RS) em 1,4 litros de tetra-hidrofurano. No final da adição, aquece-se a mis tura reaccional durante 20 horas a uma temperatura próxima de 60SC. Após arrefecimento a uma temperatura de 590, verte-se 1 litro de uma solução aquosa de soda 4N durante 1 hora: observa-se uma libertação gasosa viva. A mistura reaccional é, em seguida, vertida numa mistura de 1 litro de uma solução aquosa de soda 4N e de 3 litros de cloreto de metileno sob agitação. Isola-se a fase o_r gSnica e reextrai-se a fase aquosa com 1 litro de cloreto de meti leno. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 2 vezes 1 litro de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30°C. 0 óleo viscoso al_a ranjado (290 g) é purificado numa coluna (altura: 50 cm; diâmetro: 8,5 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo sucessivamente com 3 litros de cloreto de metileno e depois com 4 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e com 10 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 1 litro. As fracções 3 a 15 são reunidas e concentradas até à secura sob pres são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30SC. Obtêm-se assim 169,7 g de 10-/~1-hidroxipropil-(2)-(2RS )_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1239C.
2-(2-cianofenotiazinil-(l0)jpropionato de etilo-(2RS) pode ser preparado da seguinte maneira:
numa suspensão de 24 g de hidreto de sódio em 1 litro de dimetilformamida a uma temperatura próxima de 2590, verte-se, sob agitação e em 2 horas e 30 minutos, uma solução de fenotiazinaca_r bonitrilo-(2) (224,5 g) em 1 litro de dimetilformamida e depois deixa-se ainda agitar 1 hora e 15 minutos até ao fim da libertação gasosa. A suspensão fina obtida é vertida sob agitação e a
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SC 4929 /
-47uma temperatura próxima de 259C, em 4 horas e 30 minutos, numa s_o lução de 255 cm3 de 2-cloropropionato de etilo em 1 litro de dime. til formamida e prossegue-se a agitação durante 16 horas. l/ertem-se então, na mistura reaccional, 100 cm3 de etanol e depois verte-se o total sobre uma mistura de 2 kg de gelo em 4 litros de água destilada; precipita uma goma e depois cristaliza. Enxuga-se o sólido formado, lava-se sucessivamente com 6 vezes 500 cm3 de água destilada e 2 vezes 500 cm3 de éter de petróleo e seca-se ao ar. Obtêm-se assim 296,5 g de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))pro pionato de etilo-(2RS) sob a forma de cristais caqui fundindo a 117-8BC, utilizados tal e qual na etapa seguinte.
EXEMPLO 15
Uma solução de 2,5 g de 10-/”l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, e de 8,3 cm3 de propilamina em 50 cm3 de etanol absoluto é saturada com o ácido sulfidrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100BC. Após arrefecimento, a solução alaranjada obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo castanho-escuro residual é purificado por cromatogra fia numa soluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sll_i ca (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa) eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclja -hexano (80-20 em volumes) recolhendo fracçães de 40 cm\ As frac. çães 8 a 18 reunidas são concentradas até à secura sob pressão re duzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC. 0btêm-se assim 2,4 g de N-propil-10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um óleo amarelo = = -22 +_ 0,59 (0,06%; metanol)J. Dissolve-se este óleo em 7,5 cm3 de propanol-(2), a uma temperatura próxima de 509C, e verte-se esta solução sob agitação numa solução de 0,68 g de ácido fumárico em 7,5 cm3 de propanol-(2), a uma temperatura próxima de 60BC. Prossegue-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura próxima de 59C, 0 sólido formado é enxuto, lavado com 2 vezes cm3 de propanol-(2) e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg;
0,68 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 2 g de fumarato ácido de N-pro69 350
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-48pil-10-/-1-(pirrolidinil-(l)propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um sólido amarelo, fundindo a 2069C, cujas caracteristicas RMN são idênticas às descritas no Exemplo 13.
= + 5,9 +. 0,59 (0,9%; dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3240, 2960, 2935, 2880, 2580, 2480, 1700, 1590, 1530,
1460, 980, 820, 755, 645.
EXEMPLO 16
Uma solução de 0,9 g de cloridrato de 10-(l-/~2,5-dimetil pirrolidinil-(l)-(2RS,5R5)_/propil-(2)-(2RS)j fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 2,9 cm3 de propilamina em 20 cm de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 12 horas a uma temperatura próxima de 1209C. Após arrefecimento, a solução obtida é purgada com azoto e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é dissolvido em
100 cm3 de acetato de etilo e a solução é lavada com 2 vezes 20 cin de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 405C. 0 óleo amarelo residual (l,09 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 1 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azo to (40 kPa), eluindo com 200 cm3 de cloreto de metileno e depois com 250 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm\ As fracçães 3 a 7 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo amarelo residual (0,75 g) é dissolvido em 20 cn? de acetato de etilo e adicionado, sob agitação, com 0,6 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 3N em éter etílico. A goma formada é separada por decantação do solvente, re tomada em solução em 2 cm de propanol-(2) e adicionada com 10 cm3 de éter etilico. 0 sólido formado é enxuto, lavado com 2 vezes 5 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg;
0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 0,63 g de cloridrato de 10-[l2,5-dimetilpirrolidinil-(l)-(2RS,5RS)_7propil-(2)-(2RS)} -N-pro
350 c
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-49pilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 138-140SC (fusão pastosa).
RMN de protão (200 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
0,94 (T, 3 = 7,5, 3H, (-CH2)2CH3); 1,17 e 1,27 (2D, 3 = = 6,5, 6H, -CH3 do 2,5-dimetilpirrolidinilo); 1,38 - 1,60 e 2,05 (3Mt, 1H - 1H e 2H respectivamente, -CH2~ do pirrolidinilo); 1,72 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3)J 1,88 (D, 3 = 7, 3H, -CHj) ; 3,3 a 3,9 (Mt,
4H, ^N-CH2~ e ^Ν-ΟΗζ do 2,5-dimetilpirrolidinilo); 3,65 (Mt,
2H, -CSNH-CH2-); 4,83 (Mt, 1H, CH-N ); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromát/ cos); 7,43 (D, 3=8, 1H, -H em 3); 7,61 (S, 1H, -H em l); 10 (Mf, 1H, -NH+); 10,58 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3180, 2960, 2930, 2880, 2590, 2500, 1600, 1535, 1560,
1415, 880, 820, 750.
cloridrato de 10-{l-/~2,5-dimetilpirrolidinil-(l)-(2RS, 5RS)_7~(2)-(2RS)j fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte maneira:
a uma solução de 0,85 g de 10-jl-/-2,5-dimetilpirrolidinil-(l)-(2RS,5RS )_/propil-(2 )-(2RS)J f eno tiazinacarbo nitrilo-(2) e de 0,325 cm3 de trietilamina em 17 cm3 de piridina anidra adiciona-se ácido sulfidrico e agita-se durante 16 horas a uma temperatura próxima de 202C. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, lavada com 3 vezes 20 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até ã secura sob pres são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. A goma residual amare la é purificada por cromatografia numa coluna (altura: 20 cm; diâmetro: 1 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobreposição de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 40 cm\ As fracções 5 a 9 reunidas são concejn tradas até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. A goma amarela residual (l g) é dissolvida em 20 erc? de acetato de etilo e adicionada, sob agitação, com 0,75 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 3,4N em éter etílico. 0 sólido cristalizado é enxuto, lavado com 50 cm3 de éter etilico e seco sob
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-5 0- ~ pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40sCf 0 produto (l g) é dissolvido em 50 cm3 de etanol ao refluxo em presença de negro 3Ξ e a solução é filtrada a uma temperatura próxima de 709C. Após arrefecimento, mantém-se durante 4 horas a uma temperatura próxima de 59C e os cristais formados são enxutos, · lavados com 2 v_e zes 5 cm3 de etanol e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg;
0,68 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 0,7 g de cloridrato de 10-^l-/~2,
5-dimetilpirrolidinil-(l)-(2RS,5RS )_7propil-(2)-(2RS)J fenotiazina carbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelo vivo fundindo a 210-2153C (decomposição).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO observam-se duas formas devidas à sal_i ficação do azoto, este fenómeno desaparece por adição de CD^COOD.
1,59 e 2,05 (2Mt, 2H cada, -CH^- do pirrolidinilo); 1,9 (D, 0=7, 3H, -CH3); 4,7 (Mt, IH, )N-CH^); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,56 (DD, 0 = 8 e 1, IH, IH do )N-CH2-); 7,68 (D,
0=1, IH, IH do ^N-CH^-); 9,7 e 9,95 (2Mf, IH e 2H respectivamente, -C5NH2 e -NH+).
010-[l-/~2,5-dimetilpirrolidinil-(l)-(2RS,5RS)_/propil-(2)-(2RS)jfenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
uma solução de 5 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo-(1) e de 5 g de 2,5-dimetilpirrolidina-(2RS ,5RS) em 50 cm3 de tolueno é aquecida durante 4 dias a uma temperatura próxima de 1009C. Após arrefecimento, a mistura reac cional é diluida com 200 cm3 de acetato de etilo e extraída suces sivamente com 50 cm e 2 vezes 25 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas reunidas são alcalinizadas com uma solução aquosa de soda 10N até pH 13 e extraídas sucessivamente com 200 cm3 e 50 cm3 de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são secas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 3090. A goma amarela residual (2,8 g) é purificada por cromatografia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 500 cm3 de uma mistura de cicl_o -hexano e de acetato de etilo (80-20 em volumes) e recolhendo frac
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SC 4929 'á.
-51ções de 30 cm\ As fracções 5 a 11 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C. 0 re síduo viscoso amarelo (2,4 g) é dissolvido em 15 cm3 de óxido de isopropilo ao refluxo. A solução é arrefecida e depois conservada durante 2 horas a uma temperatura próxima de 53C. Os cristais formados são enxutos, lavados com 2 cm3 de óxido de isopropilo e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 4090, Obté_m -se assim 1 g de 10-^l-/2,5-dime tilpirrol i di nil-(1) - (2RS , 5RS )_/propil-(2)-(2RS)j fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de cristais amarelo claro fundindo a 1059C.
EXEMPLO 17
Uma mistura de 1 g de fumarato ácido de 10-^1-^^3-metilp_i peridinil-(l)-(3RS )_7propil- (2) - (2 R S )J fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 2,5 cm3 de propilamina em 20 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido sulfldrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (l,5 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 250 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo -hexano (80-20 em volumes) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 3 e 4 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo amarelo residual (0,9 g) é dissolvido em 3 cm3 de etanol a 609C e verte-se esta s_g lução quente, sob agitação, numa solução de 0,23 g de ácido fumárico em 3,5 cm3 de etanol ao refluxo. Após arrefecimento, pross_e gue-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura próxima de 59C 0 sólido formado é enxuto, lavado com 2 vezes 1 cm3 de etanol e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtê_m -se assim 0,53 g de fumarato neutro de l0-{l-/_3-metilpiperidini_l -(1)-(3R5 )_7propil-(2) - (2RS -N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1269C.
RMN do protão (250 MHz, DMSO, £ em ppm. 3 em Hz).
0,76 (D, 3=7, 3H, -CH^ do 3-metilpiperidinilo); 0,93
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(T, 0 = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 0,8, de 1,35 a 1,80, 1,98 e 2,80 (4 Mt, integrando respectivamente para 1H, 5H, 1H e 2H, -CH2~,
-CH- e ;N-CH2-)j 1,56 (D, 0=7, 3H, -CH^); 1,7 (Mt, 2H,
-CH2CH2CH3); 2,68 (DD, 0 = 13 e 6, 1H, 1H do ) N-CH2~) ; 2,93 (DD, 0 = 13 e 6,5, 1H, 1H do Ç N-CH2-) ; 3,64 (Mt, 2H, -CSNH-CH?-) ; 4,23 (Mt, 0 = 7 - 6,5 e 6, 1H, >N-CHj ; 6,6 (S, 1H, -CH = CH- do hemifumarato); 6,9 a 7,2 (Mt, 5H, aromáticos); 7,25 (DD, J = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,61 (D, 0=1, 1H, -H em l); 10,25 (T, 0 = = 5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3200, 2960, 2930, 2875, 1700, 1590, 1570, 1530, 1460,
980, 820, 755, 665.
fumarato ácido de 10-|l-/_3-metilpiperidinil-(l)-(3RS)_7propil-(2)-(2RS)J fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparado da seguinte forma:
a uma solução de 7,2 g de 10-Jl-/~3-metilpiperidinil-(l)- ( 3RS )_/propil-(2 )-(2RS )J f enotiazinacarbonitrilo-( 2 ) e de 2,8 cm de trietilamina em 148 cm3 de piridina anidra adiciona-se ácido sulfídrico e agita-se durante 16 horas a uma temperatura próxima de 203C. A solução obtida é purgada com azoto durante 40 minutos, diluída com 1 litro de água destilada e extraída com 2 vezes 500 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 2 vezes 250 cin de água destilada e com 250 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo alaran jado residual (9,8 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 40 cm: diâmetro: 3 cm) de gel de silica (0,2-0,063 mm) eluindo com 1,5 litros de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (60-40 em volumes) e recolhendo fracções de 100 cm3.
As fracções 6 a 10 reunidas são concentradas até à secura sob pre_s são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 6,7 g de um merengue amarelo. Dissolvem-se 2,3 g deste produto em 10 cm3 de etanol a 60SC e verte-se a solução quente obtida, sob agitação, numa solução de 0,67 g de ácido fumárico em 10 cin de etanol a 602C. Após arrefecimento, prossegue-se a agitação durante
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horas a uma temperatura próxima de 59C. 0 sólido formado é enxuta, lavado com 3 vezes 5 cm3 de etanol e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 2,45 g de fumarato ácido de 10- |l-/~3-metilpiper idi nil-(1)-( 3RS )_/pr op il. -(2)-(2RS)J fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 236SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (DD, 3 = 8 e 1,
1H, -H em 3); 7,75 (S largo, 1H, -H em l); 9,48 e 9,85 (2S, 1H cada, -CSNH2).
10--^1-/-3-metilpiperidinil-(l)-(3RS )_/propil-(2)-(2RS)J fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
uma solução de 14,4 g de raetanossulfonato de 2-(2-cianofe notiazinil-(lO))propilo-(l)-(2RS) e de 9,4 cm3 de 3-metilpiperidX na- (3RS) em 75 cm3 de tolueno ê agitada ao refluxo durante 20 ho3 ras. Após arrefecimento, extrai-se com 2 vezes 100 cm de uma s_o lução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas reunidas são alcalinizadas com lexívia de soda (d = 1,33) até pH 13 e extraídos com 2 vezes 200 cn? de acetato de etilo. As fases orgâni cas reunidas são lavadas sucessivamente com 2 vezes 50 cin de água destilada e com 50 cn? de uma solução aquosa saturada de cl_o reto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo amarelo residual (14,4 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,2-0,063 mm), eluindo com 2,5 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80-20 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm\ As fracçães 10 a 12 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 7,2 g de 10-^l-/—3-metilpiperazinil-(l)-( 3RS )_7propil-(2 )-(2RS )J f enotiazinacarbonitrilo-(2 ) sob a forma de um óleo amarelo utilizado tal e qual ulteriormente.
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-54EXEMPLO 18
Uma solução de 5,1 g de 10-/~1-(per-hidroazepinil-(1))pro pil-(2)-(2RS )_/fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 3,78 g de propil. amina em 100 cm3 de etanol é aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1502C. Após arrefecimento, a mistura reaccio nal é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm Hg; 4 kPa) a 402C. 0 residuo é dissolvido em 250 cm3 de acetato de eti lo, lavado sucessivamente com 3 vezes 100 cm3 de água destilada e depois com 100 cm3 de uma solução aquosa semi-saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 residuo (4,74 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altju ra: 30 cm; diâmetro: 4,6 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1,5 litro de uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (70-30 em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 11 a 20 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C para dar 0,77 g de um residuo oleoso. Este resíduo é dissolvido em 15 cm3 de etanol e adicionam-se 0,45 cm3 de uma solução 4N de ácido clorídrico em etanol. A solução obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) a 40sc. 0 residuo é solidificado em 50 cm3 de óxido de dietilo sob agitação durante 16 horas e o sólido é filtrado, lav.a do com 2 vezes 10 cm3 de óxido de dietilo e seco sob pressão redu. zida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 452C. Obtêm-se assim 0,62 g de cloridrato de 10-/_l-(per-hidroazepinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7-N-propilfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um pó beige fundindo a 187-1882C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 3 em Hz),
0,95 (T, 3 = 7, 3H, -(CH2)20^3) ; 1,4 a 1,9 (Mt, 8H, -CH2 do per-hidroazepinilo) ; 1,73 (Mt, 2 H, -CH2Ctl2CH3) ; 1,81 (D,
3=7, 3H, -CH3); 3,15 a 3,45 (Mt, 4H, ?N-CH2- do per-hidroazepinilo); 3,50 e 3,8 (2 Mt, IH cada, ;N-CH2-); 3,70 (Mt, 3=7 e 5, IH, -C0NH-CH2-); 4,85 (Mt, IH, ^N-CHÚ); 7,05 a 7,4 (Mt, 5 H, aromáticos); 7,41 (D largo, 3=8, IH, -H em 3), 7,59 (D, 3 = = 1, IH, -H em l); 10,15 (Mf, IH, -NH+Cl“) ; 10,44 (T, 3 = 5, IH
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-CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3175, 2960, 2930, 2870, 2620, 2530, 1590, 1465, 1530,
885, 825, 750.
A 10-/l-(per-hidroazepinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte maneira:
uma mistura de 5,11 g de 10-/~l-(per-hidroazepinil-(1))pro pil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 1,96 cm de trietilamina em 50 cm3 de piridina anidra é saturada por borbul hame_n to de ácido sulfidrico durante 3 horas a 25SC. A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 16 horas a 25SC e depois a mistura é desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 2 horas. A mistura reaccional é diluída com 300 cm3 de acetato de etilo e lavada com 10 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase o_r gânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrada é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0,06-0,2 mm) (altura: 38 cm; diâmetro: 3 cm), eluindo com 1,5 1 de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50, proporções em volume) e recolhendo fracções de 125 cm . As fracções 3 a 9 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 5,15 g de 10-/ l-(per-hidroazepinil-(l))propil-(2)-(2RS )_/f enotiazinocarboti_o amida-(2) sob a forma de um óleo alaranjado.
10-/~l-(per-hidroazepinil-(l))propil-(2)-(2RS)_/fenotia zinacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
uma solução de 9,05 g de mesilato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo em 28,2 cm3 de hexametileno-imina é levada a 9020 durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura é diluída com 200 cm3 de acetato de etilo e lavada com 4 vezes 150 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, fil trada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0,06-0,2 mm) (altura: 44 cm; diâmetro:
3,8 cm), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de eti
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lo 80-20 (500 cm3) e 70-30 (1500 cm3) (proporções em volume) e re colhendo fracções de 125 cm3. As fracções 7 a 15 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 5,27 g de 10-/~l-(per-hidroazepinil-(1))propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um mel amarelo.
EXEMPLO 19
Uma solução de 5 g de 10-/~l-(2,5-di-hidropirrolil-(l)) propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, e de 4,02 g de propilamina em 35 cm3 de etanol é saturada por borbulhamento, durante 25 minutos com ácido sulfídrico e depois aquecida, durante 16 horas, a uma temperatura próxima de 1509C. Após arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é dissolvido em 50
3 cm de acetato de etilo, lavado sucessivamente com 5 vezes 50 cm de água destilada e depois com 50 cm3 de uma solução aquosa semi-saturada de cloreto de sódio seco sobre sulfato de magnésio, f il trado e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo (5,34 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 23 cm; diâmetro: 4,4 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluindo com 2,5 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70-30 em volumes) e recolhendo fracções de 125 cm3.
As fracções 5 a 16 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 3 g de um merengue amarelado. 1 g deste resíduo é dissolvido em 5 cm3 de propanol-(2) ao refluxo e adiciona-se-lhe uma solução tépida de 0,28 g de ácido fumárico em 5,6 cm3 de propanol-(2). Após arrefe cimento e cristalização o sólido formado é filtrado, lavado suces sivamente com 2 cm3 de propanol-(2) e com 10 cm3 de óxido de dietilo e depois seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa). Obtêm-se assim 0,77 g de fumarato de N-propil-10-/-1-(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um pó amarelo fundindo a cerca de 206SC.
*7 n
B°<Jq = + 39,5 +_ 0,89 (0,8%; metanol).
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f)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, o> em ppm, 0 em Hz).
0,95 (T, 3 = 7,5, 3H, -(CH?)?CH3); 1,62 (D, 3=7, 3H,
-CH3); 1,7 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 3,12 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, IH,
H do >N-CH2-); 3,32 (DD, 3 = 12,6 e 6, IH, 1 H do ;N-CH2-); 3,57 (AB, 6H, )N-CH2~ da pirrolina); 3,65 (Mt, 2 H, -CS-NH-CH?-) ; 4,22 (Mt, 3=7, 6,5 e 6, IH, )N-CH<) ; 5,79 (Mf, 2H, -CH=CH-); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- do fumarato); 6,90 a 7,30 (Mt, 5H, aromáticos); 7,31 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,59 (D, 3=1, IH, -H em 1); 10,26 (T, 3 = 5,5, IH, -CS-NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2965, 2930, 2870, 2750, 2250, 2250, 1850, 1680, 1640,
1590, 1555, 1460, 1530, 980, 880, 810, 800, 755, 645.
A 10-/“l -(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, pode ser preparada da seguinte maneira:
a uma solução de 12,57 g de 10-/~l-(2,5-di-hidropirrolil— (l))propil_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, e de 5,5 cm3 de trietilamina em 115 cm1 de piridina adiciona-se ácido sulfídrico por borbulhamento durante 2 horas. Após 16 horas de agitação a uma temperatura próxima de 252C, a solução castanho obtida *7 é purgada com azoto durante 2 horas, diluída com 300 cm' de aceta to de etilo, lavada com 10 vezes 100 cm1 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (3 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. 0 resíduo merengue amarelo (13,3 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 47 cm; diâmetro: 3,8 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 2 litros de acetato de etilo e recolhendo fracções de 125 cm. As fracções 4 a 10 são reunidas e concentradas até ã secura sob pres, são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 10,6 g de 10l-(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioami da-(2), série L, sob a forma de um merengue amarelo.
= -41,9 _+ 0,72 (l%; clorofórmio).
10-/~l-(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2)_/fenotiazi69 350
ΝΜ Θ90/Θ9
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-58- ,· ./ nacarbonitrilo-(2), série L, pode ser preparado da seguinte manei ra:
uma solução de 44 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofeno tiazinil-(10))propilo-(l), série L, e de 42,2 g de 2,5-di-hidropirrolo em 250 cn? de tolueno anidro é aquecida a 90SC sob agitação durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é extraída com 2 vezes 100 cn? de água destilada e depois com 250 cu? de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas ácidas reunidas são alcalinizadas com uma solução aquosa de soda N e extraídas com 3 vezes 100 cn? de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas sucessivamente com 100 cn? de água destilada e depois com 100 cm de uma solução aquosa satu rada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtra das e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. 0 resíduo oleoso amarelado (30,4 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 38 cm; diâmetro: 3,8 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 15 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 1 litro. As fracçães 6 a 11 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090 p_a ra dar 11,15 g de 10-/””l-(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, sob a forma de um óleo amarelo.
= + 32,6 +_ 0,69 (l'%; metanol).
EXEMPLO 20
A uma solução de 20 g de 10-/~1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) em 5 cm de etanol absoluto, adicionam-se 0,35 cn? de n-butilamina. A mistura é levada a 20Q9C durante 5 horas e depois diluída com 500 cn? de acetato de etilo, lavada com 3 vezes 500 cn? de água destilada, seca sobra sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 sólido residual é purificado por cro matografia numa coluna (altura; 18 cm; diâmetro: 5 cm) de gel de sílica (0,6-0,02 mm), eluindo com misturas de acetato de etilo
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___
-59e de ciclo-hexano 20-80 (l,5 litro), 30-70 (ll,5 lit ros) (em volumes), recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 23 a 45 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 11,5 g de um óleo castanho do qual uma parte alíquota (l,5 g) é posta em solução em 30 cm de acetato de etilo. A esta solução é adicionado 1,01 g de ácido oxálico em solução em 30 cm3 de acetato de etilo, Desenvolve-se um sólido e a suspensão obtida é filtrada para dar 0,42 g de oxalato ácido de N-butil-10-/-1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS )_/ f enotiazinacarbotioamida- (2)fundi_n do a 1549C.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, & em ppm, 3 em Hz).
0,93 (T, 3 = 7,5, 3H, -CH^ butilo); 1,36 (Mt, 2H, -CH2-CH3 butilo); 1,67 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3 butilo); 1,72 (D, 3 = 7,5, 3H, -CH3); 2,7 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,36 (DD, 3 = 14 e 4,5, IH, IH do )NCH -); 3,56 (DD, 3 = 14 e 7,5, IH, IH do ?NCH -) ; 3,70 (Q, = 7, 2H, -CSNH-CH,?-); 4,63 (Mt, / NH-CHO ; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,4 (DD, 3 = 8,5 e 1, IH, -H em 3); 7,53 (D, 3=1,
IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3230, 2960, 2930, 2270, 2690, 1720, 1640, 1590, 1530,
1460, 880, 830, 750.
EXEMPLO 21
Uma mistura de 2,1 g de 10-/~l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2)-(2RS )_7 fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 8,5 crn de bu t il amina em 30 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1009C. Após arrefecimento, a solução alaranjada obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 íleo castanho-escuro residual é purificado por cromatografia numa col_u na (altura: 4 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo sucessivamente com 2 litros de cloreto de metileno e com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (90-10 em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 36 a 39 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão redju zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 õleo residual alaranjado
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SC 4929
(l,8 g) é de nova purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diSmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluíndo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm . As fracçães 5 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 1,25 g de N-butil-10-/-l-(N*-etil-N'-metilamino)propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo amarelo. Este produto é dissolvido em 100 cm3 de óxido de isopropilo e adicionado, gota a gota, sob agitação, com 10,9 cm3 de uma solução 0,28N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 1 hora sob agitação a uma temperatura próxima de 59C, o precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 1,1 g de cloridrato de N-butil/~l-(N'-metil-N'-etilamino)propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1028C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
0,96 (T, 0 = 7,5, 3H, -(CH/^CH^); 1,07 e 1,21 (2T, 3 = = 7,5, 3H, -NCH2CH3); 1,4 (Mt, 2H, -(CH2 ^C^CH^) ; 1,72 (Mt,
2H, -CH2-CH9CH3) ; 1,83 (Mt, 3H, -CH/; 2,8 (Mt, 3H, /N-CH/; 3 a 3,35 (Mt, 2H, > NCH2CH/; 3,5 a 3,90 (Mt, 2H, /N-CH2-); 3,75 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,8 (Mt, 1H, ?N-CH() ; 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,45 (D, 3=8, 1H, -H em 3); 7,6 (S, 1H, -H em l); 10,12 (Mf, 1H, -NH+); 10,5 (Mt, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (K8r), bandas características em cm'1: 3200, 2960, 2930, 2870, 2660, 2600, 2480, 1590, 1530,
1460, 870, 820, 755.
A IO-/ l-(N-metil-N-etilamino)propil-(2)-(2RS )_/f eno tiaz_i nacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte maneira:
a uma solução de 3 g de 10-/’l-(N-etil-N-metilamino)pro69 350
NM 890/89
SC 4929 ff .>4 z /
-61pil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 1,3 cm3 de trietilamina, em 60 cm3 de piridina anidra, adiciona-se ácido sulfídrico, em excesso e depois prossegue-se a agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20QC. A solução obtida é purgada com uma corrente de azoto durante 1 hora, vertida em 100 cm de acetato de etilo, lavada com 3 vezes 200 cm de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secij ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo cas.
tanho-escuro residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,2-0,06 mm) eluindo sucessivamente com 1 litro de cloreto de metileno, 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e 3 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de me tanol (80-20 em volumes) e recolhendo fracçães de 150 cm3. As fracçães 26 a 30 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. Obtêm -se assim 2,15 g de 10-/l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2)-(2RS )_/fenotiaz/ nacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo alaranjado.
10-2Γ l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2)-(2RS )J fenotiaz/ nacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
uma mistura de 4,4 g de 10-/-1-etilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) , de 2,25 g de carbonato de sódio e de 0,9 cm de iodometano em 60 cm de dimetil formamida é aquecida djj rante 6 horas a uma temperatura próxima de 1509C. A mistura reac cional é, em seguida, concentrada até à secura sob pressão reduz/ da (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 4020 e o resíduo é retomado com 100
3 cm de água destilada e extraído com 2 vezes 100 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são extraídas com 2 vezes 50 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas reunidas são alcalinizadas com soda (d - 1,33) até pH 13 e extraídas com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. As fases o_r gânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 50 cm3 de água destilada e com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 3 g de 10-/~l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2)-(2R5_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo alaran69 350
NM 890/89
SC 4929
Uí jado.
EXEMPLO 22
Uma solução de 2,1 g de 10-/~l-die til aminopropil - (2 )-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 8,2 cn? de butilamina em 30 cn? de etanol absoluto ê saturada com ácido sulfídrico e d_e pois aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, a solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg, 4 kPa) a 402C. 0 resíduo é retomado com 50 cn? de água destilada e extrai-se sucessiva
3 mente com 100 cm e depois com 50 cm de acetato de etilo. As fa ses orgânicas reunidas são lavadas com 50 cn? de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 50 cm^ de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magné sio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090. 0 resíduo oleoso alaranjado (2,25
g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cn? de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm\ As fracções 6 a 8 são reunidas e cori centradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo amarelo residual (l,8 g) é dissolvido em 100 cn?
de óxido de isopropilo e adicionado, sob agitação, com 1 cm de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 202C, 0 sólido formado é enxuto, lavado com 3 vezes 20 cn? de óxido de isopro pilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 4090. Obtém-se assim 1,5 g de cloridrato de N-butil-10-/-1-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1162C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
0,93 (T, 0=7, 3H, -(CH2)3CH3); 1 e 1,15 (2T, 0=7, 6H,
-N(CH2CH3)2); 1,37 (Mt, 2H, -(CH2)?-CH2-CH3); 1,69 (Mt, 2H,
-CH2-CH2CH2CH3); 1,83 (D, 0=7, 3H, -0Η?); 3,17 (Mt, 4H, -N(C.H2CH3)2) ; 3,41 (D largo, 0 = 14, ΙΗ, 1H do / N-CH -); 3,70
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NM 890/89
SC 4929
-63(Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 3,77 (DD, D = 14 e 7,5, 1H, 1H do ) N-CH2-) 4,88 (Mt, 1H, 7N-CH0’ 7 a 7’35 (Mt» 5H» aromáticos); 7,41 (D,
0=8, 1H, -H em 3); 7,56 (S, 1H, -H em l); 10,4 (Mf, 1H, -NH+);
10,5 (T, 0=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm
3200, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1590, 1535, 1465, 870, 825, 750.
EXEMPLO 23
A uma solução de 1,91 g de 10-|l-/—^-metil-N-(2-metiletil)amino_7propil-(2)-(2RS)Jfenotiazinacarbotioamida-(2) e de 3 cra3 de butilamina em 20 cm3 de etanol absoluto adiciona-se ácido sulfídri co durante 10 minutos e depois aquece-se a uma temperatura próxima de 12520 durante 24 horas. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. A 3 pasta amarela residual é retomada com 50 cm de éter etílico e 25 cra3 de água destilada. A fase orgânica é separada, lavada com 25 cm de água destilada, seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo amarelo residual (l,9 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 3,2 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azo to (40 kPa), eluindo com 750 cra3 de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 25 cm3. As fracçães 11 a 20 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 óleo amarelo viscoso residual (l,6 g) é dissolvido em 50 cm3 de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe, sob agitação, 2 cmJ de uma solução de ácido clorídrico 3N em óxido de isopilo. 0 precipitado flocoso amarelo formado é enxuto, lavado com 3 vezes 15 cra3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 2020, em presença de ácido sulfúrico. ObtÊm-se assim 1,2 g de cloridrato de N’-butil-10-^l-/7M-nietil-N-(2-metiletil)amino_/propil-(2)-(2RS )J fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um pó amarelo fundindo a 130-140QC (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, CDC1,, £ em ppm, 0 em Hz).
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NM B90/89
SC 4929
Em solução em CDCl^, observam-se duas formas devidas à sa lificação do azoto.
0,9θ (T, 0 = 7,5, 3H, -(CH2)3CH3); 1,02, 1,33 e 1,39 (3D, 0 = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,47 (Mt, 2H, -(CH2)2~CH2-CH3); 1,84 (D, 0 = 7, 3H, -CH3); 1,85 (Mt, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 2,65 e
2,85 (2D, 0 = 5, 3H, > N-CH3) ; 3,08 e 3,16 (2D largo, ÍH, ÍH do ;N-CH2-)j 3,51 e 4,08 (2Mt, ÍH, -CH(CH3)2); 3,55 a 4 (Mt, 4H, ;NCH9- e -CSNH-CH2-); 5,65 e 5,90 (2Mt, ÍH, N-CH); 6,90 a 7,55 (Mt, 7H, aromáticos); 9,08 e 9,15 (2T, ÍH, -CSNH-); 11,7 (Mf, ÍH, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3210, 2960, 2930, 2865, 2660, 2500, 1590, 1530, 1640,
1415, B20, 750.
EXEMPLO 24
A uma solução de 3,7 g de I0-/l-(pirrolidinil-(l) )propil-(2 )_)7f eno tiazi nacarbotioamida-(2 ) , série L, em 55 cm1 de etanol absoluto, adicionam-se 9,6 cm1 de butilamina e satura-se esta solução com ácido sulfidrico. A mistura é, em seguida, levada a uma temperatura próxima de 105SC durante 16 horas. Após arrefeci mento, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. Obtém-se um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia sob uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa) numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70-30 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm\ As fracçães 7 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtém-se assim 3,4 g de um óleo alaranjado. Este produto é dissolvido em 150 cm1 de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe 2,4 cm1 de uma solução de ácido clorídrico 3,3N em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm1 de óxido de isopropilo e seco a 40SC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa). Obtêm-se 3,16 g de cloridrato de N-butil-10-/~l-(pirrolidinil-(l))prcpil-(2 )_/ fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 12569 350
NM 090/89
SC 4929
-130SC (fusão pastosa).
/”= +27,5 _+ 0,69 (l/; dimetilformamida).
RMN de protão (250 MHz, CDCl^, á em ppm, 0 em Hz).
(T, 3 = 7,5, 3H, -CH^ de butilo); 1,49 (Mt, 2H, -CH2CH3); 1,85 (D, 0 = 7, 3H, -CH^) ; 1,86 (Mt, 2H, -CH2~CH2CH^) ;
1,9 a 2,25 (Mt, 4H, -CH2-ÇH2- da pirrolidina); 2,82 - 2,98 3,85 e 4,08 (4Mf, de IH cada, -Cj^-N-Cl·^- da pirrolidina); 3,45 (D largo, 0 = 13, IH, IH do ;N-CH -); 3,65 a 3,95 (Mt, 3H, outro
H do ;N-CH2- e -CSNH-CH2-); 5,6 (Mt, IH, CH-N); 6,9 a 7,25 (Mt,
5H, aromáticos); 7,33 (0, 0=1, IH, -H em l); 7,5 (DD, 0 = 8 e 1, IH, -H em 3); 8,93 (Mf, IH, -CSNH-); 12,25 (Mf, IH, -NH+).
EXEMPLO 25
Uma solução de 3,7 g de 10-/—l-(pirrolidinil-(l)propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, e de 9,6 cm5 de butilamina em 55 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecido durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1059C. Após arrefecimento concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro; 3 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em vo lumes) e recolhendo fracçães de 40 cm . As fracçães 16 a 19 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (2,43 g) é di_s solvido em 100 cn? de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe, sob agitação, 6,7 cm3 de uma solução 0,84N de ácido clorídrico em óx_i do de isopropilo. Após 30 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 59C, o precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cn? de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40°C. 0btêm-se assim 2,1 g de cloridrato de N-butil-1O-/ l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazi nacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um sólido amarelo, fundindo a 105-110SC (fusão pastosa), cujas caracteristicas RMN são idênticas às do produto descrito no exemplo 24.
350
NM 890/89
SC 4929 _ _25f6 +. 0,82 (0,6%; dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3200, 2955, 2925, 2870, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460,
1415, 870, 820, 750.
EXEMPLO 26
A uma solução de 2,16 g de 10-Z~1-dimetilaminopropil-(2 )-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) em 4 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 3,8 cm3 de isobutilamina. A mistura é levada a 2002C durante 5 horas e depois diluída com 75 cm3 de acetato de etilo, lavada com 3 vezes 75 cm de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura, sob pressão reduzi, da (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 sólido residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,6-0,02 mm) eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano 50-50 em volumes (l litro), recolhendo fracções de 30 cm\ As fracções 3 a 13 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50QC para dar 1,79 g de um óleo castanho, do qual uma parte aiíquota (l,5 g) é posta em solução em 7 cn? de acetonitrilo. A esta solução é adicionado 0,52 g de ácido fumárico em solução em 5 cm3 de etanol. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) até um volume residual de 2 cm3 e depois adiciona-se-1he 8 cm de acetonitrilo. Após raspagem, desenvolve-se uma cristaliza, ção e a suspensão obtida é filtrada para dar 1,7 g de fumarato ácido de N-(2-metilpropil)-1O-Z”1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) fundindo a 2002C.
Espectro de RMN (200 MHz, DM50, £ em ppm, 0 em Hz).
0,95 (D, 0=7, 6H, -CH^ do 2-metilpropilo); 1,65 (D, = 7, 3H, -CH ) ; 2,18 (Mt, 1H, -CH< do 2 -metilpropilo); 2,35 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,86 (DD, 0 = 13 e 6, 1H, 1H do ?N-CH2-);
3,1 (DD, 0 = 13 e 6,5, 1H, 1H do ;N-CH2~); 3,57 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,35 (Mt, 0 = 7 - 6,5 e 6, 1H, N-CH); 6,63 (S, 2H,
-CH=CH- do fumarato); 6,95 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,35 (D, largo, 0=8, 1H, -H em 3); 7,57 (5 largo, 1H, -H em l).
tf
350 NM 890/89 SC 4929 ^'6
-67Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3250, 2960, 2930, 2880, 2460, 1690, 1590, 1570, 1560,
1525, 1465, 980, 8B5, 815, 760, 645.
EXEMPLO 27
Uma solução de 2,3 g de 10-/l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinocarbotioamida-(2) e de 9,4 cm3 de 2-metilpropi/ amina em 30 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. A solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira s_o brepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 750 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm\ As fracçães 5 a 10 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo alaranjado residual (2,4 g) é dissolvido em 100 cmJ de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe sob agitação gota a gota a uma temperatura próxima de 52C, uma solução de 0,29 cm3 de ácido metanossulfónico numa mistura de 30 cm3 de óxido de isopropilo e de acetato de etilo (66-33 em volumes). Mantém-se a agita ção durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 59C. 0 sólido formado é enxuto, lavado com 5 vezes 10 cm3 de óxido de isopro pilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 2,1 g de metanossulfonato de 10-/1-dietilaminopro pil-(2)-(2RS)_/-N-(2-metilpropil)fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1439C.
RMN de protão (400 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à sal_i ficação do azoto.
0,92 e 1,17 (2T, 0 = 7, 3H cada, -N(CH2CH3)2); o,95 (D, 0 = 7,
6H, -CH(CH3)2); 1,83 (D, 0=7, 3H, -CH3) ; 2,17 (Mt, 1H,
-C_H(CH3)2); 2,33 (5, 3H, -CH3 do metanossulfonato); 3,17 (Mt,
4H, -N(CH2CH3)2); 3,41 (Mt, 1H, 1H do >NCH2~) ; 3,55 (Mt, 2H,
350
NM 890/89
SC 4929
-68-CSNH-CH -); 3,77 (Mt, IH, IH do
7,05 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos);
3); 7,55 (S largo, IH, -H em l);
= 5,5, IH, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr) em cm-1: 3240, 2960, 2930, 2870, 2660,
1040, 885, 820, 755.
)N-CH -); 4,71 (Mt, IH, N-CH); 7,40 (D largo, 0=8, IH, -H em 9,22 (Mf, IH, -NH+); 10,37 (T, bandas caracteristicas 1210,
1590,
1535,
1465
EXEMPLO 28
Uma mistura de 3 g de 10- (1-die tilaminopropil-(2 )) f enotiji zinacarbotioamida-(2), série L, e de 3 cm de 2-metilpropilamina em 60 cm3 de etanol é saturada com ácido sulfidrico e levada a uma temperatura próxima de 1003C durante 16 horas. Após arrefeci mento, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 3,5 g de um óleo alaranjado. Este produto é purificado por cromatografia em coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,063-0,2 mm), eluindo com um litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm . As fracções 12 a 18 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090. Obtêm-se assim 2,42 g de um óleo alaranjado que se dissolvem em 260 cm3 de uma mistura de óxido de isopropilo e de acetato de etilo (89-11 em volumes) e depois adicionam-se, gota a po ta, sob agitação e a uma temperatura próxima de 590, 28 cm de uma solução 0,22N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 28 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 4090. Obtêm-se assim 1,9 g de cloridrato de 10-(1-dietilaminopropil-(2))-N-(2-metilpropil)fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 110-1159C (fusão pastosa) e cujas caracteristicas RMN são idênticas às do produto obtido no Exemplo 27.
n °<_7q = +29,8 +. 1,29 (0,4%; dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas
350
NM 890/89
SC 4929 í* '
-69em cm-1: 3210, 2960, 2930, 2870, 2640, 2430, 1590, 1570, 1530,
1460, 865, 820, 755.
EXEMPLO 29
Uma suspensão de 2 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 3 eti? de 2-metilpro pilamina em 20 cm3 de etanol absoluto é saturada durante 15 minutos com ácido sulfídrico e depois aquecida durante 23 horas a uma temperatura próxima de 1159C. Depois do arrefecimento concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 302C A pasta residual é retomada com 30 cm de acetato de etilo e 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é separada, lauada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 óleo viscoso amarelo residual (2,5 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 2,6 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 200 cm3 duma mistura de acetato de etilo o de metanol (92-8 om volumes) e recolhendo fracções dc 15 cin3.
As fracções 5 a 11 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 2,04 g de N-(2-metilpropil)-10-/~l-(pirrolidinil-(l)propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de óleo viscoso amarelo. Dissolve-se 0,51 g deste óleo em 2D cm de óxido de is_o propilo e adiciona-se 0,51 g 0,5 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com três vezes 5 cm de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 0,5 g de cloridrato de N-(2-metilpropil)-10-£~ 1-(pirrolidinil- (1)) propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um pó amarelo fundindo a 150Q-155SC (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, <5 em ppm, 3 em Hz).
0,95 (D, 3=7, 6H, -CH(CH3)2); 1,77 (D, 3=7, 3H,
-CH^); 1,75 a 2 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 2,20 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 2,83 - 3,12 e de 3,50 a 3,95 (2Mf de 1H cada e Mt, N-CH2- da pirrolidina); 3,56 (Mt, 2H, -CSNH-CH9-); 3,5 a 3,95
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SC 4929
X?·
ZL'7
-70(Mt, 2H, ;N-CH9-); 4,77 (Mt, 1H, /N-CHC); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,55 (D, 3=1, 1H, -H em l);
10,5 (T, 3 = 5 e Mf, 2H, -CSNH- e -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), nandas características em cm-1: 3190, 2950, 2920, 2860, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460,
1410, 820, 750.
EXEMPLO 30
Uma suspensão de 2 g de 10-/_l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 3 cm3 de pentilamina em 30 cm3 de etanol absoluto é saturado ccm o ácido sulfldrico e depois aquecido durante 2 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo pastoso é retomado com 50 cm3 de éter etílico e 15 cm3 de água destilada. A fa se orgânica é separada, seca sobre carbonato de potássio e concejg trada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40ec.
óleo amarelo viscoso residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 2,6 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 300 cm3 de acetato de etilo e recolhendo fracções de 25 cm . As fracções 3 a 9 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. ObtÊm-se assim 2,25 g de N-pentil-10-/-1-(pirrolid_i nil-(1)) prop il-(2 )-(2RS )_J7f enotiazinacarb 0 tioamida-(2 ) sob a forma de um óleo amarelo. Dissolve-se 0,55 g deste produto em 20 cm3 de óxido de isopropilo e verte-se, gota a gota sob agitação, 0,6 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 5 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40QC. Obtém-se assim 0,56 g de cloridrato de N-pentil-10-£7l-(pirrolidinil-(l) ) propil - (2 ) - (2RS )_/f enotiazinacarbotioamidja -(2) sob a forma de um pó amarelo pálido fundindo a 155-160S (fusão pastosa).
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SC 4929
-71RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
0,92 (T, 0=7, 3H, -CH3 de pentilo); 1,35 (Mt, 4H,
-CH2-CH2-CH3) ; 1,7 (Mt, 2H, -0Η?-(CH2)2CH3) ; 3,55 a 3,9D (Mt,
4H, )N-CH2~ e -C5NH-CH2~); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,43 (DD, 0 = B e 1, 1H, -H em 3); 7,57 (D, 0=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3200, 2960, 2930, 2860, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460,
1410, 870, 820, 750.
EXEMPLO 31
Uma mistura de 1 g de 10-/~1-dimetilaminopropil-(2)- (2RS )_/fenotiazinacarbotiamida-(2) e de 5,2 cm3 de 3-metil-buti_l amina, em 15 cm3 de etanol absoluto, é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 16 horas e uma temperatura próxima de 1009C. Após arrefecimento, concentra-se até ã secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo oleoso alaranj^ do é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluindo com um litro de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 60 cm\ As fracçães 6 a 11 são reunidas e concentradas até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 óleo amarelo residual (l,2 g) é dissolvido em 100 cm3 de óxido de isopropilo e adiciona-se-1he, gota a gota, sob agitação, a uma temperatura próxima de 50BC, 10,85 cm3 de uma solução 0,267N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 1 hora, o sólido formado é enxuto, lavado com 5 vezes 10 cn? de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40°C. Obtém -se assim 0,9 g de cloridrato de 10-/-1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS )_/-N-(3-metilbutil)fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 1129C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, Sem ppm, 0 em Hz).
0,96 (D, 0=7, 6H, -CH(C/3)2); 1,62 (Mt, 2H, -CH2-CH);
1,7 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 1,8 (D, 0 = 7, 3H, -CH-j) ; 2,82 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,53 (DD, 0 = 14 e 4,5, 1H do >NCH2-); 3,74 (Mt, 3H,
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NM 890/89
SC 4929
-72-CSNHCH - e 1H do NCH2~) ; 4,76 (Mt, 1H, ;N-CH(); 7 a 7,4 (Mt,
5H, aromáticos); 7,45 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,55 (D,
3=1, 1H, -H em l); 10,4 (Mf, 1H, -NH+); 10,5 (T, 3 = 5,5, 1H,
-CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3250, 2960, 2930, 2870, 2680, 2500, 2470, 1590, 1530,
1460, 870, 820, 750.
EXEMPLO 32
Uma solução de 1 g de 10-/~l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2 )-(2RS)_/f enotiazinacarbotioamida-(2) e de 4,9 cm3 de 3-metilbutilamina em 15 cm3 de etanol absoluto é saturado com ácido sulfídrico e aquecido durante 16 horas a uma temperatura próxima de 100SC. Após arrefecimento, a solução alaranjada obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm), sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluindo com 500 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de cicl_o -hexano (80-20 volumes) e recolhendo fracções de 30 cm\ As fraç. ções 4 a 8 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 1,3 g de N-(3-metilbutil)-10-/-l-(N'-etil-N'-metilamino)propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo amarelo alaranjado. Dissolve-se 1 g deste produto em 5 cm de acetato de etilo, adicionam-se 40 cm3 de óxido de isopropilo e verte-se, sob agitação e a uma temperatura próxima de 590, 5,68 cm de uma soljj ção 0,41N de ácido cloridrico em óxido de isopropilo. Após 30 mi_ nutos de agitação a uma temperatura próxima de 59C, o precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 5 cm de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40°C. Obtéjm -se assim 0,9 g de cloridrato de N-(3-metilbutil)-10-/~1-(N1-etil -N'-metilamino)propil-(2)-(2RS )_J7f eno tiazinac a rbot ioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 105-11090 (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, Sem ppm, 3 em Hz).
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ΝΜ 890/89
SC 4929
-73Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
0,93 (D, 0 = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,05 e 1,18 (2T, 0=7,
3H, ;NCH2CH3); 1,6 (Mt, 2H, -CH7-CH()J 1*66 (Mt, 1H, -CH- do
3-metilbutilo); 1,8 (Mt, 3H, -CH^); 2,77 (Mf, 3H, ) N-CHj); 3 a 3,35 (Mt, 2H, ; N-C^CH^) ; 3,50 e 3,65 a 3,90 (2Mt, 2H, y N-CH2-) ; 3,73 (Mt, 2H, -CSNHCH2-); 4,84 (Mt, 1H, N-CH); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,41 (D largo, 0=8, 1H, -H em 3); 7,54 (S largo, 1H, -H em l); 10,45 e 10,55 (Mf e Mt, 2H, -NH+ e -CSNH-)
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm'1: 3180, 2960, 2930, 2870, 2590, 2480, 1590, 1535, 1465,
870, 820, 750.
EXEMPLO 33
A uma solução de 1,86 g de 10-/—l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) em 25 cm de etanol absoluto, adicionam-se 2,9 cm3 de 3-metilbutilamina. A mistura é levada a 1505C durante 16 horas. A mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e depois lavada com 3 vezes 50 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfata de magnésio filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 resíduo é purificado por cromato grafia numa coluna (altura: 18,5 cm; diâmetro: 2,6 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 em volumes (l litro) e depois com acetato de etilo p_u ro (500 cm3), recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 2 a 4 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C para dar 1,10 g de um merengue alaranjado. Este último é retomado em 50 cm3 de óxido de isopropilo para dar uma suspensão que é filtrada, lavada com 3 vezes 1 eni de éter etílico e seca a 50°C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,95 g de 10-/_l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7_N-(3-metilbutil)fenotiazinacarbotioamida-(2) fundindo a 802C.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
350
NM 890/89
SC 4929
Observam-se duas formas que desaparecem aquando da adição de CD^COOD.
0,93 (D, 0 = 6,5, 6H, -0H(CH3)2); 1,02 (T, 0=7, 6H, -CH(CH3)9); 1,5 a 1,75 (Mt, 3H, -CH2-CH( CH^J ; 1,77 (D, 0 = 7, 3H, -CH ) ; 3,03 (Mt, 4H, -N(C^CH^)?) ; 3,3 (Mt, 1H, 1H do j N-CH2~); 3,45 a 3,8 (Mt, outro H do -N-CH2~ e -CSNH-CH2-); 4,45 a 4,75 (Mt, 1H, ^NCHQ); 7 a 7,6 (Mt, 7H, aromáticos); 10,34 (T, 0=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3280, 2960, 2660, 1725, 1630, 1590, 1535, 1460, 865,
825.
EXEMPLO 34
A uma solução de 3 g de fumarato ácido de 10-(l-dietilami nopropil-(2))fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 45 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 10,7 cm3 de 3-metil-butilamina e s_a tura-se esta solução com ácido sulfídrico. A mistura é em seguida levada a uma temperatura próxima de 105BC durante 16 horas e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa c_o luna (altura; 35 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 400cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70-30 em volumes), recolhendo fracçães de 30 cm .
As fracçães 7 a 11 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50BC para dar 3,1 g de óleo alaranjado. 1 g deste produto é dissolvido em 100 cm3 de ácido de isopropilo e adiciona-se, a 5SC sob agitação, 10,7 cm3 de urna solução 0,158M de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 30 minutos, o precipitado formado é enxuto, lavado com 3 v_e zes 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco a 40BC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa), para dar 0,85 g de cloridrato de 10-(l-dietilaminopropil-(2))-N-(3-metilbutil-(l))fenotiazinacarb_g tioamida-(2), série L, sólido fundindo a 110-116QC (fusão pastosa), cujas caracteristicas RMN são idênticas às do exemplo 33.
Ν20° = +24,2B (0,7%; dimetilformamida).
350
NM 890/89
SC 4929
S- .
ζ Z
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3180, 2950, 2920, 2860, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460,
1415, 820, 750.
fumarato ácido de 10-(l-dietilaminopropil-(2))fenotiazi nacarbotioamida-(2), série L, pode ser preparado da maneira seguinte :
uma solução de 5,2 g de I0-(l-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, e de 2,2 cn? de trietilamina em que 104 cn? de piridina anidra é saturada com ácido sulfídrico a 209C, durante 1 hora sob agitação, e depois agitada a 209C durante 17 horas. A mistura reaccional é purgada com azoto durante 1 hora, vertida em 500 cm de água destilada e extraida com 2 vezes 250 cn? de acetato de etilo. As fases orgSnicas reunidas são lavadas sucessivamente com 3 vezes 100 cm^ de água destilada e com 100 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. 0 filtrado amarelo é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC, para dar 6,5 g de um óleo alaranjado. Este produto é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 44 cm; diâmetro: 3,4 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm) eluindo com 3 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30-70 em volumes) e recolhendo fracçães de 150 cm\ As fracções 8 a 17 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090. Obtêm-se 5,08 g de um óleo alaranjado
- -33,73 _+ 0,69; 1,006^; clorofórmio). ^ste produto é dissolvido a uma temperatura próxima de 6090 em 20 cm de etanol e esta solução é vertida numa solução de 1,56 g de ácido fumárico em 20 cm de etanol, a uma temperatura próxima de 609C e depois deixada em repouso durante 16 horas a uma temperatura próxima de 59C. Ds cristais formados são enxutos, lavados com 2 vezes 2 cm5 de etanol e secos a 409C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa). Obtêm-se assim 5,5 g de fumarato ácido de 10-(1-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1863C.
c-j2d° = +29,1 +_ 0,69 (l/; dimetilformamida).
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SC 4929 ί' <«C — <
-760 10-(1-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2) , série L, pode ser preparado da maneira seguinte:
A uma solução de 7 g de 10-(1-etilaminopropil-(2))fenotia zinacarbonitrilo-(2), série L, em 86 cm3 de dimetilformamida, adi. cionam-se 3,2 g de carbonato de sódio e 2,3 cm3 de iodoetano e depois leva-se esta mistura a uma temperatura próxima de 150SC, durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional ô concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40CC e o resíduo ô retomado com 250 cm3 de acetato de etilo. A solução obtida é lavada sucessivamente com 2 vezes 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, em presença de negro 3S e filtrada. 0 filtrado amarelo ô concentrado até à secjj ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40CC para dar 6,65 g de um óleo alaranjado, que cristaliza lentamente. Este re siduo é dissolvido num mínimo de óxidc/je isopropilo ao refluxo, o composto insolúvel é filtrado a quente e o filtrado é conservado durante 3 dias a uma temperatura próxima de 52C. 0s cristais fo.r mados são enxutos, lavados com 2 vezes 2 cm3 de óxido de isopropí lo e secos a 402C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa), Obtêm-se assim 2,9 g de 10-(l-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo- ( 2 ) , série L, sob a forma de cristais beiges fundindo a 839C (/°ί_7β =+9+. 0,39; 0,978%; clorofórmio). 0 filtra do é então concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC para dar ainda 2,3 g de 10-(l-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, sob a forma de um sólido beige’' fundindo a 81-829C.
- +8,7 +. 0,39 (l,2%; clorofórmio).
10-(l-etilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 16 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(lO))propilo-(l), série L, em 160 cm3 de tolueno, adicionam-se 30 cm3 de etilamina e leva-se esta mistura a uma te_m peratura próxima de 105QC durante 24 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão redu69 350
NM 890/89
SC 4929
Z/' •5Ϊ*
-77zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C e o residuo ó retomado com 250 cm3 de éter etílico e 50 cm3 de uma solução aquosa de soda N. Após agitação, a fase orgânica é separada, lavada sucessivamente com 50 cm3 de água destilada e com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 13,8 g de um óleo amarelo. Este residuo é dissolvi.
do a uma temperatura próxima de 609C em 46 cm3 de etanol e esta solução é vertida numa solução a 602C de 5,2 g de ácido fumárico em 46 cm3 de etanol e depois deixada durante 16 horas a uma temp.e ratura próxima de 52C. 0 precipitada amarelo formado é enxuto, lavado com 2 vezes 5 cm3 de etanol e seco a 402C sob pressão redu.
zida (5 mm de Hg; 0,7 kPa). ObtÊm-se assim 9,7 g de fumarato de
10-(l-etilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L,
Ο Π = +6,2 + 0,49; 1,008%; dimetilformamida). Este produto é posto em suspensão em 200 cm3 de éter etílico e adicionam-se 100 cm3 de uma solução aquosa de soda N. Após agitação, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com 50 cm3 de éter etílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (300 mm de Hg; 40 kPa e depois 30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. ObtSm-se assim 7 g de 10-(l-etilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, sob a forma de um óleo amarelo.
/—= +12 +_ 0,39 (2%; clorofórmio).
EXEMPLO 35
A uma solução de 3 g de fumarato ácido de 10-(l-dietilami nopropil-(2))fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, em 45 cra3 de etanol absoluto, adicionam-se 10,7 cm3 de 3-metilbutilamina e satura-se esta solução com ácido sulfídrico. A mistura é, em segu_i da, levada a uma temperatura próxima de 1059C durante 16 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 óleo alaranjado residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetroí 3 cm) de gel de síli.
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-78ca (0,2-0,063 mm), eluindo com 400 cij? de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (75-25 em volumes) e recolhendo fracçães de 40 eni . As fracçães 4 a 6 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC, para dar 3,1 g de óleo alaranjado. Dissolve-se 1 g deste produto em 100 cn? de óxido de isopropilo e adiciona-se-lhe, a 5BC sob agitação, 10,7 cm5 de uma solução 0,158M de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após 30 minutos, o precipitado formado é e_n xuto, lavado com 3 vezes 10 ca? de óxido de isopropilo e seco a 40BC, sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa), para dar 0,8 g de cloridrato de 10-(l-dietilaminopropil-(2))-N-(3-metilbutil-(1))fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 115-120BC (fusão pastosa), cujas características RMN são idênticas às do produto descritas no exemplo 33.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3190, 2960, 2870, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415,
865, 825, 750.
fumarato ácido de 10- (1-die tilaminopropil-(2 )) f enotiazi. nacarbotioamida-(2), série D, pode ser obtido da seguinte maneira:
operando como descrito no exemplo 34, mas a partir de 3,4 g de 10- (1-die tilaminopropil-(2 ))f enotiazinacarbonitril o- (2 ) , série D, e de 1,4 cm de trietilamina em 68 cm de piridina anidra, obtêm-se 4 g de um óleo alaranjado. Este produto ô dissolvido a uma temperatura próxima de 60QC, em 13 cm1 de etanol e esta solução é vertida numa solução de 1,16 g de ácido fumárico em 13 cm1 de etanol a uma temperatura próxima de 5BC. Os cristais formados são enxutos, lavados com 2 vezes 2 cm1 de etanol e secos a 40BC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa). Obtêm-se assim 3,47 g de fumarato ácido de 10-(1-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbotioamida- (2) , série D, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 180QC.
Z-= -32’8 - °’6a dimetilformamida).
10-(1-dietilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, pode ser obtido da seguinte maneira:
aquece-se a uma temperatura próxima de 150BC, durante 6
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horas, uma mistura de 4 g de fumarato ácido de 10-(l-etilaminopro pil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, de 1,32 g de carbonato de sódio e de 1 cm3 de iodoetano em 50 cm de dimetilformami da. Após arrefecimento, concentra-se até à secura (30 mm de Hg;
kPa) a 50CC a mistura reaccional e o resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e lavado com sucessivamente 50 cm3 de água destilada e com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 3,4 g de 10-(l-dietilaminopro pil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, sob a forma de um óleo amarelo.
= -6,8 + 0,4fl (1,3%; clorofórmio).
fumarato ácido de 10-(1-etilaminopropil-(2))fenotiazina carbonitrilo-(2), série D, pode eer obtido da seguinte maneira:
a uma solução de 10 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(lO))propilo-(l), série D, em 100 cm3 de tolueno, adicionam-se 18,75 ce? de etilamina e leva-se esta mistura a uma temperatura próxima de 1059C, durante 24 horas. Após arrefecime_n to, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC. 0 residuo ô retomado com
250 cm3 de éter etilico e extraído sucessivamente com 2 vezes 100 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico N. As fases aquosas reunidas são alcalinizadas com lexívia de soda (d = 1,33) até pH 13 e extraídas com 2 vezes 200 cm de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 50 cm3 de água destilada e com 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 5 g de 10-(l-etilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, sob a forma de um óleo alaranjado. Este produto é dissolvido a uma temperatura próxima de 60SC em 17 cm3 de etanol β esta solução ô vertida numa solução de 1,9 g de ácido fumárico em 17 cm3 de etanol à mesma temperatura e depois estimula-se a cristalização e deixa-se durante 16 horas a uma tem
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f..— · —* &
-80peratura próxima ds 20aC. 0 sólido ó enxuto, lavado com 2 vezes cm de etanol e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 4 g de fumarato ácido de 10-(l-etilaminopropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 208CC.
Γ<7§° = -5,2 ± 0,59 (0,9#; dimetilformamida).
EXEMPLO 36
Satura-se com ácido sulfidrico uma solução de 1,89 g de 10-/-1 -(pirrolidinil-(l))p ropil-(2)-(2RS)_7f enotiazinacarbotioami da-(2) e de 8,9 cm3 de 3-metilbutilamina em 28 cm3 de etanol abs_o luto e aquece-se esta mistura durante 16 horas a uma temperatura próxima de 110QC. Após arrefecimento, a mistura reaccional ó con centrada até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C e o resíduo oleoso amarelo (2,8 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluíndo sucessivamente com 100 cm de cloreto de metileno e depois 300 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçães de 30 cm\ As fracçães 4 a 8 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo oleoso amarelo (2,1 g) ó dissolvido em 15 cm3 de acetato de etilo e adicionam-se 2 cm3 de uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico.
Mantém-se sob 0 preagitação durante 1 hora a uma temperatura próxima de 59C. cipitado formado ó enxuto, lavado com 2 cm3 de acetato de etilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 359C. Obtêm-se assim 2,1 g de cloridrato de N-( 3-metilbutil )-10-/l-(pirrolj. dinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7f enotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1909C e cujo espectro de RMN é idêntico ao da carbotioamida descrita a seguir no exemplo 37.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm : 3210, 2950, 2920, 2860, 2680, 2610, 2480, 1590, 1535,
1460, 1410, 820, 745.
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-81EXEMPLO 37 ft uma solução de 4,1 g de 10-/^1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, em 61,5 cm3 de etanol, adicionam-se 12,9 cm3 de 3-metilbutilamina e depois satura-se com ácido sulfídrico e aquece-se durante 16 horas a uma teni peratura próxima de 105SC. Após arrefecimento, a soluçSo á concentrada até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. Obtém-se um óleo amarelo que é purificado por cromatogra fia numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sili. ca (0,2-0,063 mm), eluindo com 1,5 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 80 cm3. As fracções 14 a 17 sSo reunidas e concentradas até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se 4,7 g de N-( 3-metilbutil )-10-^~l-(pirrol idinil-(1)) propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um óleo alaranjado. (Z~<5_7q = -3,2 +. 0,2Q; clorofórmio). 2,7 g deste produto são dissolvidos em 20 cm3 de acetato de etilo e depois adicionam-se 1,85 cn? de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 5 cm de óxido de isopropilo e seco sob pressão re duzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa). Obtêm-se assim 1,7 g de cloridra to de N-(3-metilbutil)-10-/—l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um sólido amare lo fundindo a 189BC.
o n £777§ - -26,3 +.0,53 (l,2%; dimetilformamida).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
0,94 (D, 3 = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,6 (Mt, 2H, -NHCH2CH2-) ;
1,64 (Mt, IH, ÍCH-); 1,77 (D, 3 = 7, 3H, -CH3) ; 1,7 a 2 (Mt, 4H, -CH2~Cjj2- da pirrolidina) ; 2,85 - 3,10 e de 3,5 a 3,9 (2Mf de IH cada e Mt, -CH2~N-CH2- da pirrolidina); 3,5 a 3,9 (Mt, 4H, )N-CH2- e -CSNH-CH2-); 4,75 (Mt, IH, )CH-NO; 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,55 (D, 3=1,
IH, -H em l); 10,48 (T, 3=5, IH, -CSNH-); 10,6B (Mf, IH, -NH+)
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3200, 2955, 2930, 2B70, 2600, 2480, 1590, 1530, 1460,
1415, 870, 820, 750.
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-82A 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, pode ser preparada da seguinte maneira:
uma mistura de 11,7 g de 10-/”l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, e de 4,9 cm3 de trietilamina em 234 cm3 de piridina anidra á saturada com ácidoçsulfídrico durante 1 hora a 252C. Agita-se durante 20 horas a 252C e depois a mistura reaccional ô desgaseificada por borbulhamento de azoto, diluída com 100 eni de acetato de etilo, vertida sobre 1 litro de água destilada e extraída com 2 vezes 500 cm3 de aceta to de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessiua3 3 mente com 2 vezes 250 cm de água destilada e 250 cm de uma soIli ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado amarelo é concentrado até à secti ra sob pressão reduzida (30 mm de Hgj 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se 18 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 45 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluindo com 1 litro de cloreto de metileno e depois com 5 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm . As fracçães 23 a 50 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão redtj zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 10,7 g de 10l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um merengue amarelo.
= +40,7 +.0,62 (l,l%; clorofórmio).
10-/ 1-(pirrolidinil-(l)propil-(2)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, pode ser preparado da seguinte maneira:
uma mistura de 25,5 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofe notiazinil-(lO))propilo-(l), série D, e de 29,6 cm de pirrolidina, em 260 cm3 de tolueno, é aquecida durante 52 horas a uma temperatura próxima de 902C. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 re síduo é retomado com 500 cm3 de éter etílico e extraído com 2 vezes 1D0 cm3 de uma solução aquosa 2N de ácido metanossulfónico. A fase aquosa é alcalinizada com lexívia de soda (d = 1,33) até pH 13 a uma temperatura próxima de 52C e extraída sucessivamente com
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SC 4929 ff ''-c-er.-egyt--83100 cmJ de água destilada e com 100 cm de uma soluçSo aquosa s_a turada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio em pre sença de negro 3S, filtrada e o filtrado amarelo é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC.
Os 18,2 g de óleo alaranjado, assim obtidos, são cromatográfados numa coluna (altura: 45 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,063-0,2 mm), eluindo com 2,5 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracçães de 150 cm3. As fracçães 8 a 16 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC. Obtém-se assim 11,7 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2/7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, sob a forma de um óleo amarelo.
/”ο<__7θ^ = -9,8 .+ 0,43 (l,l%; clorofórmio).
raetanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(l0))propilo-(l), série D, pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 20 g de 10-(1-hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo , série D, em 200 cm3 de cloreto de metileno arre fecido a uma temperatura próxima de 53C, adicionam-se, sob agitação, 16,2 cm3 de trietilamina e depois verte-se, gota a gota, durante 25 minutos, uma solução de 8,9 cm3 de cloreto de metanossul fonilo em 89 cm de cloreto de metileno e pros.segue-se a agitação durante 50 minutos a uma temperatura próxima de 10BC.
A mistura reaccional ô lavada sucessivamente com 2 vezes 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C. Obtêm-se assim 25,8 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(l0))propilo-(l), série D, sob a forma de uma goma alaranjada que é utilizada sem mais purificação, no seguimento das sínteses.
Z“<7§° = -23,1 i0,49 (1,4%; clorofórmio).
10-(1-hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, pode ser preparado da seguinte maneira:
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SC 4929 /-84a uma solução de 23,5 g de potassa em 1150 cm de etanol ao refluxo, adicionam-se 95,4 g de ftalato de (-)-2-(2-cianofeno tiazinil-(lO)propilo e de 1-feniletilamónio-(S) e prossegue-se o refluxo sob agitação durante 10 minutos. A mistura reaccional é então deitada sobre 1 j.itro de água gelada e extraída com 2 litros e depois 500 cn? de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas sâo lavadas sucessivamente com duas vezes 500 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,lN, com 2 vezes 500 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com 500 eni de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnósio, filtradas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 sólido amarelo residual (44 g) ó retomado cora 200 cm3 de óxido de isopropilo ao refluxo e o produto cristaliza a quente. Deixa-se regressar a uma temperatura próxima de 202C e enxuga-se o sólido, lava -se com 20 cm3 de óxido de isopropilo e seca-se sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 202C. Obtêm-se assim 36,5 g de 10-(l-hidroxipropil-(2))fenotiazinacarbonitrilo-(2) , série D, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 135BC.
= +13,1 +.0,52 (1,0%; clorofórmio).
ftalato de (-)-2-(2-cianofenotiazinil-(10)propilo e de 1-feniletilamónio-(S) pode ser preparado da maneira descrita no Exemplo 14 para a obtenção do seu isómero. 0 sólido anteriormente conservado no exemplo 14 ó dissolvido em 600 cm3 de acetato de etilo ao refluxo. Após arrefecimento, o sólido formado ó enxuto, lavado com 50 cm3 de acetato de etilo, e seco sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 44,2 g de ftalato de (-)-2-(2-cianofenotiazinil-(l0))propilo e de 1-feniletilamó nio-(lS) sob a forma de cristais amarelos-claro fundindo a 1542C.
/7^77^° = -21,52 +.0,62 (l%; clorofórmio).
EXEMPLO 38
Uma solução de 6 g de 10-/l-(pirrol idinil-(l)) propil-(2)_7fenotiazinacarbotioaraida-(2), série L, e de 18,9 cm3 de 3-metilbutilamina em 90 cm3 de etanol absoluto á saturada com áci69 350
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;S^
-85do sulfidrico s levada, durante 16 horas, a uma temperatura próx_i ma de 1058C. Após arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 residuo oleoso castanho-escuro ô purificado por cromatografia numa coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de si. lica (0,02-0,063 mm), eluindo com 1 litro de cloreto de metileno e depois com 1,5 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçBes de 80 cm3. As fracçBes 23 a 36 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC. Obtêm-se assim 6,76 g de N-( 3-me tilbutil )-10-^1-(pirrol idinil-(1)) propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um óleo alji ranjado. Dissolve-se 1 g deste óleo em 10 cm3 de acetato de etilo e verte-se, sob agitação, 0,7 cm3 de uma solução 3,3N de ácido cloridrico em óxido de isopropilo. Após 30 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 5SC, enxugam-se os cristais formados, lavam-se com 3 vezes 10 cm3 de óxido de dietilo e seca-se sob pre.s são reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40aC. Obtêm-se assim 0,75 g de cloridrato de N-( 3-metilbutil)-10-2f~l-(pirrolidinil-(l) )propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 186SC, cujo espectro de RMN é idênti co ao do produto obtido no exemplo 35.
D = +22,2 +0,63 (0, dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3200, 2955, 2870, 2600, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415,
865, 820, 750.
EXEMPLO 39
A uma solução de 1,20 g de 10- [l-^~*2-hidroximetil-(2S)pir rolidinil-(l)_7propil-(2)J fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 20 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 1,74 cm3 de 3-metilbutilamina. A mistura ô levada a 150BC durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 residuo é diluído com 100 cm3 de acetato de etilo, lavado com 2 vezes 50 cm3 de água destilada, s_e co sobre sulfato de magnésio e depois concentrado até à secura sob
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-86- 5/, / pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) antes de ser purificado por cromatografia numa coluna (altura: 14,5 cm; diâmetro: 2,8 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo 65-35 (l,2 litro), 35-65 (l,2 litro) (emvolumes), recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 5 a 13 são reunidas e evaporadas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC, para dar 0,64 g de l-/2-hidroximetil-(2S)-pirrolidinil-(l )_/-N- ( 3-metilbutil)fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de uma laca amarela.
A uma solução de 0,42 g de 10-(l-^~2-hidroximetil-(2S)-pirrolidinil-(l )_J7propil-( 2 )J -N- ( 3-metilbutil) f enotiazinacarbotioamida-(2 ) , série L, em 40 cm3 de éter etílico, adicionam-se 0,41 cm3 de uma solução de éter clorídrico 2,2N. Deposita-se um precipitado gomoso sobra as paredes do balão. A mistura é conceri trada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40fiC. A suspensão ô gitada durante 12 horas a 252C em 50 cm3 de éter etílico. 0 precipitado é separado por filtração, lavado com 2 vezes 10 cm3 de éter etílico e seco a 40SC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,068 kPa) para dar 0,39 g de cloridrato de 10-^12-hidroximetil-(2S)pirrolidinil-(l )_/propil-(2)J-N-(3-metilbutil)fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, fundindo a 1312C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 8 em ppm, 3 em Hz).
0,95 (D, 3 = 6,5, 6H, -CH(CH3)2); 1,62 (Mt, 2H, -NHCH2CH2-);
1,72 (D, 3=7, 3H, -CHj); 1,6 a 2,2 (Mt, 5H, -CH(CH3)2 e -CH2da pirrolidina); 3,25 - 3,7 e 4,05 (3Mt, 9H, ^N-CH -, -CSNH-CH -, NCH2- e NCH da pirrolidina, -CH2Q-); 4,08 (Mt, 1H, jN-CH^); 5,55 (Mf, 1H, -0H); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,46 (DD, 3 = 8 e
1, 1H, -H em 3); 7,56 (D, 3=1, 1H, -H em l); 9,96 (Mf, 1H,
-NH+); 10,51 (T, 3 = 5,5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3260, 2960, 2S70, 2800 a 2300, 1590, 1535, 1460, 1415,
1060, B25, 755.
A 10-{l-/~2-hidroximetil-(2S)-pirrolidinil-(l)_7propil-(2)Jfenotiazinacarbotioamida-(2), série L, pode sbt preparada da
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Λ x /
-87seguinte maneira:
uma mistura de 3,66 g de 10-^l-/~2-hidroximetil-(2S)-pirrolidinil-(l)_7propil-(2)} fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, e de 1,4 cm3 de trietilamina em 30 cm3 de piridina anidra ô saturada por borbulhamento de ácido sulfídrico durante 4 horas a 259C.
A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 12 horas a 259C, depois a mistura é desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 2 horas e depois diluída com 500 cm3 de acetato de etilo e lavada com 6 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50°C. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (altura: 48 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 (l litro) ( em volumes) e depois com acetato de etilo puro (2 litros) e recolhendo fracções de 50 cn?. As fracções 22 a 35 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 2,12 g de 10-^l-/~2-hidroxi. metil-(2S)-pirrolidinil-(l)_/propil-(2 )J fenotiazinacarbotioamida-(2), série L.
010-fl-/”2-hidroximetil-(2S)-pirrolidinil-(l)_7propil-(2)J fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, pode ser preparado da maneira seguinte:
a uma suspensão de 72,1 g de metanossulfonato da 2-(2-cia nofenotiazinil-(10))propilo-(2RS) em 500 cm3 de tolueno, adicionam-se 39,5 cm3 de (S)-(+)-2-pirrolidinilmetanol. A mistura ó lje vada a 902C durante 160 horas. Após arrefecimento, a mistura é lavada com 4 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secu ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 residuo é purificado por cromatografia numa coluna de alumina neutra (altura:
cm; diâmetro: 5 cm), eluindo com misturas de óxido de isopro pilo e de acetona 97-3 (22 litros), 95-5 (12 litros) e 93-7 (12 litros) (em volumes), recolhendo fracções de 500 cm3. As fracções 4 a 88 sâo reunidas e concentradas até à secura sob pressão
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-88reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C, para dar 56,9 g de um merengue amarelo contendo o produto esperado. Este resíduo é de novo purificado por cromatografia em coluna de alumina neutra (altura; 42 cm; diâmetro: 6 cm) eluindo com misturas de óxido de isopropilo e de acetona 98-2 (10 litros), 96-4 (10 litros) e 94-6 (60 litros) (em volumes), recolhendo fracçães de 500 cm .
As fracçães 51 a 70 são reunidas e concentradas ató à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C para dar 13,7 g de 10-^l-/~2-hidroximetil-(2S)pirrolidinil-(l)_Tpropil-(2)J fenotiazinacarbonitrilo-(2), sórie L.
EXEMPLO 40
A uma solução de 5,86 g de 10-^l-^~2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_7propil-(2)V fenotiazinacarbotioamida-(2), sórie
-t,
L, em 135 cm de etanol absoluto, adicionam-se 8,5 cm de 3-metil butilamina. A mistura é saturada em ácido sulfídrico e depois l£ vada a 150SC durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C resíduo ó diluída com 150 cm de acetato de etilo, lavado com 3 vezes 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e depois concentrado até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC, antes de ser purificado por cromatografia numa coluna (a_l tura: 32 cm; diâmetro; 4 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com acetato de etilo puro (1000 cm), recolhendo fracçães de 60 cm\ As fracçães 6 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo que é dissolvido em 80 cm3 de óxido de isopropilo. A cristalização é estimulada por raspagem e a mistura é agitada durante 12 horas a 2590. Os cristais são filtrados para dar 4,3 g de 10- ^l-/-2-hi droxi me t il-(2R)-pirrol idi nil-(l)_7propil-( 2 )J -N-( 3-m_e tilbutil)fenotiazinacarbotioamída-(2), série L, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1409C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm β 3 em Hz).
0,95 (D, 3=7, 6H, -CH(CH3)2); 1,4 a 1,85 (Mt, 7H, 'CH-CH2- e -CH2- da pirrolidina); 1,6 (D, 3 = 7, 3H, -CH3) ; 2,22
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-89(Mt, 1H, de )Ν-0Η2- da pirrolidina); 2,55 (Mt, cerca de 1H, )Ν-ΟΗζ da pirrolidina); 2,92 (DD, 3 = 12,5 e 5,5, 1H, de )N-CH2~); 3,2 (Mt, cerca de 1H, 1H de NCH2~ da pirrolidina);
3,25 a 3,55 (Mt, ) N-CH2~ e -CH 0-); 3,74 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-) ;
4,18 (Mt, 1H, ;N-CH<); 4,42 (Mf, 1H, -OH); 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,29 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,63 (S largo,
1H, -H em l); 10,21 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (CHCl^), bandas características em cm”1: 3390, 3280, 2960, 2930, 2875, 2820, 1600, 1570,
1550, 1510, 1460, 1415, 810.
EXEMPLO 41
A uma solução de 1,86 g de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) em 25 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 2,9 cm3 de 2-metil-(2RS)butilamina. A mistura á levada a 150QC, durantB 16 horas. A mistura reaccional é diluída com 150 cm3 de acetato de etilo e depois lavada com 3 vezes 70 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magné sio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 resíduo ô purificado por cromatografia numa coluna (altura: 16,5 cm; diâmetro: 2,8 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 75-25 (em volumes) (0,5 litro), recolhendo fracções de 25 cm3. As fracções 5 a 15 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C, para dar 1,12 g de um merengue alaranjado. Este último é de novo cromatografado, numa coluna (altura: 14 cm; diâmetro: 3,0 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 75-25 em volumes (300 cm3), recolhendo fracções de 20 cm3.
As fracções 4 a 15 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5090 para dar um produto amarelo que é cromatografado uma última vez numa coluna (altura:
cm; diâmetro: 3,0 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com misturas
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de ciclo-hexano e de acetato de etilo 90-10 (300 cm3 e 75-25 (350 cm3) (em volumes), recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 19 a 32 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 0,53 g de um produto ama relo que é dissolvido em 5 cm3 de propanol-(2) em ebulição e adiciona-se à solução obtida 0,14 g de ácido fumárico, dissolvidos em 3 cm3 de propanol-(2). A cristalização é estimulada por rasp_a gem. A mistura é deixada sob agitação durante 24 horas a 5SC e depois os cristais são filtrados, secos a 502C sob pressão reduzi, da (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,48 g de fumarato de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)-(2RS 2-metil-(2RS) - butil_/ fenotia z_i nacarbotioamida-(2) fundindo a 168QC.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3240, 2960, 2930, 2880, 2650, 2490, 1700, 1590, 1535,
1460, 1420, 980, 885, 820.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, é era ppm, 0 em Hz).
0,9 (Mt, 12H, -CH2CH(CH )-CH2CH3 e -NCCH^H.^) ; 1,20 e
1,43 (2Mt, de 1H cada, -CH (CH^C^-CH^) ; 1,64 (D, 3 = 7,5, 3H,
-CH3); 1,95 (Mt, 1H, -CH < de 2-metilbutilo); 2,57 (Mt, 4H,
-N(CH2CH3)2) ; 2,80 (DD, 3 = 14 e 5,5, 1H, 1H de /N-CH2~); 3,10 (DD, 3 = 14 e 7, 1H, 1H de ; N-CH^-) ; 3,50 e 3,64 (2Mt, de 1H cada, -CSNH-CH2-); 4,25 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 5,5, 1H, /N-CHÍ); 6,6 (S, 2H, -CH=CH- de fumarato); 6,9 a 7,3 (Mt, 6H, aromáticos);
7,56 (D, 3=1, 1H, -H em l); 10,25 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
EXEMPLO 42
Uma solução de 1 g de lO-/~l-(N-etil-N-metilamino)propil-(2)-(2RS)_7fanotiazinacarbotioamida-(2) e de 4,9 cm3 de 2-metilbutilamina-(2RS) em 15 cn? de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida, durante 16 horas, a uma temperatura pró xima de 1003C. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo oleoso alaranjado é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma l_i geira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 500 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volumes)
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e recolhendo fracçães de 40 cn?. As fracçães 4 a 8 sSo reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se 1,88 g de um óleo amarelo, Dissolvem-se 0,8 g deste óleo em 5 cm3 de acetato de etilo e adicionam-se 50 cin de óxido de isopropilo e depois, gota a gota, sob agitação e a uma temperatura próxima de 5SC, 5,55 cm de uma solução 0,335N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo e prossegue-se a agita ção durante 30 minutos à mesma temperatura. 0 precipitado formado ó enxuto, lavado com 2 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 0,73 g de cloridrato de 10-/~l-(N-metil-N-etilamino)propil-(2)- (2RS )_7-N ' 2-metilbutil-(2RS )_/rfenotiazinacarbotioamida-(2 ) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 105-1102C (fusão pastosa) .
RMN de protão (250 MHz, DMSO, c> em ppm, 3 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
0,91 (T, 3 = 7,5, -CH2-CH3); 0,93 (D, 3 = 7,5, ;CH-CH3 de 2-metilbutilo); 1,05 e 1,16 (2T, 3 = 7,5, 3H, -NCH2CH3); 1,20 e 1,39 (2Mt, 2H, -CH2CH3); 1,78 (D largo, 3H, -CH-j); 1,99 (Mt,
1H, iCH- de 2-metilbutilo); 2,77 (S largo, 3H, ^N-CH3); 3,12 (Mf, 2H, ;N-CH2-CH3); 3,35 a 3,90 (Mt, 4H, >N-CH2 e -CSNH-CH -) ;
4,82 (Mt, 1H, )N-CHj; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,41 (D, 3=8, 1H, -H em 3); 7,55 (S, 1H, -H em l); 10,30 (Mf, 1H, -NH+);
10,50 (Mt, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3200, 2960, 2920, 2875, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460,
880, 820, 750.
EXEMPLO 43
Satura-se com ácido sulfidrico uma suspensão agitada de 2 g de lO-Z-l-ípirrolidinil-íl))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 3 cm3 de 2-metilbutilamina em 15 cm3 de etanol anidro e aquece-se durante 1 hora a uma temperatura próxima de 115BC. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pres.
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são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. A pasta amarela residual é retomada com 30 cm3 de acetato de etilo e 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é separada, lavada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão redjj zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo amarelo viscoso, residual (2,2 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura:
cm; diâmetro: 3,2 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm), eluín do com 300 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de metanol (92-8 em volumes) e recolhendo fracções de 25 cm3. As fracções 6 a 11 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 1,8 g de N-/~2-metilbutil-(2RS )-/7-10-/- l-(pirrolidinil-(l)) propil- (2 )-(2RS)_/fe notiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um óleo amarelo viscoso. Dissolvem-se 0,4 g deste óleo em 15 cm3 de óxido de isopropilo e adicionam-se 0,4 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado ô enxuto, lavado com 3 vezes 5 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 0,4 g de cloridra to de N-/~2-metilbutil-(2RS)_7-10-/—l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS )_J7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um pó ama. relo fundindo a 155-1609C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
0,93 (T, 3 = 7,5, 3H, -CH^H-j) ; 0,95 (D, 3 = 7,5, 3H, )CH-CH3 de 2-raetilbutilo) ; 1,20 e 1,45 (2Mt, de 1H cada, -CJH^CH^) ; 1,78 (D, 3 = 7, 3H, -CH^); 1,7 a 2 (Mt, 4H, da pirrolidina); 2 (Mt, 1H, -CH- de 2-metilbutilo); 2,85 - 3,13 e de 3,4 a 3,95 (2Mf de 1H cada e Mt, -CH2NCH2~ da pirrolidina); 3,4 a
3,95 (Mt, 4H, N-CH2- e -CSNH-CH2-); 4,78 (Mt, 1H, >N-ChQ ; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,43 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3);
7,55 (S largo, 1H, -H em l); 10,48 (T, 3=5, 1H, -CSNH-); 10,57 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3210, 2960, 2920, 2870, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460,
1415, 820, 750.
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-93EXEMPLO 44
Uma mistura de 2 g de 10-/”1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, e de 9,5 cm de 2-metilbutilamina-(2RS) em 30 cm3 de etanol é saturada com ácido sulfídrico e depois aquecida durante 16 horas a 1002C. Após arre fecimento, a solução é concentrada até â secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se 3,8 g de um óleo al_a ranjado que se purifica por cromatografia em coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,063-0,2 mm), eluindo com 1,5 litro, de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97 ,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracçães de 30 cm3. As fracçães 35 a 46 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0btém-se 1,8 g de um óleo alaranjado. Este produto é dissolvido em 60 cm3 de uma mistura de óxido de isopropilo e de acetato de etilo (80-20 em volumes) e depois adicionam-se, sob agitação e a uma temperatura próxima de 53C, 11 cm3 de uma solução 0,37N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 40BC. Obtém-se assim 1,4 g de cloridrato de N-/~2-metilbutil-(2RS )_7-l0-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/f enotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um sólido ama relo fundindo a 120-1253C (fusão pastosa) e cujo espectro de RMN é idêntico ao da tioamida descrita no exemplo 43.
Β~ +24,3 +.0,83 (0,7%; dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3210, 2960, 2930, 2880, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460,
870, 820, 755.
EXEMPÍO 45
Uma mistura de 4 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, e de 5 g de 2-metilbutilamina-(2S) em 60 ciji de etanol é saturada com ácido sulfídri co e depois aquecida durante 16 horas a 1003C. Após arrefecimento, a solução ô concentrada até à secura sob pressão reduzida (30
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-94- *' mm de Hg; 4 kPa) a 40aC. Obtêm-se 5,3 g de um óleo alaranjado que se purifica por cromatografia em coluna (altura: 48 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,063-0,2 mm), eluindo com 2 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 23 a 29 são reunidas e concentradas até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtêm-se 4,1 g de um óleo alaranjado. Este produto é dissolvido em 200 cm de uma mistura de óxido de isopropilo e de acetato de etilo (75-25 em volumes) e depois adicionam-se, sob agitação e a uma temperatura próxima de 52C, 12,8 cm3 de uma solução 0,72N de ácido clorídrico em óxido de isopropi. lo. 0 precipitado formado ô enxuto, lavado com 3 vezes 20 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 3,2 g de cloridrato de N-/~2-metilbu til-(2S)_J7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 135-140QC (fusão pastosa) e cujo espectro de RMN é idêntico ao da tioamida descrita no exemplo 43.
tf = +28,3 +.0,62 (1%; dimetilformamida).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3220, 2950, 2925, 2870, 2680, 2600, 2475, 1590, 1530,
1460, 865, 820, 750.
EXEMPLO 46
Uma solução de 2 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l)propil-(2)-(2RS)_Tfenotiazinacarbotioamida-(2) e de 7,4 g de cloridrato de
4-metilpentilamina em 30 cm de etanol absoluto é saturada com ácido sulfidrico. A mis tura reaccional é, em seguida, levada, djj rante 16 horas, a uma temperatura próxima de 10520. Após arrefecimento, concentra-ss até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 resíduo pastoso (5 g) é purificado por ero matografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm) eluindo sucessivamente com 500 cin de cloreto de metileno e depois com 500 cm3 de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçães de 30 cm3. As fracçães 25 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0
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SC 4929 tf óleo alaranjado residual (2,16 g) é dissolvido em 10 cm de acetato de etilo e adicionam-se, sob agitaçSo, 1,5 cm3 de uma soluçSo 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo e depois éter etílico até à formação de uma turvação persistente. Após 1 hora a uma temperatura próxima de 5BC, o sólido formado é enxuto, lav.a do com 3 vezes 10 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 1,7 g de cloridrato de N-( 4-metilpentil )-10-/~l-(pirrolidinil-(1) propil-( 2 )-(2RS/.7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo furi dindo a 186SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, fc em ppm, 3 em Hz).
0,90 (D, 3=7, 6H, -CH(CH3)2); 1,26 (Mt, 2H, -CH2-CH(CH3)2);
1,58 (Mt, IH, LCH- de 4-metilpentilo); 1,7 (Mt, 2H, -NHCH2-CH2-) ;
3,72 (Mt, 2H, -CSNHCH2-); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,45 (D largo, 3=8, IH, -H em 3); 7,55 (S largo, IH, -H em l); 10,52 (T, 3=5, IH, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em ”1: 3200, 2950, 2920, 2860, 2680, 2600, 2470, 1590, 1530,
1460, 1410, 815, 745.
EXEMPLO 47
Uma mistura de 3,7 g de 10-/—l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), de 3,3 g de cloridrato de ftf3-metilpentil-(l)-(3RS)_Tamina e de 3,4 cm3 de trietilamina em 55 cm3 de etanol é saturada com ácido sulfídrico e depois aque cida durante 16 horas a 1052C. Após arrefecimento, a solução é concentrada até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se 5,6 g de um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia sob sobrepressão de azoto (40 kPa) em coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,063-0,2 mm), eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de me tanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fra£ çães 8 e 9 sSo reunidas e concentradas ató a secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se 2,3 g de um óleo alaranjado. Este produto é dissolvido numa mistura de 10 cm3 de acetato de etilo e de 100 cm de óxido de isopropilo e depois ad_i
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cionam-se 1,5 cn? da uma solução 3,3N ds ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado formado ê enxuto, lavado com 3 vezes 10 cm5 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 1,7 g de cloridrato de N-/~3-metilpentil-(l)-(3RS)_7-10-7~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)-(2RS )_/f enotiazinacarbotioamida-(2 ) sob a forma de um s.ó lido amarelo fundindo a 135-1409C (fusão pastosa.
RMN de protão (250 MHz» DMSO, 6 ppm, 3 em Hz).
0,B8 (T, 3=7, 3H, -CH2-CH3); 0,93 (D, 3=7, 3H, /CH-CJJ3 de 3-metilpentilo) ; 1,2 e 1,4 (2Mt, 1H cada, -Cjl CHj) ;
1.49 (Mt, 2H, -NHCH2CH2-); 1,72 (Mt, 1H, -CH- de 3-metilpentilo);
3.50 a 3,90 (Mt, 4H, N-CH2 e -CSNH-CH2-); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,41 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,56 (S largo, 1H,
-H em 1); 10,4 (T, 3=5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm'1: 3220, 2960, 2930, 2880, 2680, 2600, 2480, 1590, 1535,
1460, 1415, 870, 825, 755.
A 10-£~ 1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RSenotiazinacarbotioamida- (2) pode ser obtida da seguinte maneira:
uma solução de 5,3 g de 10-27l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e 2,2 cn? de trietilamina em 106 cn? de piridina anidra á saturada com ácido sulfídrico e deixada sob agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 208C. A mistura reaccional ó vertida sobre 500 cn? de água destilada e extraída sucessivamente com 500 cn? e depois duas vezes 250 cn? de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 3 vezes 200 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4QSC. 0s 6,5 g de óleo alaranj_a do obtidos são cromatografados numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm) sob sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e depois com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (90-10 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cn?. As fracçães 8 a 16 são reunidas
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-97e concentradas até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 5,1 g de 10-/l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo. Dissolve-se a uma temperatura próxima de 60QC,
1,4 g deste produto, em 25 cm3 de isopropanol. Após arrefecimento, enxugam-se os cristais formados, lavam-se com 5 cm de isopro panol frio e secam-se sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 309C. Obtêm-se assim 1,1 g de 10-/_l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS )_J7f enotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1502C.
IO-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser obtido da seguinte maneira:
uma mistura de 10 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofeno tiazinil-(10))propilo-(l)-(2RS) e de 11,6 cm3 de pirrolidina em 50 cm3 de tolueno é levada a 909C sob agitação durante 24 horas. Após arrefecimento, concentra-sa até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C e retoma-se o residuo com 200 cm3 de éter etílico e 15 cm3 de uma solução aquosa de soda 4N. Após se ter agitado durante 10 minutos, decanta-se e lava-se a fase οχ gânica com 3 vezes 25 cm de uma solução aquosa saturada de clore to de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 20QC. 0s 11,3 g de óleo residual são dissolvidos em 60 ctn de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5N. Esta solução é lav_a da com 100 cm3 de éter etílico e depois alcalinizada com um excejs so de uma solução aquosa de soda N e extraída com 100 cm3 de éter etílico. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de uma solução aqu_o sa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 202C. 0 óleo amarelo residual (9,5 g) é purificado numa coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 5,8 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com um litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 3 a 10 são reunidas e concentradas até à secura sob pre^ são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. Obtêm-se assim 5,45 g
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de 10-/“ 1-(pirrolidinil-(l)) propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo amarelo, matanossulfunato de 2-(2-cianof eno tiazinil-(l 0)) propil_o -(l)-(2RS) pode ser obtido da seguinte maneira:
sobre uma solução de 120,5 g de 10-/~l-hidroxipropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 1280 cm3 de cloreto de metileno, arrefecida a uma temperatura próxima de 5QC, vertem-se, sob agitação, 100 cm3 de trietilamina e depois, em 30 minutos,
55,9 cm3 de cloreto de metanossulfonilo e prossegue-se a agitação durante 15 minutos, mantendo a temperatura a cerca de 10-159C. A mistura reaccional á diluída com 500 cra1 de água destilada a 5SC e a fase orgânica é separada, lavada com 500 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 óleo residual (164 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 54 cm; diâmetro; 8,5 cm) de gel de sílica (0,2-0,063 mm), eluíndo com 4,4 litros de cloreto de metileno e depois com 7 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (99-1 em volumes) e recolhendo fracçães de 1 litro. As fracçães 3 a 11 são reunidas e concentradas até à s_e cura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 153,5 g de um óleo amarelo que se retoma com 400 cm3 de óx_i do de isopropilo ao refluxo. Por arrefecimento, cristaliza um produto e prossegue-se a agitação durante 1 hora a uma temperatura próxima de 59C. 0 sólido formado é enxuto, lavado com 2 vezes cm1 de óxido de isopropilo gelado e seco a 302 C sob pressão re duzida (20 mm de Hg; 0,4 kPa). Obtêm-se assim 131,6 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(10))propilo-(1)-(2RS) sob a forma de cristais amarelo-claro fundindo a 1242C.
EXEMPLO 48
Uma mistura de 3 g de 10-//l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 5,7 g de 3,3-dimeti_l butilamina em 30 cm3 de etanol absoluto é levada a uma temperatura próxima de 1009C durante 16 horas. Após arrefecimento concentra-se até ã secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a
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-99409C. 0 resíduo é dissolvido em 100 cm3 de acetato de etilo e es ta solução é lavada com 3 vezes 20 cm3 de água destilada, seca s_o bre sulfato de magnésio em presença de negro 3S s concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 re siduo (5 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura:
cm; diâmetro: 5 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm), eluíndo com 2,5 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de meta nol (97-3 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçães 18 a 24 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40QC. 0 resíduo (3,68 g) é dissolvido em 35 cm3 de acetato de etilo. Esta solução ô filtrada e adicionam-se 3,5 cm3 de uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico. Deixa-se repiusar 2 horas a uma temperatura próxima de 59C e o sólido formado ô enxuto, lavado com 5 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 35SC. Obtêni -se assim 3,2 g de cloridrato de N-( 3,3-dimetilbutil)-10-£~ 1-(pi_r rolidinil-(l))propil-2-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 199-2002C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 0 em Hz).
0,97 (S, 9H, -C(CH3)3); 1,61 (Mt, 2H, -CH2-C(CH3)?) ; 1,78 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,5 a 3,9 (Mt, 4H, >N-CH2 e -CSNHCH.?-) 5 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (D, 0=8, 1H, -H em 3); 7,53 (S, 1H, -H em l); 10,45 (T, J = 5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3190, 2950, 2860, 2680, 2600, 2470, 1590, 1530, 1460,
1410, 865, 820, 745.
EXEMPLO 49
Uma solução de 7,4 g de 10-/”l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 40 cm3 de etanol absoluto é saturada por borbulhamento, durante 20 minutos, com ácido sulfídrico e depois adiciona-se uma solução de 8,5 g de ciclobutilmetilamina em 50 cm3 de etanol e a mistura é levada a uma temperatura de 1302C durante 20 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cro69 350
ΝΜ θ 9 0/8 9 /?
SC 4929 ,, .........
-100- ~ matografia numa coluna (altura: 38 cm; diâmetro: 4,5 cm) da gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40,5 kPa), eluindo com 2 litros de acetato de etilo e recolhendo fracções de 125 cm3. As fracções 196 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 8,53 g de N-ciclobutilmetil-10-/-1-(pirrolidinil-(1)) propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L.
~ + 24,4 +. 0,52 (c = 1%; metanol).
A uma solução de 2,19 g de N-ciclobutilmetil-10-Z~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 16 cm3 de propanol-(2) ao refluxo, adiciona-se uma solução de 0,58 g de ácido fumárico em 14 cm3 de propanol-(2) ao refluxo. Após arrefecimento, a mistura é concentrada até à secura sob prejj são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C e o resíduo ó retomado sob agitação, durante 16 horas, com 70 cm3 de óxido de isopropilo. A suspensão obtida é filtrada e o sólido ó seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg, 4 kPa) a 502C, dissolvido em 50 cm3 de propanol-(2) ao refluxo. Após arrefecimento, o produto cristaliza e prossegue-se a agitação durante 16 horas a 20sC. Os cristais são filtrados e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg, 4 kPa) a 502C Obtêm-se assim 1,52 g de fumarato de N-ciclobutilmetil-10-/-!-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de cristais amarelos fundindo a 194SC.
Z~«*_7g° = + 29,9 ± 0,62 (c = 1%; metanol).
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, S em ppm, 3 em Hz).
1,62 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,74 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 1,7 a 1,95 e 2,05 (2 Mt, respectivamente 4H e 2H, -CH2~ de ciclobutilmetilo); 2,6 a 2,9 (Mt, 5H, ^CH- de ciclobutilmetilo e )N-CH2~ da pirrolidina); 3,11 (DD, 3 = 12,5 e 6, 1 Η, 1 H de )N-CH2-); 3,23 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, 1H, 1 H de ?N-CH2-);
3,77 (DD, 3 = 7 e 5,5, 2H, -CSNHCH2-); 4,37 (Mt, 3=7, 6,5 e 6,
1H, }N-CHQ; 6,59 (S, 2 H, -CH=CH- de fumarato); 6,95 a 7,35 (Mt, 6H, aromáticos); 7,54 (S largo, 1H, -H em l); 10,3 (T, = 5,5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características /•S
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SC 4929
-101em cm-1: 3220, 2970, 2860, 2800, 2060, 2000, 1800, 1700, 1590,
1540, 1485, 1460, 980, 870, 815, 755, 640.
EXEMPLO 50
Uma mistura de 2 g de 10-/”1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS/7fenotiazinacarbotioamida-(2) e de 11,4 cm de ciclo-hexilmetilami na em 30 cm3 de etanol absoluto é saturada com ácido sulfídrico e aquecida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 1252C.
Após arrefecimento, a soluçSo alaranjada obtida á concentrada até à secura sob pressSo reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 óleo alaranjado residul é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,06-0,04 ram) com uma ligeira sobrepressSo de azoto (40 kPa) , eluindo com 1 litro de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano 60-40 (em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 6 a 13 reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. A goma alaranjada residual (2,5 g) é dissolvida em 8 cm3 de isopropanol ao refluxo e adiciona-se-lhe, sob agitação, uma solução a 502C de 0,66 g de ácido fumárico em 8 cm3 de isopropanol. Deixa-se arrefecer e prossegue-se a agitação durante 1 hora a uma temperatura próxima de 52C. 0 sólido formado é enxuto, lavado com 2 vezes 1 cm3 de isopropanol e seco sob pre^s são reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40QC. Obtêm-se assim 2,53 g de fumarato neutro de N-ciclo-hexilmetil-10-/-1-dimetilaminoprq pil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 167BC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, § em ppm, 3 em Hz).
0,9 a 1,35 e 1,5 a 1,95 (Mt, 11H, -C^H ); 1,58 (D,
3=7, 3H, -CH3); 2,28 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,75 (DD, 3 = 13 e
6,5, ΙΗ, 1H de /N-CH^); 2,99 (DD, 3 = 13 e 6, ΙΗ, 1H de N-CH2-); 3,55 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,24 (Mt, 3 = 7 - 6,5 e 6, 1H, )N-CHX); 6,58 (S, 1H, -CH=CH- do hemifumarato) ; 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,27 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,50 (D, 3=1, 1H, -H em l); 10,23 (T, 3 = 5,5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3180, 2980, 2920, 2860, 1700, 1590, 1535, 1460, 760, 670.
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SC 4929
-102-
EXEMPLO 51
Uma solução de 0,74 g de 10-/~l-(2,5-di-hidropirrolil—(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 7 cm de alilamina é saturada por borbulhamento, durante 25 minutos, com ácido sulfidrico e depois aquecida durante 5 horas a uma temperatura próxima de 559C. Após arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) a 409C. 0 resíduo ô dissolvido em 30 cm3 de acetato de etilo, lavado sucessivamente com 5 vezes 30 cm de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até à secu ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40sc. 0 resíduo (0,89 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura 18 cm; diâmetro: 2,4 cm) ds gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob uma ligei.
ra sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 0,5 litro de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volumes) e recolhendo fracçBes de 25 cm3. As fracçBes 4 a 8 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4Q3C, para dar 0,42 g de um óleo amarelado. Este residuo é dissolvido em 2 cm3 de propanol-(2) ao refluxo e adiciona-se-lhe uma solução tépida de 0,11 g de ácido fumárico em 2,3 eni de propanol-(2). Após arrefecimento, o sólido cristalizado formado é filtrado, lavado com 10 cm3 de óxido de dietilo e seco sob pre£ são reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa). Obtém-se assim 0,30 g de fumarato de N-alil-10-/-1-(2,5-di-hidropirrolil-(1))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, sob a forma de um pó amare lo fundindo a cerca de 1979C.
o n = + 36,4 i 0,79 (1%; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 0 em Hz) .
1,63 (D, 3 = 7, 3H, -CH^); 3,1 (DD, 0 = 12,5 e 7,5, IH,
IH de )N-CH2-); 3,28 (DD, 0 = 12,5 e 6,5, IH, 1 H de ;N-CH2-);
3,54 (AB, 4H, N-CH2- da pirrolina); 4,20 (Mt, 0 = 7,5, 7 e 6,5,
IH, /N-CH;); 4,37 (DD, 0 = 6,5 e 5, 2H, -CSNHCH2-) ; 5,23 (Mt,
2H, -CH2CH=CH2); 5,80 (Mf, 2H, -CH=CH- da pirrolina); 5,97 (Mt, IH, -CH=CH2); 6,64 (S, 2 H, -CH=CH- de fumarato); 6,9 a 7,3 (Mt,
H, aromáticos); 7,34 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,62 (D, = 1, IH, -H em l); 10,45 (T, 3 = 5, IH, -CSNH-) , //
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SC 4929
-103Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3240, 2980, 2930, 2720, 2100, 1800, 1705, 1640, 1590,
1560, 1460, 1530, 985, 925, 885, 820, 755, 645.
EXEMPLO 52
Uma mistura de 2,5 g de lO-^l-/_N-etil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS )_7jfenotiazinacarbotioamida-(2) e de 7 cm3 de benzilamina em 50 cm3 de etanol é saturada com ácido sulfídrico gasoso e depois aquecida 13 horas a 11QQC em autoclave. Após arrefecimento, a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é diluído com
100 cm3 de acetato de etilo e a fase orgânica ô lavada com 4 vezes 50 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado é concentrado até à secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo alaranjado que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diá metro: 3 cm) de gel de silica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mis. tura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 (em volumes) (600 cm3) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 5 a 10 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg, 4 kPa) a 40SC. 0bt6m-se assim 2,6 g de um óleo amarelo.
A uma solução de 2,6 g de N-benzil-10-^l-/~~N '-etil-N ' - (2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS )Jfenotiazinacarbotioamida-(2) em 30 cm3 de etanol a 502C, adicionam-se 0,6 g de ácido fumárico em solução em 10 cm3 de etanol a 509C. A cristalização é estimu lada por raspagem e a mistura é agitada durante 1 hora a 209C. 0 sólido é separado por filtração, lavado com 2 vezes 4 cm3 de etanol e seco a 409C sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa) pa. ra dar 2,1 g de fumarato neutro de N '-benzil-10- [l-/N-etil-N-(2-hidroxietil) amino_7propil - (2)-(2RS)Jfenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1549C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
0,85 (Τ, 3 = 7, 3H, /SNCH2CH3); 1,63 (D, 3 = 7, 3H, -CHj) ; 2,50 (Mt mascarado, 4H, HQCH2CH2-I\I-C.H2CH3) ; 2,8 (DD, 3 = 13 e 6,
IH, IH de }N-CH2-); 3,10 (DD, 3 = 13 e 6,5, IH, IH de >Ν-ΟΗ2~);
3,37 (Mt mascarado em parte, -CH20H); 4,20 (Mt, 3=7- 6,5 e 6,
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-104- ' w
1H, N-CH); 5 (D, 3 = 6, 2H, -CSNH-CH2-); 6,64 (S, 1H, -CH=CHdo hemifumarato); 6,90 a 7,45 (Mt, 11H, aromáticos); 7,72 (D, 3=1, 1H, -H em l); 10,77 (T, 3=6, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3200, 2970, 2930, 2870, 1590, 1530, 1495, 14B5, 1460,
985, 750, 700, 660, 650.
A 10- N-etil-N-(2-hidroxietil) ami no_/p ropil- (2)-(2RS)J fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser preparada da seguinte mane/ ra:
a uma mistura de 3,1 g de 10-^1-/(-N-etil-N-(2-hidroxietil) amino_7propil-(2)-(2RS)^ fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 62 cm3 de piridina, adicionam-se 1,2 cn? de trietilamina e depois a mistura é saturada com hidrogénio sulfurado por borbulhamento durante 1 hora. A solução límpida obtida ô mantida sob agitação durante 12 horas a 25QC e depois desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 1 hora. A mistura reaccional é então diluída com 150 cm3 de acetato de etilo e lavada com 6 vezes 100 cm3 de água destilada e com 3 vezes 120 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura a 402C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 resíduo ô purificado por cromatografia em coluna (altura: 29 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de silica (0,06-0,2 mm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de aceta^ to de etilo 30-70 em volumes (l litro) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 3 a 15 são reunidas e concentradas até à secura a 509C, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar
2,5 g de 10-^l-/~N-etil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS)}fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um merengue alaranjado.
10- £l-/~N-etil-N-(2-hidroxietil)amino_7p ropil-(2)-(2RS )J fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
A uma solução de 5 g de 10-2~1-etilaminopropil- (2)-(2RS/7fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 50 cm3 de dimetilformamida adiciona-se 1,2 g de 2-bromoetanol e 2,4 g de hidrogenocarbonato de po69 350
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-105tássio. A mistura é aquecida a 130SC durante 6 horas. Após arrefecimento, a solução é concentrada até à secura a 80SC sob pres são reduzida (lO mm de Hg; 1,33 kPa). 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e depois lavado com 6 vezes 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentra do até à secura a 402C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 5,0 g de um óleo amarelo claro que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 30-70 (sm volumes) (600 cm3) e recolhendo fra£ ções de 60 cm3. As fracções 5 a 7 são reunidas e concentradas até à secura a 50SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 3,2 g de 10-jJl-/~N-etil-N-(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)-(2RS)J fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo amarelo.
EXEMPLO 53
Operando de uraa raaneira análoga à descrita a seguir, no exemplo 80, mas a partir de 2 g de N-(3-clorobenzil)-10-£~l-(pirrolidinil- (1))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, era 60 cm3 de ácido acético e de 1,3 g de acetato mercúrico, obtêm -se 1,2 g de N-(3-clorobenzil)-10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um merengue amarelo. Este merengue é dissolvido em 20 cm3 de acetonitrilo e depois adiciona-se 0,8 cm3 de uma solução 2,4N de ácido clorídrico em éter etílico. 0s cristais são separados por filtra ção, secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 40°C. Obtém-se 1,0 g de cloridrato de N-( 3-clorobenzil)-10-/~1-( pirroli. dinil-(l) )propil-(2)__7fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de cristais brancos fundindo a 2082C.
= + 15,7 (c = 1%; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, & em ppm, 3 em Hz).
1,77 (D, 3 = 7, 3H, -CH^) ; 1,7 a 2 (Mt, 4 H, -CH - da pirrolidina); 2,80, 3,08 e 3,45 a 3,9 (3 Mt, respectivamente IH,
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-106- ·''-· c'“
1H e 2H, ;N-CH2- da pirrolidina); 3,75 (Mt, 2H, 'N-CH2-);
4,48 (D, 3 = 6, 2H, -CONHC^-) ; 4,7 (Mt, 1H, ) N-CH ); 7 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,57 (S, 1H, -H em l); 7,59 (D, 3 = 8, 1 Η, -H em 3); 9,28 (T, 3=6, 1H, -CONH-); 10,35 (Mf, 1H, -NH+Cl')
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3280, 2970, 2940, 2680, 2630, 2480, 1660, 1590, 1570,
1530, 1460, 865, 855, 830, 790, 755, 710.
EXEMPLO 54
A uma solução de 3,70 g de 10-/_l-(pirrolidinil-(l)propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) em 50 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 2,3 cm de 3-fluorobenzilamina. A mistura é saturada com ácido sulfídrico e levada a 1102C durante 20 horas. Após arrefecimento a 20sC, a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 403C e o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com acetato de etilo puro (400 cm3 e depois com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 90-10 (em volumes) (400 cm ) b recolhendo fracçães de 80 cm3.
As fracçães 3 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C para dar 2,3 g de N-(3-fluorobenzil)-10-/l-(pirrolidinil-(l)-propil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
A uma solução de 2,3 g de N- ( 3-fluorobenzil )-10-/-1-(pijr rolidinil-(l))propil-(2)-(2RS/7fenotiazinacarboxamida-(2) em 30 cm de^etanol ebuliente, adicionam-se 0,6 g de ácido fumárico em solução em 5 cm3 de etanol. Após 4 horas de arrefecimento a 42C, o sólido cristalizado é separado por filtração, lavado com duas vezes 5 cm3 de etanol frio e depois seco a 502C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 2,2 g de fumarato neutro de N-(3-fluorobenzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)-(2RS )_7fe notiazinacarbotiamida-(2) fundindo a 2052C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 3 em Hz).
1,61 (D, 3 = 7, 3H, -CH^); 1,7 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pir rolidina); 2,65 (Mt, 4H, -CH2^N-CH2- da pirrolidina); 3 (DD,
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-X, <£*
-1073 = 12,5 e 6,5, ÍH, ÍH de )N-CH2-); 3,14 (DD, 3 = 12,5 e 7, ÍH,
ÍH de ;N-CH2-); 4,28 (Mt, 3 = 7 e 6,5, ÍH, ^N-ChQ; 5,02 (D, = 5, 2H, -CSNH-CH2-) ; 6,6 (S, ÍH, -CH=CH- do hemifumarato);
6,95 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,4 (DD, 3 = 8 e 1, ÍH, -H em 3); 7,67 (D, 3=1, ÍH, -H em l); 10,8 (T, 3=5, ÍH, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3200, 1610, 1590, 1530, 1485, 1460, 965, 755, 670.
EXEMPLO 55
A uma solução de 3,70 g de l0-/~l-(pirrolidinil-(l))propil- ( 2 )( 2RS )_7fe notiazi naca rbo tioamida- ( 2 ) em 50 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 6,0 cm3 de 2-metilbenzilamina. A mistura é saturada com ácido sulfidrico e levada a 11O0C durante 20 horas. Após arrefecimento a 20SC, a mistura é concentrada até à s_e cura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C e o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa), eluindo com acetato de etilo puro (400 cm3) e depois com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 90-10 (em volumes) (400 cm3) e recolhendo fracçães de 80 cm3. As fracçães 3 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 2,6 g de N-(2-metilbenzil)-10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
A uma solução de 2,6 g de N-(2-metilbenzil)-10-/~1-(pirrolidinil-(l))propil-(2) (2RS )_J7f enotiaz inac ar bo tioamida-(2 ) em 30 cm3 de etanol ebuliente, adiciona-se 1,0 g de ácido fumárico em solução em 20 cm3 de etanol. A mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC e o resíduo é retomado em 60 cm3 de óxido de isopropilo. A suspensão é agita da durante 2 horas. 0 sólido é separado por filtração, lavado com 2 vezes 5 cm3 de óxido de isopropilo e depois seco a 359C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 3,1 g de fumarato ácido de N-(2-metilbenzil)-l0-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) fundindo a 110SC.
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-108RMN de protão (250 MHz, DMSO, § em ppm, 3 em Hz).
1,67 (D, 3 = 7,5, 3H, -CHj) ; 1,77 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pirrolidina); 2,35 (S, 3H, —CH^ de 2-metilbenzilo); 2,75 a 3 (Mt, 4H, -CH2~N—CH2- da pirrolidina); 3,26 (DD, 3 = 13,5 e 5,5, 1H, 1H de >N-CH2-); 3,4 (DD, 3 = 13,5 e 7, 1H, 1H de )N-CH2-);
4,48 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 5,5, 1H, ^N-CH'); 4,93 (AB limite, 2H,
-CSNH-CH2~); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- de fumarato); 7 a 7,3 (Mt, 9H, aromáticos); 7,43 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,62 (D, 3=1, 1H, -H em l); 10,75 (T, 3 = 5,5, 1H, -CSNH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3220, 3100 a 2100, 1685, 1630, 1590, 1530, 1460, 970,
870, 820, 750, 645.
EXEMPLO 56
A uma solução de 1,8 g de N-propil-10-/_l-(2,5-di-hidropirrolil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 30 cm3 de ácido acético, adiciona-se, gota a gota, sob agitação e a uma temperatura próxima de 45SC, uma solução de 1,46 g de acetato mercúrico em 30 cm de ácido acético. Após 1 hora, a sus pensão negra obtida é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 609C. 0 resX duo é retomado com 60 cm3 de acetato de etilo, lavado sucessivamente com 2 vezes 20 cm3 de uma solução aquosa de soda 2N e depois com 3 vezes 20 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 resíduo oleoso amarelo é purjL ficado por cromatografia em coluna (altura: 18 cm; diâmetro:
2,8 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de acetato de etilo e reco lhendo fracções de 25 cm . As fracções 7 a 25 são reunidas e con centradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C para dar 11,08 g de uma laca amarela. Este produto é dissolvido em 5,25 cm3 de propanol-(2) a uma temperatura próxima de 50BC e adicionada sob agitação com uma solução de 0,31 g de ácido fumárico em 6,2 cm3 de propanol-(2) ao refluxo. Após arrefecime_n to, a solução amarela é concentrada até à secura sob pressão redu
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-109zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C e o residuo é retomado com 10 cít? de acetonitrilo. Após 16 horas a uma temperatura próxima de 5SC, os cristais formados são filtrados, lavados com 2 cm3 de ace tonitrilo β depois com 3 cn? de óxido de dietilo e secos sob pre.s são reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 0,95 g de fumarato de N-propil-10-/_l-(2,5-di-hidropirrolil-(l) )propil. -(2)_7fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um sólido branco fundindo a 1609C.
= + 21,1 i 0,59 (1%; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm e 0 em Hz).
0,9 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,54 (Mt, 2H,
-CH2CH2CH3); 1,63 (0, 3 = 7, 3H, -CH-J; 3,11 (0D, 3 = 12,5 e
7,5, 1H, 1 H de >N-CH2~) ; 3,23 (Mt, 2H, -CONHC^-) ; 3,29 (DD, = 12,5 e 6,5, 1H, 1 H de ;N-CH2-); 3,56 (AB, 4H, N-CH2~ da pirrolina); 4,21 (Mt, 3 = 7,5, 7 e 6,5, 1H, ^N-CH^); 5,79 (Mf,
2H, -CH=CH- de fumarato); 6,9 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,43 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,54 (8 largo, 1H, -H em l); 8,45 (T, 3 = 5,5, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2960, 2930, 2870, 2700, 2100, 2100, 1800, 1700, 1635,
1590, 1460, 1550, 980, 890, 830, 755, 645.
EXEMPLO 57
A uma solução de 1,20 g de 10- l-/~2-hidroximetil-(2S)pirrolidinil-(l)_7propil-(2) fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 20 cm3 de etanol absoluto, adiciona-se 1,74 cm3 de 3-metilbutilamina. A mistura ó levada a 1509C durante 16 horas e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 resíduo é diluído com 100 cin de acetato de etilo, lavado com 2 vezes 50 cm3 de água destilada, seco sobre sulfato de magnésio e depois concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C antes de ser purificado por cromatografia numa coluna (altura: 14,5 cm; diêmetro: 2,8 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com misturas de ciclo-hexano e acetato de etilo 65-35 (1200 cm3), 35-65 (l,2 litros) ( em volumes), recolhendo
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fracções de 60 cm\ As fracções 16 a 33 são reunidas e concentra das até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 0,34 g de 10- l-/_2-hidroximetil-(2S)pirrolidinil-(l)_7propil-(2) -N-(3-metilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de uma laca amarela.
A uma solução de 0,25 g de 10- [l-Z2-hidroximetil-(2S )-pi_r rolidinil-(l )_Tpropil-(2 )J -N-(3-metilbutil) f eno tiaz i nacar boxa mi da-(2), série L, em 25 cm3 de éter etílico, adiciona-se 0,25 cm3 de uma solução de éter clorídrico 2,2N. Deposita-se um precipitado gomoso nas paredes do balão. A mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. A suspensão é agitada durante 12 horas a 259C em 50 cm3 de éter etílico.
precipitado é filtrado sobre feita de vidro, lavado com 2 vezes 10 cm3 de éter etílico e seco a 40fiC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,068 kPa) para dar 0,39 g de cloridrato de 10- l-/~2-hidroximetil-(25)-pirrolidinil-(1)_7propil-(2) -N-(3-metilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, fundindo a 145-14790.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, ó em ppm, 3 em Hz).
0,92 (D, 3 = 6,5, 6H, -CH(CH3)2); 1,45 (Mt, 2H, -CH2~
-CH(CH3)2); 1,65 (Mt, 1H, -C_H (CH3 )2) ; 1,72 (D, 3 = 7, 3H, -0Η?);
1,7 a 2,2 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pirrolidina); 3,3 - 3,7 e 4,05 (3Mt, 3H - 5H e 1H respectivamente, -CONH-Cl·^-, ^N-CH2~, ^NCH2~ e )N-CHÍ da pirrolidina, -CH20-); 4,75 (Mt, 1H, N-CH) ; 5,55 (Mf desdobrado, 1H, -0H); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,52 (D, 3 = S, 1H, -H em 3); 7,55 (S, 1H, -H em l); 8,67 (T, 3 = 5,5
1H, -CONH-); 10,02 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1; 3300, 2960, 2870, 2800 a 2200, 1640, 1595, 1540, 1465,
1415, 1060, 830, 755.
EXEMPLO 58
A uma solução 0,05M de etilato de sódio em 10 cm3 de etanol, adiciona-se uma suspensão de 5,4 g de cloridrato de ciclopro pilmetilamina dispersa em 25 cm3 de etanol contendo 3,43 g de 10-££ l-dimetilaminopropil-2-(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2). A
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-111mistura é levada a 2009C durante 5 horas e depois diluída com 150 cm3 de acetato de etilo, lavada com 2 vezes 100 cm3 de água des ti. lada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 sól_i do residual é purificado por cromatografia numa coluna (altura:
cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de silica (0,6-0,02 mm), eluindo com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano 30-70 (2,5 litros) e 50-50 (l,l litro) ( em volumes), recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 50 a 59 são reunidas e concentradas até à sj3 cura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C para dar 0,42 g de N-ciclopropilmetil-10-/~1-dimetilaminopropil-(2)(2R5)_/. fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 909C.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, ó em ppm, 3 em Hz).
0,22 e 0,44 (2Mt, 2H cada, -CH2-CH2- de ciclopropilo); 1,03 (Mt, 1H, -CHζ de ciclopropilo); 1,58 (D, 3 = 7,5, 3H, -CH3); 2,22 (S, 6H, -N(CH )2); 2,63 (DD, 3 = 13 e 7, ΙΗ, 1H de >N-CH2-); 2,85 (DD, 3 = 13 e 5,5, ΙΗ, 1H de >N-CH2~); 3,14 (T, = 6,5, 2H, -C0NH-CH2-); 4,14 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 5,5, 1H, ^N-CH/); 6,90 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,42 (D, 3 = 8,5, 1H, -H em 3); 7,52 (S, 1H, -H em l); 8,51 (T, 3 = 6,5, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1; 3230, 2970, 2940, 2860, 2820, 2765, 1630, 1590, 1535,
1460, 1420, 885, 830, 750.
A 10-/-1-dimetilaminopropil-(2)-(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser obtida da seguinte maneira:
uma mistura de 30,9 g de l0-2^_l-dimetilaminopropil-(2)-(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 1,42 cm3 de trietilamina em 310 cm3 de piridina anidra, é saturada por borbulhamento de ácido sulfidrico durante 5 horas a 259C. A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 12 horas a 259C e depois a mistura é desgaseificada por borbulhamento de azoto durante 90 minutos. A mistura reaccional ô então diluída com 500 cm3 de acetato de etilo e lavada com 8 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura a 5Q2C sob pressão reduzida (30 mm de
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-112Hg; 4 kPa). 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (altura: 31 cm; diâmetro: 4,5 cm) de gel de sílica (0,02-0,6 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 40-60 (em volumes) (7 litros) e recolhendo fracções de 500 cm As fracções 8 a 10 são reunidas e concentradas até à secura a 50SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 25,4 g de l0-/~1-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2).
10-/-l-dimetilaminopropil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarbonitrilo-^) pode ser obtido da seguinte maneira:
num erlenmeyer, carrega-se uma solução de 342 g de cloridrato de 2-cloro-l-dimetilaminopropano-(2RS) em 700 cm de água destilada. Adicionam-se 270 cm3 de uma solução de soda 10N e a mistura é extraída com 1,3 litro de tolueno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a 502C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) até se obter um volume residual de 800 cm3.
A uma suspensão de 242 g de 2-cianofenotiazina em 2,2 litros de metiletilcetona, adicionam-se 96,7 g de potassa pulveriz£ da. A temperatura da mistura eleva-se espontaneamente ató 249C e leva-se a mistura a 60aC durante uma meia-hora, agitando. Adicijo na-se em 30 minutos, a solução toluónica de 2-cloro-l-dimetilaminopropano preparada anteriormente. A mistura ó aquecida ao refl^j xo durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura é transferida para uma ampola de decantação e ó lavada com 2 vezes 2 litros de água destilada. A fase orgânica ó seca sobre sulfato de magnésio filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC, para dar um óleo que é diluído em 2 litros de éter etílico. A solução obtida é arrefecida e estimulja da por raspagem. 0 precipitado amarelo cristalizado ó eliminado por filtração. As águas-mãe são concentradas até à secura sob pressão reduzida (100 mm de Hg; 13,3 kPa) a 302C para dar um óleo castanho que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 80 cm; diâmetro: 8,5 cm) de sílica (0,2-0,06 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 80-20 (em volumes), recolhendo fracções de 1 litro. As fracções 7 a 16 são
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-113- ,.;z' - -γ/ reunidas e concentradas até à secura a 50SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 54,8 g de 10-/l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um óleo castanho.
EXEMPLO 59
Opera-se como descrito no exemplo 56, mas a partir de 1,49 g de N-alil-10-/-1-(2,5-di-hidropirrolil-(1))propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 25 cm3 de ácido acético e de uma solução de 1,16 g de acetato mercúrico em 25 cm de ácido acético. 0 resíduo merengue amarelo (l,27 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 23 cm; diâmetro: 2,6 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluíndo com 1,5 litro de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 25 cm\ As fracçães 10 a 58 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 408C para dar 0,45 g de uma laca amarela. 0,3 g deste produto é dissolvido em 1,5 cm1 de propanol-(2), a uma temperatura próxima de 5020 e adiciona-se sob agitação uma solução de 0,09 g de ácido fumárico em 1,8 cit? de propanol-(2) ao refluxo. Após arref eciraeri to os cristais formados são filtrados, lavados com 10 cm3 de óxido de dietilo e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 4020. Obtêm-se assim 0,24 g de fumarato de N-alil-10-/~l-(2,5-dj. -hidropirrolil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um sólido branco fundindo a 164SC.
/°<_7θθ = + 20,4 +. 0,52 (1#; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, & em ppm, 3 em Hz).
1,62 (D, 3=7, 3H, -CH/; 3,08 (DD, 3 = 12,5 e 7,5, 1H,
H de >N-CH2-); 3,26 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, 1H, 1 H de ^N-CH2-);
3,54 (AB, 4H, 'N-CH2- da pirrolina); 3,91 (DD, 3 = 6,5 e 5,5,
2H, -C0NHCH2-); 4,19 (Mt, 3 = 7,5, 7 e 6,5, 1H, /N-CH/; 5,14 (Mt, 2H, -CH=CH/; 5,8 (Mf, 2H, -CH=CH- da pirrolina); 5,90 (Mt, 1H, -C_H=CH/; 6,64 (S, 2 H, -CH=CH- de fumarato); 6,90 a
7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,(\Ί (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3);
7,57 (D, 3=1, 1H, -H em l); 8,67 (T, 3 = 5,5, 1H, -C0NH-).
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......
i£“ · <.*
-114Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2980, 2930, 2720, 2100, 2100, 1800, 1705, 1640, 1590,
1560, 1460, 1535, 985, 915, 830, 760, 645.
EXEMPLO 60
A uma solução de 3,43 g de 10-/_l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)__7fenotiazinacarbotioamida-(2) em 35 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 5 cm3 de benzilamina. A mistura é levada a 200BC djj rante 5 horas e depois a 1509C, durante 48 horas. Ela é em segui da diluída com 100 eni de acetato de etilo e depois lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 resíduo ô purificado por cromatografia numa coluna (altura; 50 cm; diâmetro: 2,4 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mi_s tura de acetato de etilo‘e de ciclo-hexano 50-50 (em volumes) (l,8 litro) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 21 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5090 para dar 1,5 g de um merengue alaranjado. Uma parte aliquota deste produto (l,4 g) é dissolvida em 30 eni de acetato de etilo e depois adicionada com uma solução de 0,29 g de ácido oxálico em 10 cm3 de acetato de etilo. A suspensão obtida é agitada durante 1 hora, filtrada e o sólido é seco a 50°C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 1,79 g de oxalato de N-benzil-10-/-l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 105BC.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 0 em Hz).
1,74 (D, 3 = 7,5, 3H, -CHj); 2,66 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,34 (DD, 3 = 14 e 5, ΙΗ, 1H de >N-CH2-); 3,53 (DD, 3 = 14 e 7, 1H,
1H de >NCH2-) ; 4,50 (D, 3 = 6, 2H, -C0NH-CH2-); 4,58 (Mt, = 7,5 - 7 e 5,5, 1H, )N-CH'-); 7,00 a 7,6 (Mt, 12H, aromáticos)
9,17 (T, 3=6, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm'1: 3300, 29B0, 2920, 2660, 1730, 1640, 1595, 1540, 1460,
1415, B70, B30, 750, 700.
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-115& fe>.
EXEMPLO 61
A uma solução de 3,0 g de 10-/—l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-( 2) em 30 cn? de etanol e 3 cn? de água destilada, adicionam-se 5,0 cm de 2-fluorobenzilamina. A mistura é levada a 2009C durante 10 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional ó diluída com 150 cn? de acetato de etilo e d_e pois lavada com 3 vezes 100 cn? de água destilada. A fase orgân_i ca é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de Hg; 4 kPa) a 5080. 0 resíduo ô purificado por cromatografia numa coluna (altura:
25,0 cm; diâmetro: 3,5 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo 80-20 (2,0 litros), depois 50-50 (3 litros) ( em volumes) e depois com acetato de etilo puro (2,5 litros), recolhendo fracçães de 100 cn?. As fracções 62 a 71 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 508C para dar 0,7 g de um merengue alara_n jado. Este produto é dissolvido em 20 cn? de óxido de isopropilo ebuliente e a suspensão é levada ao refluxo durante 2 horas. 0 s_ó lido é filtrado a quente, lavado com 2 vezes 10 cn? de óxido de isopropilo e depois seco ao ar para dar 0,5 g de N-(2-fluorobenzil)-10-/-l-dimetilaminopropil-(2)(2RS )_7Fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 1308C.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
1,59 (D, 0 = 7,5, 3H, -CH^); 2,2 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,65 (DD, 0 = 13 e 7, ΙΗ, 1H de >NCH2~); 2,88 (DD, 3 = 13 e 6, 1H, zN-CH2-); 4,17 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 6, 1H, ^N-ChC); 4,53 (D, = 5,5, 2H, -C0NH-CH2-); 6,90 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,50 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,58 (S largo, 1H, -H em l); 9 (T, = 5,5, 1H, -CONH-),
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3320, 2970, 2940, 2860, 2820, 2765, 1640, 1535, 1590,
1560, 1485, 1460, 1410, 835, 750.
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/ .·
-116EXEMPLO 62
A uma solução de 6,00 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-( 2) em 60 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 9,2 cm3 de 2-fluorobenzilamina. A mistura é levada a 160SC durante 30 horas. Após arrefecimento, a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a.50SC e o resíduo obtido é, em seguida, diluído com 200 cm3 de acetato de etilo e depois lavado com 2 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, fi| trada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de s_í lica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 70-30 (6 litros) (em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçães 40 a 53 sâo reunidas e concentradas até à secura a 50BC sob pressão reduzida (30 ram de Hg; 4 kPa) para dar um merengue alaranjado. Este produto é dissolvido em 10 cn? de acetato de etilo e verte-se em 100 cm3 de éter de petróleo mantido sob viva agitação. 0 sólido é filtrado em frita de vidro, lavado com 2 ve zes 25 cm3 de éter de petróleo e depois seco, a 50BC, sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 50BC para dar 0,80 g de N-(2-fluorobenzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 60BC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 8 em ppm, 0 em Hz).
1,6 (D, 0 = 7, 3H, -CH3) ; 1,67 (Mt, 4H, -CH2-CH2~ da pir rolidina); cerca de 2,52 (Mt mascarado, -CH2~N-CH2- da pirrolidina); 2,9 (DD, 0 = 13 e 6,5, 1H, 1H de >N-CH2~) ; 3,03 (DD, = 13 e 6, 1H, 1H de >N-CH2-); 4,2 (Mt, 0 = 7 - 6,5 e 6, 1H, N-CH); 4,54 (D, 0 = 5,5, 2H, -C0NH-CH2-) ; 6,90 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,5 (D, 0=8, 1H, -H em 3); 7,61 (Ξ, 1H, -H em l);
(T, 0 = 5,5, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3460, 2975, 2B00, 1660, 1595, 1560, 1520, 1490, 1460,
1415, B70, 835.
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-117- ..
EXEMPLO 63
A uma solução de 3,00 g de 10-/”l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) em 30 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 5 cm3 de 4-fluorobenzilamina. A mistura é levada a 1709C durante 10 horas. Após arrefecimento, a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50QC e o residuo obtido é, em seguida, diluído com 100 cm3 de acetato de etilo e depois lavado com 6 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, fi_l trada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 503C. 0 resíduo é purificado por passagem nu ma coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo 60-40 (3 litros), 20-80 (2 litros) e depois com acetato de etilo puro (3 litros) e finalmente com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 95-5 (2 litros) (em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 55 a 80,são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 1,61 g de uma laca amarela. Este produto ô dissolvido em 70 cm3 de éter etílico e adiciona-se-lhe uma solução de éter clorídrico 2,2N. A suspensão obtida é agitada a 253C durante 2 horas. 0 sólido é filtrado em frita de vidro, lavado com 2 vezes 4 cm3 de éter etílico e depois seco a 50SC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,75 g de cloridrato de N-(4-fluorobenzil)-10-/~l-dimetilaminopropil-(2)(2RS )_/f enotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 140SC.
Espectro de RMN de protão (250 MHz, DMSO, 6 em ppm, 0 em Hz).
1,77 (D, 3 = 7, 3H, -CHj); 2,8 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,53 e
3,75 (2Mt, de cada 1H, N-CH2-); 4,45 (D, 3 = 6, 2H, -C0NH-CH2-);
4,72 (Mt, 1H, )N-CHj; 7 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,6 (Mt, 2H, -H em 1 e -H em 3); 9,3 (T, 3 = 6, -CQNH-) ; 10,44 (Mf, 1H, NH+)«
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características
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-118e m cm·1: 3280, 2960, 2930, 2600, 2500, 2460, 1645, 1590, 1530,
1510, 1460, 1415, 875, 835, 755.
EXEMPLO 64
A uma solução de 3,00 g de 10-/~l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarbotioamida-(2) em 30 cm3 de etanol contendo 3 cm3 de água destilada, adicionam-se 3,85 cm3 de furfurilamina.
A mistura é levada a 160SC durante 30 horas. Após arrefecimento, a mistura 6 concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50BC e □ residuo obtido é, em seguida, diluido com 100 cm3 de acetato de etilo e depois lavado com 2 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 residuo 6 purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 (21itros) e depois com acetato de etilo puro (2,5 litros) e finalmente com misturas de acetato de etilo e de metanol 98-2 (3,5 litros), 95-5 (l litro) e 90-10 (l litro) ( em volumes) e recolhendo fracções de 60 cm . Após se ter eliminado os primeiros cinco litros, as fracções 56 a 85 são reunidas e concen tradas até à secura a 502C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 0,7 g de uma laca amarela. Este produto é dissolv_i do em 60 cm3 de éter etílico e adiciona-se-lhe uma solução de éter clorídrico 2,2N. A suspensão obtida é agitada a 259C durante 2 horas. 0 sólido é filtrado em frita de vidro, lavado com 2 vezes 20 cm3 de éter etílico e depois seco a 502C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,52 g de cloridrato de N-furfurilo-10-/-1-dimetilaminopropil-(2 ) (2RS )_7f enotiazinacarboxa. mida-(2) fundindo a 13420.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, é> em ppm, 3 em Hz).
1,8 (D, 3=7, 3H, -CH3); 2,77 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,51 (DD largo, 3 = 14 e 4, IH, IH de >NCH2~); 3,72 (DD largo, 3 = 14 e 7,5, IH, IH de ;NCH2-); 4,47 (D, 3=6, 2H, -C0NH-CH2-); 4,74 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 4, IH, ^N-CH/) ; 6,29 (D, 3 = 3, IH, =CH-);
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SC 4929
-1196,4 (DD, 3 = 2,0 e 3, 1H, -0-C=CH- de furilo); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,58 (Mt, 3H, -H em 1, -H em 3 e -O-CH=); 9,18 (T, 3=6, -CONH-); 10,75 (Mf desdobrado, 1H, -NH+),
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3270, 2970, 2600, 2500, 2460, 1650, 1590, 1535, 1460,
1415, B70, 830, 755.
EXEMPLO 65
de água destilada, adicionam-se 4,5 cm de 2-tienilmetilamina. A mistura é levada a 2002C durante 5,5 horas. A mistura reaccional é diluída com 100 cm de acetato de etilo e depois lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (alturaj 25,0 cm,* diâmetro: 3,5 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 (2,5 litros), 30-70 (0,5 litro) (em volumes) e depois com acetato de etilo puro (l,5 litro), recjq lhendo fracçães de 60 cm3. Aa fracçães 59 a 79 são reunidas e concentradas até à secura a 502C sob pressão reduzida (20 mm de Hg; 4 kPa) para dar 2,0 g de um merengue alaranjado. Este prodjj to é dissolvido em 40 cm3 de óxido de isopropilo ebuliente e a suspensão ô levada ao refluxo durante 2 horas. 0 sólido é filtra do a quente, lavado com 2 vezes 10 cm3 de óxido de isopropilo e depois seco ao ar. Ele é em seguida retomado em 30 cm3 de tolueno ebuliente e filtrado a quente. A cristalização é estimulada por raspagem. A mistura é deixada sob agitação durante 24 horas a 52C e depois os cristais são filtrados, secos a 502C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,56 g de 10-/-l-dimeti/ aminopropil-(2)(2RS)_/-Ν-(2-tienilmetil)fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 135BC.
350
NM 890/89
SC 4929
-12 0Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
1,6 (D, 3=7, 3H, -CH3); 2,20 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,65 (DD, 3 = 13 e 6,5, 1H, 1H de >N-CH2-); 2,9 (DD, 3 = 13 e 6, 1H, 1H de >N-CH2-); 4,18 (Mt, 3 = 7 - 6,5 e 6, 1H, 'CH-Νζ); 4,65 (D, 3 = 5,5, 2H, -C0NHCH2-); 6,95 a 7,25 (Mt, 7H, aromáticos);
7,4 (DD, 3 = 5 e 0,5, 1H, =CH-S- de tiofeno); 7,45 (DD, 3 = 8 e
1, 1H, -H em 3); 7,57 (D, 3=1, 1H, -H em l); 9,14 (T, 3 = 5,5,
1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3310, 2970, 2930, 2860, 2820, 2760, 1625, 1590, 1545,
1460, 1420, 840, 820, 750, 705.
EXEMPLOS 66 a 77
Operando como descrito no exemplo 62, a partir da tioamida de fórmula geral (li) X = S_7 correspondente, obtém-se a amida de fórmula geral (I) jF~X = oT7> cujas características são aqui apre sentadas a seguir:
Exemplo Produt □ (I) Ponto de fusão
66 C! — 246-82C
MAA C0NH (CH2 ’ 2CH (CH3 ’ 2 (cloridrato)
J NX h3c/v \_
. s z.
67 ci —/γ γ γ 90BC
UMA C0NHÍCH2>2CH3 (cloridrato)
1 NZ Η3Αν \-
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SC 4929
-121Exemplo
Produto (i)
Ponto de fusão άΛλ C0NHCH2C6H5
196SC (cloridrato) χ N h3c/\/ V
C0NHCHoC,Hc Ζ o / série L
2189C (cloridrato) f*J2D° =+15,&
(metanol; c = 1,034%)
CONHCH^C.H
220SC (cloridrato)
XO
N(CHj
3'2
158BC (cloridrato)
350
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SC 4929
-122Exemplo
Produto (I)
Ponto de fusão
Cl
V série L
2259C (cloridrato) f*J20° = + 11,6 (base) (clorofórmio; c = 1,002%)
AM \Ana^- c^hch2
r
Λ. n H C^V <
V série L
203SC (cloridrato) = + 9,4 (base) (clorofórmio; c = 1,001%) ' /VxA r
λ N
H3CAV \_
ZvVx
Λ
A N hjcav V cerca de 70SC C0NHCH2
F
V série L série L cerca de 1259C (cloridrato) = +4,8 (OHfi 0=1,017$
V
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SC 4929
-123
Z:
Exemplo Produto (i) Ponto de fusão
76 A 1 V s Λ 1 V _, CONHCH2 _ CH3 cerca de 12000 (fumarato neutro)
H r / x N 'A/X___
3
77 Zy 1 H3cr s N^ Λ ι ν N( _ C0NHCH2 _ c 3>2 Λ 1 5020
EXEMPLO 78
A uma solução de 4,29 g de 10-^1-/-2-hidroximetil-(2R)pir rolidinil-(l) _J7propil-(2)^-N-(3-metilbutil)fenotiazinacarbotioami da-(2), série L, em 60 cm de ácido acético, adicionam-se, em 20 minutos, 2,91 g de acetato mercúrico em solução em 60 cm3 de ácido acético glacial e agita-se durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 20QC. A suspensão negra obtida é filtrada em frita de vidro colmatada com celite e o filtrado amarelo ô concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é retomado com 250 cm3 de acetato de etilo e 50 cm3 de água destilji da. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 2 vezes 100 cm3 de soda normal, 3 vezes 100 cm de água destilada e com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado amarelo é concen trado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC e obtôm-se assim 4,6 g de óleo amarelo bruto. Este resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 3,0 cm)
350
NM 890/89
SC 4929 da gel de sílica (0,04-0,06 mm), eluindo com acetato de etilo puro (3,6 litros) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) e recolhendo fracções de 150 cm3. As fracções 12 a 24 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 408C para dar 0,89 g de 10- |l-/_2-hidroximetil-(2R )pirrol_i dinil-(1)_7propil-(2)j-N-(3-metilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um sólido branco quebrado fundindo a 1402C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, 5 em ppm, 3 em Hz).
0,93 (D, 3 = 6,5, 6H, -CH(CH.j) ); 1,45 (Mt, 2H,
-CH2CH(CH3)2); 1,6 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,5 a 1,85 (Mt, 5H,
-CH2-CH2~ da pirrolidina e -CJj(CH3)2); 2,22 (Mt, IH, IH de õNCH2~ da pirrolidina); 2,55 (Mt, IH, ?N-CH ( da pirrolidina);
2,92 (DD, 3 = 13 e 5,5, IH, IH de >NCH2-); 3,12 (Mt, IH, IH de )NCH2~ da pirrolidina); 3,20 a 3,5 (Mt, 5H, IH de )NCH2~, -CH20e -CONH-CH -) ; 4,18 (Mt, IH, zN-CHQ; 4,46 (Mt, IH, -0H); 6,9 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,43 (D, 3=8, IH, -H em 3); 7,6 (S, IH, -H em l); 8,4 (T, 3 = 6, IH, -CONH-),
Espectro de infravermelhos (CHCl^), bandas características em cm-1: 3460, 2960, 2880, 2820, 1650, 1595, 1560, 1520, 1460,
1415, 1040.
EXEMPLO 79
0pera-se como no exemplo 78, mas recolhendo as fracções 25 a 48 da cromatografia. Estas fracções são reunidas e concentradas ató à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 3,17 g de 10-/~l-(2-acetoximetil-(2R)pirrolidinil— (l) )propil-(2)__7-N-(3-raetilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um óleo alaranjado.
A uma solução de 2,40 g de 10-/-l-(2-acetoximetil-(2R)pi_r rolidinil-(l))propil-(2)_T-N-3-metilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, em 14 cm3 de acetonitrilo, adicionam-se 2,02 cm3 de uma solução de óter clorídrico 2,2N. A solução obtida é vert_i da, gota a gota, em 400 cm3 de éter etílico agitado vivamente; d_e senvolve-se um precipitado e a suspensão é agitada durante 12 horas a 259C. 0 precipitado é filtrado sobre frita de vidro, lavado
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NM 090/89
SC 4929
com 3 vezes 20 cm3 de éter etílico e seco a 402C sob pressão redçj zida (5 mm de Hg; 0,068 kPa) para dar 2,17 g de cloridrato de 10-/71-(2-acetoximetil-(2R)pirrolidinil-(l))propil-(2)_/-N-(3-metilbutil)fenotiazinacarboxamida-(2), série L, fundindo a 140SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
0,91 (D, 3=7, 6H, -CH(CH3)2); 1,43 (Mt, 2H, -CH2-CH(CH3)2); 1,6 (Mt, IH, -CH(CH3)2); 1,85 (D, 3=7, 3H, -CH?);
1,6 a 2,10 (Mt, 4H, -CH2~CH2- da pirrolidina); 2,06 (S, 3H, -0C0CH3); 3,03 (Mt, IH, IH de ) N-CH2~ da pirrolidina); 3,27 (Mt, 2H, -C0NH-CH2-); 3,65 a 4 (Mt, 4H, IH de )N-CH2- da pirrolidina, ?N-CH- da pirrolidina e N-CH2~); 4,4 (AB limite, 2H,
-CH20C0-); 4,94 (Mt, IH, ^N-CHO; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromático);
7,54 (S, IH, -H em l); 7,57 (D, 3=8, IH, -H em 3); 8,7 (T lar go, 3=6, -C0NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1; 3300, 2960, 2B70, 2580, 2500, 1750, 1645, 1595, 1535,
1460, 1230, 1045, B35, 755.
EXEMPLO 80
A uma solução de 4,36 g de N-ciclobutilmetil-lO-^f1-(pirrolidinil- (l))propil-(2)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, em 20 cm3 de ácido acético, adiciona-se uma solução tépida de 3,19 g de acetato mercúrico em 40 cm3 de ácido acético. Após agitação a uma temperatura próxima de 252C durante 2 horas, filtra-se a mis tura reaccional e o filtrado é concentrado ató à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo, lavado sucessivamente com 2 vezes cm3 de uma solução aquosa 4N de soda e depois com 3 vezes 50 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ató à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC, para dar um mel amarelo claro (2,65 g), que é purificado por cromatografia numa coluna (altura; 3Θ cm; diâmetro: 2 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com 900 cm3 de acetato de etilo e recolhendo fracções de 60 cm3.
As fracções 3 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob
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NM 890/89
SC 4929
pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 1,89 g de N-ciclo butilmetil-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7 fenotiazinacarboxamida-(2), sórie L.
/-= + 22 +. 0,69 (c = 1%; metanol).
Deixa-se arrefecer uma solução ebuliente de 1,7 g de N-ciclobutilraetil-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_7fenotiazina carboxamida-(2), série L, em 17 cm3 de propanol-(2) contendo 0,47 g de ácido fumárico. A mistura é concentrada sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar um residuo que ô retomado por 100 cm3 de óxido de isopropilo. A mistura é agitada duran te uma hora a 20SC. A suspensão obtida ó filtrada e o sólido é lavado com 2 vezes 5 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 50SC para dar um pó creme que é dissolvido em 25 cm3 de acetona ao refluxo. A cristalização dj3 senvolve-se. A mistura é agitada durante 16 horas a 209C e os cristais são enxutos e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg;
0,67 kPa) a 508C. Obtém-se assim 0,64 g de fumarato de N-ciclobjj tilmetil-10-/-1-(pirrolidinil-(1))propil-(2 )_/fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de cristais creme fundindo a 126-1289C.
- + 12,4 (c = 0,8%; metanol)
RMN de protão (200 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 0 em Hz).
1,68 (D, 0 = 7, 3H, -CH^) ; 1,77 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 1,6 a 2,05 (Mt, 6H, -CH2~ de ciclobutilmetilo); 2,5 (Mt, em parte mascarado, ^-CH- de ciclobutilmetilo); 2,85 e 3 (2 Mt, respectivamente cada 2H, ^N-CH^- da pirrolidina; 3,20 a
3,25 (Mt, 4H, ^N-CH2- e -C0NHCH2-); 4,46 (Mt, 1H, ?Ν-ΟΗζ);
6,62 (S, 2 H, -CH=CH- de fumarato); 6,95 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,47 (D, 0=8, 1H, -H em 3); 7,51 (S, 1H, -H em l); 8,5 (T, 0 = 5,5, 1 H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características cm-1; 3320, 2975, 2930, 2860, 2750, 2000, 2000, 1800, 1710, 1640,
1595, 1465, 1560, 980, 835, 750, 640.
350
NM 890/89
SC 4929
-127EXEMPLO 81
A uma solução de 1,5 g de fumarato neutro de N-benzil-10- 1-/~N'-etil-N(2-hidroxietil)amino_7propil-(2)(2RS) fenotia zinacarbotioamida-(2) em 25 cm3 de ácido acético, adiciona-se em 20 minutos, 0,9 g de acetato mercúrico e agita-se a mistura obtida durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20SC. A suspensão negra obtida é filtrada sobre frita de vidro colmatada com ce lite e o filtrado amarelo é concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 residuo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada sucessivamente com 2 vezes 20 cm3 de soda N, 2 vezes 20 cm3 de água destilada e com 20 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado amarelo é concentrado ató à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC e obtém-se assim 1,0 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 1,5 cm) de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com acetato de etilo puro (500 cm3) e recolhendo fracçães de 40 cm3. As fracçães 5 a 8 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. Obtém-se 0,8 g de um óleo amarelo que é dissolvido em 3 cm3 de etanol ebuliente; adiciona-se 0,2 g de ácido fumárico e a solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 1,0 g de fumarato de acetato de 2-/_2-(2-benzilcarbamoilfenotiazinil-(lO))-N-etilpropilamino-(2RS)_/etilo sob a forma de um pó amarelo fundindo a cer ca de 70SC.
RMN de protão (250 MHz, DM80, è em ppm, 3 em Hz).
0,85 (T, 3 = 7, 3H, -NCH2CH3); 1,65 (D, 3 = 7, 3H, -0Η?) ;
1,90 (S, 3H, -0C0CH3); 2,52 (Mt, /N-CH2CH ); 2,66 (T, 3=6,
2H, z'N-CH2-CH20C0CH3) ; 2,78 (DD, 3 = 13 e 6, IH, IH de >N-CH2-)
3,09 (DD, 3 = 13 e 7,5, IH, IH de N-CH2-) ; 3,93 (T, 3 = 6, 2H, -CH20C0-); 4,15 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 6, IH, ?N-CH>); 4,50 (D, 3=6, 2H, -CSNH-CH2-); 6,64 (S, 2H, -CH=CH- de fumarato); 6,9 a 7,4 (Mt, 10H, aromáticos); 7,48 (D largo, 3=8, IH, -H em 3);
7,58 (S largo, IH, -H em l); 9,05 (T, 3=6, IH, -CSNH-).
350
NM 890/89
SC 4929 ____
-128Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 2980, 2700 a 2100, 1740, 1710, 1640, 1590, 1460, 1235,
980, 825, 750, 700, 635.
EXEMPLO 62
A uma solução de 1,30 g de fumarato neutro de N-(3-fluoro benzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida- ( 2 ) em 20 cm3 de ácido acético, adiciona-se 0,80 g de acetato mercúrico e agita-se a mistura obtida durante 20 horas a uma temperatura próxima de 209C. A suspensão negra obtida é filtrada em frita de vidro colmatada com celite e α filtrado amarelo é concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C.
resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada sucessivamente com 2 vezes 20 cm3 de soda normal, vezes 20 cm3 de água destilada e com 20 cm3 de uma solução aquo sa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado amarelo é concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C e obtém-se assim 0,90 g de um óleo amarelo bruto. Este resíduo é dissolvido em 3 cm3 de etanol que_n te e adiciona-se-lhe 0,25 g de ácido fumárico em solução em 2 cm^ de etanol. Após 4 horas de arrefecimento a 42C, o sólido cristalizado é separado por filtração, lavado com 2 vezes 5 cm3 de etanol frio e depois seco a 50SC sob pressão reduzida (5 mm de Hg;
0,7 kPa) para dar 0,7 g de fumarato neutro de N-(3-fluorobenzil)-10-/~ l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/ fenotiazi nacarboxamida -(2) fundindo a 165SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
1,62 (D, 3 = 7,5, 3H, -CHj); 1,7 (Mt, 4H, -CH2~CH2- da pirrolidina); 2,62 (Mt, 4H, -CH2-^J-CH2- da pirrolidina); 3,01 (DD, 3 = 13,5 e 7, 1H, 1H, de ?N-CH -); 3,12 (DD, 3 = 13,5 e 6,
1Η, 1H de /N-CH2-); 4,27 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 6, 1H, ;N-CH<);
4,51 (D, 3 = 5,5, 2H, -C0NH-CH2-); 6,57 (S, 1H, -CH=CH- do hemifumarato); 6,90 a 7,45 (Mt, 9H, aromáticos); 7,5 (D largo, 3 = = 8, 1H, -H em 3); 7,6 (S largo, 1H, -H em l); 8,09 (T, 3 = 5,5,
1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas ' /
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ΝΜ 890/89
SC 4929
-129em cm-1: 3240, 2970, 2915, 2500 a 2000, 1655, 1610, 1590, 1540,
1485, 1460, 820, 785, 760, 750, 670.
EXEMPLO 83
A uma solução de 2,0 g de fumarato ácido ds N-(2-metilbe_n zil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2) (2FtS )_/f enotiazinacarbotioamida-(2) em 29 cm3 de ácido acético, adiciona-se 1,1 g de ace tato mercúrico e agita-se a mistura obtida durante 20 horas a uma temperatura próxima de 2090. A suspensão branca obtida é filtrada sobre frita de vidro colmatada com celite e o filtrado amarelo é concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090.
resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada sucessivamente com 2 vezes 200 cm3 de soda normal, 2 vezes 20 cm3 de água destilada e com 20 cm3 de uma solução aqu_o sa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado amarelo é concentrado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40aC e obtém-se assim 1,0 g de um óleo amarelo. Este produto é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4,2 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 20-80 (1000 cm3) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 8 a 20 são reunidas e concentradas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 0,6 g de N-(2-metilbenzil)-10-/”1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a Forma de um óleo amarelo. Este produto é dissolvido em 20 cm3 de cloreto de metileno e adiciona-se 1 cm3 de ácido clorídrico em solução 3,4N em óxido de isopropilo. A mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090 e o resíduo é retomado com 20 cm3 de éter etílico. A suspensão é agitada 2 horas a 2590. 0 sólido á separado por filtração, lavado com 2 vezes 5 cm de éter e depois seco a 308C sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,5 g de cloridrato de N-(2-metilbenzil)-10-£7 l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxamida-(2) fundindo a 9090.
350
NM 89 0/89
SC 4929 ít
-/ ./ ’* '. - · tf (tf
-130RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 3 em Hz).
1,8 (D, 3=7, 3H, -CH3); 1,7 a 2 (Mt, 4H, -CH2-CH2~ da pirrolidina); 2,35 (S, 3H, -CH^ de 2-metilbenzilo); 2,85 3,12 - 3,60 e 3,80 (4Mf, de cada 1H, -CH2-N-CH2~ da pirrolidina);
3,7 (DD largo, 3 = 13 e 5, ΙΗ, 1H de Z'NCH3-); 3,85 (DD largo, = 13 e 7,5, ΙΗ, 1H de >N-CH2~); 4,48 (AB limite, 2H, -CONH-CH -); 4,75 (Mt, 3 = 7,5 - 7 e 5, 1H, ^N-ChC); 7 a 7,3 (Mt,
ΘΗ, aromáticos); 7,35 (D, 3=8, 1Η, -H em 4); 7,58 (S largo,
1H, -H em l); 7,63 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 9,15 (T, 3 = = 5,5, 1H, -CONH-); 10,6 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3270, 2975, 2580, 2480, 1650, 1595, 1535, 1460, 1415,
870, 830, 750.
EXEMPLO 84
A 35 cm3 de uma solução etanólica de 2,8 g de l0-/~l-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2), adicionam-se 9,3 g de 1,2-diaminociclo-hexano. A mistura é aquecida em autoclave a 1602C durante 4,5 horas. A mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfa to de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 22 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1,2-dicloroetano (l litro), misturas de 1,2-dicloroetano e de metanol: 90-10 (3 litros), 80-20 (2 litros), 70-30 (2 litros), 50-50 (l litro) e com metanol puro (l litro) ( em volumes) e recolhendo fracções de 125 cm3. As fracções 63 a 80 contendo o produto puro são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40°C, para dar 1,2 g de 10-/~l-dimetilaminopropil-(2 )(2RS )_J7-2-( 3a , 4,5 ,
6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))fenotiazina sob a forma de um merengue amarelo.
produto obtido é retomado em 80 cm3 de éter etílico ebu liente e adiciona-se-lhe, gota a gota, uma solução de éter clorí69 350
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drico 1,4N sob forte agitação, até ao fim da precipitação.
A suspensão obtida é agitada durante uma hora. 0 precip/ tado é filtrado e o bolo é lavado com 2 vezes 20 cm de óxido de etilo e depois seco a 408C sob pressão reduzida (10 mm de mercúrio; 1,3 kPa). Obtêm-se assim 1,05 g de dicloridrato de 10-/-1-dimetilaminopropil-(2)(2RS)_/-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))fenotiazina fundindo a 1759C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 3 em Hz).
1,45 e 1,85 (2Mt, 8H, -CH^- do hexa-hidrobenzimidazol);
1,82 (D, 3 = 7, 3H, -CH-j) ; 2,89 (2D, 6H, -N(CH3)2); 3,85 (AB li mite largo, 2H, )N-CH2-); 4,32 (AB limite, 2H, -CH do hexa-hidrobenzimidazol); 4,78 (Mt, 1H, 7 N-CHC) ; 7,10 a 7,45 (Mt, 4H, aromáticos); 7,54 (D, 3=8, 1H, -H em 4); 7,77 (Mt, 2H, -H em e -H em 3); 10,70 (Mt, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3060, 2940, 2670, 1605, 1575, 1465, 870, B30, 755.
EXEMPLO 85
A 32 cm3 de uma solução etanólica de 2,96 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_J7f enotiazinacarbotioamida-(2), adicionam-se 9,12 g de 1,2-diaminociclo-hexano. A mistura é aque cida em autoclave a 150SC durante 10 horas. A mistura reaccional é diluída com 150 cm3 de acetato de etilo e lavada com 4 vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é puri.
ficado por cromatografia numa coluna (altura: 23 cm; diâmetro:
2,5 cm) de alumina neutra FLUKA tipo 507 C, eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo: 50-50 (em volumes) (l 1/ tro) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 2 a 15 contendo o produto puro são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 402C para dar 1,07 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-1 -(pirrolidinil)propil-(2)(2RS)_7fenotiazina sob a forma de um merengue castanho.
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z zZ - ' · .> ' e
-1320 produto é dissolvido em 50 cm1 de hexano ao refluxo; a cristalização é estimulada por raspagem. A mistura é posta sob agitação a 0-5SC durante 12 horas e depois os cristais são filtrja dos e secos sob pressão reduzida (10 mm de mercúrio; 1,4 kPa) a 4Q2C durante 4 horas. Obtém-se assim 0,62 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2)) -10-/~l-(pirrolidinil)propil-(2)(2RS)_7fenotiazina no estado de cristais creme fundindo a 1092C.
Espectro de RMN (250 MHz, DMSO, S em ppm, 0 em Hz).
1,2 a 1,8 (Mt, 12H, -CH^- do hexa-hidrobenzimidazol e -C_H2-D/2- da pirrolidina); 1,59 (D, 0=7, 3H, -CH^) ; 2,50 (Mt mascarado, 4H, /N-CH2- da pirrolidina); 2,87 (DD, 0 = 13 e 6,5,
1H, 1H de /NCH2~); 2,98 (DD, 0 = 13 e 6, 1H, 1H de /NCH2-);
3,7 (Mf, 2H, -CHζ do hexa-hidrobenzimidazol); 4,15 (Mt, 0 = 7- 6,5 e 6, 1H, /CH-nO; 6,9a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,35 (DD, 0 = 8 e 1, 1Η, -Η em 3); 7,6 (D, 0=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (CHCl^), bandas caracterlsticas em cm'1: 3400, 2940, 2860, 2810, 1615, 1590, 1560, 1470,
1445, 830.
EXEMPLO 86
A 32 cm3 de uma solução etanólica de 2,96 g de 10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_7fenotiazinatiocarboxamida-(2), série D, adicionam-se 9,12 g de 1,2-diaminociclo-hexano. A mistura é aquecida em autoclave a 1409C durante 18 horas e depois diluída com 150 cm3 de acetato de etilo e lavada com 4 vezes 70 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão red.u zida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 403C. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 23,5 cm; diâmetro: 2,5 cm) de alumina neutra, eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo: 75-25 (250 cm3, 50-50 (1250 cm3) (em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 4 a 20, contendo o produto puro, são reunidas e concentradas até à secura sob pres69 350
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-133são reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40SC, para dar 0,90 g de um produto contendo o produto pretendido. Olote obtido é dissolvido em 25 eni de óxido de isopropilo ebuliente: a solução é filtrada e adicionam-se 25 cm3 de hexano à solução quente. A cris talização é estimulada por raspagem e os cristais são filtradas em frita de vidro para dar 0,48 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/ feno tiazina, série D, sob a forma de cristais brancos fundindo a 108-1108C θ cujo espectro de RMN é idêntico ao do produto obtido no exemplo 85.
= +7,5 (clorofórmio; c = 0,868%).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3170, 2925, 2850, 2795, 1600, 1575, 1550, 1450, 875,
825, 750.
EXEMPLO 87
A 32 cm3 de uma solução etanólica de 2,96 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_/fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, adicionam-se 7,98 g de 1,2-diaminociclo-hexano. A mistura é aquecida em autoclave a 140SC durante 18 horas e depois diluída com 150 cm3 de acetato de etilo e lavada com 3 vezes 50 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão redjj zida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 24 cm; diâmetro: 2,5 cm) de alumina neutra, eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo: 75-25 (500 cm3), 50-50 (750 cm3) e 25-75 (750 cm3) (em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 10 a 29, contendo o produto puro, são reunidas e concentradas até à s.e cura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40BC para dar 0,38 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-1H-benzimidazolil-(2))—10—/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazina, série L, sob a forma de um merengue castanho.
A uma solução de 0,34 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2 ))-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2 )_7f eno3 tiazina, série L, em 34 cm de éter etílico ebuliente, adiciona69 350
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-134-se, gota a gota, 1,13 cn? do éter clorídrico 1,4N sob forte agitação. A suspensão obtida é agitada durante uma hora. 0 precipitada é filtrado e o bolo é lauado com 2 vezes 10 cn? de éter etílico e depois seco a 406C sob pressão reduzida (10 mm de mercúrio; 1,3 kPa). Obtém-se assim 0,18 g de dicloridrato de 2-(3a,4,5,6,7 , 7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-10-/-l-(pirrolidinil-(l))pro pil-(2)_7fenotiazina, série L, fundindo a 198-99C, cujas características RMN são idênticas às do produto obtido no exemplo 85.
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2940, 2680, 1605, 1575, 1540, 1465, B65, 825, 755.
EXEMPLO BB
A 70 cm1 de uma solução etanólica de 5,20 g de 7-cloro-10-/- l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/ fenotiazinacarbotioam_i da-(2), adicionam-se 15,78 cm1 de 1,2-diaminociclo-hexano. A mis. tura é aquecida em autoclave a 150SC durante 17 horas. Após arre fecimento, a mistura reaccional é diluída com 250 cm de acetato de etilo e lavada com 5 vezes 250 cm1 de água destilada. A fase orgânica é extraida com 300 cm1 de uma solução normal de ácido clorídrico. Após decantação da fase orgânica, a fase aquosa ácida é alcalinizada com lexívia de soda concentrada, extraída com 200 cm1 de acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é cromatografado numa coluna (altura: 52 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de sílica (0,2-0,06 mm), eluindo com acetato de etilo puro (2 litros) e recolhendo fracçães de 120 cm . 0 primeiro litro é eliminado e as fracçães 4 a 7, contendo o produto puro, são reunidas e conce_n tradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 402C para dar 0,72 g de 7-cloro-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidr o- ΙΗ-benz imidazol il-(2) )-10-/- l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )//fenotiazina sob a forma de um sólido amarelo fundindo a 120SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, δ em ppm, 0 em Hz).
1,25 a 1,9 (Mt, 12H, -CH2~ do hexa-hidrobenzimidazol e da
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pirrolidina); 1,62 (D, 0 = 7,5, 3H, -CH^) ; 2,82 (DD, 3 = 13 e 6,
ΙΗ, 1H de /'N-CH -) ; 3 (DD, 3 = 13 e 7, ΙΗ, 1H de N-CH2~) ; 4 (Mt,
2H, /CH-CHs do hexa-hidrobenzimidazol); 4,19 (Mt, 3 = 7,5, 7 e 6, 1H, /N-CHC); 7,10 a 7,35 (Mt, 4H, aromáticos); 7,45 (DD, = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,55 (D, 3=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2920, 2860, 2790, 1605, 1535, 1460, 865, 805.
A 7-cloro-lO-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbotioamida-(2) pode ser obtida da seguinte maneira:
uma mistura de 31,07 g de 7-cloro-10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) e de 11,8 cm3 de trietilamina em 300 cm3 de piridina anidra é saturada com ácido sulfidrico durante 4 horas a 25SC. A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 12 horas a 25BC. A mistura é desgaseificada por borbulhamento de azoto durante 2 horas e depois diluída com 250 cm3 de acetato de etilo e lavada com 5 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica ô seca sobre sulfato de magné sio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 resíduo é purificado por cromai tografia em coluna (altura: 38 cm; diâmetro: 6,5 cm) de gel de silica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 70-30 (6 litros), 50-50 (4 litros), 30-70 (4 litros) (em volumes) e depois com acetato de etilo puro (2 litros) e finalmente com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 90-10 (6 litros), recolhendo fracçães de 50 cm3. 0s primeiros 13,3 litros são eliminados e as fracçães 6 a 94 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C para dar 21,43 g de 7-cloro-lO-/1-(pirrolidinil-(1)propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2).
7-cloro-l0-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)fenotiazinacarbonitrilo-(2) pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma suspensão de 72,1 g de metanossulfonato de 2-(7-cl_o ra-2-cianofenotiazinil-(l0))propilo-(2RS) em 166 cm3 de tolueno, adicionam-se 21,1 cm3 de pirrolidina. A mistura é levada a 120SC durante 21 horas e depois a 15Q9C durante 12 horas. Após arrefe69 350
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-136cimento, a mistura é lavada com 5 vezes 250 cm de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 19,2 g de 7-ο1ογο-10-/”1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)( 2RS )_J7f eno tiazi nacarboni trilo- (2 ) .
metanossulfonato de 2-(7-cloro-2-cianofenotiazinil-(10))propilo-(2RS) pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma solução de 40 g de 7-cloro-l0-(1-hidroxipropil-(2)(2RS)) fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 400 cm3 de cloreto de metilja no, adicionam-se 30 cm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a 02C e depois adiciona-se-lhe, gota a gota, em 1 hora, 16,6 cm3 de metanossulfocloreto. Adiciona-se, então, 1 litro de água dest_i lada e depois a mistura é decantada e a fase orgânica é lavada com 500 cm3 de água destilada. Ela é então seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) até um volume residual de 100 cnÀ Vertem-se, então, lentamente 150 cm^ de óxido de isopropilo e deixa-se agitar durari te 30 minutos. Adicionam-se, em seguida, lentamente 300 cm3 de óxido de isopropilo e a suspensão é agitada durante 48 horas. 0 precipitado é filtrado, lavado com 2 vezes 50 cm de óxido de is£ propilo e seco a 40SC sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) para dar 34,53 g de metanossulfonato de 2-(7-cloro-2-cianofenoti£ zinil-(lO))propilo-(2RS) fundindo a 1322C.
7-cloro-lO-/-l-hidroxipropil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarbo nitrilo-(2) pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma suspensão de 25,8 g de tetra-hidrobrometo de sódio em 700 cm de tetra-hidrofurano anidro contendo 57 cm1 de etanod_i tiol, adiciona-se uma solução de 157,6 g de 2-(7-cloro-2-cianofenotiazinil-(10))propionato de etilo-(2RS) em 720 cm3 de tetra-hidrofurano seco. A mistura é levada ao refluxo durante 20 horas e depois ela é arrefecida durante 20 horas e depois ela é arrefecida a 52C e adiciona-se, lentamente, 1 litro de uma solução de soda 4N. Diluí-se a mistura reaccionam com 2 litros de cloreto de metileno e agita-se durante 15 minutos. A mistura é decantada e a fase orgânica é lavada com 4 vezes 1,5 litro de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secu
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-137ra sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50°C. o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (altura: 80 cm; diSme tro: 8 cm) de sílica (0,02-0,6 mm), eluindo com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano 15-85 (15 litros) e 35-65 (10 litros), recolhendo fracçães de 600 cm3. Os oito primeiros litros são rejeitados e as fracçães 21 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C para dar 80 g de 7-cloro-10-/~l-hidroxipropil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarbonitrilo-(2).
2-(7-cloro-2-cianofenotiazinil-(l0))propionato de etilo-(2RS) pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma solução de 10 g de 7-clorofenotiazinacarbonitrilo-(2) em 250 cm3 de Ν,N-dimetilformamida, adiciona-se, lentamente em 10 minutos, 1,85 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em vaselina. A mistura é, em seguida, levada a 120SC e adiciona-se-lhe em 30 minutos uma solução de 18,5 cm3 de 2-cloropropionato de etilo-(2RS) em 100 cm de Ν,N-dimetilformamida. 0 aquecimento é prosseguido durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura é diluída com 1 litro de acetato de etilo e lavada com 1,5 litro de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, tratada com negro 3S, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C para dar um residuo que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 25cm; diâmetroí 4,0 cm) de silica (0,2-0,06 mm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano é de acetato de etilo 90-10 (1,5 litro) (em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçães 6 a 11 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 5,3 g de 2-(7-cloro-2-cianofenotia zinil-(lO))propionato de etilo-(2RS) sob a forma de um merengue amarelo claro.
7-cl orof enotiazinacarboni trilo-(2 ) pode ser obtido da s_e guinte maneira:
a uma solução de 100 g de fenotiazinacarbonitrilo-(2) em
000 cm3 de 1,2-dicloroetano a 50SC, adiciona-se 0,5 g de cloreto de alumínio e 39,7 cm3 de cloreto de sulfurilo em 4 horas. A
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-138mistura reaccional é levada aa refluxo durante 2 horas e depois é agitada 48 horas a 252C. 0 precipitado formado é filtrado, lavado com 2 vezes 200 cra3 de 1,2-dicloroetano e depois com 200 cm de éter etílica e seco a 409C sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) para dar 69,3 g de 7-clorofenotiazinacarbonitrilo-(2) sob a forma de um sólido amarelo esverdeado fundindo a 2359C.
EXEMPLO 89
A 40 cm3 de uma solução etanólica de 3,65 g de 10-^1-/-2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(1)_/propil-(2)jfenotiazinacarbotioamida-(2), série D, saturada em ácido sulfídrico, adicionam-se 10,57 g de 1,2-diaminociclo-hexano. A mistura é aquecida em auto clave a 1502C durante 11 horas e depois diluída com 250 cm3 de acetato de etilo e lavada com 4 vezes 200 cm3 de água destilada.
A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 402C. 0 resíduo é diluido em 200 cm3 de etanol absoluto ebuliente e um ligeiro insolúvel é filtrado. 0 filtrado é agitado a 25SC durante 2 horas e depois arrefecido a 52C durante 12 horas. 0 precipitado formado é filtrado, lavado com 3 vezes 10 cm de etanol frio e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 402C para dar 1,1 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-10-^l-/~2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil_7propil-(2)jfenotiazina, série D, sob a forma de um sólido de cor creme.
= 0,7 (clorofórmio; c = 1,144%).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 0 em Hz).
1,2 a 1,9 (Mt, 12H, -CH2~ do hexa-hidrobenzimidazol e da pirrolidina); 1,6 (D, 0=7, 3H, -CH2); 2,20 (Mt, IH, IH de
NCH2~ da pirrolidina); 2,48 (Mt, IH, NCH- da pirrolidina); 2,65 (DD, 0 = 13 e 5, IH, IH de N-CH2~) ; 3,12 (D, 0 = 5, 2H, -CH20-);
3.15 (Mt, IH, IH de NCH^- da pirrolidina); 3,5 (DD, 0 = 13 e 6,5,
IH, IH de N-CH2~); 3,75 (Mt, 2H, CH-CH do hexa-hidrobenzimidazol);
4.15 (Mt, 0 = 7 - 6,5 e 5, IH, N-CH); 6,90 a 7,25 (Mf, 5H, aromá ticos); 7,35 (DD, 0 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,8 (D, 0=1, IH,
-H em 1) ,
350
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SC 4929
-139Espectro de infravermelhos (CHCl^), bandas características em cm-1: 3400, 2940, 2860, 2800, 1610, 1580, 1550, 1445,
1040.
A 10-£L-/~2-hidraximetil-(2R)-pirrolidinil_7propil-(2)J fe notiazinacarbotioamida-(2), série D, pode ser preparada da segui_n te maneira:
a uma solução de 3,65 g de lO-^l-/—2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_/rpr°PÍI“(2)j f enotiazinacarbonitrilo- (2 ) , série D, em 40 cm3 de piridina anidra, adiciona-se 1,01 cm de trietilamina. A mistura é então saturada em hidrogénio sulfurado por borbulhamento durante 6 horas e depois é agitada a 252C durante 12 horas. A mistura reaccional é então diluída com 600 cm3 de acetato de etilo e é lavada com 3 vezes 200 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) para dar um resíduo que é cromatografado numa coluna (altura: 46 cm; diâmetro: 5 cm) de gel de sílica (0,2-0,06 mm), eluindo com acetato de etilo (3 litros) e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 1 a 15, contendo o produto puro, são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 409C para dar 3,7 g de 10- l-/-2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil_7propil-(2) fenotiazinacarbotioamida-(2), série D, sob a forma de um merengue alaranjado.
10-|l-/”2-hidroximetil-(2R)pirrolidinil-(l)_7propil-(2 )j f enotiazinacarboni tril o-(2 ) , série D, pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma suspensão de 89,1 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(lO))propilo-(2RS) em 2000 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 50 g de (R)-(-)-2-pirrolidinilmetanol. A mistu ra é levada ao refluxo durante 23 horas. Após arrefecimento, a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 resíduo é diluído com 350 cm3 de acetato de etilo, filtrado e o filtrado é lavado com 150 cm3 de água destilada e 2 vezes 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. Após decantação, a fase orgânica ó extraída com 350 cm3 de
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-140Ά 4» ácido clorídrico em solução 3N. Os extractos aquosos ácidos são extraídos com 200 cm3 de acetato de etilo e depois alcalinizados com soda concentrada e reextraídos com 3 vezes 200 cm de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 2 vezes 200 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen trada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar um resíduo que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 46 cm; diâmetro: 8,5 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm) eluindo com misturas de ciclo-hexano e de acetato de etilo 40-10 (12 litros), 70-30 (30 litros) (em volumes) recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 1 a 44 são reunidas e evaporadas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 15,7 g de merengue amarelo, contendo o produto pretendido. Este resíduo é dissolvido em 15 cm3 de óxido de isopropilo e a cristalização é estimulada por raspagem. A suspensão é agitada 12 horas a 2590 e os cristais são filtrados sobre frita de vidro para dar 14,4 g de 10- |l-/_2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_y propil-(2)jfenotiazinacarbonitrilo-(2), série D, = -4,69 (c = 1,166%; clorofórmio).
EXEMPLO 90
A 30 cm3 duma solução etanólica de 2,79 g de 10-^1-/^2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_/propil-(2)]fenotiazinacarbotioamida- ( 2 ) , série L, saturada em ácido sulfídrico adicionam-se 7,98 g de 1,2-diaminaciclo-hexano. A mistura é aquecida em autoclave a 150BC durante 17 horas e depois diluída com 250 cm3 de acetato de etilo e lavada com 4 vezes 200 cm3 de água destilada.
A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, fil trada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é agitado com 6 vezes 30 cm3 de acetonitrilo ebuliente e o óleo obtido é solidificado por agitação com 100 cm3 de óxido de isopropilo. 0 resíduo é cromatogra fado numa coluna (altura: 52 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de sílica (0,2-0,06 mm) eluindo com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol: 60-40 (2 litros) (em volumes) e recolhendo fracções de 120 cm . 0 primeiro litro é eliminado e as fracções 4 a
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1-» a secu contendo o produto puro são reunidas e concentradas até ra sob pressão reduzida (30 mm de mercúrio; 4 kPa) a 40SC para dar 1,8 g de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))- l-/~2-hidroximetil-(2R)pirrolidinil-(l)_7propil-(2) fenotiazina, série L, sob a forma de um sólido amarelo.
A uma solução de 1,8 g de 2-(2a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-10- l-/~2-hidroximetil-(2R)pirrolidinil-(l)_7 propil-(2) fenotiazina, série L, em 14 cm3 de etanol absoluto, ad_i cionam-se 2,9 cm3 de éter cloridrico 2,4N. A solução assim obtida é adicionada gota a gota a 500 cm3 de éter etilico sob agitação viva. Quando a adição está terminada, a suspensão é agitada durante 15 minutos a 259C e a mistura é filtrada, lavada com 3 ue zes 25 cm3 de éter etilico e depois o bolo é seco a 40SC sob pres. são reduzida (10 mm de mercúrio; 1,3 kPa). Obtém-se assim 1,48 g de dicloridrato de 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-lH-benzimidazolil-(2))-10-2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(1)_7propilfenotiazina, série L, sob a forma de um sólido amarelo claro amorfo fundindo a 240SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, ê em ppm, 3 em Hz).
1,3 a 2,10 (Mt, 12H, -CH2~ do hexa-hidrobenzimidazol e da pirrolidina); 1,87 (D, 3=7, 3H, -CH^) ; 3,04 (Mt, IH, IH de
N-CH2~ da pirrolidina); 3,50 a 4,05 (Mt, 6H, IH de N-CH2~ da pirrolidina, N-CH da pirrolidina, -CH20- e N-CH.?-); 4,32 (Mf, 2H,
CH-CH do hexa-hidrobenzimidazol); 4,9 (Mt, IH, N-CH); 7 a 7,55 (Mt, 5H, aromáticos); 7,6 (S largo, IH, -H em l); 7,78 (D largo,
3=8, IH, -H em 3); 10,18 e 11,35 (2Mf, 3H na totalidade, -NH+
B NH2 +).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3060, 2940, 2870, 2740, 2660, 1605, 1575, 1460, 1420,
1060, 1040, 870, 820, 755.
A 10-2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l )_/propil-(2)j fenotiazinacarbotioamida-(2), série L, pode ser preparada da seguinte maneira:
uma mistura de 1,3 g 10-^l-/_2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(1)_7propil-(2 )^ fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, e de
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7*' «·**;’il ^30
-1420,5 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de piridina anidra é saturada por borbulhamento de ácido sulfídrico durante 6 horas a 25SC. A solução límpida obtida é mantida sob agitação durante 12 horas a 25SC. A mistura é desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 2 horas e depois diluída com 150 cm de acetato de etilo e lauada com 6 vezes 100 cm3 de água destilada e com 3 vezes 120 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com acetato de etilo (2 litros) (em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçães 1 a 20 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 0,96 g de 10-^l-/-2-hidroximetil-(2R)pirrolidinil- (1 )_7propil-(2 )j f enotiazinacarbo tioamida-(2 ) , série L, sob a forma de um merengue alaranjado.
10-^1 -/-2-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_/propil-(2 )J f enotiazinacarboni trilo-(2 ) , série L, pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma suspensão de 89,1 g de metanossulfonato de 2-(2-cianofenotiazinil-(lO))propilo-(2RS) em 2 000 cm3 de etanol abs_o luto, adicionam-se 50 g de (R)-(-)-2-pirrolidinilmetanol. A mistura é levada a refluxo durante 23 horas. Após arrefecimento, a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 resíduo é diluido com 350 cm3 de acetato de etilo, filtrado e o filtrado é lavado com 150 cm3 de água destilada e 2 vezes 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. Após decantação, a fase orgânica é extraída com 35D cm3 de ácido clorídrico em solução 3N. Os extractos aquosos ácidos são extra/ dos com 200 cm3 de acetato de etilo e depois alcalinizados com soda concentrada e reextraldos com 3 vezes 200 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 2 vezes 200 cm3 de água des. tilada e depois secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e con centrados até a secura. Sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 503C para dar um resíduo que é purificado por cromatogra69 350
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-143fia em coluna (altura: 46 cm; diâmetro: 8,5 cm) de gel de sllj. ca (0,2-0,06 mm), eluindo com misturas de ciclo-hexano e de aceta to de etilo 80-20 (12 litros) e 70-30 (30 litros) (em volumes), recolhendo fracções de 250 cm3. Os 12 primeiros litros são elimi. nados e as fracções 61 a 118 são reunidas e evaporadas sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 11,0 g de l0-£l-£72-hidroximetil-(2R)-pirrolidinil-(l)_7propil-(2 )J fenotiazinacarbonitrilo-(2), sérÍB L, sob a forma de um merengue amarelo.
EXEMPLO 91
Uma solução de 0,93 g de cloridrato de N -ciano-lO-jT!·-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RSfenotiazinacarboxamidina-(2) e de 1,86 cm3 de propilamina, em 25 cm3 de etanol, é levada a lOOSC durante 16 horas. A mistura reaccional 6 concentrada até à secura a 502C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 13,6 cm; diâmetro: 2,4 cm) de silica (0,04-0,06) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 20-80 (em volumes) (750 cm3) e depois com acetato de etilo puro (750 cm ) e finalmente com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 90-10 (em volumes) (750 cm3), recolhendo fracções de 50 cm3. Os primeiros 1 000 cm3 são eliminados e as fracções 5 a 10 são reunidas e concentradas até à secura a 50SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um sólido que é dissolvido a quente em 4 cm3 de tolueno. A cristalização é estimulada e, após arrefecimento, os cristais são separados por filtração em frita de vidro, secos sob pressão reduzi da (l mm de Hg; 0,13 kPa) a 40SC para dar 0,15 g de N^-ciano-N1-propi1-10-/7l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)Jfenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1549C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, § em ppm, 3 em Hz).
0,93 (T, 3 = 7,5, 3H, -(CH^CH^); 1,6 (D, 3 = 7, 3H,
-CH3); 1,63 (Mt, 2H, -CH^H^Hp ; 1,69 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pirrolidina), 2,54 (Mt em parte mascarado, 4H, -CH2-N-CH2~ da pir rolidina); 2,92 (DD, 3 = 13 e 6,5, IH, IH de ?NCH2-); 3,06 (DD, = 13 e 6, IH, IH de 7NCH2-); 3,30 (Mt em parte mascarado, 2H,
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-144-NHCH2-CH2CH3) 5 4,23 (Mt, 0 = 7 - 6,5 e 6, 1H, /N-CHOí 6,95 a 7,35 (Mt, 6H, aromáticos); 7,42 (D, 0=1, 1H, -H em l); 9,10 (T, 0 = 5,5, 1H, -NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3250, 2970, 2930, 2875, 2780, 2175, 1570, 1545, 1465,
880, 815, 750.
A N -ciano-10-/~l-(pirrolidinil- (1))-propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamidina-(2) pode ser obtida da seguinte maneira:
a uma solução de 38,7 g de dicloridrato de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboximidato-(2) de etilo em 1 500 cm3 de dioxano seco, adicionam-se 21,1 cm de trieti/ amina. A mistura é agitada durante 10 minutos e depois filtrada sobre frita de vidro. Adicionam-se 3,15 g de cianamida ao filtr£ do. A mistura é em seguida levada ao refluxo durante 16 horas. A mistura é concentrada até à secura a 502C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um merengue amarelo, que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 31 cm; diâmetro: 6 cm) de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressâo de azoto (40 kPa) , fluindo com acetato de etilo puro (4 litros) e depois com uma mistura de acetato de etilo e de metanol 95-5 (em volumes) (9 litros) e recolhendo fracçães de 125 cm3. Os 4,5 primeiros 1/ tros são eliminados e as fracçães 47 a 68 são reunidas e concentradas até à secura a 502C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 3,05 g de N -ciano-10-/_l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
Dissolvem-se 2,6 g de N -ciano-10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil-(2) (2RS )_/f enotiazinacarboxamidina-(2 ) em 85 cii? de etanol ebuliente. Após filtração, adicionam-se 1,5 cm3 de etanol clorídrico 5N. A cristalização é estimulada e a mistura é mantida sob agitação durante 12 horas. Os cristais são filtrados em frita de vidro, lavados com 3 vezes 15 cm3 de éter etílico e depois secos, a 402C, sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa) para dar 1,61 g de cloridrato de N -ciano-10-/~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de cristais
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-145amarelos fundindo a 184SC.
dicloridrato de l0-/”l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamidato-(2) de etilo pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 25,16 g de 10-/^1-(pirrolidinil-(1))propil- (2)(2RS)_/fenotiazinacarbonitrilo-(2) em 150 cm3 de etanol a 40SC, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 5 horas. A solução é concentrada até à secura a 50SC. sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 38,7 g de dicloridrato de 10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS fenotiazinacarboximidato-(2) de etilo, sob a forma de um merengue castanho.
EXEMPLO 92
A uma suspensão de 1,6 g de cloridrato do ácido 10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxílico-(2) em 50 cm3 de cloreto de metileno arrefecido a 5SC, adicionam-se 2 cm de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 259C e depois concentrada até à secura a 30SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um residuo amarelo que é retomado em cm3 de cloreto de metileno a 52C. Adiciona-se 1,1 g de ciclopentilmetilamina e a mistura ó agitada 12 horas a 2520 e depois adicionam-se 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de s_ó dio. A mistura é extraída com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada ató a secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa). 0 sólido amarelo obtido (l,6 g) é dissolvido em 30 cm3 de acetonitrilo ebuliente e a solução é filtrada. 0 filtrado é estimulado por raspagem e depois arrefecido sob agitação durante 1 hora. 0 sólido ó separado por filtração, lavado com 2 vezes 2 cm3 de acetonitrilo e seco a 40SC sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). Obtém-se 1,3 g de N-ciclopentilmeti1-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_7fenotiazina carboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos fundindo a 12490.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^, 8 em ppm, 3 em Hz).
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-1461,28 - 1,64 - 1,83 (3Mt, 2H - 4H e 2H respectivamente,
-CH^- de ciclopentilo); 1,7 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,84 (Mt, 4H,
-CH2-CH2- da pirrolidina); 2,18 (Mt, IH, -CH- de ciclopentilo); 2,74 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- da pirrolidina); 3,02 (DD, 3 = 13,5 e 6, IH, IH de >N-CH2-); 3,23 (DD, 3 = 13,5 e 6,5, IH, IH de )N-CH2-); 3,4 (DD, 3 = 7 e 5,5, 2H, -C0NH-CH2-); 4,4 (Mt, 3=7
6,5 e 6, IH, /N-CHt); 6,3 (T, 3 = 5,5, IH, -CONH-) ; 6,9 a 7,20 (Mt, 5H, aromáticos); 7,29 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,65 (D, 3=1, IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3310, 2950, 2B60, 2790, 1630, 1595, 1545, 1460, B70,
825.
EXEMPLO 93
Operando de uma maneira análoga à aqui descrita em seguida no exemplo 103 mas a partir de 3,5 g de cloridrato de cloreto de 10-/” l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/ fenotiazinacarbonilo-(2) em 100 cm3 de diclorometano e de 3,8 g de ciclopropilmetil amina, obtém-se 3 g de N-(ciclopropilmetilamina)-10-/~1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/f enotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um merengue creme que é dissolvido em 20 cm3 de acetonitrilo. Depois adicionam-se 8 cm3 de uma solução 2,4N de ácido clorídrico em éter dietílico. 0s cristais são enxutos, secos sob pressão re duzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 40SC. Obtém-se 2,6 g de cloridrato de N-(ciclopropilmetilamina)-10-/ l-(pirrolidinil-(l))propil- (2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos fundindo a 2202C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 3 em Hz).
0,23 e 0,42 (2 Mt, cada 2H, -CH2~ de ciclopropilo) ; 1,04 (Mt, IH, >CH- de ciclopropilo); 1,77 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,7 a 2 (Mt, 4H, -CH2 da pirrolidina); 2,83, 3,08, 3,55 e 3,73 (4 Mf, cada IH respectivamente, /'>N-CH2~ da pirrolidina); 3,14 (DD, 3 = = 7,5 e 5,5, 2H, -C0NHCH2-); 3,73 (AB limite, 2H, N-CH2~); 4,75 (Mt, IH, )N-CH\); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,53 (S largo,
IH, -H em l); 7,54 (D largo, 3=8, IH, -H em 3); 8,75 (T, 3 = = 5,5, IH, -CONH-).
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SC 4929
-147Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3270, 2780 a 2000, 1655, 1595, 1575, 1560, 1465, 1535,
850, 820, 750.
EXEMPLO 94
Operando de maneira análoga à descrita a seguir no exemplo 103 mas a partir de 3,4 g de cloridrato de cloreto de 10-/~l-(pi_r rolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbonilo-(2) em 100 cm3 de diclorometano e de 4,5 g de ciclobutilmetilamina, obtém-se, após recristalizaçâo em óxido de isopropilo, 1,7 g de N-(ciclobutilmetil )-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos fundindo a 1339C.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^ D, £ em ppm, 3 em Hz).
1,68 (D, 3 = 7, 3H, -CH^) ; 1,82 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 1,7 a 2,2 (Mt, 6 H, -CH2~ de ciclobutilmetilo); 2,59 (Mt, 1 H, ÍCH- de ciclobutilmetilo); 2,65 (Mt, 4 H, N-CH2 da pirrolidina); 2,96 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, 1 Η, 1 H de )N-CH2~); 3,17 (DD, 3 = 12,5 e 6, 1H, 1 H de N-CH -); 3,49 (DD, 3 = 7,5 e 5,5, 2H, -C0NHCH2-); 4,28 (Mt, 3 = 7, 6,5 e 6, 1H, z sN-CH();
6,15 (T, 3 = 5,5, 1H, -CONH-); 6,90 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,27 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3); 7,67 (D, 3=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (K8r), bandas características em cm1: 3270, 2970, 2935, 2865, 2790, 1630, 1595, 1560, 1465,
1540, 870, 830, 745.
EXEMPLO 95
3,12 g de cloridrato de ácido 10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxílico-(2) em 100 cm3 de cloreto de metileno são arrefecidos a uma temperatura próxima de 5SC e adiciona-se, sob agitação, 4 cm de cloreto de tionilo. Após 10 minutos, leva-se a temperatura a 209C e prossegue-se a agitação durante 1 hora. A solução alaranjada obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30SC. 0 merengue amarelo residual é dissolvido em 100 cm3 de cloreto de me tileno e adiciona-se-1he, gota a gota, sob agitação e a uma temperatura próxima de 59C, 1,5 cm3 de alquilamina e depois prosse69 350 NM 890/89 SC 4929
-148gue-se a agitação durante 2 horas. A mistura fraccional é então diluída com 200 cn? de acetato de etilo, lavada sucessivamente com 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com 200 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4090 p_a ra dar 3,2 g de um óleo amarelo. Este produto é dissolvido em 35 cm3 de acetato de etilo e adiciona-se-lhe sob agitação 2,7 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo, a uma temperatura próxima de 58C. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 10 era3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40SC. Obtêm-se assim 2,6 g de cljo ridrato de N-alil-10-/~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_J7fenotiazi nacar box amida- ( 2 ) sob a forma de um sólido beige fundindo a 20BSC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, S em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
1,8 (D, 0=7, 3H, -CH3); 1,9 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 2,84 - 3,10 - 3,58 e 3,74 (4Mf, cerca 1H, -CH2-N-CH - da pirrolidina); 3,77 (Mt, 2H, >N-CH2-); 3,92 (Mt, 2H, -C0NH-CH2-) 4,78 (Mt, 1H, ZN-CH(); 5,10 e 5,19 (2DD, cada 1H, =CH2); 5,92 (Mt, 1H, -CH=) ; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,55 (S largo,
1H, -H em l); 7,58 (D largo, 0=8, 1H, -H em 3); 8,90 (T, 0 = = 5,5, 1H, -C0NH-); 10,88 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm'1: 3260, 2975, 2680, 2610, 2480, 1655, 1590, 1555, 1530,
1460, 995, 910, 825, 750.
EXEMPLO 96
Numa suspensão de 6 g de cloridrato de ácido 10-/~l-(pi_r rolidinil-(1))propil-(2)_/fenotiazinacarboxí1ico-(2), série L, em 190 cm de cloreto de metileno, vertem-se em 5 minutos, sob agita ção, 7,7 cm3 de cloreto de tionilo, mantendo a temperatura na pro ximidade de 59C. A agitação é prosseguida durante 4 horas, aque69 350
NM 890/39
SC 4929
-149cendo a uma temperatura próxima de 2020 e a solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40°C. 0 residuo é dissolvido em 110 cm3 de cloreto de metileno e adiciona-se-lhe uma solução de 2,9 cm3 de alilamina em 30 cm3 de cloreto de metileno, sob agitação, mantendo a temperatura a 95SC e depois prossegue-se a agitação durante 16 horas a 20BC. A mistura reaccional é diluída com 250 cm3 de acetato de etilo, filtrada, lavada sucessivamente com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 492C. 0 resíduo oleoso amarelo (4,7 g) é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de sílica (0,04-0,06 mm) com uma ligeira sobrepressão de azoto (40,5 kPa), eluindo com 2 litros de uma mistura de acetato de etilo e de etanol (90-10 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 6 a 28 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 3,98 g de um óleo amarelo. Dissolve-se este óleo em 50 cm3 de óxido de dietilo e adicionam-se 3,4 cm3 de uma solução 0,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo sob agita ção a 69C. Após uma hora de agitação a 62C, 0 sólido formado é filtrado, lavado com 5 cm3 de óxido de dietilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 40bC para dar, 3,8 g de cloridrato de N-alil-10-/~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2 )_7fenotiazina-
carboxamida-(2), forma L, sob a forma de um sólido amarelo fundiri
do a cerca de 170BC.
♦ 17 ,7 ± 0,59 (c = 1%; metanol).
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, S em ppm, 0 em Hz) .
1,8 (D, 0 = 7, 3H, -ch3: 1 5 1,7 a 2 (Mt, 4H, -CH2~ da pir-
rolidina); 2,83, 3,09, 3,59 e 3,77 (4 Mf, respectivamente cada 1H, >NCH2~ da pirrolidina); 3,77 (Mt, 2H, jN-CH2-); 3,92 (DD, 0 = 7,5 e 5,5, 2H, -C0NHCH2-) ; 4,76 (Mt, 1H, ; N-CH() ; 5,15 (Mt, 2 H, -CH=CH2); 5,92 (Mt, 1H, -CH=CH2); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,55 (5 largo, 1H, -H em l); 7,57 (D largo, 0=8,
1H, -H em 3); 8,85 (T, 0 = 5,5, 1H, -CONH-).
/?
350 NM 890/89 SC 4929
-150Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3260, 2975, 2680, 2580, 12480, 1650, 1640, 1590, 1555,
1460, 1530, 870, 830, 755.
cloridrato do ácido 10-/_l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)_/fenotiazinacarboxílico-(2), série L, pode ser obtido da seguinte maneira:
a uma solução de 1,75 g de potassa em 30 cm3 de glicol, adicionam-se 5 g de cloridrato de 10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil- (2 )_/fenotiazi nacarboxílico-( 2 ) , série L, e agita-se durante horas ao refluxo. Após arrefecimento, a solução amarela obtida 3 3 é diluída com 75 cm de acetona e 5 cm de uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico, filtrada e diluída de novo com 75 cm3 de acetona e 5 cm3 de uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico. Após estimulação, deixa-se cristalizar durante 15 horas a uma temperatura próxima de 5SC. 0 sólido obtido é enxuto, lavado com 10 cm3 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) a 4090. Obtêm-se assim 2,9 g de cloridrato de ácido 10-/~1-( pirrolidinil-(1)) propil-( 2 )_7fenotiazi nacarbo xílico-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo claro fundindo a 200-21090 (fusão pastosa).
EXEMPLO 97
Numa suspensão de 1 g de cloridrato de ácido 10-/”l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxílico-(2) em 30 cm3 de cloreto de metileno, verte-se, durante 5 minutos e sob agitação, 0,5 cm de cloreto de tionilo, mantendo a temperatura na proximidade de 59C. A agitação é prosseguida durante 40 minutos, aquecendo a uma temperatura próxima de 3090, e a solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é dissolvido em 30 cm3 de cloreto de metileno e adiciona-se 0,73 g de (3 metilbuteno-(2)-il)amina e de 0,84 cm3 de trietilamina. A agitação é mantida durante 30 minutos a 209C. A mistura reaccional é diluída com 100 cm de acetato de etilo, lavada sucessivamente com 50 cm3 de uma solução aquosa N de soda e depois com 2 vezes 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio,
350
NM 890/89
SC 4929 tf /
z.
filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo oleoso alaranjado (0,9 g) é dis.
solvido em 35 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de óxido de isopropilo (30-70 em volumes) e adicionam-se 5,5 cm de uma solução 0,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo sob agitação a 6SC. Após uma hora de agitação a 69C, o sólido formado é filtrado, lavado com 5 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob prejj são reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 409C para dar 0,52 g de cloridrato de N-(3-metilbuteno-(2)-il)-10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um sólido creme fundindo a cerca de 1502C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6 + algumas gotas de CD^COOD 8 em ppm, 3 era Hz).
1,69 (S, 6H, -CH=C(CH3)2), 1,79 (D, 3 = 7, 3H, -CH^) ;
1,87 (Mt, 4H, -CH2- da pirrolidina); 3,19 e 3,43 (2 Mt, cada 2H, )N-CH2~ da pirrolidina); 3,66 (DD, 3 = 12,5 e 4,5, 1 Η, 1 H de )N-CH2-); 3,8 (DD, 3 = 12,5 e 8, 1H, 1 H de Z SN-CH2-); 3,88 (T, = 5,5, 2H, -C0NHCH2-); 4,68 (Mt, 3 = 8, 7 e 4,5, 1H, ^N-CHj);
5,23 (T largo, 3 = 5,5, 1H, =CH-); 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos)
7,53 (S, 1H, -H em l); 7,54 (D, 3=8, 1H, -H em 3).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3270, 2965, 2925, 2680, 2610, 2480, 1655, 1595, 1465,
1535, 855, 825, 755.
EXEMPLO 9B
A uma solução de 1 cm3 de cloreto de tionilo em 25 cm3 de cloreto de metileno, adiciona-se 0,78 g de cloridrato de ácido 10l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_J7f enotiazinacarboxílico-(2) em porções, sob agitação e a uma temperatura próxima de 59C e depois prossegue-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura próxima de 209C. A mistura reaccional é então concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC e o resí 3 duo é retomado com 25 cm de cloreto de metileno. A solução obt_i da, agitada e arrefecida a uma temperatura próxima de 5SC, adicio — na-se, gota a gota, 0,75 cm de propargilamina. Após 1 hora, a mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e la
350
NM 890/89
SC 4929
uada com 2 vezes 50 cm de uma solução aquosa saturada de hidroqe nocarbonato de sódio e depois com 50 cm1 de uma solução aquosa s_a turada de cloreto de sódio. A fase orgânica separada é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4Q9C. Obtém-se 0,94 g de um resíduo gomoso amarelo. Este produto é purificado por cromatografia em coluna (altura: 40 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,063-0,04 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa) , eluíndo com 1,5 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (97,5-2,5 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm\ As fracçães 10 a 25 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4O0C. 0 resíduo gomoso amarelo obtido (0,59 g) é dissolvido em 30 cm de éter etílico e adicionam-se-lhe 7 cm3 de uma solução 0,23N de ácido clorídrico em éter etílico. 0 precipitado formado é enxuto, lavado com 2 v_e zes 10 cm1 de éter etílico e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 402C. Obtém-se assim 0,6 g de cloridrato de N-propargil-10-/—l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo claro fundindo a 178-1B09C (fusão pastosa).
RMN de protão (250 MHz, DMSO, <S em ppm, 0 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas á salificação do azoto.
1,82 (D, 3 = 7, 3H, -CH/; 1,88 (Mt, 4H, -0Η2-0Η2~ da pirrolidina); 2,82 - 3,10 - 3,58 e 3,78 (4Mf, cada 1H, -CH2-N-CH2 da pirrolidina); 3,15 (T, 3=2, 1H, =CH); 3,6 a 3,9 (Mt, 2H, xN-CH2-); 4,07 (Mt, 2H, -C0NH-CH2-); 4,72 (Mt, 1H, ?N-CH'); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromáticos); 7,53 (S largo, 1H, -H em l); 7,56 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 9,11 (T, 3 = 5,5, 1H, -C0NH-);
10,5 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3240, 2680, 2610, 2480, 2120, 1655, 1595, 1560, 1530,
1460, 875, 825, 750.
cloridrato de ácido 10-/-1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazina carboxílico-(2) pode ser preparado da ser
-15369 350 NM 890/89 SC 4929 guinte maneira:
a uma solução de 1,7 g de potassa em 20 cm3 de glicol, adicionam-se 3,72 g de cloridrato de 10-/~1-(pirrolidinil-(1))pro pil-(2)(2RS/7fenotiazinacarbonitrilo-(2) e agita-se durante 5 horas ao refluxo. Após arrefecimento, a solução amarela obtida é adicionada com 10 cm3 de uma solução 3N de éter clorídrico e di3 3 luída com 100 cm de acetona e 100 cm de áter etílico e depois filtrada. 0 filtrado amarelo, após estimulação, deixa cristalizar um produto que se enxuga, se lava com 2 vezes 10 cm de éter etílico e seca sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 3,5 g de cloridrato de ácido 10-/-1-(pirrol_i di nil-(1))propil-(2)(2RS)_J7fenotiazinacarboxílico-(2) sob a forma de cristais amarelos claros fundindo a 215-217SC.
EXEMPLO 99
Numa suspensão de 6 g de cloridrato de ácido 10-/_l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)_/fenotiazinacarboxilico-(2), série L, em 190 cm3 de cloreto de metileno, vertem-se em 5 minutos, sob agita ção, 7,7 cm3 de cloreto de tionilo, mantendo a temperatura na pro ximidade de 59C. Prossegue-se a agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 209C e a solução amarela obtida é concentra da até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo é dissolvido em 130 cm3 de cloreto de metileno e adicio na-se-lhe uma solução de 2,45 cm3 de propargilamina em 25 cm3 de cloreto de metileno sob agitação, mantendo a temperatura a 59C, depois prossegue-se a agitação durante 4 horas a 209C. A mistura reaccional é diluída com 200 cm3 de acetato de etilo, filtrada, lavada sucessivamente com 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 499C. 0 resíduo oleoso castanho-escuro (5,32 g) é dissolvido em 70 cm1 de óxido de dietilo ao refluxo. Após arrefecimento, o sólido formado é filtrado, lavado com 10 cm^ de óxido de di. etilo e retomado com 40 cm3 de acetato de etilo, A solução obtida é lauada sucessivamente com 50 cm de água destilada e depois com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, s_e
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NM 890/89 //'
SC 4929 £ ·---A g-154ca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 2,8 g de um merengue castanho-escuro. Retoma-se este merengue com 50 orn de óxido de dietilo e a suspensão obtida é agitada durante 2 horas a 20SC. 0 sólido é filtrado, lavado com 2 vezes 5 cm3 de óxido de dietilo e seco sob pressSo reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 40°C, para dar 1,42 g de N-propar-10-/-l-(pirrolidinil— (l))propil-(2)_7fenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um sólido acre fundindo a 130SC.
/= + 24,8 +. 0,63 (c = 1%; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 0 em Hz).
1,62 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,7 (Mt, 4H, -CH2- da pirroli.
dina); 3,90 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, 1H, 1 H de .'N-CH -) ; 3,02 (DD, 3 = 12,5 e 6, 1H, 1 H de >N-CH2-) ; 3,11 (T, 3 = 2, 1H, -C=CH); 4,08 (DD, 3 = 5,5 e 2, 2H, -C0NHCIH2-) ; 4,2 (Mt, 3 = 7, 6,5 e 6,
1H, ^N-CH(); 6,90 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos); 7,44 (DD, 3=8 e 1, 1H, -H em 3); 7,58 (D, 3=1, 1H, -H em l); 8,85 (T, 3 = = 5,5, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3360, 3300, 3240, 2965, 2880, 2790, 2120, 1635, 1590,
1560, 1460, 1530, 880, 830, 745.
EXEMPLO 100
A uma suspensão de 2,7 g de cloridrato do ácido 10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxllico-(2) em 70 cm de cloreto de metileno arrefecida a 5SC, adicionam-se 3,6 cm3 de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 253C e depois concentrada até à secura a 30SC, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um residuo amarelo que é retomado em 50 cm3 de cloreto de metileno a 53C. Adicionam-se 6,9 g de 3-clorcbenzilamina e a mistura é agitada 12 horas a 25BC, e depois adicionam-se 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de s_ó dio. A mistura é extraída com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 100 cm3 de água destilada e com 100 cm3 de salmoura, seca sobre sulfato de magné69 350 ΝΜ 890/89 SC 4929
sio, filtrada e concentrada até à secura, a 4090, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo castanho-escuro que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2,5 cm) de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com cloreto de metileno (l litro) e recolhendo fracções de 40 cm\ As fracções 12 a 24 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C para dar um sólido creme que é re tomado em 20 cm^ de óxido de isopropilo. 0 sólido é separado por filtração, lavado com 2 vezes 5 cm1 de óxido de isopropilo e seco a 4090 sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). Obtêm-se 2 g de N-( 3-cl orobenziJ)-l 0-/~l-(pirrol idinil-(1)) p ropil-( 2 )_£fenatiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um sólido amarelo fundindo na proximidade de 809C.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^, 6 em ppm, 0 em Hz).
1,68 (D, 3 = 7, 3H, -CH}) ; 1,75 (Mf, 4H, -CH2-CH2~ da pirrolidina); 2,62 (Mt, 4H, -CH2~N-CH2- da pirrolidina); 2,95 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, ΙΗ, 1H de ?N-CH2-) ; 3,17 (DD, 3 = 12,5 e 6, ΙΗ, 1H de >N-CH2-); 4,26 (Mt, 3=7- 6,5 e 6, 1H, 'N-CH/);
4,75 (D, 3 = 5,5, 2H, -C0NH-CH2-); 6,68 (T, 3 = 5,5, 1H, -CONH-);
6,9 a 7,5 (Mt, 10H, aromáticos); 7,71 (D, 3=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3320, 2960, 2930, 2870, 2780, 1640, 1590, 1570, 1530,
1460, 1440, 875, 820, 750.
EXEMPLO 101
Numa suspensão de 3,42 g de ácido 10-/~1-(pirrolidinil—(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxílico-(2) em 100 cm1 de cloreto de metileno, vertem-se sob agitação, durante 5 minutos, 4,44 cm1 de cloreto de tionilo, mantendo a temperatura na proxim_i dade de 59C. A agitação é prosseguida durante 3 horas, aquecendo a uma temperatura próxima de 2090, e a solução amarela obtida é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 3090. 0 resíduo é dissolvido em 80 cm de cloreto de metileno e adiciona-se uma solução de 2 g de 2,3-diclorobenzilamina em 20 cm de cloreto de metileno. A agitação é mantida durante 60 minu
350
NM 890/89
SC 4929
X <4
-156tos a 20ec. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30SC. 0 resíduo é dilu^í do com 150 cm3 de acetato de etilo, lavado sucessivamente com 150 cm3 de uma solução aquosa N de soda e depois com 2 vezes 150 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pres. são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 4050. 0 resíduo oleoso alaranjado é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 25 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de silica (0,04-0,06 mm) sob uma ligeira sobrepressão de azoto (40,5.kPa), eluindo com um litro de cloreto de metileno e recolhendo fracçSes de 100 cm3. As fracçSes 5 a 8 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzi, da (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30eC. 0 resíduo (4,18 g) é retomado em 10 cm3 de etanol, filtrado e as águas-mãe são adicionadas com 5 cm3 de uma solução 3,3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. Após trinta minutos a 5SC, o sólido formado é filtrado, la vado com 2 vezes 3 cm3 de óxido de isopropilo, enxuto e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 4020 para dar 0,6 g de cloridrato de N-(2,3-diclorobenzil)-10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um sólido creme fundindo acima de 260°C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6 + algumas gotas de CD^COOD a uma temperatura de 4132C, δ em ppm, 0 em Hz).
1,75 (D, 3 = 7, 3H, -CH^) ; 1,9 (Mf, 4H, -CH2- da pirroli dina); 3,24 e 3,38 (2 Mt, respectivamente cada 2H, ^Ν-0Η2~ da pirrolidina); 3,54 (DD, 3 = 13 e 6, 1H, 1 H de ^N-CH2~); 3,76 (DD, 3 = 13 e 8, 1H, 1H de ^N-CH2-); 4,63 (S, 2H, -C0NHCH2-);
4,63 (Mt, 3 = 8, 7 e 6, 1H, /Ν-ΟΗζ) ; 7 a 7,55 (Mt, 8H aromáticos); 7,57 (D, 3=8, 1H, -H em 3); 7,59 (S, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3280, 2970, 2930, 2565, 2475, 1655, 1590, 1560, 1465,
1535, 820, 750,
EXEMPLO 102
A uma suspensão de 2,0 g de cloridrato do ácido IO-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxílico-(2) em
350
ΝΜ 890/89
SC 4929
-15760 cm3 de 1,2-dicloroetano arrefecido a 59C, adicionam-se 2,6 cm3 de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 259C e depois concentrada até à secura a 302C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um residuo amarelo que é retomado em 50 cm3 de 1,2-dicloroetano a 59C. Adicionam-se 4,4 g de 2,6-diclorobenzilamina e a mistura é agitada 12 horas a 259C e depois adicionam-se 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de s.ó dio, A mistura é extraída com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 100 cm3 de água destilada e com 100 cm de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura a 409C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 5,8 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 35 cm; diâmetro: 4 cm) de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com uma mistura de cloreto de metileno e de metanol 95-5 (em volumes) (l,2 litro) e recolhendo fracçães de 40 cm3. As fracçães 13 a 25 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40BC para dar um óleo amarelo que é dissolvido em 12 cm3 de acetonitrilo ebuliente. A cristalização é estimulada por raspagem. Após arrefecimento, o sólido é separado por filtração, la. vado com 2 vezes 3 cm3 de acetonitrilo e seco a 40BC sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). ObtÊm-se assim 1,6 g de N-(2,6· -diclorobenzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenoti£ zinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais creme fundindo a 1389C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 3 em Hz).
1,57 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,67 (Mf, 4H, -CH2-CH2- da pirrolidina); 2,52 (Mt mascarado, 4H, -CH2~N-CH2- da pirrolidina); 2,87 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, ÍH, ÍH, de >N-CH2-); 3 (DD, = 12,5 e 6, ÍH, ÍH de >N-CH2-) ; 4,18 (Mt, 3 = 7 - 6,5 e 6,
ÍH, ^N-CHO; 4,68 (D, 3 = 5,4, 2H, -Ch^-NHCO-); 6,9 a 7,6 (Mt, 10H, aromáticos); 8,68 (D, 3 = 4,5, ÍH, -C0NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3440, 3280, 2960, 2870, 2790, 1630, 1590, 1580, 1560,
1530, 1460, 1435, 865, 830, 780, 765, 750.
350
NM 890/89
SC 4929
-158EXEMPLO 103
Numa suspensão de 9,77 g de cloridrato de ácido 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/f enotiazinacarboxílico-(2) em 250 cm de cloreto de metileno, adicionam-se em cinco minutos, sob agitação e a uma temperatura de 4Θ0, 12,7 cm de cloreto de tioni lo e prossegue-se a agitação durante 90 minutos a uma temperatura de 203C. A solução amarela límpida obtida ê concentrada até à s_e cura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40sc e seca, a peso constante, sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 50SC para dar 10,2 g de cloridrato de cloreto de 10-/~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbonilo-(2) sob a forma de uma pasta amarela.
Numa solução de 13,2 g de cloridrato de cloreto de 10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbonilo-(2) em 125 cm3 de cloreto de metileno, adicionam-se, gota a gota, a uma temperatura de 10SC e sob agitação, 26,1 cm3 de 2-metoxibenzilam_i na. A agitação é prosseguida durante 15 minutos a 10SC e 16 horas a 20SC. A mistura reaccional é lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (altura, 64 cm; diâmetro: 3 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com 2 litros de acetato de etilo e recolhejn do fracções de 200 cm3. As fracções 3 a 10 são reunidas e concen tradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40SC para dar 9,3 g de N-(2-metoxibenzil)-10-/~l-(pirrolidinil—(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um sólido cristalino branco fundindo a 1279C.
Dissolvem-se 2 g de N-(2-metoxibenzil)-10-/-1-(pirrolidinil- (1))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) em 80 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de óxido de isopropilo (50-50 em volumes) ao refluxo. Um ligeiro insolúvel é eliminado por fil. tração a quente e, após arrefecimento, a cristalização desenvolva -se. Após 16 horas a 20SC, o sólido formado é filtrado, lavado com 10 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 1,49 g de N-(2-metoxibenzil)69 350
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SC 4929
-159-10-/7 l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos com reflexos amarelos funfindo a 1319C.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^ D, § em ppm, 0 em Hz).
1,68 (D, 0 = 7, 3H, -CH^) ; 1,75 (Mt, 4H, -CH.,- da pirrolidina),· 2,61 (Mt, 4H, 7N-CH2- da pirrolidina); 2,96 (DD, 0 = = 12,5 e 6,5, IH, 1 H de )N-CH2~); 3,14 (DO, 0 = 12,5 e 6, IH Η, IH de zN-CH2-); 3,9 (S, 3H, -OCH^); 4,26 (Mt, 0=7, 6,5 e 6, IH, ^N-CHOí 4,65 (D, 0 = 5,5, 2H, -CONHCl·^-) ; 6,7 (T, 0 = = 5,5, IH, -C0NH-); 6,85 a 7,4 (Mt, 9H, aromáticos); 7,26 (DD, = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,69 (D, 0=1, IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (CHCl^), bandas características em cm1: 3460, 2970, 2880, 2840, 2810, 1655, 1600, 1560,
1460, 1520, 1495, 1245, 1035, 820.
EXEMPLO 104 rolidinil-(1))propil-(2)(2RS )_7fenotiazinacarboxamida-(2) em 100 cm3 de cloreto de metileno arrefecido a -509C, adiciona-se, sob agitação, gota a gota durante 15 minutos, uma solução de 5,01 g de tribrometo de boro em 100 cm3 de cloreto de metileno. A agita ção é mantida a -509C durante 45 minutos e depois a 209C durante 48 horas. Adicionam-se então com precaução, 120 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após agitação até ao fim da libertação de anidrido carbónico, a fase orgâni ca é separada, lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kpa). 0 resíduo merengue amarelo é purificado por cromatografia em coluna (altura: 48 cm; diâmetro: 2,4 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo com 2 litros de acetato de etilo e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 4 a 15 sâo reunidas e concentradas até à secura sob pres são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo merengue amarelo (2,84 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura; 33 cm; diâmetro: 2,4 cm) de gel de sílica (0,06-0,2 mm), eluindo sucessivamente com 25D cm de uma mistura de ciclo-hexano cm de em volu69 350
NM 890/89
SC 4929 .f*
-160e de acetato de etilo (50-50 em volumes), depois com 500 uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (25-75 mes) e depois com 500 cm^ de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracções 7 a 18 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C p_a ra dar 1,9 g de N-(2-hidroxibenzil)-10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil- (2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
Dissolve-se 1,86 g de N-(2-hidroxibenzil)-10-/~l-( pirrol/ dinil-(1))propil-(2)(2R5 )_/fenotiazinacarboxamida-(2) em 22 cm3 de propanol-(2) ebuliente. A esta solução, adiciona-se uma solução de 0,47 g de ácido fumárico em 18 cm3 de propanol-(2) ao refluxo. Após arrefecimento, os cristais formados são lavados com vezes 10 cm3 de éter etílico, filtrados e secos sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 50SC. Obtém-se assim 1,09 g de fumarato de N-(2-hidroxibenzil)-10-2~l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2R5)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais ama relos fundindo a cerca de 805C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, è em ppm, 3 em Hz).
1,64 (D, 3 = 7, 3H, -CHj) ; 1,71 (Mf, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 2,6 a 2,85 (Mt, 4H, ^N-CH2~ da pirrolidina); 3,09 (DD, = 12 e 7,5, 1H, 1 H de iN-CH2~) ; 3,18 (DD, 3 = 12 e 6, 1H,
H de >N-CH2-); 4,32 (Mt, 3 = 7,5, 7 e 6, 1H, /N-CH(); 4,43 (D, 3 = 5,5, 2H, -C0NHCJj2-) ; 6,59 (S, 2 H, -CH=CH- de fumarato) 5
6,75 (T, 3 = 7,5, 1H, -H em 5 do 2-hidroxibenzilo); 6,82 (D, 3 = = 7,5, 1H, -H em 3 do 2-hidroxibenzilo); 6,95 a 7,30 (Mt, 7H, aromáticos, -H em 4 e 6 do 2-hidroxibenzilo); 7,52 (D, 3=8, 1H, -H em 3); 7,60 (S, 1H, -H em l); 9 (T, 3 = 5,5, 1H, -CONH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm-1: 3260, 2965, 28B0, 3200, 2800, 2800, 2000, 1700, 1630,
1590, 1555, 1485, 1460, 980, 870, 815, 755.
EXEMPLO 105
Operando de uma maneira análoga à descrita no exemplo 103, mas a partir de 1,8 g de cloridrato de cloreto de 10-/^1-(pirrol/
350
NM 890/89
SC 4929 dinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarbonilo-(2) em 50 cm3 de diclorometano e de 1,8 g de 2-trifluorometilbenzilamina, obtém-se, após recristalização em óxido de isopropilo, 1,2 g de N-(3-trifluorobenzil)-10-/-l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos fundindo a 112SC.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^ D, è em ppm, 0 em Hz).
1,68 (D, 3=7, 3H, -CH ); 1,75 (Mt, 4H, -CH2~ da pirrolidina); 2,63 (Mt, 4H, )N-CH2~ da pirrolidina); 2,95 (DD, 3 = = 12,5 e 6, 1H, 1 H de 3N-CH2~); 3,18 (DD, 3 = 12,5 e 5,5, 1 H,
H de >N-CH2-); 4,28 (Mt, 3 = 7, 6 e 5,5, 1H 3N-CH(); 4,83 (D, 3=6, 2H, -C0NHCH2-); 6,61 (T, 3=6, 1H, -CONH-); 6,90 a 7,80 (Mt, 9H, aromáticos); 7,30 (DD, 3 = 8 e 1, 1H, -H em 3);
7,72 (D, 3=1, 1H, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm-1: 3310, 2970, 2875, 2795, 1640, 1610, 1595, 1465, 1540,
1315, 1165, 1120, 875, 830, 765, 750.
EXEMPLO 106
Operando de uma maneira análoga à descrita no exemplo 103, mas a partir de 2,5 g de cloridrato de cloreto de 10-/-l-(pirrolidinil-(l) )propil-(2) (2RS )__/f eno tiazi nacarbo nilo-(2 ) em 50 cm3 de diclorometano e de 2,1 g de 2-nitrobenzilamina, obtém-se, após recristalização em óxido de isopropilo, 1,1 g de N-(2-nitrobenzil )-10-/- l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_7fenotiazinacarbox.a mida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 95SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, δ em ppm, 3 em Hz).
1,60 (D, 3=7, 3H, -CHj); 1,67 (Mt, 4H, -CH2- da pirrolidina); 2,52 (Mt, em parte mascarado, 1NCH2~ da pirrolidina); 2,90 (DD, 3 = 12,5 e 6,5, 1H, 1 H de 3NCH2-); 3,02 (DD, 3 = 12,5
6, 1H, 1 H de 3NCH2); 4,21 (Mt, 3=7, 6,5 e 6, 1H, ^N-CHO;
4,76 (D, 3 = 6, 2H, -C0NHC.H2-); 6,9 a 7,3 (Mt, 5H, aromáticos);
7,45 a 7,65 (Mt, 4H, -H em 1 e -H em 3 da fenotiazina, e 2H do 2-nitrobenzilo); 8,07 (D largo, 3=8, 1H, 2-nitrobenzilo); 9,10 (T, 3=6, 1H, -C0NH-).
350
NM 890/89 /7
SC 4929
-162Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3310, 2960, 2875, 2790, 1640, 1610, 1590, 1580, 1460,
1520, 1340, 875, 820, B55, 790, 750.
EXEMPLO 107
A uma suspensão de 3,9 g de cloridrato do ácido 10-/~1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxílico-(2) em 120 cm3 de cloreto de metileno arrefecido a 59C, adicionam-se 5,2 cm3 de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 259C e depois concentrada até à secura a 302C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo amarelo que é retomado em 50 cm3 de cloreto de metileno a 52C. Adicionam-se 5 cm3 de cicljg pentilamina e a mistura é agitada 12 horas a 259C e depois adici_o nam-se 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura é extraída com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 100 cm3 de água destilada e com 100 cm de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtra da e concentrada até à secura a 409C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo amarelo que é dissolvido em 70 cm3 de acetonitrilo ebuliente. A cristalização é estimulada por raspagem. Após arrefecimento, o sólido é separado por filtração, lavado com 2 vezes 3 cm3 de acetonitrilo e seco a 409C sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). Obtêm-se 2,1 g de N-ciclopentil-10-/7 l-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais creme fundindo a 1329C.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^, S em ppm, 3 em Hz).
1,51 - 1,72 e 2,10 (3Mt, de cada 2H, -CH2~ de ciclopentilo); 1,67 (D, 3 = 7, 3H, -CH-j); 1,82 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pirro lidina); 2,68 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- da pirrolidina); 2,98 (DD, = 12,5 e 6,5, IH, IH de 1N-CH2-); 3,19 (DD, 3 = 12,5 e 6, IH,
IH de >N-CH2-); 4,34 (Mt, 3 = 7 - 6,5 e 6, IH, IH de >N-CH2-);
4,40 (Mt, IH, -C0NH-CH<); 6,14 (D, 3 = 7, IH, -C0NH-) ; 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,26 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3);
7,62 (D, 3=1, IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 3300, 2960, 2870, 2790, 1625, 1590, 1540, 1460, 880,
350
NM 890/89
SC 4929
-163830, 750.
EXEMPLO 108
A uma suspensão de 1,6 g de cloridrato do ácido 10-/-1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxilico-(2) em 50 cm3 de cloreto de metileno, arrefecida a 52C, adicionam-se 2 eni de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 252C e depois concentrada até à secura a 302C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo amarelo que é retomado em cm3 de cloreto de metileno a 52C. Adiciona-se 1,1 g de ciclo-hexilmetilamina e a mistura ô agitada 12 horas a 252C e depois adicionam-se 150 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de s_ó dio. A mistura é extraída com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo A fase orgSnica é lavada sucessivamente com 100 cm de água dest_i lada e com 100 cm3 de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura a 40QC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 1,7 g de um sólido amarelo contendo o produto pretendida. 0 sólido obtido é dissolvido em 80 cin de óxido de isopropilo ebuliente e depois filtrado. A solução é estimulada por raspagem e depois arrefecida sob agitação durante 1 hora. 0 sólido é separado por filtração, lavado com 2 vezes 4 cm de óxido de isopropilo e seco a 40SC sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). Obtém-se 1,1 g de N-(ciclo-hexilmetil)-10-ftf l-(pirrolidinil-(l)-propil-(2)(2RS)_7 f enotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais brancos fundindo a 1202C.
RMN de protão (250 MHz, CDCl^, S em ppm, 3 em Hz).
- 1,22 e de 1,5 a 1,8 (3Mt, 2H-3H e 6H respectivamente, -C6Hn); 1»7 0 = 7, 3H, -CH3); 1,85 (Mt, 4H, -CH2-CH2- da pirrolidina); 2,75 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2~ da pirrolidina); 3,03 (DD, 3 = 13 e 6,5, IH, IH de 3N-CH2~); 3,25 (DD, 3 = 13 e 6, IH,
IH de ^N-CH2-); 3,30 (T, 3 = 6, 2H, -CONH-CH -) ; 4,42 (Mt, = 7 - 6,5 e 6, IH, ;N-CH(); 6,38 (T, 3=6, IH, -CONH-); 6,9 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,3 (DD, 3 = 8 e 1, IH, -H em 3); 7,67 (D, 3=1, IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características
350
NM 890/89
SC 4929
-164em cm'1: 3300, 2920, 2850, 2790, 1630, 1595, 1545, 1460, 865,
820, 750.
EXEMPLO 109
A uma suspensão de 2 g de cloridrato do ácido 10-/^1-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxilico-(2) em 60 cm3 de cloreto de metileno arrefecido a 59C, adicionam-se 2,6 cm3 de cloreto de tionilo. A suspensão é agitada 3 horas a 25SC e depois concentrada até à secura a 305C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo amarelo que é retomado em cm3 de cloreto de metileno a 59C. Adicionam-se 5 cm3 de anil_i na e a mistura é agitada 12 vezes a 259C e depois adicionam-se 150 cm de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistjj ra é extraída com 2 vezes 100 cm de acetato de etilo. A fase o_r gSnica é lavada sucessivamente com 100 cm3 de água destilada e com 100 cm de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura a 4090, sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um óleo castanho-escuro que é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2,5 cm) de silica (0,06-0,2 mm), eluindo com cloreto de metileno (l,B litro) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 12 a 36 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg 4 kPa) a 40°C para dar 1,1 g de um sólido creme que é dissolvido em 10 cm de acetonitrilo ebuliente. A solução é estimulada por raspagem e depois arrefecida sob agitação durante 1 hora. 0 sólj. do é separado por filtração, lavado com 2 vezes 1 cm3 de acetonitrilo e seco a 4DSC sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa). Obtém-se 0,75 g de N-fenil-10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)_/fenotiazinacarboxamida-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 1635C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & eni ppm, 3 em Hz).
1,61 (D, 3 = 7, 3H, -CH^); 1,68 (Mf, 4H, -0Η2-0Η2~ da pirrolidina); 2,54 (Mt mascarado, -CH2-N-CH2- da pirrolidina); 2,91 (DD, 3 = 13 e 6,5, 1H, 1H de >N-CH -); 3,06 (DD, 3 = 13 e
6, 1H, 1H de 3N-CH2-); 4,25 (Mt, 1H, ;N-CHC); 6,95 a 7,45 (Mt, 8H, aromáticos); 7,55 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,68
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SC 4929
(S largo, 1H, -H em l); 7,77 (D largo, 0 = 8,5, 2H, aromáticos de fenilo em orto de -C0NH-) ; 10,22 (S, 1H, -C0NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3370, 2970, 2880, 2790, 1650, 1600, 1570, 1560, 1535,
1500, 1470, 825, 750, 690.
EXEMPLO 110
Adiciona-se, em dois minutos, sob agitação e a uma temperatura de 20SC, 0,75 cm3 de água destilada a uma suspensão de 4,7 g de tercio-butilato de potássio em 45 cm de tercio-butanol. A solução obtida, adiciona-se, sob agitação e a uma temperatura de 20SC, uma solução de 2,59 g de 10-/~l-(N-(ciclopropilmetil)metilamino) propil-(2)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, em 15 cm3 de tercio-butanol. A suspensão amarela obtida é então levada ao refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento a uma temperatura de 30SC, adicionam-se sob agitação 4,1 cm3 de 1-iodo-propano e l_e va-se ao refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40eC. 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pres são reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C. 0 resíduo oleoso amarelo (3 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 3,6 cm) de gel de sílica (0,04-0,063 mm) sob lige_i ra sobrepressâo de azoto (40 kPa), eluindo sucessivamente com 2,5 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e depois com 2 litros de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e finalmente 5 litros de acetato de etilo e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 37 a 72 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão redjj zida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 402C para dar 2,52 g de um resíduo oleoso amarelo. 1,62 g deste residuo é dissolvido em 125 cm3 de éter etílico e adiciona-se-1he 1,3 cm3 de uma solução 3,6N de ác_i do cloridrico em éter etílico. Após 16 horas de agitação a 20°C, o precipitado formado é filtrado, lavado com 2 vezes 50 cm3 de óxido de isopropilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67
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-166kPa) a 40SC para dar 1,2 g de cloridra-to de 10-/~l-(N-(ciclopropilmetil)metilamino)propil-(2)_7-N-propilfenotiazinacarboxamida-(2), série L, sob a forma de um sólido amarelo fundindo a cerca de 160BC.
/-^_7q° = + 19,4 +. 0,99 (0,5%; metanol)
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6 + algumas gotas de CD^COOD, δ em ppm, 0 em Hz).
0,27 e 0,53 (2 Mt, respectivamente cada 2H, -CH2~ de cicl_o propilmetilo); 0,9 (T, 0 = 7, 3H, -(CH2)2^—3)» 9 a 1,15 (Mf,
IH, -CH- de ciclopropilmetilo); 1,06 (Τ, 0 = 6,5, 3H, -CH^ do etilamino); 1,55 (Mt, 2H, -CH2C_H2CH3) ; 1,85 (D, 0 = 7, 3H, -CH^) ; 3,03 (D, 0 = 7,5, 2H, >NCH2~ de ciclopropilmetilo); 3,25 (Mt,
4H, ^N-CH2~ do etilamino e -C0NHCH2~) ; 3,45 (D largo, 0 = 14, IH,
H de >NCH2-); 3,83 (DD, 0 = 14 e 7,5, 1 Η, 1 H de >N-CH2~);
4,78 (Mt, IH, >N-CHj; 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromáticos); 7,54 (D, 0=8, IH, -H em 3); 7,54 (S, IH, -H em l).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm1: 3270, 2960, 2930, 2870, 25B0, 2500, 1645, 1590, 1555,
1460, 1535, B75, B30, 755.
l0-/l-(N-( ciclopropilmetil)metilamino)propil-(2 fenç tiazinacarbonitrilo-(2), série L, pode ser preparado da seguinte maneira:
uma mistura de 3,1 g de 10-(1-etilaminopropil-(2))fenotia zinacarbonitrilo-(2), série L, de 1,19 g de carbonato de sódio e de 2,7 g de brometilciclopropano em 32 cm3 de dimetilformamida é aquecida a 150BC durante 9 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional é vertida em 300 cm3 de água destilada e extraída com 3 vezes 150 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 4 vezes 100 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 509C. 0 resíduo oleoso castanho-escuro (3,38 g) é purificado por cromatografia em coluna (altura: 30 cm; diâmetro: 2,5 cm) de gel de silica (0,06-0,20 mm) eluindo com 2 litros de uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracçBes de
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-16760 cm\ As fracçães 4 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 min de Hg; 4 kPa) a 40sC. Obtém-se assim, 1,83 g de 10-/~l-(N-( ciclopropilmetil)metilamino)propil-(2)_7fenotiazinacarbonitrilo-(2), série L, sob a forma de um óleo amarelo.
_ 1,5 +. 0,3θ (l#; clorofórmio)
EXEMPLO 111
A uma solução arrefecida a 0-52C de 3,49 g de dicloridrato de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxiimidato-(2) de metilo em 21 cm de metanol, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,95 cm3 de propilamina em 5 cm3 de metanol em 5 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas a 520 θ depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5020 para dar um resíduo que é retomado com 50 cm3 de água destilada. A solução é lavada com 50 cm3 de água destilada, alcalinizada a pH 9 com soda N. As duas fases são decantadas e a fase orgânica é lavada com 50 cm3 de uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 502C. 0 resíduo é purificado por cromatografia em alumina neutra (altura: 20 cm; diâmetro: 2,1 cm), eluíndo com acetato de etilo puro (375 cm3) e finalmente com misturas de acetato de etilo e de metanol 99-1 (375 cm^), 98-2 (500 cm3), 95-5 (500 cm3), z 5
90-10 (500 cm ) e 80-20 (500 cm (em volumes) e recolhendo fracçães de 25 cm3. As fracçães 46 a 70 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5020 p£ ra dar 1,49 g de 10-/~1-dietilaminopropil-(2)(2RS)_/-N-propilfeno tiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
A 7 cm3 de uma solução acetónica de 0,74 g de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)(2RS)_/_N-propilfenotiazinacarboxamidina-(2), adiciona-se, gota a gota, 1,42 cm3 de uma solução acetónica de ácido clorídrico 3,5 Ν. A mistura é agitada durante 3 horas a 2520 e depois concentrada até a secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5020. 0 resíduo é retomado em 50 cm3 de éter etílico e a suspensão é mantida sob agitação durante 3 horas a 252C
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SC 4929 z ' ~ϊ'
-1680 sólido é filtrado em frita de vidro, lavado com 2 vezes 5 cm3 de éter etílico e seco durante 12 horas sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 1,44 g de dicloridrato de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)(2RS)_/-N-propilfenotiazinacarboxamidina-(2) fundindo a 216-218SC.
RMN de prot2o (250 MHz, DMSO, & em ppm, 3 em Hz).
0,96 (T, 3 = 7,5, 3H, -(CH2)2¾) ; 1,05 a 1,25 (Mt, 6H,
-N(CH2CH3)2); 1,68 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3); 1,87 (D, 3 = 7,5, 3H,
-CH ); 3,21 (Mt, 4H, -N(CH2~CH3)2) ; 3,40 (Mt, 2H, -NH-CH2-);
3,45 (Mt, IH, IH de iNCH2-); 3,8 (Mt, IH, outro H de „'NCH2-);
5,10 (Mt, IH, )N-CHv); 7 a 75 (Mt, 7H, aromáticos); 9,2 e 9,8 (2S, cada IH, C=NH2 +); 10,23 (T, 3 = 5,5, IH, -NH-) ; 10,67 (Mf,
IH, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3300 a 2700, 2650, 2480, 1670, 1620, 1590, 1560, 1460,
1420, 870, 810, 755.
EXEMPLO 112
A uma solução arrefecida a 0-52C de 3,49 g de dicloridrato de 10-/-l-dietilaminopropil-(2) (2RS )_/fenotiazinacarboximidatj3 -(2) de metilo em 21 cm3 de metanol, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,18 cm3 de 2-metil-(2RS)-butilamina em 5 cm3 de metanol em 5 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas a 59C e depois concentrada atô à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar um resíduo que é retomado com 50 cm3 de acetato de etilo. A solução é lavada com 50 cm3 de água dest_i lada, alcalinizada a pH 9 com soda N. As duas fases são decantadas e a fase orgânica é lavada com 50 cm de uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 508C. 0 residuo é purificado por cromatografia numa coluna de alumina neutra (altura: 23 cm; diâmetro: 2,1 cm), eluindo com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano 20-80 (850 cm3), 10-90 (500 cm3) e depois com acetato de etilo pjj ro (500 cm3 e finalmente com misturas de acetato de etilo e de me tanol 95-5 (500 cm3), 90-10 (500 cm3) e 80-20 (500 cm3) (em volu69 350
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SC 4929
-169mss) e recolhendo fracçães de 50 cm3. 0 primeiro litro é eliminado e depois as fracçães 40 a 56 são reunidas, concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50QC para dar 1,33 g de lQ-/~l-dietilaminopropil-(2)(2RS)_7-N-/~2-metil-(2RS)butil_/fenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de um meren gue amarelo.
A 11 cm3 de uma solução acetónica de 1,11 g de 10-/”l-dietilami no propil-(2)(2R5 )_/-N-/~2-metil-(2RS) butil_/f enotiazinacaj? boxamidina-(2) adicionam-se, gota a gota, 2,24 cm3 de uma solução acetónica de ácido clorídrico 3,5N. A mistura é agitada durante 3 horas a 25SC e depois é concentrada até à secura sob pressão rje duzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. 0 resíduo é retomado em 50 cm de éter etílico e a suspensão é mantida sob agitação durante 3 horas a 259C. 0 sólido ô filtrado em frita de vidro, lavado com 2 vezes 5 cm3 de éter etílico e seco durante 12 horas sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 1,07 g de dicloridrato de 10-/~l-die tilaminopropil-(2 ) (2RS )__7_N-/-2-metil-(2RS )butil_7fenotiazinacarboxamidina-(2) fundindo a 212-214SC.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, & em ppm, 0 em Hz).
0,92 (Mt, 6H, -CH(CH3)CH2CH3); 1,08 e 1,18 (2T, 6H,
-N(CH2CH3)2) ; cerca de 1,20 e 1,5 (2Mt, cada 1H, -CH( CH^) CJ^CH^) ;
1.85 (D, 0 = 7,5, 3H, -CH}) ; 1,9 (Mt, 1H, -CH2~CJH( CH})-) ; 3,25 (Mt, 6H, -N(CH2CH3)2 e -NH-CH2-); 3,45 e 3,80 (2Mt, 2H, >NCH2-);
5,12 (Mf, 1H, ?N-CH(); 7 a 7,5 (Mt, 7H, aromáticos); 9,25 e
9.85 (25, cada 1H, C=NH2 +); 10,23 (T, 0=5, 1H, -NH-); 10,75 (Mf, 1H, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), candas caracteristicas em cm-1: 3300 a 2700, 2660, 2490, 1670, 1620, 1595, 1560, 1460,
1420, 870, 810, 755.
EXEMPLO 113
A uma solução arrefecida a 0-59C de 3,49 g de dicloridrato de 10-/l-dietilaminopropil-(2) (2RS)_7fenotiazinacarboximidato -(2) de metilo em 21 cm3 de metanol, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,18 cm de benzilamina em 5 cm3 de metanol em 5
350
ΝΜ 890/89
SC 4929 v=·
-170minutos. A mistura é agitada durante 2 horas a 590 e depois é concentrada até à secura a 50SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo que é retomado com 50 cm3 de água destilada. A solução é lavada com 50 cm de água destilada, alcalinizada a pH próximo de 9 com soda N. As duas fases são deca_n tadas e a fase orgânica é lavada com 50 cm de uma solução semisaturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, fi/ trada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de alumina neutra (altura: 24 cm; diâmetro: 2,1 cm), eluindo sucessivamente com mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo 50-50 (500 cm3), 25-75 (500 cm3), depois com acetato de etilo puro (500 cm3) e finalmente com misturas de acetato de etilo e de metanol 95-5 (500 cm3 e 90-10 (500 cm3) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 35 a 53 são reunidas, concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50SC para dar 0,96 g de N-benzil-10-/~1-dietilaminopropil-(2)(2RStf fenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de um merengue amarelo.
A 11 cm3 de uma solução acetónica de 0,74 g de N-benzil—10—/-l-dietilaminopropil-(2)(2RS )_/fenotiazinacarboxamidina-(2), adiciona-se, gota a gota, 1,42 cm de uma solução acetónica de ácido clorídrico 3,5N. A mistura é agitada durante 3 horas a 2590 e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 5090. 0 resíduo é retomado em 50 cm3 de éter etil/ co e a suspensão é mantida sob agitação durante 3 horas a 2590. 0 sólido é filtrado em frita de vidro, lavado com 2 vezes 5 cm3 de éter etílico e seco durante 12 horas sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,7 kPa) para dar 0,76 g de dicloridrato de N-benzil-10-tf1-dietilaminopropil-(2)(2RS )_7fenotiazinacarboxamidina-(2) fun dindo a 206-20790.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, § em ppm, 3 em Hz).
1,07 e 1,18 (2T, 6H, -N (CH ÇHj) 2) ; 1,9 (D, 3 = 7, 3H,
-CH3); 3,22 (Mt, 4H, -N(ΟΗ?ΟΗ3)?); 3,5 e 3,85 (2Mt, 2H, 3N-CH2-);
4,75 (D, 3 = 6, 2H, -ΝΗ-0Η2~); 5,06 (Mt, ÍH, ^N-CHQ ; 7,05 a
7,55 (Mt, 12H, aromáticos); 9,4 e 9,95 (2S, cada ÍH, >C=NH2 +); 10,43 (Mf, ÍH, _NH+); 10,75 (T, 3=6, -NH-).
350 NM 890/89 SC 4929
-1710 dicloridrato de 10-/~l-dietilaminopropil-(2)(2RS)_7feno tiazinacarboximidato-(2) de metilo pode ser obtido da seguinte ma neira:
em 80 cm3 de uma solução metanólica de 8,0 g de 10-/-1-dietilaminopropil-(2)(2R//fe notiazinacarboni tril o-(2) arrefecida a 0-5SC e mantida sob agitação, faz-se borbulhar, durante 4 horas, ácido clorídrico e deixa-se a mistura agitar durante 12 horas a 252C. 0 metanol é destilado sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30SC e o resíduo é retomado com 50 cm3 de metanol anidro.
solvente ê de novo evaporado sob pressão reduzida (30 mm de Hg;
kPa) e o resíduo ó diluído de novo com 50 cm3 de metanol anidro. Esta operação é repetida mais uma vez para dar finalmente 50 cm3 de uma solução metanólica de dicloridrato de 10-/-1-dietilaminopropil-(2 ) (2RS )__/f enotiazinacarboximida to-(2 ) de metilo.
EXEMPLO 114
A uma solução de 1,76 g de cloridrato de 10-/-1-(pirrolidinil- (1))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxamidina-(2) em 17 cm3 de etanol seco, adiciona-se 0,44 cm3 de cloracetona e 1 g de peo neiro molecular 4 A. A suspensão é mantida ao refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a suspensão é filtrada, concentrada até à secura a 40QC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo que é diluído em 200 cm de 1,2-dicloroetano.
A fase orgânica é lavada com 3 vezes 100 cm3 de água destilada e depois com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura a 40°C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um resíduo que é purificado por cromatografia numa coluna (altura: 15 cm; diâmetro: 2,4 cm) de sílica (0,04-0,06 mm), eluindo com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol 90-10 em volumes (800 cm ) e recolhendo fracçães de 50 cm3. 0s primeiros 300 cm3 de eluido são eliminados e as fracçães 4 a 10 são concentradas até à secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 0,33 g de 2-(4-metilimidazolil-(2))-10-/-1-(pirrolidinil-(1))propil- (2)(2RS)_7fenotiazina sob a forma de um sólido amarelo dourado.
. κ. ·ϊ<*ζ33ί
-17269 350
NM 890/89 SC 4929
A uma solução de 0,30 g de 2-(4-metil-imidazolil-(2))-10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS )_/fenotiazina em 3 cm3 de etanol anidro, adiciona-se 0,64 cm3 de éter clorídrico 1,2N. A mistura é agitada durante 5 minutos e depois ela é concentrada até à secura a 40SC sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) p_a ra dar um resíduo que é retomado em 70 cm de éter etílico. 0 s_ó lido obtido é filtrado em frita de vidro para dar 0,35 g de clori. drato de 2-(4-metil-imidazolil-(2))-10-/~1-(pirrolidinil-(1))propil- (2)(2RS )_7fenotiazina fundindo a 21Q3C sob a forma de um pó castanho.
RMN de protão (250 MHz, DMSO, à em ppm, 3 em Hz).
Em solução em DMSO, observam-se duas formas devidas à salificação do azoto.
1,88 (D, 3=7, 3H, -CH^); 1,75 a 2,1 (Mt, 4H, -CH2~CH2-)
2,4 (S, 3H, -CH^ de 4-metil-imidazolilo-(2); 2,98 - 3,16 - 3,64 e 3,78 (4Mf, cada 1H, -CH2-N-CH2~ da pirrolidina); 3,95 (Mf, 2H, )N-CH -); 4,77 (Mt, 1H, >N-CH\); 7,05 a 7,55 (Mt, 5H, aromáticos); 7,51 (S, 1H, -CH= de 4-metil-imidazolilo-(2) ; 7,73 (S lajr go, 1H, -H em l); 7,78 (D largo, 3 = 8, 1H, -H em 3); 10,58 (Mf, 1H, -NH- de 4-metil-imidazolilo-(2); 15,1 e 15,3 (2Mf, 1H na totalidade, -NH+).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas características em cm1: 2720, 2630, 1640, 1595, 1460, 860, 820, 755.
cloridrato de 10-/~l-( pirrolidinil-(1)) propil-(2 )(2RS_/7fenotiazinacarboxamida-(2) pode ser preparado da seguinte maneira:
a uma solução de 13,63 g de dicloridrato de 10-/-1-(pirro lidinil-(l))propil-(2)(2RS)_7fenotiazinacarboxímidato-(2) de etilo em 150 cm3 de etanol absoluto, adicionam-se 8,4 cm3 de trietiiami na e dilui-se a mistura reaccional com 100 cm3 de etanol seco. Faz-se borbulhar, durante 4 horas, amoníaco gasoso na mistura reajç cional, que é em seguida agitada durante 12 horas a 25SC. A suspensão obtida é filtrada em frita de vidro e o filtrado é concentrado até à secura a 252C sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar um merengue amarelo que é purificado por cromatogra
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-173f i a em coluna de alumina (altura: 23 cm? diâmetro: 4 cm), eluí_n do com misturas de cloreto de metileno e de metanol 95-5 (750 cm ), 50-50 (l 500 cm1) e recolhendo fracções de 125 cm1. 0s primeiros 900 cm1 de eluído são eliminados e as fracções 8 a 11 são reunidas e concentradas até à secura a 2590 sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) para dar 4,5 g de cloridrato de 10-/~ 1-(pirroli. dinil-( 1))propil-(2 ) (2RS )_/f enotiazinacarboxamidina-(2) sob a fo_r ma de um merengue amarelo.
Dissolvem-se 4,3 g de cloridrato de lO-Z-l-ípirrolidinil-(1))propil-(2 ) (2RS )_J7fenotiazinacarboxamidina-(2 ) em 150 cm1 de acetona ao refluxo. A cristalização é estimulada por raspagem. A suspensão é mantida sob agitação aquando do arrefecimento. Após filtração em frita de vidro, obtêm-se 3,35 g de cloridrato de 101-(pirrolidinil-(l))propil-(2)(2RS )_7fenotiazinacarboxamidina-(2) sob a forma de cristais amarelos fundindo a 228-30SC.
EXEMPLO 115
A uma solução de 3,89 g de cloridrato de 10-/~l-(pirrolidinil-(1))propil-(2)(2RS)/7fenotiazinacarboxamidina-(2) em 30 cm1 de etanol, adiciona-se, sob agitação, 1,68 g de hidrogenocarbonao to de sódio e depois 2 g de peneiro molecular 3 A e leva-se a refluxo durante 1 hora. Verte-se então sob agitação e a uma temperatura próxima de 709C, uma solução de 1,84 g de 1-bromobutanona-(2) em 25 cm1 de etanol, gota a gota, durante 6 horas e prossegue-se a agitação ao refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, a suspensão obtida é filtrada e o insolúvel é lavado com 2 vezes 10 cm1 de etanol. As soluções etanólicas são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. 0 resíduo oleoso é retomado com 100 cm1 de cloreto de met_i leno e o insolúvel é eliminado por filtração. A solução clorometilénica é concentrada até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 209C. 0 resíduo é retomado com 125 cm1 de óxido de isopropilo e a suspensão obtida é agitada durante 1 hora. 0 sólido formado é separado por filtração, lavado com 3 vezes 15 cm1 de óxido de isopropilo, enxuto e seco sob pressão reduzida (l mm de Hg; 0,13 kPa) para dar 0,3 g de um sólido amarelo que é
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-174- tf tf tf purificado por cromatografia em coluna (altura: 47 cm; diâmetro: 4 cm) de gel de silica (0,04-0,063 mm) sob ligeira sobrepressão de azoto (40 kPa), eluindo com 1 litro de uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (80-20 em volumes) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 3 a 7 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C para dar 1 g de um merengue amarelo. Este merengue é dissolvido em 50 cm3 de água destilada, adicionada com 20 cm3 de uma solução aquosa de ácido cloridrico N/l0 e a solução é lavada com 3 vezes 20 cm de acetato de etilo. A fase aquosa é alcalinizada com lexlvia de so da e extraída com 3 vezes 50 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas sucessivamente com 50 cm de água destilada e depois com 50 cm3 de uma solução aquosa semi-saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até um volume de 10 cm3 sob pressão reduzida (30 mm de Hg; 4 kPa) a 409C. Após 16 horas de repouso a uma temperatura próxima de 20SC, o sólido formado é enxuto, lavado com 2 cm de acetato de etilo e seco sob pressão reduzida (5 mm de Hg; 0,67 kPa) a 409C. Obtêm-se assim 0,6 g de 10-/~l-(pirrolidinil-(1))pro pil-(2)(2RS)_/-2-(4-etil-imidazolil-(2))fenotiazina sob a forma de um sólido branco fundindo a 1979C.
RMN de protão (250 MHz, DMSO D6, S em ppm, 3 em Hz).
1,24 (T, 3 = 7, 3H, -CH^Hj) ; 1,66 (D, 3 = 7, 3 H, -CHj) ;
1,7 (Mt, 4 Η, -ΕΗ2~ da pirrolidina); 2,55 (Mt, em parte mascarado, >N-CH2~ da pirrolidina e -Ch^CH^) ; 2,98 (AB limite, 2H, >NCH2-); 4,20 (Mt, 1H, >NCH(); 6,73 (S, 1H, -CH= do imidazol);
6,90 a 7,25 (Mt, 5H, aromáticos); 7,46 (D largo, 3=8, 1H, -H em 3); 7,66 (S largo, 1H, -H em l); 12,2 (Mf, ΙΗ, -NH-).
Espectro de infravermelhos (KBr), bandas caracteristicas em cm'1: 3175, 2150, 2965, 2935, 2875, 2790, 1580, 1570, 1460,
875, 815, 750.
A presente invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (i), sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma de uma
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-175associação com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamen tos de acordo com a invenção podem ser utilizados por via parenté rica, oral, rectal ou tópica.
As composições estéreis para administração parentérica, que podem, particularmente, ser utilizadas sob a forma de perfusões são, de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, suspen sões ou emulsões. Como solvente ou veiculo, pode empregar-se a água, o propileno-glicol, um polietileno-glicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. E_s tas composições podem, igualmente, conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias formas, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por radiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, no momento de utilização, num meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são supositórios ou cápsulas rectais, que contêm, além do produto activo, excipie_n tes tais como manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou p_o lietileno-glicóis.
Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou grânulos. Nestas com posições, o produto activo de acordo com a invenção (eventualmente associado a um outro produto farmaceuticamente compatível) é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias além dos diluentes, por exem pio, um lubrificante tal como o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes tais como a água ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente
Z<
//
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C .·· compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes.
As composiçSes para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas ou loçBes.
Em terapia humana, os produtos de acordo com a invenção são particularmente úteis no tratamento de dores de origem traumática, pós-cirúrgica, homotópica, menstrual, cefálicas . .., assim como nos tratamentos diuréticos. As doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento. Para um adulto, elas estão geralmente compreendidas entre 0,25 e 1 500 mg por dia em tomas escalonadas.
De uma forma geral, o médico determinará a posologia que ele pensa ser a mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.
Os exemplos seguintes dados a título não limitativo, ilus tram composiçães do invento.
EXEMPLO A
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados a 25 mg de produto activo (base) possuindo a seguinte composição:
cloridrato de N- (2-clorobenzil )-10-/~1-( pirrol idinil-( !_/ propil-(2)_/fenotiazinacarboxamida-(2), série L ........ 26,9 mg
- amido .................................................. 83 mg silica ................................................. 30 mg estearato de magnésio .................................. 3 mg
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-177EXEMPLO 8
Prepara-se, de acordo com a técnica habitual, uma solução, para administração intra-uenosa, doseada a 25 mg/cm de produto activo (base):
cloridrato de N-( 2-clorobenzil)-10-/~ 1-( pirrolid_i nil-(l))propil-(2)_7fenotiazinacarboxamida-(2), série L ..........................................
ácido ascórbico ..................................
sulfito neutro de sódio ..........................
soda IN (q.s.p. pH 4) .................. cerca de
NaCl (q.s.p. isotonia) ................. cerca de água para preparação injectável ........ q.s.p.
2,69 g 0,100 g 0,050 g 0,08 cm3 0,650 g
100 cm3
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Xz
-178-

Claims (5)

  1. reiuindicaçOes
    1 - Processo de preparação de um novo derivado de fenot/a zina de fórmula geral:
    NH - R „/*1 X R2 na qual:
    o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos ^1 e ^2’ idênticos ou diferentes, representam radicais alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um hetero ciclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais alquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo e o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical N-R e o símbolo R representa um radical cicloalquilo contendo 4 a 6 membros ou fenilo ou representa um radical -CH2R3 no qual R^ é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo
    1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo
  2. 2 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 membros ou um radical fenilo eventualmente substituído (por 1 ou 2 átomos de halogéneo ou por um radical hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo ou nitro) ou um radical heterocíclilo escolhido entre furilo, tienilo ou piridilo e o símbolo R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical ciano, estando entendido que o símbolo X não pode representar o átomo de oxigénio quando, simultaneamente, R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, R^ e R2 são radicais alquilo ou formam, em conjunto, um heterociclo azota do não substituído e Y é um átomo de hidrogénio, ou o símbolo X é um radical N-R. e o símbolo R forma com R, e os
    4 4 átomos ao qual ele está ligado um radical imidazolinilo eventual69 350
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    -179mente substituído por 1 ou 2 radicais alquilo ou um radical hexa-hidrobenzimidazolilo, sendo os radicais alquilo, salvo menção es pecial, lineares ou ramificados e contendo 1 a 4 átomos de carbono, sob as suas formas isómeras e suas misturas, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula geral:
    R - NH2 na qual R é definido como acima, ou uma diamina (se X representa um radical NH e se se quer obter um derivado da fenotiazina na qual R e R^ estão unidos em conjunto para formar com os átomos de azoto e de carbono ao qual eles estão ligados, um radical imidaz_o linilo eventualmente substituído ou hexa-hidrobenzimidazolilo), com um derivado da fenotiazina de fórmula geral:
    na qual Y, R^, R2 são definidos como acima e X é um átomo de enxo fre ou um radical N-R^ no qual R^ é definido como acima, e depois se for caso disso, quando se pretende obter a amida para a qual X é um átomo de oxigénio, se se isolou intermediariamente a tioamida substituída para a qual X é um átomo de enxofre, se oxidar esta tioamida à amida correspondente de modo a não alterar o resto da molécula, e depois se transformar eventualmente o produto obt_i do num sal de adição com um ácido.
    2 - Processo de preparação de um derivado de fenotiazina de fórmula geral:
    69 350
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    SC 4929 *·
    -180-/7¼
    1 I x\z 1
    x
    II c
    - NH - R
    H_C na qual:
    o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos R1 θ R2 idênticos ou diferentes representam radicais alquilo, cicl.o alquilalquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um hete rociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eventual mente substituído por 1 ou 2 radicais alquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo e o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o símbolo R representa um radical cicloalquilo contendo 4 a 6 membros ou fenilo ou representa um radical -CH2R3 no qual R^ é um átomo de hidrogénio um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 membros ou um radical fenilo eventualmente substituído (por 1 ou 2 átomos de halogéneo ou por um radical hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo ou nitro), ou um radical heterociclilo escolhido de entre furilo, tienilo ou piridilo, estando entendido que R^ não pode representar hidrogénio ou alquilo se R^ e R^ são alquilo ou formam um heterociclo azotado não substituído e Y é um átomo de hidrogénio, sendo os radicais alquilo, salvo menção especial, lineares ou ramificados e contendo 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado por se transformar um ácido de fórmula geral:
    69 350
    NM 890/09
    SC 4929
    -181- xR2 na qual Y, R^ e R2 são definidos como acima, ou um derivado reactivo deste ácido, por reacção de uma amina de fórmula geral:
    R - NH2 na qual R é definido como acima, e depois transformar eventualme_n te o produto obtido num sal de adição com um ácido.
  3. 3 - Processo de preparação de um derivado da fenotiazina, para o qual X, Y, R^, R2 e R são definidos como na reivindicação 2, caracterizado por se transformar um nitrilo de fórmula geral:
    CN h3czV 'r2 na qual Y, R^ e R2 são definidos como acima, por forma a obter uma amida substituída a partir de um nitrilo, sem tocar no resto da molécula, e depois transformar eventualmente o produto obtido num sal de adição com um ácido.
  4. 4 - Processo de preparação de um derivado da fenotiazina de fórmula geral:
    69 350
    NM 890/89
    SC 4929 na qual o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, os símbolos R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam radicais alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo ou fo_r mam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a 7 membros e eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais alquilo hidroxialquilo ou acetiloxialquilo, X é um radical N-R^ para o qual R^ é um átomo de hidrogénio e R representa um radical cicloalquilo contendo 4 a 6 membros ou fenilo ou representa um radical -CH2R3 no qual R^ é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 membros ou um radical fenilo eventual mente substituido (por 1 ou 2 átomos de halogêneo ou por um radical hidroxi, alquilo, a/ quiloxi, trifluorometilo ou nitro) ou um radical heterociclilo es colhido de entre furilo, tienilo ou piridilo ou R^ forma com R e os átomos aos quais estão ligados um radical imidazolinilo eventua/ mente substituído ou um radical hexa-hidrobenzimidazolilo e os outros radicais são definidos como anteriormente, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula geral:
    R - NH2 na qual R é definido como acima, ou uma diamina (quando se pretejj de obter um produto para o qual R e R^ formam com os átomos vizinhos um radical derivado do imidazolo) com um iminoéter de fórmula geral:
    69 350
    NM 890/89
    SC 4929 /
    s*'WKt
    Z;
    -183- na qual Y, R^ a R2 são definidos como anteriormente e R' ê um ra dical alquilo (contendo 1 a 10 átomos de carbono) ou com o sal desse produto e depois se transformar eventualmente o produto obtido num sal de adição com um ácido.
  5. 5 - Processo de preparação de um derivado da fenotiazina de fórmula:
    X
    II
    C - NH - R na qual o símbolo Y é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, os símbolos R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam radicais alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo ou formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado contendo 4 a membros eventual mente substituído por 1 ou 2 radicais alquilo, hidroxialquilo ou acetiloxialquilo e X é um radical N-R^ no qual R^ forma com R um radical imidazolilo eventual mente substituído por um radical alquilo, caracterizado por se fazer reagir uma o< -halogenocetona ou um -halogenoaldeído de fórmula geral:
    Hal - CH - CD - R·
    R
    Cy, 69 350
    NM 890/89
    SC 4929
    -184na qual Hal é um átomo de halogéneo e R e R' , idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alqui lo, com um derivado da fenotiazina de fórmula geral:
    nh2 na qual Y, R^ e R2 s3o definidos como na reivindicação 1, ou com um seu sal e depois transformar eventualmente o produto obtido num sal de adição com um ácido.
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