PT91409A - Processo de preparacao de {1}benzotiopirano{4,3-c}pirazolos - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
-3- 69 668 EJS/MAK/P/259
MEMORIA descritiva AGENTES TERAPÊUTICOS O presente invento refere-se a processos para preparaçSo de /~lJTbenzotiopirano/~"4,3-c_7pirazolos novos e à sua activi dade terapêutica com agentes imunomoduladores.
Revela-se na Patente Americana 4 268 516 que certos compostos sSo capazes de suprimir a resposta imune em mamíferos. Estes compostos formam um pequeno grupo de 1,2,3,4-tetra-h.idro-/”lm7benzotiopiranoJ/*"4»3-c>_>7pirazol“3-onas e 2,3-di-hidro/"l 7-Penzotiopirano/“4,3-c_7pi3?azol-3-onas de estruturas respectiva mente A e B
em que n é um inteiro de valor 0 a 2; Ré fenilo, fenilo mono--substituído com cloro, bromo, fluoro, metilo, metoxi, nitro ou trifluorometilo; ou fenilo di-substituído com cloro; e X é hidrogénio ou cloro.
Os processos do presente invento fornecem compostos de fórmula I
I -4- 69 668 EJS/MAK/P/259 em que representa hidrogénio ou juntamente com R2 represen ta uma ligação; R2 juntamente com qualquer de R^ e R^ represen ta uma ligação; R^ representa metilo ou juntamente com qualquer de R2 e R^ forma uma ligação; R^ representa hidrogénio ou juntamente com R^ representa uma ligação; R^ representa metilo ou etilo quando R^ juntamente com qualquer de R^ e R^ forma uma ligação ou R^ representa hidrogénio quando R^ representa metilo; Rg representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, um grupo alquiltio em C^_g, um grupo alquilo em C^g ou um grupo alcoxi em C^_g; R^ representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; e Rg representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi ou um grupo alquilo em 0-^_g.
Entende-se que um grupo contendo uma cadeia de 3 ou mais átomos de carbono pode ser linear ou ramificada por exemplo propilo inclui n-propilo e isopropilo, e butilo inclui n-butilo sec-butilo, isobutilo e tero-butilo. 0 termo "halo" cobre flu- oro, cloro ou bromo.
Um grupo preferido de compostos de fórmula I, em que R^ e R2 representam uma ligação e e R^ representam uma ligação, é representado pela fórmula II
em que R^, Rg, R^ e Rg são como se definiu atrás.
Um grupo ainda preferido de compostos de fórmula I, em que R-^ representa hidrogénio, R2 e R^ representam um ligação e R^ representa hidrogénio, é representado por compostos de fór -5- 69 668 EJS/MAK/P/259 mula III, ou os seus tautómeros
III em que R^, Rg, R^ e Rg são como se definiu atrás.
Um grupo ainda preferido de compostos de fórmula I, no qual R^ e R2 representam uma ligação, representa metilo e R^ representa hidrogénio, é representado pela fórmula IV
em que Rg, R^ e Rg são como se definiu atrás.
Em compostos de fórmula I, R^ pode representar hidrogénio, metilo ou etilo. Em compostos preferidos da fórmula I, representa metilo quando R^ juntamente com qualquer de R2 e R^ forma uma ligação. Em compostos ainda preferidos, R^ represen ta hidrogénio quando R^ representa metilo.
Em compostos de fórmula I, Rg representa adequadamente hi drogénio, halo, trifluorometilo, um grupo alquiltio em por exemplo metiltio e etiltio, um grupo alquilo em C-^, por exemplo metilo ou etilo, ou um grupo alcoxi em C-j^, por exemplo metoxi ou etoxi. De preferencia Rg representa halo, tri- -6- 69 668 EJS/MAK/P/259 fluorometilo ou metiltio, mais preferencialmente halo tal como o cloro ou bromo ou trifluorometilo.
Em compostos de fórmula I, R^ representa preferencialmente hidrogénio. Num grupo ainda preferido de compostos, representa halo, por exemplo fluoro ou cloro, especialmente cloro. Vantajosamente quando representa halo, Rg representa um substituinte que não o hidrogénio, por exemplo um grupo alquilo em G^_g tal como o metilo ou halo.
Em compostos de fórmula I, Rg representa adequadamente hi drogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi ou um grupo alquilo em &l-4 como metilo. Os substituintes podem estar localizados nas posiçSes 6-, 7-, 8-, ou 9- do anel benzénico, de pre ferencia na posição 8- ou 9- do anel benzénico, e especialmente na posição 8-, Em compostos de fórmula I preferidos, Rg re presenta hidrogénio, fluoro, trifluorometilo ou hidroxi. Mais preferencialmente Rg representa hidrogénio ou fluoro, mais pre ferencialmente hidrogénio.
Um grupo preferido de compostos de acordo com o invento são aqueles em que R^ representa hidrogénio ou juntamente com representa uma ligação; R^ juntamente com qualquer de R^ e representa uma ligação; R^ representa metilo ou juntamente com qualquer de R£ e R^ forma uma ligação; R^ representa hidro génio ou juntamente com R^ representa uma ligação; Rg represen ta metilo ou etilo quando R^ juntamente com qualquer um de R2 e R^ forma uma ligação ou Rg representa hidrogénio quando Rg representa metilo; Rg representa halo, trifluorometilo ou um grupo alquiltio em C^g, R^ representa hidrogénio, halo ou tri fluorometilo; e Rg representa hidrogénio, fluoro, trifluorometilo ou hidroxi.
Em compostos de fórmula II os substituintes Rg, Rg, Rr^ e Rg podem ser como se definiu atrás. Um grupo mais preferido de compostos de fórmula II são aqueles em que Rg representa me tilo, Rg representa cloro ou trifluorometilo e R^ representa hidrogénio ou cloro e Rg representa hidrogénio. -7- 69 668 EJS/KAK/P/259
Em compostos de fórmula III, os substituintes Rg, Rg, R^ e Rg podem ser como se definiu atrás. Um grupo mais preferido de compostos de fórmula III é o daqueles em que Rg represen ta metilo, Rg representa bromo ou trifluorometilo e R^ e Rg re presentam, cada um, hidrogénio.
Em compostos de fórmula IV, os substituintes Rg, Rg, R^ e Rg podem ser como se definiu acima. Um grupo mais preferido de compostos de fórmula IV é o daqueles em que Rg representa metilo, Rg representa cloro, bromo ou trifluorometilo, R^ representa hidrogénio ou cloro, especialmente cloro, e Rg repre senta hidrogénio. São compostos particulares de fórmula I: 2- (4-clorofenil)-3a-metil-3a, 4-di-hidro/”l/^henzo^iopi^ano/” 4, 3- c 7nirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2- (4-fluorofenil )-3a-metil-3a, 4-di-hidro/”l__7benzotiopirano/"~ 4, 3- c -7piraz°l"3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(3,4-diclorofenil)-3a-metil-3a,4-di-hidro/”l_7benzotiopirano-/”4,3-£ w7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2- ( 3-clorof enil )-3a-metil-3a, 4-di-hidro/”l_7benzotiopirano/” 4, 3- ç _7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 8-cloro-2-(3,4-diclorofenil)3a-metil-3a,4-di-hidro/ iJTbenzotio pirano/”4,3-c <_7pii‘azol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 3a-metil-2-(4-trifluorometilfenil )-3a, 4-di-hidro/”l_7benzotio-pirano/ 4,3-c, _7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(4-bromo-3-clorofenil )-3a-metil-3a, 4-di-hidro/”l_7benzotiopi-rano/”4,3-c -7pi^azol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-( 3-cloro-4-fluorof enil )-3a-metil-3a, 4-di-hidro/”l_7l>enz°tio-pirano/~4,3-c _7pii*azol“3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3a-metil-3a,4-di-hidro/"l_7benzotiopi-rano/— 4,3-c __7pirazol-3(2H)-ona(incluindo as formas R- e S-) 2-(4-bromofenil)-3a-metil-3a,4-di-hidro/~l_7benzotiopirano/” 4, -8- 69 668 EJS/MAK/P/259 3-c __7pÍraz°l”3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 3a-metil-2-(4-metiltiofenil )-3a, 4-di-hidro/-l_J7Wnzotiopirano-C4,3-ç _7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(4-clorofenil )-8-fluoro-3a-metil-3a,4-di-hidro/""lJTbenzotio-pirano/”4,3-ç _7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(4-clorofenil )-4-metil-l, 4-di-hidro/“lj^benzotiopirano/" 4,3--c i-7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-.(3,4-diclorofenil)-4-metil-l,4-di-hidro/”l__7benzotiopirano-/_“"4,3-£ >J/rpirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2- (4-f luorof enil) -4-metil-l, 4-di-hidro/"l_7benzo tiopirano/"" 4, 3- c _J7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(4-clorofenil)-4-etil-l,4-di-hidro/~l__7benzotiopirano/"" 4,3--c __7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 4- metil-2-(4-trifluorometilfenil)-l,4-di-Mdro/”l_J7benzotiopi-rano/"*4,3-c fJ7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2- ( 4-bromof enil) -4-metil-l, 4-di-hidro/”l_7benzotiopirano/” 4, 3- c <_>7pirazol-3(2H)-ona (incluindo as formas R- e S-) 2-(4-clorofenil)-4-metil/""l_J7benzotiopirano/"4» 3-c _7pirazol--3(2H)-ona 2-(4-fluorofenil)-4-metil/”l_J7benzotiopirano /” 4,3-c __7pirazol--3(2H)-ona 2-(4-clorofenil)-4-etil/”l__7benzotiopirano/”4,3-c _7pirazol--3(2H)-ona 4- metil-2-(4-trifluorometilfenil)/”l__7benzotiopirano/ 4,3-c J-pirazol-3(2H)-ona 2-(4-’bromofenil)-4-metil/”l-7’benzotiopirano/""4,3-c JTpirazol--3(2H)-ona 2-(4-metoxifenil)-4-metil/”l_7benzotiopirano/ 4,3-ç __7pirazol“ -3(2H)-ona 2-(4-clorofenil)-4,8-dimetil/”l__7benzotiopirano/”4,3-ç _7pira- -9- 69 668 EJS/MAK/P/259 zol-3(2H)-ona 2-(3-clorofenil)-4-metil/”l_7henzotiopirano/”4,3-c _7pirazol--3(2H)-ona 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil/“l__7benzotiopirano/“4,3-ç _7pira-zol-3(2H)-ona
Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros quirais e existem em formas opticamente activas diferentes. Quando os compostos de fórmula I contem um centro quiral, os compostos existem em duas formas enantioméricas e o presente invento inclui os enantiómeros e misturas de enantiómeros.
Os enantiómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos especialistas no ramo, por exemplo por cromatografia líquida de alta precisão num suporte quiral, por exemplo sílica com um ligando quiral ligado.
Quando os compostos de fórmula I contêm mais de um centro quiral, os compostos podem existir em formas diastereoisoméri-cas. 0 presente invento inclui cada um dos diaítereoisómeros e misturas de diastereoisómeros. Os diasterioisómeros podem ser separados por métodos conhecidos dos especialistas no ra mo, por exemplo por cristalização seguida por resolução.
Em uso terapêutico, o composto activo pode ser administra do oral, rectal, parenteral ou topicamente, preferivelmente, oral ou topicamente. Gomo tal, as composições terapêuticas t£ mam a forma de qualquer das composiçóes farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentêrica ou tópica.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados para uso nestas composições são hem conhecidos em farmácia.
As composições para administração oral são composições preferidas e estas são formas farmacêuticas conhecidas para tal administração, por exemplo comprimidos, cápsulas, xaropes e sus pensões aquosas ou oleosas.
Os compostos de fórmula I são agentes imunomoduladores, geralmente manifestados como imunosupressores, mas alguns com -10- 69 668 EJS/MAK/P/259 postos, em certos estados de doença, podem exibir actividade imunoestimulante. Os compostos de acordo com o invento são úteis no tratamento de doenças resultantes de reacções imunes aberrantes. As composições farmacêuticas contendo uma quanti dade terapêuticamente eficaz de um composto de fórmula I podem ser usadas para tratar doenças com uma associação imunológica por exemplo rejeição de tecidos, tal como a rejeição dos rins; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide e lupus eri-tematoso sistémico; desordens cutãneas tal como sensibilidade de contacto, eczema e psoríase; e neoplasia, tal como melanoma.
Em tal tratamento, a quantidade do composto de fórmula I administrada por dia será de modo a produzir um efeito terapêu tico e está geralmente na gama de 0,1 a 2000 mg, preferencialmente de 1 a- 500 mg.
Assim, em outro aspecto, o presente invento também inclui um método de tratamento de doenças com uma associação imunológica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula I.
Os processos para a preparação de compostos de fórmula I serão agora descritos. Estes processos formam um outro aspecto do presente invento.
Os compostos de fórmula I que são representados pela fórmula II podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula I, os quais são representados pela fórmula III, por exemplo por reacção com cloroanil.
Os compostos de fórmula I que são representados pela fórmula III podem ser preparados reduzindo compostos de fórmula I que são representados pela fórmula II, por exemplo por reacção com boro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula I que são representados pela fórmula III podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula V 69 668 EJS/MAK/P/259
em que representa metilo ou etilo, R^ representa hidrogénio, R^0 representa carbamoílo ou COOR^, em que R^ representa um grupo alquilo em 0^-4 ou 11111 S^P0 benzilo, com uma hidrazina de fórmula VI
por exemplo por aquecimento a 50-250°C, por exemplo em ácido acético, ou num líquido orgânico inerte contendo um catalisador ácido, por ex. xileno contendo ácido p-tolueno-sulfónico.
Os compostos de fórmula I que sSo representados pela fór mula IV podem ser preparados por reacçSo dos compostos de fór mula V, em que R^ representa hidrogénio, R^ representa metilo e R^0 representa carbamoílo ou COOR^, em que R^ representa um grupo alquilo em ou um grupo benzilo, com uma hidrazina de fórmula VI, por exemplo por aquecimento a 50-250°0 num líquido orgânico inerte contendo um catalisador ácido por exemplo xileno contendo ácido p-tolueno-sulfónico.
Os compostos de fórmula V em que R^q representa carbamoílo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula V em que R^q representa ciano por métodos conhecidos dos especia listas no ramo.
Os compostos de fórmula V em que R^q representa COOR^ podem ser preparados por aquecimento dos compostos da fórmula VII 69 668 EJS/MAZ/P/259 -12- 0
- COCOORg
3 VII Λ5 em que R^ representa um grupo alquilo em C-^ ou um grupo ben-zilo, por exemplo por aquecimento a 100-300°C com pó de vidro ou lã de vidro.
Os compostos de fórmula V em que R^ representa hidrogénio e R10 representa COOR^, em que R^ representa um grupo alquilo em ou um grupo benzilo, podem ser preparados por cicliza-ção de compostos de fórmula VIII
R ^X/300R9 8
CHoC00Rq | 2 9 CHRr- 5
VIII com uma base, por exemplo hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula V em que R^ representa hidrogénio, Rj representa metilo e R-^q representa OOOR^, podem ser prepara dos por reacção de compostos de fórmula V em que R^ representa hidrogénio com um agente de metilação, por exemplo iodeto de metilo na presença de uma base, por ex. metóxido de sódio.
Os compostos de fórmula V em que R^ representa hidrogénio, R^ representa hidrogénio e R^q representa COOR^, em que R^ representa um grupo alquilo em ou um grupo benzilo podem ser
preparados por redução dos compostos de fórmula IX -13- 69 668 EJS/MAK/P/259 por exemplo por reacçS.0 com boro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula V em que R^ representa metilo ou etilo, representa hidrogénio e R-^q representa COORg, em que Rg representa um grupo alquilo em C]_-4 011 11111 SruP° benzilo, po dem ser preparados por alquilaçao de um composto de fórmula IX, por exemplo por reacçSo com um lítio dialquil-cobre ou bro meto de metilmagnésio na presença de cloreto cuproso.
Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas no ramo.
Os compostos de fórmula YII podem ser preparados por reac çSo de compostos de fórmula X 0
R
X com um éster de oxalato de fórmula (COOR^^, em que R^ representa um grupo alquilo em C^-4 ou 11,11 SruPO benzilo na presença de uma base, por exemplo alcoxido de sódio de fórmula NaOR^ por exemplo metóxido de sódio.
Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados por re-acção dos compostos de fórmula XI
em que R^ representa COORg em que R^ representa um grupo alquilo em C3.-4 ou um grupo benzilo, com um éster acrílico de fórmula r5oh=chooor9 por exemplo por aquecimento a 50-250°C na presença de um cata- ./ 69 668 EJS/MAX/P/259 -14- lisador básico por exemplo piperidina.
Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas no ramo.
Os compostos de fórmula X podem ser preparados pela cicli zaçSo de compostos de fórmula XII %
CHGOOH CHRt- 5
XII por exemplo por aquecimento a 50-250°C com ácido sulfúrico e ácido polifosfórico.
Os compostos de fórmula XI podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas no ramo.
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados por re-acçáo dos compostos de fórmula XI em que R^ representa hidro génio com um ácido acrílico de fórmula r5ch=c(r5)cooh por exemplo por aquecimento a 100-130°G na presença de um catalisador básico, por exemplo piperidina.
Crê-se que alguns compostos intermediários de fórmula II, III, IV, V, VII, VIII, X e XII sâo compostos novos. Todos os compostos novos aqui referidos sáo reivindicados como mais um aspecto do invento. 0 invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos náo limitativos. A actividade terapêutica dos compostos do presente inven to foi demonstrada por um teste de hipersensibilidade cutánea (teste GH), no qual os compostos foram administrados parente-ricamente a ratinhos BAlB/c. Este teste foi levado a cabo da seguinte maneira.
Os ratinhos BA1B/c fêmea, com pesos entre 16-24 g, foram -15- 69 668 EJS/MAK/P/259 usados em grupos de oito. 0 abdómen de cada ratinho foi barbeado e foram aplicados 20 yul de uma solução de agente sensi-bilizador, 4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolina-5-ona (oxazolo na) 5% p/v em acetona: etanol (1:1 em volume), á zona barbeada. Imediatamente após a sensibilização, o composto teste foi infectado intraperiotonealmente numa das dosagens listadas abaixo na forma de uma suspensão em 1,5% v/v de ésteres de sorbi-tano, sob o nome comercial Tween 80, em água estéril (100 μΐ). Infectaram-se 100 JjQL da mesma suspensão da mesma forma todas as 24 horas durante mais 7 dias. As dosagens usadas foram se-leccionadas a partir dos seguintes valores: 50; 30; 10; 3; 1; 0,3; 0,1; 0,03 ou 0,01 mg/kg.
Usaram-se dois grupos de oito ratinhos BAlB/c como contro lo simultaneamente com cada teste de forma idêntica à descrita acima com excepção de não se ter incluído composto de teste nas infecçSes diárias.
No sétimo dia após sensibilização, 10yul de uma solução 1% p/v de oxazolona em acetona: azeite (1:1 ou 3: em volume) foram aplicados a uma orelha (a orelha desafiada ("challenged’1) de cada ratinho de teste e do ratinho de controlo. Após 24 h, a espessura da orelha desafiada e a espessura da orelha não desafiada do mesmo animal foram medidas com um micrometro de parafuso. A diferença de espessuras entre a orelha desafiada e a orelha não desafiada de cada animal é uma medida da respos ta do animal à oxazolona. Uma comparação entre a resposta dos ratinhos tratados com o composto de teste e dos ratinhos trata dos com o controlo indica a eficácia do composto de teste como agente imunomodulador. Os compostos foram considerados activos a uma dose particular se se obteve uma redução de 20% ou mais do inchaço da orelha, que foi estatisticamente significante (p^.0,05) de acordo com o teste de Dunnett, entre os grupos tratados e de controlo, em dois de três testes CH, (ou, quando mais do que três testes tiverem sido levados a cabo, numa maioria dos testes) para aquela dose (ver por exemplo Int,
Arch. Allergy, 38, p246-259 (1970)). -16- 69 668 EJS/MAK/P/259
Cada um dos compostos da fórmula I ilustrados na Tabela A abaixo foi activo a 50 mg/kg em dois de três testes a 50 mg/kg a menos que se indique o contrário (ver Notas a seguir a Tabela). A dose mínima eficaz (i.e. a dose mais baixa, das que se usaram, à qual o composto é activo como se definiu acima) para cada composto é dada na Tabela A. 0 número ou números de Exem pio (Ex) listados junto de cada composto indica o processo ou processos ilustrando a preparação daquele composto nos Exemplos.
Tabela A
Ex Nome do composto 11/ 2-(4-clòrofenil)-3a-metil-3a,4- 23 di-hidro/""l^denzotiopirano/-4, 3-c· J-pirazol-3(2H)-ona 12 2-(4-fluorofenil)-3a-metil-3a,4- di -hldro/~"l_7benzotiopirano/”4,3-c J-pirazol-3(2H)-ona 13/ 2-(3,4-diclorofenil)-3a-metil- 24 3a,4-di-hidro/""l__7t>enzotiopirano-/^4,3-c J/pirazol-3(2H) -ona 14 2-(3-clorofenil)-3a-metil-3a,4- di-Mdro/“l_7benzotiopirano/f"4,3-c J- pirazol-3(2H)-ona 15 8-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-3a-metil-3a, 4-di-hidro/""lJTken-Zotio-pirano/~4,3-c _7pirazol-3(2H)-ona 16 3a-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3a, 4-di-hidro/”l__7benzotiopirano-£“4,3-c _-7pirazol-3(2H)-ona
Dose mínima eficaz (mg/kg) 3 50 0,3 3 50 0,3 69 668 EJS/MAK/P/259 -17- Tabela A (continua.) 17 2-(4-bromo-3-clorofenil)-3a-metil- 3a,4-di-hidro/-lJTbenzotiopirano/"”4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 18 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3a-metil- 3 a,4-di-Mdro/-l_7b enzo t i opir ano/"~4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 19 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3a-metil-3a,4-di-hidroj(/"”l<_7benzotiopirano/ 4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 20 2-(4-bromofenil)-3a-metil-3a,4-di-hidro/”-l_7benzotiopirano/~"4,3-ç _J-pirazol-3(2H)-ona 21 3a-metil-2-(4-metiltiofenil)-3a,4-di-b.idro/”li_7benzotiopirano/“4,3-ç _7-pirazol-3(2H)-ona 22 2-(4-clorofenil)-8-fluoro-3a-metil- 3a,4-di-hidro/”l__7b en zo t i o pi r ano/- 4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 25 2-(4-clorofenil)-4-metil-l,4-di-hidro/~"l_7benzotiopirano/”4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 26 2.-(3,4-di clorof enil) -4-me til-1,4-di-Mdro/”l__7benzotiopirano/”"4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 27 2-(4-fluorofenil)-4-metil-1,4-di-hidro/”l_7benzotiopirano/”4,3-ç J-pirazol-3(2H)-ona 28 2-(4-clorofenil)-4-etil-l,4-di-Mdro/““i Tbenzotiopirano/."^, 3-ç J[-pirazol-3(2H)-ona 0,3 3 3 1 50 50 (a) 30 50 (a) 50 50
69 668 EJS/MAZ/P/259 -18- 29/ 34/ 44 4-metil-2-(4-trifluorome tilfenil)-1,4-di-h.idro/”l__7benzotiopirano/""4> 3-c _J7~ pirazol-3(2H)-ona 3 30 2-(4-bromofenil)-4-me til-1,4-di-bidro/""l_7benzotiopirano/~4,3-c _J-pirazol-3(2H)-ona 3 35 2-(4-clorofenil)-4-metil/”1__7-benzotiopirano/”4,3-c _7pirazol-3(2H)-ona 10 36 2-(4-fluorofenil)-4-metil/”l_Tbenzo-tiopirano/”4,3-c >_7pirazol-3(2H)-ona 10 37 2-(4-clorofenil)-4-etil/”lJ7benzo-tiopirano/”4,3-c _7pirazol-3(2H)-ona 50 38 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)/”l__7benzotiopirano/”4,3-c J-pirazol-3(2H)-ona 0,3 39 2- ( 4-br orno f enil) -4-me til/""l__7benzo -tiopirano/""4,3-c _7pirazol-3(2H)-ona 50 40 2- (4-me toxifenil) -4-me til/”ij^enzo -tiopirano/”4,3-c _J7pirazol-3(2H)-ona 50 41 2-(4-clorofenil)-4,8-dimetil/”1J-benzotiopirano/ 4,3-c __7pirazol-3(2H)-ona 3 42 2- (3-clor of enil) -4-me til/”l__7t>enzo-tiopirano/”"4,3-jc ___7pirazol-3(2H)-ona 50 43 2 - ( 3,4-dicl orof enil) -4-me til/”1J-benzotiopirano/”4,3-c J/pirazol-3(2H)-ona 3 Notas: (a) Activo em um de dois testes a 50 mg/kg e activo num teste individual a 30 mg/kg. -19- 69 668 BJS/MAK/P/259
Os compostos do presente invento também mostram activida-de numa variedade de outros rastreios in vivo, que mostram a utilidade dos compostos como imunomoduladores, particularmente na supressão da resposta imune. A administração dos compostos é levada a cabo oralmente, parentericamente ou topicamente. Alguns compostos têm-se revelado activos num teste que determi na os seus efeitos na imunidade humoral por análise dos soros recolhidos no fim dos testes de hipersensibilidade cutanea in duzida por oxazolona descritos acima (testes CH) no que diz respeito a alterações na quantidade de anticorpos anti-oxazo-lona produzidos, e num teste Enxerto (Graft) versus Hospedeiro (Host) semelhante ao usado por Smith SR, Terminelli C, Ki-pilman Cie Smith Y., J. Immunopharmacology 1981;3(2), 133--170.
Nos Exemplos, as partes e percentagens estão em peso e as composições de solventes mistos são dadas em volume. A caracterização foi feita por análise elemental e uma ou mais das seguintes técnicas de espectroscopia: ressonância magnética nuclear, espectroscopia de infra-vermelhos e de massa.
Exemplo 1 a) Tratou-se uma mistura agitada de ácido crotónico (26, 0 g) e tiofenol (33,0 g) com piperidina (5 gotas) e depois aqueceu-se com agitação até 235°0 durante 1 hora. A mistura foi mantida a esta temperatura durante 20 minutos e depois dei xada arrefecer durante 1 hora. Após mais arrefecimento a 10°C foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (160 ml) enquanto se manteve a temperatura abaixo de 55°C. Após arrefecimento num banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambien te durante 66 horas. 0 produto foi vertido sobre gelo (5 volumes), agitado com diclorometano e a fase organica separada.
A fase aquosa foi extraída com diclorometano e os extractos combinados foram lavados com água, secos e evaporados de modo a produzir um resíduo oleoso. 0 resíduo foi destilado para dar 2-metil-4-tiocromanona na forma de um óleo, p.e. 100-110°C -20- 69 668 EJS/MAK/P/259 (0,2-0,4 mm Hg). b) Uma solução quente de oxalato de dimetilo (1,37 g) numa solução obtida a partir de sódio (0,27 g) em metanol seco (10 ml) foi arrefecida à temperatura ambiente e tratada gota a gota com agitação com uma solução de 2-metil-4-tiocromano (l, 07 g) em metanol seco (6 ml), A agitação foi continuada duran te 3 horas e o produto foi então mantido à temperatura ambiente durante 64 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi submetido a partição entre água e tolueno. A camada aquosa foi basificada com hidróxido de sódio 5M, separada, la vada com tolueno e acidificada com ácido clorídrico diluído. A extracção com éter deu 2-metil-4-oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo na forma de um óleo. c) Uma mistura de 2-metil-4-oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo (4,9 g) e pó de vidro (2,4 g) foi aquecida com agitação a 180-185°c durante 30 minutos e depois arrefecida, ex traída com acetona e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo oleoso destilado de forna a dar 2-metil-4-oxo-3-tio-cromanocarboxilato de metilo, p.e. 170-190°C (0,03 mm Hg), na forma de um produto oleoso.
Exemplo 2 a) De uma forma idêntica à do Exemplo la, aqueceu-se uma mistura de ácido crotónico (26 g), 4-tiocresol (37 g) e pipe-ridina (5 gotas), após o que se arrefeceu e tratou com ácido sulfúrico concentrado (150 ml) de forma a dar um sólido bran co que foi recristalizado a partir de gasolina (petrol) (p.e. 60-80° C) de modo a dar 2,6-dimetil-4-tiocromanona, p.f. 58--60°C. b) De uma forma semelhante à do Exemplo 1b, adicionou-se uma solução de 2,6-dimetil-4-tiocromanona (26 g) em metanol seco (100 ml) a uma mistura contendo oxalato de dimetilo (31 g), sódio (6,1 g) e metanol seco (250 ml) e deixou-se reagir para se obter um produto sólido que foi recristalizado a partir de acetato de etilo de modo a dar 2,6-dimetil-4-oxo-3-tiocroma- 69 668 EJS/MAK/P/259
-21- noglioxilato de metilo, p.f. 95-96°C. c) De uma forma semelhante à do Exemplo lc, 2,6-dimetil--4-oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo (18,0 g) e pó de vidro (5,0 g) deram 2,6-dimetil-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de metilo, p.e. 126-134°0 (0,2 mm Hg).
Exemplo 3 a) De uma forma semelhante à do Exemplo la, aqueceu-se uma mistura de ácido trans-2-pentenóico (30 g), tiofenol (30, 8 ml) e piperidina (5 gotas), com agitação, a 225-230°C, após o que se tratou com ácido sulfúrico concentrado (290 ml) de modo a dar um óleo que foi destilado para dar 2-etil-4-tiocro-manona, p.e. 127°C (0,8 mm Hg) na forma de um óleo. b) De uma forma semelhante à do Exemplo 1b, adicionou--se uma solução e 2-etil-4-tiocromanona (16,0 g) em metanol seco (80 ml) a uma mistura contendo oxalato de dimetilo (18,3 g), sódio (3,62 g) e metanol seco (134 ml) para dar 2-etil-4--oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo na forma de um óleo. c) De uma forma semelhante à do Exemplo lc, o aquecimen to de uma mistura de 2-etil-4-oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo (18,1 g) e pó de vidro (8,4 g) para dar um óleo que foi destilado para dar 2-etil-4-oxo-3-tiocromano-carboxilato de me tilo, p.e. 130-134°G (0,05-0,1 mm Hg) na forma de um óleo.
Exemplo 4
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (430 mg) em uma porção a uma soluç&o agitada de 4-oxo-4H-3-tiocromanocarboxilato de etilo (10 g) em metanol (250 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e o solvente foi removido sob pres são reduzida. 0 resíduo foi retomado em água e extraído com éter. Os extractos combinados foram secos e evaporados de for ma a dar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica com hexano/éter (4:1) como fase móvel para dar após evaporação do solvente, 4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de etilo, p.f. 33-34°C. -22- 69 668 EJS/MAK/P/259
Exemplo 5
Adicionou-se brometo de metil magnésio (10 ml de uma solu ção 1,5M em tolueno/tetra-hidrofurano, 75:25) gota a gota durante 15 minutos a uma mistura agitada de 4-oxo-4H-3-tiocrome-nocarboxilato de etilo (4 g), em tetra-hidrofurano seco (100 ml) contendo cloreto de cobre (I) (170 mg) sob azoto a -78°C.
Após adição, a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e deixada a esta temperatura durante uma noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo retomado em ácido clorídrico 0,5M (60 ml) e extraído com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados, secos e evaporados de modo a dar um óleo amarelo que foi purificado por cromato-grafia em coluna usando sílica com hexano/éter 4:1 como fase móvel. A evaporação do solvente deu 2-metil-4-oxo-3-tiocroma-nocarboxilato de etilo na forma de um óleo.
Exemplo 6 a) Aqueceu-se uma mistura de 2-mercaptobenzoa.to de etilo (1,0 g), acrilato de etilo (0,6 ml) e pirrolidina (2 gotas) a 150°C durante 15 minutos. No arrefecimento, a mistura foi diluída com acetato de etilo (15 ml) e lavada com água. A fase orgânica foi seca e evaporada de forma a dar 3-(2-etoxicarbo-nilfeniltio) propionato de etilo na forma de um óleo. b) Adicionou-se uma solução de 3-(2-etoxicarbonilfenil-tio) propionato de etilo (1,0 g) em xileno seco (5 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,14 g); dispersão a 50% em óleo mineral) em xileno seco (10 ml) sob azoto. Após a adição, a mistura reaccional foi levada â ebulição sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi adicionada a água (50 ml) e esta mistura foi extraída com tolueno. Os extractos de tolueno combinados foram secos e evaporados sob pressão reduzida de modo a dar, 4-oxo-3-tio-cromanocarboxilato de etilo na forma de um óleo.
Exemplo 7 -23- 69 668 EJS/MAK/P/259 r a) Adicionou-se oxalato de dimetilo (19,5 g) a uma solução agitada de sódio (3,8 g) em metanol (140 ml) a 20°C. Uma solução de 6-fluoro-4-tiocromanona (15,0 g) em tetra-hidrofu-rano (130 ml) foi adicionada durante 10 minutos com agitação e a solução agitada a 20°0 durante 4 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi submetido a partição entre água (300 ml) e tolueno (100 ml). A camada aquosa foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio 2M, separada e acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco de modo a dar 6-fluoro-4-oxo--3-tiocromanoglioxilato de metilo p.f. 107-108°c. b) De uma forma semelhante à do Exemplo 1 (c) aqueceu--se 6-fluoro-4-oxo-3-tiocromanoglioxilato de metilo (10 g) e pó de vidro (2,5 g) a 180°C durante 25 minutos de modo a dar um óleo que foi purificado por crómatografia flash em sílica usando diclorometano como fase móvel de forma a dar um óleo. Este óleo foi triturado com éter de petróleo (p.e. 40-60°C) de modo a dar um sólido que foi recolhido por filtração de modo a dar 6-fluoro-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de metilo, p.f. 62-69°C. c) Adicionou-se uma solução de 6-fluoro-4-oxo-3-tiocro-manocarboxilato de metilo (3,5 g) em tolueno seco (20 ml) a uma solução obtida a partir de sódio (1,38 g) em metanol seco (60 ml). Esta solução foi aquecida sob refluxo durante 10 mi nutos, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se iodeto de metilo (3,74 ml). A mistura foi agitada durante 21 horas, após o que se adicionou mais iodeto de meti lo (3,74 ml). Esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas arrefecida à temperatura ambiente, neutralizada com ácido acético glacial e evaporada até à secura. 0 resíduo foi submetido a partição entre água e tolueno e a camada aquosa foi separada e lavada com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso e água e de pois secas, filtradas e evaporadas de modo a dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash em sílica, usando éter -24- 69 668 EJS/MAK/P/259 de petróleo (p.e. 60-80°C)/acetato de etilo (85:15), como fase móvel, de modo a dar um sólido amarelo que foi triturado com éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e filtrado para dar 6-fluoro--3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de metilo, p.f. 94°C.
Exemplo 8
Adicionou-se uma solução de 6-cloro-4-oxo-3-tiocromanocar boxilato de metilo (5,2 g) em tolueno seco (l6 ml) e metanol (16 ml) a uma solução obtida a partir de sódio (1,82 g) em me tanol seco (26 ml) aquecendo-se a mistura sob refluxo durante 10 minutos. Após arrefecimento â temperatura ambiente, adicionou-se iodeto de metilo (5,2 ml) e a mistura reaccionai foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, após o que se deixou em repouso à temperatura ambiente durante 4,5 dias. A mistura foi acidificada com ácido acético glacial e depois eva porada até à secura. 0 resíduo sólido foi submetido a partição entre tolueno e água. A camada aquosa foi separada e lavada com tolueno. Os extractos orgânicos combinados foram la vados com solução saturada de bicarbonato de sódio, depois água e secos e evaporados de forma a dar um óleo que foi triturado com éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e filtrados de modo a dar 6-cloro-3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de metilo, p.f. 85-88°0.
Exemplo 9
Adicionou-se uma solução de 4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de etilo (1,5 g) em metanol (5 ml) a uma solução de metóxido de sódio (1,5 g) em metanol (25 ml) com agitação. Após agita ção da mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se iodeto de metilo (4,6 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois levada â ebulição sob refluxo durante 20 minutos. Após repouso à temperatura ambiente durante 16 horas, adicionou-se ácido acético gla ciai (1 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado a água e a mistura foi extraída com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados com uma -25- 69 668 EJS/MAK/P/259 solução saturada de bicarbonato de sódio, água, e secos e evaporados sob pressão reduzida de modo a dar, após recristaliza-çâo a partir de metanol, 3-metil-4-oxotiocromano-3-carboxilato de metilo, p.f. 79-81°C.
Exemplo 10
De forma semelhante à do Exemplo 9, adicionou-se uma solução de 4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de etilo (4,5 g) em eta nol seco (10 ml) a uma solução de sódio (1,75 g) em etanol seco (60 ml) com agitação e tratou-se com iodeto de metilo (13,5 g) de modo a dar um óleo que foi separado por cromatografia em coluna de sílica usando hexano/éter (4:1) como fase móvel de modo a dar, após evaporação do solvente, 3-metil-4-oxo-3-tio-cromanocarboxilato de etilo na forma de um óleo.
Exemplo 11
Adicionou-se ácido p-tolueno-sulfónico (0,2 g) a uma mistura de 3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de metilo (8,0 g) e 4-clorofenil-hidrazina (5,1 g) em xileno seco (800 ml) e a mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas com remoção da água formada na reacção. Durante a reacção fo ram adicionados mais porçães de ácido p-tolueno-sulfónico (0,2 g) e 4-clorofenil-hidrazina (2,5 g) após 16 horas e após 21 hp ras adicionaram-se porçães adicionais de ácido p-tolueno-sulfó nico (0,2 g) e 4-clorofenil-hidrazina (1,2 g). A mistura foi arrefecida, filtrada e depois evaporada de forma a dar um óleo escuro. 0 óleo foi dissolvido em metanol, levado à ebulição com carvão e filtrado a quente. 0 filtrado foi arrefecido e mantido durante 16 horas a 0°G. 0 sólido obtido foi retirado por filtração, lavado e seco de forma a dar 2-(4-clorofenil)--3a-metil-3a,4-di-hidro/""l_i7benzotiopirano/~4,3-c _7pirasol--3(2H)-ona, p.f. 120-121°G.
Exemplo 12-22
De uma forma semelhante á do EXemplo 11, os compostos de fórmula IY foram preparados por reacção dos compostos de fór- 69 668 EJS/MAIí/P/259 -26- mula Y com compostos de fórmula VI como se sumariza na Tabela 1 abaixo. Na fórmula Y R^=CH^ ; R^=H ; R10=COOGH^ e RQ é como se mostra na Tabela 1. Na fórmula YI, Rg e R^ são como se mos tra na Tabela. 1. Quando houver duas linhas num Exemplo, os rea gentes da linha do topo foram aquecidos durante o tempo referi do nessa linha e depois adicionaram-se mais reagentes aquecendo-se a mistura durante o tempo referido na segunda linha.
Notas à Tabela 1 (1) : Uma solução de produto em bruto em acetato de etilo foi lavada com água, seca e evaporada antes da cristalização. (2) : 0 produto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa seguido por cristalização a partir de metanol. (3) : Este peso do sal cloridrato de hidrazina apropriado foi convertido na base livre e usado directamente. (4) : 0 produto foi purificado por cromatografia flash em sílica usando diclorometano/metanol (99:1) como fase móvel. 0 produto foi então cristalizado a partir de metanol. (5) : Como na nota (4) mas o produto foi cristalizado a partir de etanol. -27- 69 668 EJS/MAK/P/259
Saneia 1
Quantidades de Reagentes
/-N (Λ (0 CM CM 4-* /s 0 z rH rH rH w w s-/ LA 00 CM A H o c- A CM O o A H CM CM rH rH rH rH 1—1 rH rH H H 1 1 1 1 1 1 1 1 > C- a CM o o c- A rH • H CM «« O A H rH CM rH 'H u H H H rH rH rH rH rH • (D O Pt Xi H ω •d O N W M o 3 CÕ & H H MD si- 00 MD MD MD MD MD MD MD oo si- a «H O H CM CM Ή" H H H H H H H CM rH CM ω 0) Λ E-i tá o P /-s (D H O O o O o A o O o H a O o LA A H A A A *n M v-/ A H H CM H H H H H H O MD O A A CM si* "tf* CM CM O /-N 00 CA CM H rH O CM rH Ή* o O t CA H bO t> H O H rH CM H CM rH CM CM CM rH H O Ή* MD MD O O VO O MD !> bO * ·» •k •k •k •k •k •k A rH H íA A CM A CM H O ω 1 Ph w w w M> w W m tá tá 10 10 10 tá Cl 10 H O A A MD Ph rH rH tá n Pi tá tí o w o O pq O M CM A A md r- 00 CA H H H H H H H H -28- 69 668 EJS/MAK/P/259
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Taloela 1 Continuação i§ 03
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Exemplo 23
Aqueceu-se uma mistura 3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxi-lato de etilo (0,5 g), 4-clorofenil-hidrazina (0,28 g) e ácido acético glacial (0,2 ml) sob refluxo em xileno (10 ml) durante 20 horas, com remoção da água formada na reacção. Após arrefe cimento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida de modo a dar um óleo que foi cristalizado a partir de metanol de modo a dar 2-(4-clorofenil)-3a-metil-3a, 4-di-hidro/-lJ7henzotiopirano/~4,3-c _7pirazol-3(2H)-ona, p.f. 119-120°C.
Exemplo 24 a) Agitou-se uma solução de 3-metil-4-oxo-3-tiocromano-carbonitrilo (l,0g) em metanol seco (50 ml) a uma temperatura de -5 a 0°C e saturou-se com cloreto de hidrogénio. Após repouso à temperatura ambiente durante 5 dias, o metanol foi re movido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combi nados foram lavados com água secos e evaporados de forma a dar um sólido que foi recristalizado a partir de álcool industrial metilado de modo a dar 3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxamida, p.f. 137-140°C. b) Uma mistura de 3-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxamida (111 mg), 3,4-diclorofenil-hidrazina (88,5 mg), xileno (10 ml) e ácido p-tolueno-sulfónico (0,2 g) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas com remoção da água formada. A mistu ra reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo digerido em metanol fervente e filtrado a quente de modo a remover a goma insolúvel. 0 filtrado foi concentrado e arrefecido de modo a dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco de modo a dar 2-(3,4-diclorofenil)-3a-metil-3a,4-di-hi-dro/~l_7^enzo^ioPÍranoZ""4»3-c J7pirazol-3(2H)-ona, p.f. 100--103°C.
Exemplo 25 -30- 69 668 EJS/HAK/P/259
Agitou-se uma mistura de 2-metil-4-oxo-3-tiocromanocarbo-xilato de metilo (2,8 g) (Exemplo 1) e 4-clorofenil-hidrazina (1,8 g) em ácido acético glacial (5 ml) a 115-120°0 sob azoto durante 25 minutos. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e o produto sólido foi lavado com ácido acè tico e éter de modo a dar 2-(4-clorofenil)-4-metil-l,4-di-hi-dr°/~l_7benzo-tiopirano/_4,3-c _J7pirazol-3(2H)-ona, p.f. 201--204°0.
Exemplos 26-33
De forma semelhante à do Exemplo 25, os compostos de fórmula III foram preparadas por reacçâo dos compostos de fórmula V com compostos de fórmula VI como se sumariza na Tabela 2 abaixo . Nos compostos de fórmula V, R^q=C000Hj, R^=H e e Sg são como se mostra na Tabela 2. Nos compostos de fórmula VI, R^ e Rrj são como se mostra na Tabela 2. NOTAS PARA A TABELA 2 (1) : Reagentes aquecidos a 125-130°0. (2) : Reagentes aquecidos a 115-120°G. (3) : A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter. (4) : Recristalização a partir de metanol. (5) : Recristalização a partir de diclorometano/metanol. (6) : 0 produto foi recristalizado a partir de acetonitrilo e depois purificado por cromatografia flash em sílica usando diclorometano/metanol (9:1) como fase móvel. 0 produto foi então recristalizado a partir de acetato de etilo. -31- 69 668 EJS/MAK/P/259
Tabela 2
/—\ «φ LP v_· Sm* CQ CP CP CP CP CP CO CP cd "—' w V-/ Sm* P o ✓—> /-N Ί /—\ /-> S H H CM H H CM CM H >*__' *_' VV '_' v_> Sm* Φ Γ— oo CO H rH CM CM H Ό o o cr» O H cr» H cr» • H CM CM H CM CM 1—1 CM rH «H w O 1 1 1 1 1 1 1 . M Ol in CO H* O O o co cr» P» o O cr» o Γ-1 cr» o 00 C\J CM H CM CM H CM H S c P fS o O O O O O O O s CP CP CP "Φ -Φ •Φ cr» CP CD CM EH v-/ CD CD -P O £ O LP (D O -H ^“S hfl xl -p H CP ί CM D— O O ω cr» P •H vCD a H H CM CD O O Ph '<! <i CD xl 00 ο LP 00 LP •φ o CD H UO o cr» H cr» tr- 00 Η o ná t> ^ 9» •t A •t •l *s 9» 9s aj H H CM Φ t- CP CP Xl •H •P •Φ O o o o tí *sh LP cr» o o LP Ο rH cu ί> tjfl •V a ·» 0* Φ» ·* •k Pi -w" H CP CO co Cvl LP LP O* H P- rH ιΗ Ph O w ffl M w M O W H > CP CP W CO H H JH rH O O Ph O o m O W o CP Ixi o co 1 m W w W w CO w W !> LP CP CPK CP CP CP CP CP lp w W CM W w M W w « o O O o o o o o M CO c— co cr» o H CM CP <M CM CM CM CP CP CP CP o W3
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Exemplo 34
Agitou-se uma mistura de 2-metil-4-oxo-3-tiocromanocarbo-xilato de etilo (0,43 g), 4-trifluorometil fenil-hidrazina (0,30 g) e ácido acético glacial (1 ml) e aqueceu-se a 125-130°C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se éter (15 ml). 0 precipitado sólido foi re colhido por filtração, lavado com éter e seco de modo a dar 4--metil-2-(4-trifluorometilfenil)-l,4-di-hidro/""l_7benzotiopira-no/~4»3-c __7pirazol-3(2H)-ona, p.f, 200-202°C.
Exemplo 33
Adicionou-se p-cloranil (0,5 g) a uma solução agitada de 2- (4-clorof enil) -4-metil-l, 4-di-hidro/~l_7benzotiopirano/_"” 4,3--c _7pirazol.-3(2H)-ona (0,65 g), preparada como no Exemplo 25, em dimetil sulfóxido (7 ml) e continuou-se a agitação à tempe ratura ambiente durante 1 hora. 0 produto sólido foi recolhi do e lavado com dimetil sulfóxido, acetona e éter de petróleo (p.e. 62-68uc). Os cristais obtidos foram secos de modo a dar 2-(4-clorofenil)-4-metil/~l_7benzotiopirano/""4,3-c ^pirazol--3(2H)-ona, p.f. 206-210°0 (decompõe-se).
Exemplos 36-43
De uma maneira semelhante à do Exemplo 35 preparam-se com postos de fórmula II a partir de compostos de fórmula III como se mostra na Tabela 3 abaixo. R^, Rg, R^ e Rg são os mesmos da Tabela 3. ROTAS PARA A TABELA 3 (1) : Produto lavado com éter. (2) : fcistura reaccional diluída com acetona. 0 produto foi re colhido por filtração, lavado com acetona e depois recris talizado a partir de diclorometano/álcool industrial me-tilado (4:1) 69 668 EJS/MÂE/P/259 -33-Tabela 5 ra /> r-v cd H CM -P s«/ s-r o K-» r-i *Φ la LA χφ Md H" O rH CA LA O C— c— cn 00 CA & ,-v H H CM I H H H H I CM 1 CA V tH u 01 <M CA 1 χφ CM χφ 1 CM 00 • CA LA O C- F- CA C- CM «H H H CM H rH H rH CM Pi Q) o Tá Kd ✓“N LA LA c» ra CM CM O cd cd •k •k P -P ri H H CO Md Md O IA CM a •H o H rH φ W) Λ EH cd ra φ -P 1 ri cd ^~s 0) ri hO oo CA fao o 00 00 rH· Md C- cd H CA CA vo CA LA CA O CM φ O iH m *» •k •k * •k •k tí P •H rH o O o O H O H i—1 φ Td O φ co H OJ CM rH LA O O o o •d a rH rH H rH CM H CA CM cd P Tá -P CA O Md d H "faÒ O CM O LA O CA LA O cd H •k rt 9k •k •k * * •k S H H rH rH rH CM H rH CM CA w o CO 1 tí « ω w M H 00 w M C— rH rH Ph « w w W Íri w O O H H CA H CA w Md H ÍH ri O H rH Ph O O ffl O O K O LA LA CAffi CA CA CO CA CA CA Ph w CM m w w K K m o O O o o O o o O iH r-N /"'Ν P r- 03 CA O CA H CM v£> a C\1 CM CM CA CA CA ΝΛ CM φ v-/ '—y '—f V—/ w co C- CO CA O H (M CA P CA ΓΑ CA CA Φ χφ H- H" o *d K! 5 φ
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P 69 668 EJS/MAK/P/259 -34-
Exemplo 44
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,11 g) em porçSes a uma mistura agitada de 4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)/ 1J-benzotiopirano/~4,3-c >J7pirazol-3(2H)-ona (0,36 g) em etanol absoluto (8 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois vertida sobre água (80 ml). 0 pH foi ajustado a 4-5 com ácido acético glacial. 0 sólido formado foi recolhido por filtraç&o e seco de modo a dar 4-metil-2--(4-trifluorometilfenil )-l, 4-di-hidro/-l__7benzotiopirano/~ 4,3--c __7pirazol-3(2H)-ona, p.f. 200-201°C.
Claims (2)
- 69 668 EJS/MAK/P/259 -35- REIVIHDICAgÕES 1-. - Processo de preparação de compostos de fórmula Iem que R-^ e R2 representam uma ligação, e R^ representam uma ligação, R^ representa me tilo ou etilo; Rg representa hi drogénio, halo, trifluorometilo, um grupo alquiltio em C^_g, um grupo alquilo em C^_g ou um grupo alcóxi em 0^.-6 * ^7 rePr£ senta hidrogénio, halo ou trifluorometilo; e Rg representa hi drogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi ou um grupo alquilo em C^g, caracterizado por compreender a oxidação de compostos de fórmula I em que R^ representa hidrogénio, R2 e R^ representam uma ligação, R^ representa hidrogénio e R^, Rg, R^ e Rg são definidos como anteriormente.
- 22, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R,- representa metilo, Rg representa cloro ou trifluorometilo, R^ representa hidrogénio ou cloro e Rg representa hidrogénio. 3S. - Processo de preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual R^ representa hidrogénio, R2 e R^ representam uma ligação, R^ representa hidrogénio, R^ representa metilo ou etilo; Rg representa hidrogénio, halo, tri fluorometilo, um grupo alquiltio em C1_g, um grupo alquilo em C-^g ou um grupo alcoxi em C-^g; Ry representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; e Rg representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi, ou um grupo alquilo em C^g, caracteri- -36-69 668 EJS/MAK/P/259 /// zado por compreender: a) a redução de compostos de fórmula I, na qual R^ e representam uma ligação, R^ e R^ representam uma ligação e R^, Rg, Rrj, e Rg são definidos como anteriormente; ou t>) a reacção de compostos de fórmula Vna qual R^ representa metilo ou etilo, R^ representa hidrogénio; R1q representa carbamoilo ou COOR^ em que R^ representa um grupo alquilo em ou um grupo benzilo, com uma hidrazi na de fórmula YIVI 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto em que R^ representa metilo, Rg representa bromo ou trifluorometilo e R^ e Rg represen tam, cada um, hidrogénio. 5ê. - Processo de preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação I, na qual R^ e representam uma ligação, representa metilo, R^ e R^ representa hidrogénio, Rg representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, um grupo al-quiltio em C-^g, um grupo alquilo em G-^g ou um grupo alcoxi em C^^g; R^ representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; e Rg representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi ou um grupo alquilo em C^_g, 0&Γ&(ϊ^®Γίζει^0 P°r compreender a reacção de compostos de fórmula V 0 -37- 69 668 ejs/mak/p/259em que R^ representa hidrogénio, R^ representa metilo e R^Q representa carbamoilo ou COORg, em que R^ representa um grupo alquilo em ou um grupo benzilo, com uma hidrazina de fórmula VIR6 VI 6^. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado por se preparar um composto em que Rg representa cloro, bromo ou trifluorometilo, R^ representa hidrogénio ou cloro e Rg representa hidrogénio. Lisboa, _o*rni989 Por THE BOOTS COMPANI PLG - 0 AGENTE OFICIAL -0 -37- 69 668 EJS/MAK/P/259em que R^ representa hidrogénio, representa metilo e R-^ representa carbamoilo ou GOOR^, em que representa um grupo alquilo em 0-^ ou um grupo benzilo, com uma hidrazina de fórmula VIVI 6^. - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracte-rizado por se preparar um composto em que Rg representa cloro, bromo ou trifluorometilo, R^ representa hidrogénio ou cloro e Rg representa hidrogénio. Lisboa, -o Por THE BOOTS COMPMI PLC - 0 AGENTE OEIGIAD -
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