PT92638B - Processo para a preparacao de poliazamacrociclos mono-n-alquilados - Google Patents

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento refere—se a um novo processo para preparar selectivamente poliazamacrociclos mono-N-alqui. 1 ados, através da reacção de um electrófilo com entre um até cinco equivalentes de um macrocicla adequado num solvente que não promova uma transferência de protões.
□ presente invento diz respeito a um processo para a preparação de poliszamscrociclos mono-N-alquilados.
Τ. A.
121, pp. 157 a produtos mono-,
Kaden, num artiqo publicado em Top. Curr. Chem. 175 (1984), mostrou que se obtém uma mistura de bis- e trialquilados de difícil separação e
purificação quando se usam simples técnicas alquilativas de preparação de poliazamacrociclos mono-N-funcionaliçados que empregam electrófilos e poliazamacrociclos. Para ultrapassar este problema, têm sido utilizados, como é referido por M. Studer e outros num artigo publicado em Helv. Chem- Acta 69, pp- 2ÔS1 a 1088 (1936) e por E. Kimura e outros num artiqo publicado em J. Chem- Soc- Comm-, pp. 1158 a 1159 (1986), grandes excessos de macrociclo, por exemplo 5 a 10 equivalentes, referidos ao electrófilo. Adicionalmente, têm sido usadas bases auxiliares em conjunto com grandes excessos de macrociclo de modo a obter-se o produto da mono-M-a 1 qui 1 ação ,, como refere M. Studer no artigo atrás citado. A purificação do produto mono-N-a1qui1ado desejado a partir do grande excesso de material de partida e de sal inorgânico constitui o principal problema associado a estes métodos. AléiTi disso, o custo associado à utilização de grandes excessos de reaqente oneroso torna-a proibitiva.
Outras tentativas de monoa1qui1ação, realizadas por F. Wagner e outros e descritas num artigo publicado em Inorq. Chem. 15, 403 (1976), utilizam a desprotonação selectiva de um complexo de metal de transição de u.m poliazamacrociclo com uma base forte seguida pela alquilação cora iodeto de metilo. A ulterior manipulação sintética deste composto requer a remoção e a purificação do metal, tarefa que se pode revelar fastidiosa.
Outras vias sintéticas para a preparação crociclos mono-N-funeionais envolvem demorados de poliazamade esquemas protecção, funcionalização e desprotecção que são divergentes e nem sempre gerais. Ver, por exemplo, o artigo de F'. S. Pallavin— cini e outros em J. Amer. Chem. Soc. 109, pp. 5139 a 5144 (19S7) e o pedido de patente europeia n'2 O 232 751 publicado em 1984.
Face a estas limitações inerentes às técnicas de mono-N-a1qui1 ação existentes, seria desejável utilizar uma abordagem do tipo alquilação directa que não dependeria da utilização de um excesso de macrociclo e de uma base auxiliar e, no entanto, seria selectiva em relação ao produto de alquilação mono-N-a1quilado desejado.
Surpreendentemente, o presente invento consiste num tal processo para a preparação selectiva de produtos mono-N-a1quilados sem a utilização de grandes excessos de macrociclo e de base auxiliar. 0 presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação de poliazamacrocic1 o mono-N-a1qui1ado caracterizado por se fazer reagir um electrófilo com um a cinco equivalentes de um poliazamacrocie 1 o num solvente que não promova uma transferência de protões. Este processo permite uma maior selectividade em relação ao produto mono-N-alqui1ado desejado do que em relação aos produtos bis-, tris-, tetra- ou superiormente -M-a1qui1ados„ presente invento diz respeito à reacçâo de um electró filo apropriada (E) com uma base livre poliazamacrociclo (M) num solvente não polar e, de preferência, relativamente aprótico. A razão entre E e M é de cerca de (1 equivalente de E)/(5 equivalentes de M), de preferência cerca de (1 equivalente de E)/(3 equivalentes de N), com maior preferência cerca de (1 equivalente de E)/(2 equivalentes de M) e, com máxima preferencia, cerca de (1 equivalente de E)/<1 equivalente de M).
presente processo é muito geral e permite preparar selectivamente produtos de mono-N-alqui1ação com diversos poli — azamacrociclos e e1ectrófi1os. Prefere-se a utilização de um ligeiro excesso de poliazamacrociclo a fim de assegurar a completa conversão do electrófilo; contudo, apenas se verificam pequenas diferenças no rendimento isolado quando se utilizam maiores excessos de poliazamacrociclo.
Os poliazamacrociclos usados no presente invento terão de conter pelo menos dois átomos de azoto. No entanto, os poliazamacrociclos também podem conter outras heterofracçSes tais como átomos de oxigénio (polioxazamacrocic1 os) ou átomos de enxofre ( pol i tioazama.c roc ic 1 os) . 0 termo pol iazamac roc ic 1 os também abrange quaisquer anéis simétricos tais como poliazamacrociclo, azaoxamacrocic1 o ou bicic1opoliazamacrociclo (isto é, fracções 1igadas por pontes ou condensadas, mas na reacção de mono-N-alquilação intervém o átomo de azoto de um anel saturado) que possuam aminas secundárias susceptíveis de mono-N-alqui. 1 ação. De preferência, as aminas secundárias são todas quimicamente equivalentes. 0 macrociclo possui de preferência um plano de simetria e o número total de heteroátomos (□, S, N) é de preferência um número inteiro par. 0 macrociclo final contém também uma fracção metileno, ( — CH^,—) , em que n é um número inteiro entre 2 e 4, como espaçador entre os heteroátomos. 0 termo poliazamacrociclos abrange todas estas possibilidades heterocíclicas e inclui, por exemplo, 1,4-diazacic1ohexano, 1,3,7-triazac ic lononano , 1,4,7,1 0-tetra-azac ic lododecano , 1,4 , .3,11-tet.ra-azac ?.c 1 o tetradec ano , 1 ,4,7,10,13-penta-azac ic 1 opentadeca.no , 1,4,7,— 10,13,ló-hexa-azaciclo-octadecana, 1,7,13-triaza-4,10,íó-triaxaciclo-octadecano, 1,7-diaza-4,11-ditiacic1ododecano, etc.
electrófilo (EX) usado no processo de acordo com o presente invento terá, de ter capacidade para aceitar um par de electrões de um dos átomos de azoto do poliazamacrociclo. E)a reacção entre o electrófilo e o poliazamacrociclo resulta uma ligação covalente e a mono-N-a 1 qui 1 ação selectiva. No termo F:X , o termo R designa uma tracção que dará origem ao desejado produto mono-N-alquilado, em particular qualquer funcionalidade alquilo, alqu.ilarilo ou alquilheteroarilo. São exemplos do termo R alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciano, piridinili, CD^R^ ou.
1 1 X
R representa H, alquilo com 1 a 4 átomos ae
CONÍR em que carbono, (alquil com 1 a 4 átomos de carbono)arilo em que a porção arilo pode ser um anel com 5 a ó membros contendo átomos termo de carbono, enxofre, designa, conhec1oro, azoto ou oxigénio.
qualquer grupo dissociado. Estas grupos dissociados, bem eidos dos técnicos da especialidade, são, por exemplo, bromo, iodo, acetato, trifluoroacetato, triflato, mesilato, diazo, brosilato e outros grupos semelhantes conhecidos. São electrófilos adequados, por exempla, éster isopropílico do ácido d, l_-2-bromo-4-(4-ni trof en i 1 ) butanóico, éster metílico do ácido d , l_-2-bromo-4- (4-ni trof eni 1 ) butanóico, brometo de n i troe inani 1 o , brometo de 4-nitrofeneti1 o, brometo de nitrobenzi1 o, brometo de benzilo e outros grupos semelhantes conhecidos.
A concentração dos reagentes não é crítica no processo de acordo com o presente inventa mas, por motivos económicos e para que os tempos de reacção sejam razoáveis, o processo de acordo com o presente inventa é preferencia1mente realizado sob condições de não diluição, tais como 1 x 10 M a 2 M para. cada um dos reagentes. As mono—N—alqui1 ações realizadas sob estas concentrações permitem obter o produto desejado com um rendimento entre o bom e o excelente e com selectividades inesperadamente elevadas. □ poliazamacrociclo mono—N-a1qui1ado é obtida cam uma se 1 ec ti vidade de pelo menos 407, de preferência entre 507 e 987, quando comparada com a de produtos bis-, tris- e/ou tetra-N-alqui1ados.
solvente utilizado no processo de acordo com
O presente invento será do tipo dos que não promovem a transierencia de protSes. Um solvente adequado será um solvente relativamente não polar, relativamente aprótico, tal como, por exemplo, clorofórmio (CHC1_>, tetracloreto de carbono (CC1. .
.j. 4r), cloreto de metileno (CH^C 1 , tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e acetonitrilo, ou um solvente hidrocarboneto relativamente aprótico, tal como, por exemplo, benzeno, ciclohexano, n-hexano e tolueno, ou um álcool relativamente não polar, prótico, ta.l como, por exemplo, n—butanol, t-butanol, isopropanol, n-hexanol, etc. São solventes preferidos os solventes reiativamente não polares, relativamente apróticos, em especial clorofórmio. A expressão relativamente aprótico significa que o solvente não é dador de um protão no decurso da reacção realizada sob as condiçSes do processo. A expressão relativamente não polar significa que o solvente tem um momento dipolar relativamente reduzido, tal como se pode verificar após consulta dos precedentemente apresentados exemplos de solventes adequados.
As temperaturas utilizadas situam-se entre -78*C e 10fc)’;,C, de preferência entre -25’:'C e 4O':'C, com maior preferência entre 0°C e 25°C. O tempo de reacção, a uma temperatura situada entre 0°C e 25'-C, situa-se entre 1Θ e 24 horas. □ tempo de reacção tem uma variação inversa à da temperatura; contudo, as temperaturas baixas são preferidas por auxiliarem na selectividade do desejado produto mono-N-alqui1ado.
A ausência de base nas condiçSes de deslocamento da reacção ajuda a evitar a epimerização dos reagentes quirálicos electrofílicos. Consequentemente, podem ser potencialmente obtidos pelo processo de acordo com o presente invento produtos de adição mono-N-alqui1ados opticamente activos. □ produto preparado possuirá a forma óptica invertida do reagente electrófilo inicial. Por exemplo, o resultante produto poliazamacrociclo mono-N-alquilado tem a configuração óptica oposta à do éster do ct-haloácido ópticamente activo.
□ processo de acordo com o presente invento não requer a. presença de uma base auxiliar. Apesar de poderem ser usadas quantidades vestigiais destas bases, o processo é realizado na ausência substancial de uma base auxiliar inorgânica, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido cie lítio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc., ou de uma base auxiliar orgânica, tal como, por exemplo, trietilamina, trimetilamina, piridina, 4-N , N~dieti 1 antinopiridina , diazobiciclododecano, diazobicic1Dnonano, etc.
Além disso, temperatura permitem a ausência de uma base forte e a baixa incorporação de Dutras funcionalidades latentes na periferia do poliazamacrociclo. Por exemplo, tanto as funcionalidade éster como a funcionalidade ftalimido toleram as condiçSes suaves do processo de acordo com o presente invento, é de esperar que um processo da técnica precedente (confrontar o artigo de M. Studer e outros publicado em Helv. Chem. Acta 69, pp. 2Θ81-2Θ86 (1986)), que utiliza hidróxido de lítio em solventes polares próticos, tais como etanol ou hidrolize estes grupos.
metanol aquosos, processo de acordo com o presente invento tem sido utilizado para preparar valiosas precursores sintéticas de moléculas quelato bifuncional de produtos farmacêuticos radioactivos (confrontar, por exempla, o pedido de patente portuguesa ng φθ 954 publicado em 23 de Junho de 1989 e o pedido de patente europeia n° 296 522, apresentado por W. J. Kruper e outros e publicado em 28 de Dezembro de 1989). A breve abordagem sintética em cinco passos destes compostos, em que o presente passo de
Β mono-N-alquilação é crítica, é superior ao processa em nove passos para a preparação de outros produtos farmacêuticos descrito por Μ. K. Koi e outros num artigo publicado em J. Amer. Chem. Soc. 110, pp. 6266-27 (1988).
processa de mono-N-alquilação de acordo com o presente invento depende da disponibilidade no mercado do electrófilo desejado. No casa de ésteres de a-halaácido substituídas, podem braminar-se ácidos comercializados e converter-se os ácidos brominados em ésteres mediante um procedimento em dois passos, realizado num só recipiente de reacção, que faz uso de N—bromosuccinimida (confrontar o artigo de D. N. Harp e outros publicado em J. Org. Chem. 40, pp. 3420 a 3427 (1975)). Este procedimento de brominação iónica é superior ao processo padrão de Hell•-Vo 11 ard-Zel insk i e permite a exclusiva alfa-halogenação de ácidos alcanóicos que contenham grupos benzilo reactivos pares. Os u-haloácidosopticamente activos podem ser facilmente obtidos a partir dos correspondentes aminoácidos graças aos recentes avanços na química. de diazotização (ver o artigo de 8. Koppenhoefer e outros incluído em Organic Synthesis (Síntese orgânica), vol. 66, pp. 151 a 157, ed. da responsabilidade de C. Heathcock, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1988). Outros electrófilos usados neste invento podem ser preparados mediante procedimentos conhecidos dos técnicas da especialidade ou podem ser adquiridos comercialmente.
Os poliazamacrociclos tais como 1,4,7,11-tetra-azaciclododecano e criptoligandos semelhantes podem ser preparados mediante métodos bem documentados que utilizam um efeito padrão num procedimento de múltiplos passos. Ver, por exemplo, o artiqo de T. S. Adkins e outros publicado em J. Amer. Chem. Soc. 96, pp. 2268 a 2270 (1974) e o artigo de revisão de T. J. Adkins e outros publicado em Organic Synthesis 23, pp. 86 a 97 (1978). 0 advento deste procedimento versátil permitiu que diversos destes macrociclos simétricos encontram-se agora disponíveis no mercado.
invento tornar-se-á ainda mais claro após consideração dos seguintes exemplos que apenas pretendem ser exemplificativos da utilização do presente inventa.
Experimentação geral
Nos exemplos equipamento:
que se sequem utilizou-se o seguinte □s espectros de massa -foram obtidos quer num metro de massa Finnigan TSQ quer num espectrómetro de elevada resolução VS ZAB-M3;
espec trómassa de os espectros de RMN e trómetro Varian VXR-300;
C foram obtidos num espesos espectros de IV foram registados num aparelho Nicolet SSX FT/IR.
Nos exemplos que se seguem, todos ds solventes foram materiais com a qualidade dos destinados a CLER Fisher. Tocla a cromatografia preparativa de compostos orgânicos foi realizada mediante técnicas de cromatografia flash descritas por W. C. Still e outros num artigo publicado em J. Org. Chem,. 43, pp. 2923 a 2925 (1978) e utilizavam os seguintes solventes:
Sistema Solvente 1 - CHC 1: CH-.OH : (NH^DH conc.) 2:2:1
Sistema Solvente 2 — CHC1 : CH-.0H: ( WH-OH cone.) 12:4:1 j· > 4 (V: V: V) ;
Sistema Solvente 3 — CHCl^.:CH_rOH: (NH^OH conc.) 16:4:1 (V : V : V) .
Ds valores R^ apresentados -foram determinados cdíti estes solventes e com placas de sílica comercializadas.
1,4,7,10-tetra-azaciclododeca.no e o 1,4,7,1 0 , 13-pen-ta-azaciclopentadecarío foram adquiridos a Parrish Chemical Company.
1,4,3,11-tetra-azacic1otetradecano foi adquirido a Aldrich Chemical Company.
As seguintes abreviaturas, utilizadas nos Exemplos, têm os seguintes significados:
conc. significa concentrado;
dec. significa decomposição;
7. representa por cento.
i
Preparação dcs electrófilos
Exemplo A
Preparação de éster metílico do ácido d , l_-2-bromo-4- ( 4-rti trof enil)butanóico ftdicionaram-se a uma solução de 5 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de cloreto de tionilo 10,46 g (0,05 mol) de ácido 4-(4-nitrofeni1)butanóico sob uma atmosfera de azoto. A solução foi aquecida até á temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 1 hora, no decurso da qual se verificou uma rápida libertação inicial de cloreto de hidrogénio e de dióxido de enxofre. Após a libertação gasosa, adicionaram-se à solução quente 11,0 g (0,06 mol) de N-bromo-succinimida em 25 ml tetracloreto de carbono e 3 gotas de catalisador brometo hidrogénio aquoso a 457., após o que se verificou a libertação de bromo. A solução vermelho escuro foi aquecida até è temperatura de refluxo, mantida a. essa temperatura durante mais 5 minutos, arrefecida e vertida, sob agitação, para dentro de
A CCF (acetato de eti1 o:n-hexano 60:40) de de metanol
100 m 1 indicou de um produto caracterizado por 3^.=0,69. 0 excesso de solvente foi removido e o óleo vermelho escuro foi filtrado através de uma. placa de gel de sílica adequada a cromatografia flash (2,5 cm x 15,2 cm) usando cloreto de metileno como eluente. A evaporação do solvente deu origem a 14,5 g de um óleo incolor que era. uma mistura 35:15 do composto em epígrafe e dD éster metílico do material de partida caracterizada do sequxnte modo:
1H RMN (CDC1 ) δ 8.16 (d), 7,38 (d), 4,20 (dd), 3,79 (5), 2,89 (m>;
RMN CCDCl-P
S 169,6, 147,5, 129,3, 123,7, 53,0, 44,4, 35,5, 33,0.
Exemplo 8
Preparação de éster isopropílico do ácido d , l_-2-bromo-4- ( 4-ni trofeni1)butanóico éster em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo transparente com um rendimento de 50Z após arrefecimento brusco do cloreto ácido bruto com isopropanol e a purificação cromatogvráfica. □ produto (R^.-0,73, cloreto de metileno) estava isento de qualquer éster não brominado e era caracterizado ainda:
RMN (CDCl-P
6' 16 (d), 7,38 (d), 5,05 (sexteto), 4,14 (dd), 2,88 (m), 2,39 (m), 1,29 (d);
13C RMN (CDC1_>
7 0 Z.OO λ cr 1
A— A tf LA ·{ LA 1 tf / rj ·_) yf 1
0, 21,5, 21,2.
Preparação de brometo de trans-p—nitroeinamilo
Adicionaram-se a 35 ml de acetonitrilo seco sob uma atmosfera de azoto 7,3 g (27,9 mmol) de trifeni1fosfina. Adicionou-se à solução, gota a gota e no decurso de 15 minutos, 4,31 g de bromo (27,0 mmol) a.o mesmo tempo que se arrefecia a mistura de reacção de modo a manter a temperatura entre 0°C e 10,:'C. Deixou~se aquecer a solução até à temperatura ambiente (cerca de 22'-C a 25°C) e adicionaram-se, sob a forma de uma pasta em 50 ml de acetonitrilo, 5,0 g (27,9 mmol) de álcool p-nitroeinamí1ico (Pfaultz & Bauer Chemical Company), o que originou uma reacção exotêrmica, temperatura, de cerca de 45C’C. A solução vermelho escuro resultante foi aquecida até 60':'C e mantida a essa temperatura durante 1 hora, após o que foi vertida, para dentro de 500 ml de éter. A solução foi deixada em repouso de um dia para o outro (cerca, de 16 horas), período no decurso de que se precipitou óxido de trifenilfosfina. A solução foi filtrada, adicionaranr -se-lhe 15 g de gel de sílica adequado a cromatografia flash e removeu—se o solvente. A resultante matriz pulverulenta foi aplicada sobre uma. coluna de 7,6 cm x 20,3 cm de cromatograf ia flash, sendo o produto desejado eluído com hexano, seguido de acetato de etilo em hexa.no a 20'/.. Obtiveram-se 5,8 g (23,9 mmol) do desejado produto trans puro com um rendimento de 867. (p.f.=75—76'-'C, R^=0,B1, acetato de eti lo: n-hexano 60:40) caracterizado ainda:
acetato de 1H RMN (CDCl^) ί 8,17 (d), 7,51 (d), 6,70 (dd), 6,56 (dt), 4,16 (dd);
^-‘C RMN (CDCl.,) í 147,3, 142,1, 132,0, 129,8, 127,2, 123,2, 123,9, 31,3.
Exemplo D
Preparação do éster isopropílico do ácido d , l_-2-bromo-4-( N-f tal imido)butanóico
Colocaram-se num balão equipado com uma válvula e um condensador de água 14,8 g (100 mmol) de anidrido ftálico, 10,3 g (100 mmol) de ácido Γ-aminobutírico e 150 ml de tolueno. A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e removeram-se azeotrDpicamente, no decurso de 1,5 horas, 1,75 ml de água. Deixou.-se arrefecer a solução e permanecer em repouso de um d.ia parai o outro (cerca de 16 horas). Os cristais brancos resultantes que se formaram foram filtrados, lavados com hexano e secados. Os cristais brutos foram então lavados com 250 ml de cloreto de hidrogénio aquoso a 57. e 100 ml de água fria. Após secagem, obtiveram—se 19,0 g (81,5 mmol) de ácido 4—(N—fta1imi— do)butanóico com um rendimento de 827 ( ρ - f . ~1 1 4~1 15,5':'C , recris— talizado a partir de metanol eni água a 307) carac terizado ainda XH RMN (CDCl-J
S 7,84 (dd), 7,72 (dd), 6,05 (s largo), 3,77 (t), 2,42 (t), 2,02 (p) ;
1'C RMN (CDCl^)
177,9, 109,4, 134,0, • - «t - M
37,1 , 31 ,.
23,6.
ácido 4-(N-ftalimido)butanóico atrás preparado foi obrigado a reagir de acordo com o precedirnento dos Exemplos A e B de modo a obter-se o éster em epígrafe sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 687. ( p. f . =72-74 ,?C, R =0,33, clorofórmio) após cromatograf ia ‘'flash sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente, éster esse que é ainda caracterizado por:
!Η RMN (CDC1,) <3 7,84 (dd), 7,72 (dd), 6,05 (s largo), 3,77 (t), 2,42 (t), 2,02 ( p) ;
13C RMN (CDCU)
177
169,4, 134,0, i:
ácido 4—(N—ftalimido)butanóico atrás preparado foi obrigado a reagir de acordo com o procedimento dos Exemplos A e B de modo a obter—se o éster em epígrafe sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 687. ( p. f . =72-74 °C, R^=0,38, clorofórmio) após cromatografia flash sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente, éster esse que é ainda caracterizado XH RMN (CDC1-,) ò 7,85 (dd), 7,73 (dd), 5,04 (sexteto), 4,23 (dd), 3,85 (dt),
2,51 (m), 2,36 (m), 1,29 (d), 1,26 (d).
Processo de acordo com o presente invento
Exemplo 1
Preparação de 1,4,7,10-tetra-aza-l-C(4-nitrofeni1)meti13ciclododecano
Aqitaram-se, sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas, a 25°C, 3,5 g (20,3 mmol) de 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano e 1,7 g (7,87 mmol) de brometo de p—nitrohenzilo em 50 ml de clorofórmio. A pasta de sal hidrobrometo em clorofórmio foi então aplicada, a uma coluna de 2,5 cm x 43,2 cm de gel de sílica adequado a cromatografia flash (Sistema Solvente 3). Obtiveram—se 2,13 q (6,93 mmol) do produto sob a forma de um sólido amarela pálido (p.f.=128-129°C, R^=0,58, Sistema Solvente 3) com um rendimento de 887. e carac teri zado ainda por:
1H RMN (CDC1_.)
Λ 8,18 (d), 7,49 (d), 3,,69 (s), 2,82 (t), 2,7o (t), 2,59 (m);
gíá 1'iC RMN (CDCl-P
6' 147,2, 128,4, 58,8, 51,7, 47,1, 46,3, 45,1.
Exemplo 2
Preparação de 1,4,7,10-tetra-asa-1-C2-(4-ni trofenil)etil3ciclododecano
Adicionaram-se, gota a gota, no decurso de cinco minutos, sob agitação vigorosa e sob uma atmosfera de azoto, a uma solução agitada de 3,5 g (20,3 mmol) de 1,4,7,1O-tetra-azaciclododecano em 50 ml de clorofórmio estabilizada com penteno 4,0 g (17,4 mmol) de 1-bromo-2-(4-nitrofeni1)etano (Aldrich Chemical Company). Prosseguiu-se a agitação até ao dia seguinte a cerca de 25°C, após c que se precipitaram na solução cristais de hidrobrometo de amina. □ conteúdo do balão foi então aplicado sobre uma coluna, de 2,5 cm x 45,7 cm de qel de sílica adequado a cromatografia flash, previamente eluida com metanol em clorofórmio a 57., sendo a eluição realizada com 200 ml desta solução, seguidos de Sistema Solvente 3. 0 p-nitroestireno (1,45 g, 9,7 mmol, R^=0,98, Sistema Solvente 2) separou-se rigorosamente de 2,27 g (7,06 mmol) do produto desejado sob a. forma de um óleo amarela alaranjado (rendimento de 40,67) que solidificou quando deixado em repouso (R^=0,73, Sistema Solvente 2). Uma amostra, recristalizada (p.f.=146,5—148,5°C (dec>) a partir de clorofórmio/ciclobexano, era ainda caracterizada por:
H RMN (CDC1^) ό’ 8,14 (d), 2,91 (t), 2,77 (t), 2,72 (t), 2,50 (t), 2,60 (s) ;
Í -'C RMN (CDC1_>
148.
129,6, 123,4, 5í >1,4, 46,9, 45,9, 45,1, 33,7.
Exemplo 3
Preparação de 1,4,7,10-tetra-aza-1-C1-carboximetoxi-3-(4-nitrofenil) propi1)3ciclododecano
Adicionaram-se a uma solução agitada de 1,72 g (10,0 (Timol) de 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 17 ml de clorofórmio estabilizado com penteno 2,07 g (5,82 mmol) de éster metílico do ácido d , l_-2-bromo-4-( 4-nitrofeni 1 ) butanóico (preparado de acordo com o precedimento do Exemplo A) no decurso de um período de cinco minutos e sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi. agitada durante 48 horas a cerca de 25C'C e a CCF (Sistema Solvente 2) indicou a conversão do desejado produto monoalquilado (8^=0,73, ninhidrina, iodo, activo em relação a IV). A solução em clorofórmio amarela foi aplicada sobre uma coluna de 2,5 cm x 40,6 cm de gel de sílica adequado a cromatografia flash, previamente eluída com clorofórmio metanólico a 5'Z, e eluída com 250 ml de sistema solvente da pré-eluição e depois com Sistema Solvente 2. As fracçSes contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas dando origem a 2,15 g (5,46 mmol) do produto desejado (p.f.-156-159^8, recristalizado a partir de clorofórmio, éter) com um rendimento de 94'Z e caracterizado ainda 1H RMN <CDC1_) .5' 3,14 (d), 7,39 (d), 3,71 (s), 3,39 (dd), 2,5-3,0 (m), 2,03 (m), 2,01 (m);
^-'C RMN (CBC1-.)
Ó 172,7, 149,3, 146,4, 129,2, 123,6, 62,3, 51,2,
45,4, 32,3, 3Θ,9.
48,9, 47,2,
Exemplo 4
Preparação de 1,4,7,10—penta.-aza-l-[1-carboisopropoxi-3-(4-nitrofeni 1)propi1 Icic1opentadecano
Obteve-se o produto desejado purificado sob a forma de um óleo amarelo claro, com um rendimento de 77‘Z, após cromatoqrafia sobre gel de sílica (R^=0,82, Sistema Solvente 2), caracterí— zado ainda por:
1H RMN (CDC1?)
S 8,14 (d), 7,49 (d), 5,09 (sexteto), 4,86 (s), 3,38 (dd, s),
2,5-3,0 (m), 2,11 (m), 1,29 (d);
ljC RMN (CDC1_,)
S 171,9, 149,1, 146,5, 2129,5, 123,6, 68,7, 61,9, 49,5, 46,8,
46,7, 45,5, 45,3, 32,1, 22,1, 22,0;
IV (CDC1.P, cm_1
3450, 286«, 1735, 1350, 915..
Exemplo 5
Rendimentos da mono—N—alqui1 ação de brometo de p—nitrobenzilo (Aldrich Chemical Company) com 1,4,7,10—tetra—azacic1ododecano.
Tris
TABELA I
Γ---1--1-1--)-;-1-1
Ε;·;.[ Μ:Ε | CE3 MOLA- J SOL- ! REND. ISOL. ('/.? ** | ΜΟΝΟ: | ] Νο.| | RIDADE J VENTE [ ΜΟΝΟ | BIS JTRIS | :BIS J | 5Α I 1:1,0 [ 1 j CHC1-, J 49 j 1 1 | 5 j 4,5:1
I-í-!-1-^4--·!-1-1--I 5B ! 1:1,5 I 1 j CHCl^ j 66 I 10 I 3 I 6,6:1
5C I 1:1
4X10
CHCU I 73
7,4:1
5D | 1:1,5
CH^DH
2,4:1
5E I 1:1,1 15 I
3,0:1
Aí | 1:1,5
CH-^OH
W
1,8:1
I_________L ί A não é um processo de acordo com o presente invento
O Rendimento isolado do produto após cromatografia flash; processo realizado a 25*0 íít Adicionaram-se 1,0 equivalentes, relativamente ao brometo, de KCO^, m* CH^(CtU,-,OH
Exemplo 6
Preparação de diversos mono-n—alquiIpoliazamacrocic1os pelo processo de acordo com o presente inventa
Na Tabela II adiante apresentada, os valores indicados referem—se às reacçSes de diversos electrófilos com poliazamacrociclos que tiveram rendimentos superiores aos correspondentes a uma selec tividade de 4Θ7. relativamente ao mono-N-alquilpol iacamacrociclo expresso como percentagem (7.) do rendimento isolado. 0 processo foi realizado com os equivalentes e solventes indicados na Tabela II e de acordo com o procedimento dos Exemplos 1 a 4. A subsequente Tabela III indica a estrutura do desejada mono-N—alqu.i 1 pol iazamacrocic lo obtido de acordo com a reacção da Tabela 11 .
TABELA II
EX.
ELECTRÓFILO
MACROCICLO (EQ. )
SOL- RENDIMENTO* MONO:BIS VENTE ISOLADO (7.)
* Purificação mediante cromatografia flash baseada no electrófilo como reagente limitador (1,0 eq.)
O p—Nitroestireno isolado com um rendimento de 54'/.
TABELA II (CONT.)
EX. ELECTRóFILO MACROCICLO ÍEQ. )
SOL- RENDIMENTOS MONO:BIS VENTE ISOLADO (X)
CHCU
* Purificação mediante cromatografia flash baseada no electró filo como reagente limitador (1,0 eq.)
TABELA II (CONT.)
EX. ELECTRÓFILO MACROCICLO (EQ. )
SOL- RENDIMENTO* MONO:BIS
VENTE ISOLADO (7.)
CHCl^- 69 4,1:1
CHCl^ 83 34:1
* Purificação mediante cromatoq lo como reagente limitador (1,0 afia flash baseada no electrófieq . )
TABELA III
EX.
F'OL I AZAMACROCICLO
Tabela III (CONT.)
6E,6F, 6GAND6H
POLIAZAMACROCICLO
TABELA III (CONT.)
EX.
POLIAZ AMACROCICLO
6K
TABELA III (CONT.
Outras formas de execução do presente invento serão óbvias para os técnicos da especialidade após consideração da presente memória descritiva ou no decurso da passagem à prática do presente invento. A presente memória descritiva e os exemplos nela incluídos apenas pretendem ser exemplificativos, estando o
A'~. verdadeiro âmbito e espírito do presente invento consignados nas presentes ReivindicaçSes.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ — Processo para a preparação de um poliazamacrociclo mono-N-alquilado, caracterizado por compreender a reacção de um electrófilo com entre um até cinco equivalentes de um poliazamacrociclo num solvente que não promova uma transferência de protões.
  2. 2â - processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser um solvente relativamente não-polar, relativamente aprótico.
  3. 3â - Processo de acordo com a Reivindicação 2 terizado por o solvente ser clorofórmio, tetracloreto de cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, l,
  4. 4-dio:<ano ou tri1o.
    carac— carbono, acetoni4â - Processo de acordo com a Reivindicação 2 ou 3, caracterizada par o solvente ser clorofórmio.
  5. 5é - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o solvente ser um solvente hidrocarboneto.
    óâ — Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por o solvente ser benzeno, ciclo-hexano, n-hexano ou to1ueno.
  6. 7â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser um álcool prótico, relativamente não-polar.
    Sâ - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o solvente ser n-butanol, t-butanol, isopropanol ou n-hexanol.
  7. 9â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracy. terizado por o pol iazamacrocic lo ser simétrico.
  8. 10a - processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por o poliazamacrociclo ter uma fracção metileno contendo de 2 a 4 átomos de carbono entre os heteroátomos.
    llê - Processo de acorda com a Reivindicação 10, caracterizado por o poliazamacrocic1o ser 1 ,4-diaz ac ic 1 o-hexano , 1,3,7-triazaciclononano, 1,4,7,1Θ-tetra-azacic1ododecano, 1,4,3,
  9. 11~tetra-azaciclotetradecano, 1,4,7,10,13-penta-azacic1opentade— cano, 1,4,7,10,13,1ά-hexa-azaciclo-octadecano, 1,7,13-triaza-4,IO,ló-trioxaciclo-Qctadecano ou 1,7-diaza—4,11-ditiacic1ododecano.
  10. 12é - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o electrófilo ser RX, em que R é uma fracção que significa qualquer qru.po funcional alquilo ou alquilarilo que dará origem ao produto mono—N—alqui1ado que se pretende e X significa qualquer qrupo separável.
  11. 13ê - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por X ser cloro, bromo, iodo, acetato, trifluoroacetato, triflato, mesilato, diazo ou brosilato.
  12. 14â - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por o electrófilo ser o éster isopropílico do ácido d,1 —2—bromo—4—N—ftalamidobutanoico, o éster isopropílico do ácido d,l-2-bromo-4-(4-nitrofeni1)butanoico, o éster metílico do ácido
    -*> é« 1 « d , 1 -2-bromo-4- (4-n i trof eni 1) butanoico , o brometo de 4-ni trocianamilo, o brometo de 4-nitrofenetilo, o brometo de 4-nitrobenzi1o ou o brometo de benzilo.
  13. 15â - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizada por R ser um éster de ^-haloácido, ópticamente activo.
    lóâ - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por o produto poliazamacrocic1o mono-N-a1qui1ado resultante ter a configuração óptica oposta à do éster de í!-haloácido ópticamente activo.
  14. 17ê - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre -78 e 100*C.
  15. 18ê - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre -25 e 40 ':'C.
  16. 19â - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre 0 e
    O cr « r
    ú. J “ L· .
  17. 20a - processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se usarem entre um e três equivalentes de poliazamacrociclo rei ativamente ao electráfilo.
  18. 21â - Processa de acordo com a. Reivindicação 1, caracterizado por se usarem entre um e dois equivalentes de poliazamacrociclo relativamente ao e1ectrófi1o.
  19. 22â - Processo de acordo com a Reivindicação 1 , caracterizado por se usar cerca de um equivalente de poliazamacrociclo relativamente ao electrófilo.
    233 - Processo de acoredo com a Reivindicação 1, caracterizado por o poliazamacrociclo mono-N-alquilado ser obtido numa selectividade de pelo menos 407.
    243 - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o poliazamacrociclo mono-M-alqui1ado ser obtidD numa selectividade de 50 a 937..
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
FR2654102B1 (fr) * 1989-11-09 1992-01-10 Air Liquide Procede de synthese de derives polyazotes cycliques.
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
CA2072934C (en) * 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
GB9504910D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed Imaging As Compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6525041B1 (en) 1995-06-06 2003-02-25 Pharmacia Corporation Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5608061A (en) * 1995-08-02 1997-03-04 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
AU6896796A (en) 1995-08-17 1997-03-12 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
BR112013000236B1 (pt) * 2010-07-06 2018-11-13 Catexel Limited método de produzir um composto, e, sal protonado
CN114560829B (zh) * 2022-03-17 2023-08-04 中山大学 一种大环单体的制备方法及其开环聚合反应

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI60559C (fi) * 1975-07-17 1982-02-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
JPS6314780A (ja) * 1986-07-08 1988-01-21 Tosoh Corp クラウンエ−テル連結大環状ポリアミン類およびその製造法
FR2613718B1 (fr) * 1987-04-10 1990-12-14 Centre Nat Rech Scient Tetramines cycliques monofonctionnalisees, leur procede de preparation, leurs polymeres et utilisation de ces polymeres
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
FI104171B (fi) 1999-11-30
HU208317B (en) 1993-09-28
WO1990007261A2 (en) 1990-07-12
KR900009790A (ko) 1990-07-05
DE68928619T2 (de) 1998-07-16
EP0374929A1 (en) 1990-06-27
HK1008425A1 (en) 1999-05-07
SG47867A1 (en) 1998-04-17
JPH02503141A (ja) 1990-09-27
ES2113846T3 (es) 1998-05-16
IL92844A0 (en) 1990-09-17
CN1028172C (zh) 1995-04-12
BR8907277A (pt) 1991-03-26
KR0160113B1 (ko) 1998-12-01
NO895176L (no) 1990-06-25
CA2006358C (en) 1998-07-07
GR3026745T3 (en) 1998-07-31
PH30234A (en) 1997-02-05
DK175509B1 (da) 2004-11-15
DK665489D0 (da) 1989-12-22
PT92638A (pt) 1990-06-29
CA2006358A1 (en) 1990-06-22
NO177496C (no) 1995-09-27
JP2930709B2 (ja) 1999-08-03
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CN1044096A (zh) 1990-07-25
HUT52487A (en) 1990-07-28
WO1990007261A3 (en) 1990-11-29
NO177496B (no) 1995-06-19
FI104171B1 (fi) 1999-11-30
NO895176D0 (no) 1989-12-21
DE68928619D1 (de) 1998-04-30
EP0374929B1 (en) 1998-03-25
IL92844A (en) 1994-11-28
DK665489A (da) 1990-06-23
FI896171A0 (fi) 1989-12-21

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