PT92633A

PT92633A - Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92633A
Application number: PT92633A
Authority: PT
Inventors: Roger Alan Parker; Sai Prasad Sunkara
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-12-21
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1990-06-29
Also published as: AU621434B2; PH26687A; IL92796A0; CN1043711A; HUT52492A; FI896134A0; NO895158L; NO895158D0; DK650089A; EP0374886A3; CA2005991A1; FI896134A7; ZA899742B; AU4693089A; DK650089D0; EP0374886A2; KR900009620A; JPH02221269A; NZ231856A; HU896706D0

Description

MERRELL ΡΟΚ PHARMACEUTICALS I NC, 11 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS CETÕNICOS DO FURANQ COM ACÇflQ ANTI-RETROVrRAL E DE COMPOSICDES FARMACÊUTICAS QUE 0$ CONTEM"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a utilização de certas al-quil-cetonas substituídas derivadas do furano no tratamento de in fecçoes retrovirais incluindo infecçães KIV,

Antecedentes da Invenção

Um grande esforço de investigação esta presentemente orí entado para o desenvolvimento, tratamento e cura de fnfecçoes virais nos seres humanos e nos animais, A incidência notável da sTjn drome de imunodeficiencia aquirida CSIDA] e do complexo relaciona^ do com a SIDA (ARC1 nos seres humanos esta a aumentar com uma velocidade alarmante, A taxa de sobrevivência de cinco anos para os doentes de SIDA é desanimadora e os doentes com SIDA cujo sistema imunologico foi gravemente diminuído pela infecçao sofrem de nume rosas infecçães oportunistas incluindo o sarcoma de Kaposi e a pneumonia Pneumocystis cTirntntt, Não se conhece atnda a cura e os tratamentos correntes são grandemente desprovidos de prova adequa da de eficiência e apresentam numerosos efeitos indesejãveis, 0 medo da doença tem resultado num ostracismo social e discriminação sobre aqueles que são portadores ou se suspeita que são portadores

Os retrovírus são urna classe de vTrus de· ácido ribonucleico (RNA) que se replicam por utilização da transcriptase inversa para formarem um DNA de cadeia complementar (cDNA), a partir da qual se produz DNA prÕ-viral de cadeia dupla, Este DNA prõ-viral ê, em se guida, incorporado casualmente no DNA cromossÕmico da célula hospedeira, A transcrição e tradução subsequentes do DNA de genoma virai integrado resulta na replicação do vírus através da síntese de RNA e proteínas específicas do vírus.

Muitos dos retrovírus conhecidos são oncogenitos ou causa^ dores de tumor, De facto, veríficou^se que os primeiros dois re-trovírus humanos descobertos, designados por vírus I e II de leucemia de celulas-T humana ou HTLV-I e II causam leucemias raras nos seres humanos apos infecção-dos 1infocitos-T, Verificou-se que o terceiro destes vírus humanos a ser descoberto HTLV-III, desig-

—I nado presentemente por HIV causa a morte das células apos a infec ção dos linfocitos, tendo sido identificado como o agente causador da síndrome de imunodeficiencta adquirida (SIDAI e do complexo re lacionado com a SIDA CARCJ«

Entre as substancias que mostraram antertormente activida^ de contra HIV e outros retrovírus tncluem-se diversos compostos como a aztdotimidina, a castanospermina e a heparina,

Os inventores descobriram agora que as furan.o-cetonas subs tituídas, mais específicamente furano-cetonas substituídas na po-síção-5 do núcleo furãnico, por grupos alquilo ou alcenilo de ca·* deia longa ligados ao núcleo do furano, quer dtrectamente, quer através de uma ponte eter ou tioéter ou atravÕs de uma ponte de / oximetilo ou tiometilo, são utilizáveis no tratamento de infec-ções retrovlrals diversas, incluindo o tratamento das SIDA e ARC que resultam da infecção por KIV ou por outros retrovirus.

Resumo da Invenção

Os compostos antl-retrovTrus da presente Invenção tem a formula geral 0

CD na qual Y representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de en xofre; n representa zero ou o numero inteiro 1; R representa um grupo alquilo Cg^g de cadeia linear ou ramificada ou alcenllo cg^£Q ^ cAdeía linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas; e R.j representa um grupo alquilo

V /

Descrição Pormenorizada da Invenção

Na formula geral I o substituinte representado por R pode ser uma cadeia fif drocarbonada saturada linear ou ramificada com 8 a 2Q Htomos de carbono, caso em que o grupo representado por R p£ de ser representado por uma cadeia alquTltca de fórmula geral Cqtí2q+i na qual q representa um numero inteiro de 8 a 20; ou R re presenta uma cadeia Eiidrocarbonada insaturada linear ou ramificada com 8 a 20 ãtomos de carbono e 1 a 4 ligações duplas, caso em que o grupo representado por R pode ser representado pela formula geral C Hg_zx]na 9ua^ 9 representa um numero inteiro de 8 a 20 e z representa um numero inteiro de 1 a 4, correspondendo ao numero de ligações duplas na cadeia,

Exemplos ilustrativos de cadeias hidrocarbonadas saturadas lineares ou ramificadas representadas por R são, por exemplo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, 3,7-dimetil-octilo, 2,4-dietil-fiexadecilo, 3-metiloçtadecil o, 1,7,10-trimêtiT_ undecilo, pentadecilo, bexadecilo, eicosilo, heptadeci'1 o, 3-pro-pilnonilo e octilo,

Exemplos representativos de cadeias bidrocarbonadas insa-turadas lineares ou ramificadas contendo 1 a 4 ligações duplas, que podem ser representadas pelo stmbolo R, são, por exemplo, 10--undecilo, 9,12-octadecadienilo, 3,7 JNtrimeti 1-2,6,10-pentadeca trienilo, 3,7-dimetil-2,6-octadienilo, 5,9-dimeti1-2,4,8-decatrie ntlo, 4,6-dimetf1QCta-3-eni1 o, 1 ,2,5,9-tetrametfl-2-4,8~decatrie-nilo, l-eteriil=2,4,6-decatetriébilo e 2-hexadecentlo,

Exemplos representativos de grupos alquilo inferiores de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono que podem ser representados pelo símbolo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, rr-butilo, terc-butilo, neopentilo e _n~hexilo,

Os novos eteres furfurTlicos e tioeteres furfúrTlicos de fÕrmuia geral II

(Π) na qual Y‘ representa um atomo de oxigénio ou um atomo de enxofre divalente, constituem um aspecto preferido da presente invenção, Dos compostos de formula geral ΓΓ aqueles em que Y‘ representa um atomo de enxofre divalente são os compostos maís preferidos, Também, os com postos de fórmula geral II na qual R-j representa um grupo alquilo de cadeia linear são compostos preferidos em relação aos derivados alquTl de cadeia ramificada, Os compostos em que R-j representa um grupo metilo são particularmente preferidos. Os compostos em que R repre senta uma cadeia ramificada são preferidos em relação aos compostos em que R representa uma cadeia hidrocarbonada linear, Os compostos em que R representa uma cadeia insaturada são preferidos em relação aos compostos em que R representa uma cadeia saturada, ) sendo os maís preferidos aqueles em que R comporta uma única liga_ ção dupla. Também os compostos em que R tem 13 a 18 ãtomos de car^ bono são compostos preferidos, Um outro aspecto da presente inven ção e numa composição- farmacêutica para o tratamento de infecção retroviral que contem um composto de formula geral II e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, Outro aspecto pre ferido da presente invenção e a utilização dos compostos de fórmu la geral I como agentes anti-retrovirais, De preferencia, utilizam-se os compostos de formula geral I na qual R-| representa um grupo alquilo de cadeia linear, sendo os compostos mais preferidos para aplicação aqueles em que R^ representa um grupo metilo. Outro aspecto preferido e a utilização dos compostos de formula geral I como agentes anti-retrovirais, em que o grupo representado por R-j tem 13 a 18 ãtomos de carbono, A utilização de compostos de formula geral I na qual Y representa um átomo de oxigénio ou

I de enxofre e n rèpresenta o numero 1 e tambãm um aspecto preferido, sendo o mais preferido quando Y representa um átomo de enxofre, A utilização de compostos de formula geral I como agentes anti-retrovirais na qual R representa uma cadeia fudrocarbonada insaturada com 1 a 4 ligações duplas e preferida ã aplicação de compostos em que R representa um hidrocarboneto saturado sendo os compostos mais preferidos aqueles em que existe uma ligação dupla, A utilização como agentes retrovirais de compostos de formula geral I na qual R representa uma cadeia fiidrocarbonada ramificada e preferida relativamente aos compostos em que R representa uma cadeia fitdrocarBonada linear,

Os comoostos de formula geral I, na qual R-j representa um grupo metilo, Y representa um átomo de enxofre divalente ou um átomo de oxigénio, n representa zero e R representa uma cadeia fii .-7-

/ drocarbonada saturada linear ou ramificada com 10 a 20 átomos de carbono ou uma cadeia Fiidrocarbonada insaturada linear ou ramificada com 10 a 20 ãtomos de carbonoe com 1 a 4 ligações duplas, são descritos como compostos intermédios para a preparação de ageji tes bipolipidemicos nas patentes de invenção norte-americanas n9 4 Q32 647 e n9 4 000 164,

Os compostos de formula geral I, na qual representa um grupo alquilo C-j^, Y representa uma ligação, um Stomo de enxofre divalente ou um atomo de oxigénio, n representa zero e R represen_ ta uma cadeia fiidrocarbonada linear ou ramificada com 6 a 20 átomos de carbono ou uma cadeia fiidrocarbonada insaturada linear ou ramificada com 10 a 20 ãtomos de carbono e com 1 a 4 ligações du£ las ou uma cadeia fiidrocarbonada insaturada linear ou ramificada com 6 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 ligações duplas são referidos como agentes anti-retrovirus na patente de invenção belga n9 862 066,

Exemplos ilustrativos dos compostos de fSrmula geral I são os seguintes; 5-C3,7,n-trtmettldodectloxi Ι-2-furil -metil -cetona 5-(9-octadecentl L-oxi-2-furil-metil-cetona 5-tetradecil tiometil-2~furíl -metil-cetona 5- (2-metiltetradecí1οχΐΙ-2-furi 1 -meti 1 -cetona 5-tetradecil-2-furil-metil-cetona 5-tetradecil oximetil -2-furil -metil - cetona 5-tetradeciltio-2-furil^metil-cetona 5-deciloxi-2-fufi1-metil-cetona 5-hexadeciloxt-2—furtl-metfl-cetona 5-dodecfloxi-2-furfl-metf 1-cetona 5-dodecil-2-furi1-meti 1 -cetona 5-pentadecí1oxi-2-furi1-metf 1 -cetona 5-tetradeciloxt-2-furtl -ter c-5u tf 1 -cetona 5-tetradeciloxi-2-furil -fiexil -cetona 5-octadecf1oxi-2-furi 1-metf 1 -cetona 2-(5-dodeci 11 fome tf 1 f uri l)-etil -cetona, 2-(5-deci1tiofuri 1J-propfl-cetona, 2-(5-undeciltiofurilJ-isopropil^cetona , 2-(5-tridecf1 tfornetf1furi1}-buttl-cetona , 2-(5-octadecf 1 tfofurfl}-terc-butil-cetona, 2-(5-octfltiofuri 1)-propil-cetona, 2-(5-tridecf 1 oximeti 1furf1]-eti1-cetona, 2-(5-dodecfloxf fu rf1}-e t f1-cetona, 5-tetradecf1oxi-2-furf1-etf1-cetona, 2-(5-octfl oxfmetf1furf1 )>fsopropfl-cetona, 2-(5-b.exadeci 1furf1}-isoproptl-cetona, 5-(3,7-dimetfloctf1}-2-furf1-meti 1-cetona, 5-(9,12-octadecadfenfl1-2-furil-mettl-cetona, e 5-(4,6-dfmetfToct-3-enf1tfoí-2-furfl-etf1-cetona , A capacidade dos derivados cetõnfcos do furano da presente invenção para actuarem como agentes antf-retròvfrafs pode demonstrar-se através da sua capacidade para inibir o crescimento e a replicação de vírus de leucemia murina, um retrovfrus oncogéni-co quando determinado pelo ensaio de placa XOfn vitro, Este ensaio realfzou-se de acordo com o método .de Rowe et al , ,"Yf roloqy, 42, (197Q1 T136-39, como descrito previamente por L, Hsu et al,,

Vi rol og tca 1 Methods, 1^ (1980) 167-77 e T,L, Bowlfn e M.R, Proffitt, J. Interferon Res,, 3(1) (1983} 19-31, Semearam-se 105 células SC-1 de murganho (fibroblastos} em cada cavidade de placas com agrupamentos de 6 cavidades (Costar n? 3506} em 4 ml de meio essen^ ciai mínimo (HEM} com soro fetal de vitela a 10% (FCS}, ApÕs 18 horas de incubação a temperatura de 37°C, aplicou-se vírus de lejj cernia murina de Moloney (MoLV} com um titulo pre-determinado para se obter numeros optimos de placas de vírus (isto, contáveis}, i

Adicionaram-se os compostos 2 horas antes da adição do vírus. Três dias depois, retirou-se o meio de cultura, e expuseram-se as mono camadas de células SC-1 a irradiação ultravioleta (1 800 ergs} e semearam-se 10^ células XC de rato em cada cavidade em 4 ml de MEM, Apõs uma incubação adicional de 3 dias a temperatura de 37°C, fixaram-se estas células com álcool etílico a 95% e coraram-se com violeta de cristal a Q,3%, Em seguida, contaram-se as placas sob uma ampliação baixa, As activídades antivirais de vários compostos desta invenção estão representadas no Quadro I em termos de CI5g, isto ê, da concentração que produz uma inibição de 50% no crescimento da placa de vírus. -10 7 í QUADRO Γ

Concentração Inibidora de Derivados Cetonicos do Furano Diversos de Formula Geral I Contra o VTru-s de Leucemia Murina

Composto RT(CH2]n R1 CI50 (jjg/ml) 5-(3,7,11-t rime til dodecjT 1oxi J-2-furi1-meti 1 -ceto na 3,7,11-Trimetil-dodeciloxi CH3 41 5-(cis-9-octadeceníl )--oxt-2-furi'l -mettl -cetona n-(9-0ctadeceni T} oxi ch3 5-tetradeciltfometil -2--furi1-metil-cetona n-Tetradecitio- metilo ch3 1 5-tetradeciloxi-2-furi 1 --meti 1-cetona n-Tetradeci1oxi ch3 4 5-(2-meti'ltetradeciloxi}--2-furi 1-meti 1-cetona 2-Metiltetrade-ciloxi ch3 1-5 5-tetradecil-2-furi 1 --metil-cetona n^-Tetradecilo ch3 1-10 5-tetradeciloximetil -2-f urtl -mettl -cetona n-Tetradeciloxi-meti 1 o ch3 1-10 5-tetradeciltío-2-furii- n-Tetradeci tiò ch3 1-10 -metil-cetona QUADRO I ÇCont,1

Composto RTCCH2ln er 50 5-deciloxi-2-furil- j^-Deciloxi CH3 1-10 -metil-cetona 5-dodeciloxi-2-furil- n-Dodeci1oxi CH3 1-10 -meti1-cetona 5-hexadeci 1 oxi-2-fu- x n*>Kexadecí 1 oxi CH3 1-10 ri 1-metil-cetona 5-dodeci'l-2-furil-me ri-Dodecilo CH^ 5-10 ti 1-cetona 5-pentadecil οχΐ-2-furtl - ια-Pentadecil oxi CH3 5-10 -metil-cetona t-Buti1-5-tetradecil oxi- n-Tetradeciloxi t-C^Hg 5-10 -2-furi1-cetona

Hexil 5-tetradeciloxt-2- η-Tetradeciloxi 5-10 -furi 1-cetona 5-octadeciloxi-2-furíl - -metil-cetona n-Octadeci1oxi CH3 <10

Para confirmar ainda a actividade anti-rétroviral destes compostos, avaliou-se a actividade de 5-tetradeciloxi-2-furil-me til-cetona e 5-tetradecilttometil-2-furil-metil-cetona contra HIV.

ApÕs pre-tratamento durante uma noite de celulas-T (células JM) com a estirpe HrVIGB8 de HIV-1, adicionaram-se os compostos em en saio as- culturas de células com concentrações de 15 e 30 jjq/ml, Apõs 4 dias, determinou-se o numero de células de sincTcios na cultura de células e a quantidade de antigénio p24 que e também uma medida da replicação virai, Os dados apresentam-se no Quadro 2. QUADRO 2

Actividade Anti-HIV de Cetonas Furanicas Tratamento N9 de sincícios % P24 Não tratado 5-tetradecil tiometil -2-furil --metil-cetona, 3Q ^g/ml 5-tetradeciltiometil-2-furtl--metil-cetona, 15 ^ig/ml 5-tetradecil oxi'-2-furtl --metil-cetona, 30jjg7ml 5-tetradeciloxi-2-furil--metil-cetona, 15 ^ig/ml N,. Dt = Não Determinado

Tnibi ção Antigénio pg X 103/ml 29 «s* *> 801 0 100 N, D, 3 90 152 0 1QQ N, D, 19 34 450 *13»

Os derivados cetonicos do furano da presente invenção po dem ser utilizados para o tratamento de doenças e situações que se sabe serem profocadas por vírus de leucemia murina, vírus de leucemia felina, vírus de sarcoma das aves, vírus de imunodefi-ciência humana (HIV), HTLV-I e HTLV-II, Os técnicos experientes neste campo determinam facilmente quais as circunstancias que re querem terapêutica anti-retroviral. A Requerente considera que a utilização de derivados cetonicos do furano da presente invenção para o tratamento de infecçòes por HIV em seres humanos ê da maior importância. A designação "doente" utilizada considera-se aplicar-se aos primatos incluindo seres humanos, carneiros, cava_ los, bovinos, porcos, cães, gatos, ratos, murganhos e aves. A quantidade de derivados cetonicos do furano' de formula geral I a administrar pode variar grandemente, de acordo com uni_ dade de dosagem particular utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente a tratar, a natureza e a extensão da doença tratada e derivado cetõnico do furano particular escolhido. Alem disso, os derivados cetonicos do furano podem ser aplicados em associação com outros agentes conhecidos como utilizáveis no tratamento de doenças retrovirais e agentes que se sabe serem aplicáveis ao tratamento de sintomas e complicações associadas com doenças e situações causadas com retrovirus, A quantidade eficaz anti-retroviral dum derivado cetõnico do furano de fórmula geral I a administrar estará geralmente compreendida entre cerca de 15 mg/k.g .e 50Q mg/lcg. Uma unidade de dosagem pode conter entre 25 e 5QQ mg de derivado cetõnico. do furano e pode adniints-trar-se uma ou mais vezes por dia. 0 derivado cetõnico do furano pode administrar-se com um veículo farmacêutfco utilizando-se

formas de dosagem unitárias convencionais, quer por via oral , quer por via parenteral. A via de administração preferida e a oral. Para administração oral, o derivado cetonico do furano p£ de ser formulado sob a forma de uma preparação liquida ou sõlida tal como capsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas , massas fundidas ("melts"), põs, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias solidas podem ser capsulas de gela^ tina dura ou de gelatina mole vulgares contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e cargas inertes como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. Num ou tro aspecto os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com bases de compressão convencionais como a lactose, sacarose, ou amido de milho em associação com agentes ligantes como a acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação que se destinam a auxiliar a desagregação e dissolução do comprimido apõs a administração tal como o amido de batata, ácido algínico» amido de milho, goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorar o escoamento das granulações para compressão e a impedir a adesão do material a comprimir a superfície dos moldes e punções por exemplo, talco, acido esteárico ou estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco, corantes, agentes de coloração e agentes apai ladantes destinados a melhorarem as qualidades estetícas dos com primidos e a torná-los aceitáveis para os doentes, Excipientes apropriados para usar sob forma de doses líquidas orais incluem dissolventes como a ág.ua e álcoois, por exemplo, etanol , álcool benzílico, e álcoois pol ietilênicos, com ou sem adição de. um agen te tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, agen te de suspensão ou agente emulsionante,

Os derivados cetónicos do furano da presente invenção tam bem podem ser administrados por via parenteral, isto e, por via subcutânea , endovenosa, intramuscular ou intraperitonial, sob a forma de doses injectaveís dos compostos num dissolvente fisiolo-gícamente compatível com um veículo aceitável sob o conto de vista farmacêutico, pode ser constituído por um líquido estéril ou por uma mistura de líquidos como a agua, solução de cloreto de sodio, dextrose aquosa ou soluções de açúcar afins, um álcool como o etanol, ísopropanol, ãlcool hexadecílico, glicois como o pro pelinoglicol ou o polfettlenoglicol, cetais do glicerol como 2,2--dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, iteres como o polietilenoglicol 400, um Óleo, um acido gordo, um ester de acido gordo ou um glice rido de acido gordo ou um glícerído de acido gordo acetilado com ou sem adição de um agente terisioactivo aceitavel em farmãcia tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão como a pectina, carbÓmeros, mettlcelulose, hídroxipropílmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou um agente emulsionante ou outros agen_ tes adjuvantes farmacêuticos, Representativos dos Óleos que se podem usar nas composições parenterais da presente invenção são os Óleos derivados do perõleo, óleos animais, vegetais de origem sintética, por exemplo Óleo de amendoim, Óleo de soja, Óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, Óleo de milho, azeite, vaselina e óleo mineral, Ácidos gordos apropriados incluem o acido oleico, o acido esteárico, o acido tsostearico, Esteres de ácidos gordos apropriados são, por exemplo, o oleato de etilo.e o miris-tato de isopropilo. Sabões apropriados incluem os sais gordos de metais alcalinos, de amónio e de trietanolamina e os detergentes apropriados incluem os agentes catiónicos, por exemplo halogene-tos de dtmetíl-dialquilamõnio, halogenetos de alquil—piridínio e 16-. acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por exemplo sul-fonatos de alquilo, de arilo e de olefinas, e sulfussuccinatos de alquilo, de olefinas, de eter e de monogliceridos; detergentes não iÕnicos, por exemplo oxidos de amínas gordas, alcanolamidas de ãcidos gordos e copolímeros de polioxtetilenopolipropileno; e detergentes anfotericos, por exemplo sais de j^-aminopropionatos de alquilo e sais de amonio quaternário de 2-alquilimidazolina . assim como as suas misturas,

As composições parenterais da presente invenção contem habitualmente· cerca de 0,5 a cerca de 25¾ em peso de um derivado cetonico do furano de formula geral Γ em solução. Os agentes coji servantes e agentes de tampão podem também ser utilizados de um modo vantajoso, A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente ten-sioactívo não iõnico com um equilíbrio hídrÕfilo-lipÕfilo (ΈΒί] de cerca de 12 a cerca de 17, A quantidade de agente tensioacti-vo nestas composições esta compreendida entre cerca de 5 e cerca de 15¾ em peso, 0 agente tensfoactivo pode ser um componente uni_ co com o HB'L citado antertormente ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HBL desejado, Representativos dos agen » 1 ·™ tes tensioactivos utilizados nas composições parenterais são os pertencentes ã classe de õsteres de Hcidos gordos de polietileno--sorbitano, por exemplo mono-oleato de sorbitano e compostos de adição de peso molecular elevado do oxido de etileno com uma base hidrofobica formados por condensação do oxido de propileno com o propi1enoglicol,

Os compostos cetonicos de formula geral I podem ser prepai -17 -17

Μ rados mediante tratamento de um equivalente dos derivados de ácidos carboxflico correspondentes com dois equivalentes de alquil--lítio, em que o grupo alquilo corresponde ao substituinte representado por R-| desejado, como descrito de um modo geral por Fie-ser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Nova Iorque, J. Wi-ley and Sons, Inc., 1967, pag, 688, Esta reacçao realiza-se de um modo apropriado no seio de um dissolvente como o eter dietiH co, tetra-hidrofurano, jD-dioxano, dimetoxietano ou §ter dimetiH co do dietilenoglicol, a uma temperatura compreendida entre cerca de -1Q°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 30 minutos a 10 horas,

Os compostos cetonicos de formula geral I podem ainda ser preparados pon reacçao de um brometo de alquilo e magnésio no qual o grupo alquilo corresponde ao substituinte representado por R-| desejado e o derivado imidazolidico de um derivado aoropriado de acido 2-furánocarboxi1 ico 5-R-YCCH2}n-substitu1!do em que R, Y e n tem o significado definido para a formula geral I, Esta rea£ çao ê realizada no seio de um dissolvente como o eter, tetra-hidno furano, dioxano, dimetoxietano ou acetonitrilo, A mistura reaccional e arrefecida inicialmente ate -10°C, apôs o que se eleva a temperatura ate um valor compreendido entre cerca de 25°C ate a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacçao esta compreendido entre cerca de 30 minutos e 1Q horas, 0 derivado de imidazolido e obtido mediante tratamento de um derivado apropriado do acido 2-furanocarboxTlico 5-^R-Y(;CFÍ2]n~ -substituído, com N,N'^carBonildttmtdazol ou mediante tratamento do cloreto do Hcido 2-furanocarboxilíco 5-R-Y(CH2Ín-substttuTdo, -1 obtido por tratamento do ácido carboxTlico substituído com clore to de tionilo, com dois equivalentes de imidazol como descrito geralmente por Η. A. Staab, Angew. Chem. Internat, Edit. 1, (1962) 351.

Os compostos de fórmula geral I podem também ser preparai dos por uma acilação de Friedel-Crafts ou de um furano R-YCCHgJp--substituTdo apropriadamente, em que R, Y e n têm o significado definido para a formula geral I, com um halogeneto de acilo de fórmula geral

C R-|C-halo na qual halo representa um átomo de halogéneo,.de preferencia cl£ ro ou bromo e R-j tem o significado definido antes.

Esta reacção ê realizada na presença de um catalisador acido, por exemplo, etearato-trifluoreto de boro, cloreto estânji co, cloreto de zinco, ácido iodidrico ou acido ortofosfÓrico e , eventualmente, na presença de um dissolvente, por exemplo, clore to de metileno, nitrometano ou benzeno.

As temperaturas apropriadas para esta reacção estão com preendidas entre -20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção está compreendido entre cerca de 30 minutos e 10 horas.

Os derivados de ácidos furanocarboxí1icos R-0- e R-S- substituídos utilizados podem ser preparados por substituição nu-cleõfila aromatica, como descrito de um modo geral em J, March, Advanced Organic Cbemistry; Reactions, Mecftanisms and Structure, McGraw-Htll, 1968, pãg. 500, como representado em seguida,

Estrutura 1 1] base 2] acido

Estrutura 2

Na reacçao geral citada anteriormente, R tem o significa do definido antes para a formula geral I, Y1 representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre diva!ente e L representa um grupo removível tal como um grupo nitro ou um Stomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferencia um Éftomo de cloro, A reacçSo, citada anteriormente, pode ser realizada even- -20- / ji i tualmente, na presença de um dissolvente, Dissolventes apropri£ dos para a reacção incluem o benzeno, xileno, tolueno, dissolven tes hidrocarbonetos clorados como o clorobenzeno, éteres como o iter btsC2-etoxietTl ico], 1,2-dímetoxietano ou aniso!, triamida hexametilfosforica (HMPA), dimetilformamida, dtmetilacetamida , 1-metil-2-pirrolidona ou piridina, Os dissolventes preferidos são o xileno, o tolueno e a dtmetilacetamida, Pode-se adicionar, eventualmente, cobre metálico ou um sal como o coloreto coproso, ao meio reaccional, As bases apropriadas para a reacçao incluem o sodio ou o potássio metálicos, hidreto de sodio, amideto de p£ tãssio, terc-butoxido de potássio ou outras bases fortes como o carbonato de potássio, o bidroxido de potássio, o hidróxido de sodio e o carbonato de sodio, A temperatura da reacçao estã com preendtda entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo da reacçao esta compreendida entre cerca de 1 hora e cerca de 7 dias, Apôs a reacção estar completa trata-se o derivado de carboxilato' com um acido inorgânico ou orgânico p<5 ra se obterem compostos de formula geral 2,

Os álcoois e mercaptanos, representados pela formula geral RY‘H, que se utilizam na reacção geral citada anteriormente, podem obter-se no comércio ou podem ser preparados por redução do Hlcool car&oxfltco ou do aldevdo correspondentes,

Os derivados de acido furÕico representados por compostos de formula geral 1 podem ser preparados por vários métodos tal c£ mo descrito por A, P, Dunlop e F, N, Peters,vTfte" Furans Reinhold Publishing Corp, 19.53, pp, 80-169, ^21 /

Os compostos aqui utilizados· derivados de acfdos furano--carboxilicos R-Y-substitufdos, em que Y representa uma ligação, podem ser preparados por tratamento de um composto de formula ge ral

Estrutura 3 na qual R tem o significado definido antes para a formula geral I, com neve carbónica seguida de adição de agua, mediante aplica çao de processos convencionais, Os compostos de fórmula geral 3 são obtidos por metalação com butil-lftio do derivado de furano R-substitutdo apropriado,.

Os derivados de furano R^Y-substituidos, em que Y repre-senta uma ligação, podem ser obtidos oor reacção de 2-1ttfo-fur^ no,"preparado por tratamento do furano com butil-1itio, com um R-halogeneto, em que R tem o significado definido para a fórmula geral I, por processos geralmente conhecidos, Os R-halogenetos utilizados estio geralmente comercializados ou podem ser prepara dos por métodos clássicos.

Identicamente, os derivados de ácidos furano^carboxTl icos R-Y-CKg-substituidos utilizados aqui podem ser preparados por me tal ação seguida de adição de óxido de carbono (carboxilação] como se representa em seguida,

R-Y‘ -CH2

1) . co2 2) acidq r-y'-ch2

co2h

Os furanos RO-CHg- e RS-CK^substituTdos podem ser obtidos por reacçao de álcool furfurTlico ou de furfuril-mercaptano pela sfntese etérea de Williarnson [0, March^Advanced^ Organic-Cfremi stry - Reactíons Mecantsms and Structure, Nova Iorque, McGraw--Hill Book Company, 1968, p, 316, A reacçao e representada pelo esquema reacclonal seguinte;

Na sequência reacctonal anterior, L representa um Htomo de fralogêneo tal como cloro, bromo ou iodo ou um éster sulfonato como metanossulfonato ou jj^-tol uenossul fonato, M representa um iao metaltco tal como um tão de litio, sodio, potássio, prata ou mercúrio e R e Y1 tem o significado definido antes,

Faz-se reagir um sal de alcÚxtdo furfurflico, (preparado de um modo conveniente tn situ por adição de uma Base tal como metõxtdo de sodio, carbonato de potãssio, Bidreto de sodio ou Bi·* dróxtdo de potassto ao.alcool ou mercantano correspondentes) com o derivado R-Bidrocarbonado aDropriado que comporta um grupo remo vivei no ãtomo de carbono terminal, 0 grupo removível e deslocjí do, resultando dai a formação de uma ligação eter carbono-oxigé-nio ou carbono-enxofre,

Os hidrocarbonetos L-substituidos utilizados na sequência estão, de um modo geral, comercializados ou podem ser preparados por métodos de síntese convencionais,

Os derivados de ácidos furano-carboxi1icos RY'-CHg-subs-tituídos utilizados podem ser oreparados a partir de um éster ; acido 5-meti1furano-carboxí1ico por uma síntese de eter de Wil-liamson como se representa no esquema reaccional seguinte: -24- / ί .%

1] Base [NaOH] Hidrólise 2} KOAc [acido]

R-Y'-CH

co2h

Faz-se reagir um sal de alcoxido (preparado de um modo con veniente in situ pela adição de uma base tal como metoxido de so-dio, carbonato de potássio, hidreto de sÕdio ou. hidréxido de potas_ sio ao a 1 coo 1 ou mercaptano com a estrutura de R-htdrocarboneto pretendida] com um éster de acido 5-metilfuroico que comporta um grupo removível no Htomo de carbono metílico, Deslocou-se o grupo removível, daí resultando a formação de uma ligação éter carbono-

C -oxigénio ou carbono-enxofre e o éster de acido 2-fur3ico 5-RY--C^-substi tuído e hidrolisado obtendo-se o Hcido pretendido de acordo com métodos conhecidos. Os álcoois mercaptanos e esteres do acido furoico substituídos utilizados na sequencia reaccional estão geralmente comercializados ou podem ser preparados por métodos convencionais de síntese, -25 / A reacçao de ttt-lΊ tamson pode ser realizada eventualmente na presença de dissolventes, Dissolventes aprapriados para a rea£ ção incluem os álcoois inferiores tais como etanol e isopropanol, as cetonas tais como acetona e butanona e as amidas tais como dime tilformamida e dimetilacetamida, Outros dissolventes apropriados incluem o dimetilsulfoxido, acetonitrilo, dimetoxietano, tetra--hidrofurano e tolueno, A temperatura da reacçao esta compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacçao está compreendido entre cerca de 30 minutos e 80 horas, A reacçao e realizada de um modo conveniente por extracçao do produto com um dissolvente orgânico que pode ser o eter die-tTlico, diclorometano, cloroformio, tolueno.ou similares, >ávagem com solução saturada de cloreto de. sodio, secagem com sulfato de sodio ou sulfato de magnésio e evaporação do dissolvente,' De um modo geral, efectua-se a purificação por destilação ou cristaliza çao com um dissolvente apropriado,

De acordo com a aplicação pratica da presente invenção, seguem-se exemplos específicos de síntese de compostos.

Exemplo 1 5-tetradeciloxi-2-furil -metil - cetona (_A1 Aqueceu-se, com agitação, uma mistura de 125,0 g (0,652 mole} de acido 5-bromo-2-furoico, 210,0 g (0,978 mole} de 1-tetra-decanol, 183,0 g [1,630 mole} de^treYc,-butSxtdo de potássio e 2500 ml de dimetilacetamida, Eliminou-se por destilação ov terc.-buta-nol formado na reacção e, em seguida, aqueceu-se a mistura sob re fluxo, com agitação, durante 48 horas, R mistura arrefecida adi-cionaram-se 6 litros de agua arrefecida com gelo e acidificou-se a mistura com acido malonico. Recolheu-se o precipitado resultante, secou-se e recristalizou-se duas vezes com metanol para se Obterem 82,Q g (rendimento 29%} de acido 5-tetradecilοκΐ-2-furoi-co, p.f. 112o—115°C Cdec.J. (B) Agitou-se a temperatura ambiente, enquanto durou a libertação de diÕxido de carbono, uma mistura de 82,0 g (0,235 mole} de acido 5-tetradeciloxi-2-furoíco, 41,0 g (0,235 mole} de Ν,Ν'-car-bonildiimidazol e 800 ml de tetra-hidrofurano, Arrefeceu-se a m?s_ tura reaccional ate ã temperatura de Q°C para se obter N- 5-tetradecil oxi-2-furoi.l -imidazol, Arrefeceu-se num banho de gelo o inu dazol N-substitu?do [50,0 g; Q,134 mole} em 500 ml de tetra-hidr£ furano. Durante 2 horas, adicionou-se, lentamente, ã mistura agi- > tada uma quantidade equivalente de brometo de metilmagnêsio C50 ml de uma solução 3M em êter}. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 3 horas e, em seguida, adicionou-se um excesso de 500 ml de acido clorTdrico 2N e extraiu-se o produto com êter. Separou-se o extracto etereo, lavou-se com agua, secou-se com sulfato-de sodio, filtrou-se,e evaporou-se ate a secura para se obter 5--tetradeciloxi-2-furi1-metil-cetona;p,f, 7Q°-72°C,

Exemplo 2 5-(tetradeciloxi}-2-furil-Butil-cetona

Aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 48 horas uma mistura de 57,2 g [0,300 mole} de acido 5-bromo-2-furóico, 102,0 g [Q,45 mole] de tetradecanol, 18,0 g [0,750 mole} de hidreto de sódio e 2 litros de £-xileno, Deixou-se arrefecer a mistura e, em seguida, acidtficou-s.e com Hcido acético e diluiu-se com 2 litros de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se ate a secura e recristalfzou-se o resíduo com ftexano para se obter o aci^ do 5-tetradeci1oxi-2-furoico,

Quando, no procedimento descrito no Exemplo 1[B} se substitui uma quantidade apropriada do brometo de metil-magnésio por brometo de butil-magnésio, obteve-se 5-[tetradeciloxi}-2-furil--butil-cetona, p,f. 45°-48°C,

Exemplo 3 5- [9,12,15-fiexad'ecatríeni 1 oxiI-2-furil -meti 1 -cetona

Aqueceu-se, com agitação, uma mistura de 57,Q g [0,300 m£ le) de acido 5-bromo-2-furÓico, 119,0 g [0,450. mole] de 9,12,15--hexadecatrienol e 84 g [Q,75Q mole}, de^terc,-butÓxido de potássio em tolueno anidro, Eliminou-se por destilação o terc,-butanol formado na reacção e submeteu-se a mistura a refluxo a temperatura de 11Q°C, com agitação, durante 48 horas, Deixou-se arrefecer a mistura e, em seguida, acidificou-se com ãcfdo acético e dilui£ -se com agua arrefecida com gelo, Separou-se a fase orgânica de tolueno, lavou-se com agua e, em seguida, extraiu-se por tres vezes com solução de hidrogeno carbonato de sódio a 5%, Reuniram--se os extractos aquosos-, arrefeceram-se e acidificaram-se com so lução de acido clorídrico a 10.¾ para se obter o Hcido 5-[9,12,15--hexadecatrieniloxi}-2-furÓico, -28

Quando, no procedimento descrito no Exemplo 1(B], se subs tituiu uma quantidade apropriada de acido 5-tetradecil oxi-2-furõ_i co por acido 5-[9,12,1 5-Fiexadecatrtent 1 oxi ]-2-furoico , obteve-se 5- [9,12,15-Fiexadecatrienil Qxt]-2-furf 1 -metil acetona,

Exemplo 4

Cis-5-(11 -tetradecenil oxt]_-2-f urtl-meti!acetona (A) Aqueceu-se à temperatura de refluxo, com agitação, durante 3 Fioras, uma mistura de 8,8 g [0,0414 mole] de^ets-11 -tetradecen-1 - r -ol , 4,0 g [Q,Q829 mole] de hidroxido de sÕdio [a 50¾ em õleo] e 200 ml'de tolueno anidro. Adicionaram-se 5,1 g [0,414 mole] de aci_ do 5-cloro-2-furôico seguidos de 25 ml de triamida Fiexameti 1 fosf5 rica [HMPA], e submeteu-se a mistura reaccional a refluxo, com agi_ tação, durante 2Q Fioras, arrefeceu-se e actdificou-se com acido acético, Extraiu-se a mistura com éter e lavou-se a fase orgânica com agua e solução saturada de cloreto de s3dto, evaporando-se pa^ ra se obter o acido cis-5-[l 1 -tetradeceni;!oxi]-furan-2-carboxTl i-co, p,f. 89°9Q°C. CB) Agitou-$e a temperatura ambiente uma mistura de 4,2 g [Q,013mo-le] de acido cis-5-(T1-tetradeceniloxij-furaη-2-carboxtl ico e 50 ml de éter anidro e adictonaram-se, durante 15 minutos, 20,2 ml [0,Q313 mole] de metil-lTtio [1,55 em hexano], Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 3 Fioras e verteu-se em solução de cloreto de amonio saturada. Adicionaram-se cerca de 10 ml de acido acético glacial, e separaram-se as fases, Lavou-se a fase etérea com aguae evaporou-se ate a secura para se obter um residuo semi-solido amarelo claro que se recristalizou duas vezes em met£ -29 ,/ nol para se obter cls-5-Cll-tetradecentlpxtl“2-furtl-metil-cetona; , 1. . p.f. 36°-38°C.

Exemplo 5 5-(2-mettltetradectloxl]-2-furll-meti1-cetona CA] No'processo descrito no Exemplo 4CAL, quando se substituiu o cis-ll-tetradecanol por 2-metiltetradecanol e o ácido 5-cloro-2--furÕico por acido 5-bromo-2-furôiço, obteve-se o Soldo 5-C2-me-tiltetradeciloxi]-2-furanocarboxflIcos p,f« 880-9G°C* CB) Seguindo o processo descrito tio Exemplo 4CB] substttui;ndo-se o ácido eis-5-11 -Ctetradeceniloxl)-2-furanocarboxtlIco pelo Sctdo 5-C2-metiltetradectloxlL-2-furanocarboxTlteo, obteve-se 5-C2-me-ti1tetradeclloxl]-2-furll-metil-cetona; p,f, 45°-47°C,

Exemplo 6 5-[3,7,11 -trimetildodec11oxi]-2-furll-metil-cetona (A). No processo descrito no Exemplo 4CA], substituiu-se o-cjs--11-tetradecenol por 3,7,11-trlmetlldodecanol e o acido 5-cloro--2-furÕico por ácido 5-bromo-2-furÕlco para se obter o ácido 5--(3,7, Π -1 rime ti Idodeciloxi }-2-furano-carboxtl ico; p,f, 7Q°-73°C,. CB] No processo descrito no Exemplo 4CBI, substituiu-se o acido ci_s-5-ll-Ctetradeceniloxtl-furano-carboxTlico por acido 5-C3,7,ll--trimetlldodecl 1 oxi.1-2-furano-carboxll ico para se obter um oleo amarelo pálido de 5-C3,7,11-trlmetlldodeciloxll-2-furil-metil-cetona; p,e, 165°CCQ,25 mm HgI, 5» -.30-,.

Exemplo 7 5-pentadecí1οχΐ-2-furíl-mettl -cetona

No processo do Exemplo 4, substttutu-se^efs-l1-tetradecen--l-ol por 1-pentadecanol, para se obter 5-pentadectloxt-2-furil--meti!-cetona; p,f, 67°-68°C,

Exemplo 8 5-dodectlοχΐ-2-furtl-mettl -cetona

No processo descrtto no Exemplo 4, suBstttutu-se^rts-l1 --tetradecen-1-ol por 1-dodecanol, para se obter 5-dodeci1oxt-2--furtl-meti 1-cetona; p.f, 66°-57°C.

Exemplo 9 5-trtdecilox1-2-furil-mettl -cetona

No processo descrtto no Exemplo 4, substttutu-se^ets-11--tetradecen-1-ol por 1-trtdecanol para se obter 5-trtdectloxt-2--furi1-mettl--cetona; p.f. 61°-62°C,

Exemplo 10 5-Ccts-9-octadecen-l-tloxt j-2-furtl -mettl -cetona

Aqueceu-se sob refluxo durante 48 fioras uma mtstura de 57,2 g (Q,3QQ molel de Sctdo 5-bromo-2-fur3tco, 121,0 g [0,45 mo-1e 1 de cts-9-octadecenol, 18,Q g [0,750 molel de fitdreto de sSdto e 2 litros de £-xtleno, Detxou-se a mtstura arrefecer e, em segtr[ da, actdtftcou-se com actdo acettco e dtlutu-se com 2 Ittros de -31

agua. Separou-se a fase orgânica que se secou, evaporou a secura e recrfstalízou-se o residuo com bexano para se obter o ácido 5-- (ci s-9-octadecen-l -i'1 oxiI-2-furoico,

Quando no processo descrito no Exemplo 1(B][ se substituiu por uma quantidade apropriada do acido S-Çcts-g-octadecen-l—tio— xi]-2-furoico o acido 5-(tetradecilQxt]-2-furóíco, obteve-se 5--(cis-9-octadecen-l-iloxi1-2-furtl-metil -cetona ,

Exemplo 11 5- (9,12,15-octadecatrten-l-iloxiΙ-2-furil-etil -cetona

Aqueceu-se, com agitação, uma mistura de 57,Q g (0,300 mo le) de acido 5-bromo-2-fur0ico, 112,0 g (0,450 mole] de 9,12,15--octadecatrienol e 84 g (Q,75Q molej de"terc,-butoxtdo de DOtassio em tolueno anidro. Durante esta reacção, formou-se-irgrc,-butanol que se eliminou por destilação e submeteu a mistura a refluxo a temperatura de 11Q°C, com agitação durante 48 boras, Deixou-se a mistura arrefecer e, em seguida, acidificou-se com Hcido acético e diluiu-se com agua arrefecida com gelo. Separou-se a fase orgânica de tolueno, lavou-se com agua e, em seguida, extraiu-se por tres vezes com solução de bidrogeno carbonato de sodio a 5¾. Arre feceram-se os extractos aquosos reunidos e acidificaram-se com so lução de acido clorídrico a 10¾ para se obter o Scido 5-(9,12,15---octadecatrien-1-iloxiI-2-fur5ico,

Quando no processo descrito no Exemplo 1(BI se substituiu por uma quantidade apropriada de acido 5-(9,12,15-octadecatrien--l-iloxi)-2-furõico o acido 5-(tetradeciloxiI-2-furõico e por uma ^32 y' i , ,,-3* )r' & quantidade apropriada de brometo de etilmagnésio o brometo de me tiImagnesio, obteve-se 5-(9,12,15-octadecatrien-l-11oxf]-2-furi1 --etil-cetona.

Exemplo 12 5-dodecil-2-furil-metil-cetona

Agitou-se a temperatura de -2Q°C uma mistura de 68,1 g (1,0 mole] de furano e 500 ml de êter dietflico anidro, após o que se adicionou 1,1 mole (458 ml de uma solução 2,4M em hexanoj de butil-lTtio, lentamente, com agitação, Agitou-se a mistura reac-cional durante 1 hora e, em seguida, adicionaram-se 284 g (1,2 mo le) de 1-hromododecano, Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, verteu-se sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, Separou-se a fase orgânica que se lavou com agua e solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de sodio e destilou-se sob pressão reduzida pa^ ra se obter 2-dodecilfurano,

Agitou-se uma solução de 30,4 g CQ,,2 mole] de 2-dodecilfu_ rano em 300 ml de eter dietflico anidro a temperatura de -20°C e, em seguida, adicionou-se Q,22 mole (92 ml de uma solução em hexa-no 2,4 MJ de Butil-lTtio, lentamente, com agitação, Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e, em seguida, verteu-se sobre neve carbónica esmagada (dióxido de carbono solido 1 * após o que se deixou a mistura repousar durante 1 hora antes da sua diluição com solução saturada de cloreto de amónio. Separou-se a fase orga nica que se lavou com agua e solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o acido 33- 5-dodec11-2-furano-carboxf1ico, Agítou-se a temperatura ambiente, em 50Q ml de eter antdro, o acido obtido, adicionando-se, lentamente, 2QQ ml de uma solução 2 M de metil-lftio em eter dtetilico, Deixou-se a mistura reaccional em repouso a temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, verteu-se sobre uma solução satura^ da de cloreto de amónio. Separou-se a fase organíca que se lavou com agua e solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sul^ fato de sódio e evaporou-se sob a forma de cristais brancos 2-(5--dodeci1furtl)-meti 1-cetona; p, f, 35°-37°C, ,

Exemplo 13 5-tetradeciloximetil-2-furil -meti!-cetona (A). Agitou-se a temperatura ambiente durante 1 Fiora uma mtstura de 9,8 g (0,1 mole] de álcool furfurtlíco e 4,8 g (0,1 mole] de hidreto de sodio a 50¾ em Óleo e 1QQ ml de dtmetiiformamida, Adicionaram-se 27,7 g (0,1 molei de 1-bromotetradecano e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante uma noite, depois do que se aqueceu sob refluxo durante 1 hora, Arrefeceu-se a mtstura, d_i luiu-se com agua e extraiu-se com eter diettltco, Evaporou-se o eter' até a secura e destilou-se em Kugelrohr sob pressão reduzida. Recolheu-se ã temperatura de 1Q50-14Q°C (0,1 mm BgI 21,6 g de eter tetradeciIfurfuri 1 ico sob a forma de um Óleo, (BJ Agitou-se uma mistura de 6,0 g (0,020 mole] de éter tetrade-cilfurfurf1ico e 120 ml de eter diettltco num banho de metanol e gelo a temperatura de -10°C sob atmosfera de argon positiva, Adicionaram-se 17 ml (0,020 molej de uma solução em hexano 1,2 M de n-butil-iTtio durante 15 minutos -e deixou-se a mistura'retomar a tempera- tura ambiente durante 9Q minutos, Verteu-se a mistura num frasco de 1 litro que continha neve carbónica e eter dietflico e deixou--se retomar a temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura com ácido acético glacial e adicionou-se água, Separaram-se as.fases e filtrou-se a fase etérea que se evaporou até a secura para se obterem 6,3 g de um solido cor de bronze que se recrfstàlizou em hexano/eter dietTlico para se obter 1,5 g de um sólido cor de bron^ ze, ácido 5-tetradeci1oximetil-2-furano-carboxT1ico; p.f, 86°-88°C, [C] Arrefeceu-se num banho de gelo e metanol ΟΊ°°5ί uma mistura de 1,0 g (0,0029 mole] de acido 5-tetradeciloximetil-2-furano-car boxilico e 50 ml de eter dietilico. Adi;çionaram-se durante 15 minutos 5,8 ml (0,0007 mole] de uma solução 1,2 M de metil-lTtio, Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e agitou-se d£ rante 2 horas e, em seguida, verteu-se sobre solução saturada de cloreto de amonío aquosa e extraiu-se, Evaporou-se a fase etérea ate á secura para se obter um produto sélido branco amarelado que recristalizou em metanol, obtendo-se 0,8 g de 5-tetradeciloximetil -2-furi 1 -meti 1 -cetona sob a forma solida amarelo-clara; p.f, 61°-62°C,

Exemplo 14 5-tetradecil tiometil -2-furi1-meti 1-cetona

No processo descrito no. Exemplo 13 substituiu-se por fur-furil-mercaptano o álcool furfurilico para se obter 5-tetradecil-tiometil-2-furil-metil-cetona; p.f. 55°-57°C, EXEMPLO 15

Solução 5-tetradeci 1 tiometíl ~2rfurtl '-mettlacetona 0,85 g Álcool 78,9 ml Miristato de isopropilo 5,0 g Po 1ietilenoglicol 400 (P. M. médio 400 ) 1 0,0 g Agua purificada suficiente para perfazer 100 ml

Junta-se o álcool, o miristato de isopropilo e o polietilenogli-col 400 e dissolve-se o farmaco nessa solução. Adiciona-se a quantidade suficiente de agua purificada para perfazer 100 ml. EXEMPLO 16

Para 15 0Q0 comprimidos 5-(3,7,ll-trimetildodeciloxi)-2-furil- -metil-cetona 75 g

Lactose 1,216 Kg

Amido de milho 0,3 Kg

Misturaram-se o ingrediente activo, a lactose e o amido de milho uniformemente. Granulou-se com pasta de amido a 10¾, secou-se ate uma humidade de cerca de 2,5¾. Passou-se através de um peneiro de malha numero 12 e adicionou-se a mistura seguinte: 0,015 kg 1,725 kg

Magnésio

Amido de milho suficiente para perfazer

Comprimiu-se numa máquina de compressão apropriada ate um peso de 0,115 g/comprimido. EXEMPLO 17 Cápsulas de gelatina mole 5-(cis-9-octadecen-l-iloxi)-2-furl1-meti 1 - -cetona 0,25 Kg

Polissorbato 80 (mono-oleato de polioxietileno (20)-sorbitano 0,25 kg

Oleo de milho suficiente para perfazer 25,0 kg

Misturou-se e encheram-se 50 000 capsulas de gelatina mole.

Claims

-37- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral x\íi R-Y-(CH2)„ Xo C-Rj. na Y n R gual representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofrer representa zero ou o número inteiro 1; representa um grupo alquilo Cg_20 linear ou ramificado ou ou alcenilo Cg_20 linear ou ramificado ccm 1 a 4 ligações duplas, e R. representa um grupo alquilo C.. c, 1 1-D -38- caracterizado pelo facto a) de se tratar um equivalente de um derivado correspondente de um ácido carboxílico com dois equivalentes de alquil-lítio, no seio de dissolventes tais como éter, tetra-hidrofurano, p-dioxano, dimetoxietano ou dietilenoglicol-eter metílico, a uma temperatura compreendida entre -10°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 30 minutos a 10 horas; ou b) de se fazer reagir um brometo de magnésio e de um grupo alquílico em que este último corresponde ao substituinte pretendido representado pelo símbolo R^ com um derivado imidazolídico de um derivado do ácido 2-furanocarboxílico apropriadamente 5-R-Y(CH9) -substituído em que R, Y e n têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente como, por exemplo, éter, tetra--hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou acetonitrilo, inicialmente, à temperatura de -10°C e depois a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e 10 horas; ou c) de se fazer reagir um furano apropriadamente R-YÍCí^^--substituído em que R, Y e n têm o significado definido antes com um halogeneto de acilo de formula geral P R, - C - Kal na qual -39-

Hal representa um átomo de halogêneo, de preferência, um átomo de cloro ou de bromo, e R^ tem o significado definido antes, na presença de um catalisador ácido como, por exemplo, eterato de trifluoreto de boro, cloreto estânico, cloreto de zinco, ácido iodídrico ou ácido ortofosfõrico e, eventualmente, na presença de um dissolvente como, por exemplo, cloreto de metileno, nitrometano ou benzeno, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e 10 horas.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual n representa o numero inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para.a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa c número inteiro 1 e Y representa um átomo de enxofre divalente, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo -40- C13-18 ca^e^a ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas ,caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alcenilo Cg_2Q ãe cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo Cg_2Q de cadeia ramificada ou alcenilo Cg_20 âe cadeia ramificada com 1 a 4 ligações duplas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo tetradecilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 9-octadecenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. -41
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 3, 7, 11-trimetil-dodecilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 2-metil-tetradecilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da metil-5-(3,7,11-trimetil-dodeciloxi)-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da metil-5-(9-octadecenil)-oxi-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da metil-5-tetradeciltiometil-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 14.- -42- ~r
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da metil-5-(2-metiltetradeciloxi)-2-furil-cetona, ca-racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da metil-5-tetradeciloxi-2-furil-cetona, çaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo para a preparação de compostos de formula geral R-Y’-CE2 X o C-Ri II na qual Y' representa um átomo de oxigénio ou de enxofre diva-lente ; R representa um grupo alquilo Cg_2Q âe cadeia linear ou ramificada ou alcenilo Cg_2Q ^e caâeia linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas; e representa um grupo alquilo > caracterizado pelo facto a) de se tratar um eguivalente de um derivado de um ácido car- -43- boxílico de fórmula geral x\ll r-y 1 -ch2 x0 c-oh na qual R e Y' têm os significados .definidos antes, com dois equivalentes de alquil-lítio em que o grupo alquilo corresponde ao substituinte pretendido representado pelo símbolo R^, no seio de um dissolvente escolhido entre éter, tetra-hidrofura-no, jD-dioxano, dimetoxietano e dietilenoglicol-éter metílico, a uma temperatura compreendida entre -10°C e a temperatura de refluxo do dissolvente; ou (b) de se combinar um brometo de magnésio e de um grupo alquilo de fórmula geral R,M Sr 1 <3 na qual tem o significado definido antes, com um derivado imidazolídico do ácido 2-furanocarboxílico de formula geral R-Y'-CH2 X xx o C-OH na qual -44-

na qual R e Y' têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente escolhido entre éter, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e acetonitrilo e de se aquecer a mistura a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente; ou c) de se fazer reagir um furano R-Y'-C^-substituído de fórmula geral R“Y'-CH2 na qual R' e Y1 têm os significados definidos antes, com um halogeneto de acilo de fórmula geral M R1C - Hal na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, e R^ tem o significado definido antes, na presença de um catalisador ácido escolhido entre eterato de trifluoreto de boro, cloreto estânico, cloreto de zinco, ácido iodídrico ou ácido ortofosfórico a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. 17.- -45- -45-
17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fõrmula geral II na qual Y representa um átomo de enxofre divalente, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fõrmula geral II na qual R representa um grupo alquilo C.^_^g âe cadeia linear ou ramificada ou alcenilo C13-18 cadeia ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-pondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fõrmula geral II na qual R representa um grupo alcenilo Cg_2Q <3e cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fõrmula geral II na qual R representa um grupo alquilo Cg_20 de cadeia ramificada ou alcenilo Cg_20 ce cadeia ramificada com 1 a 4 ligações duplas, caracterizado pele facto ae se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, 21.- -46
21,- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual R representa um grupo tetradecilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a pre paração de metil-5-tetradeciltiometil-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a pre paração de metil-5-tetradeciloximetil-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24.- Processo para a preparação de composições farmacêuti cas eficazes no tratamento de infecções provocadas por retrovirus, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade de um composto de fórmula geral II guando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 16, com um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 20 de Dezembro de 1989