PT92756A - Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo di-hidroxi amidas c-terminal - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo di-hidroxi amidas c-terminal Download PDF

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PT92756A
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Sylvester Klutchko
John Cooke Hodges
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Description

' \
Descrição da patente de invenção de WARIER-1AMBERT 00M-PANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, Hew Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores; James Marino Hamby, Sylvester Klutchko e Jobn Oooke Hodges, residentes nos E.U.A.), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IEIBIDORES PE RERIIA CORTEM) 0 DI-HIPROXI AMIDAS 0--TERMUíAL"
Descrição
AIIECEDEIIES DA INVENÇÃO A renina é uma enzima natural que é libertada no sangue a partir do rim. Ela oliva o seu substrato natural o angiotensinogéneo, libertando o deoapeptido angiotensina I. Por sua vez esta ê clivada pela enzima conversora no pulmão, rim e em outros tecidos para proporcionar um octapeptido, a angiotensina II. A angiotensina II faz aumentar a pressão sanguínea, direotamente ao provocar a constrição arteriolar e indirectamente por estimular a libertação da hormona aldosterona de retenção do sédio a
GrSP 1
c*,-.,----------
partir da glandula adrenal originando um aumento no volume do fluído exitra celular· Os inibidores de reninas tem sido pesquisados como agentes para o controlo da hipertensão, do colapso cardíado congestivo e do hiperaldostero-nismo. A presente invenção refere-se a novos peptídos gue inibem a renina. Refere-se também às oomposiçSes farmacêuticas gue contém estes novos peptidos, aos métodos para o tratamento da hipertensão associada à renina, do colapso cardíaco congestivo* do hiperaldostero-nismo, do glaucoma e de doenças provocadas por retrovi-rus incluindo HILY-I, -II, e -III, e também à utilização desses peptidos como intrumentos de diagnóstico, e aos métodos para a preparação desses peptidos. A Patente lorte Americana RS 4 725 584 descreve l-peptidil-l-amino-2,4-diois de fórmula
em gue A representa um grupo de protecção na posição I, R-j_ representa aril-metilo, R2 representa alguilo de um a seis átomos de carbono ou imidazol-il-metilo, R^ representa oiclo-alguil-alguilo e R^ representa alguilo, alguil-mercapto ou alguil-sulfo-nilo em gue cada grupo alguilo pode possuir entre um e seás átomos de carbono. 0 Pedido de Patente Europeia Râ. 202 577 descreve diversos R(aoil-dipeptidil)-amino-glieóis de fórmula - 2 - R, ο ιι
Rr Ο \/ \ / \ /\ / \
JJ
G II Η Η ι I.
R, ΟΗ em que representa alcoxi Gontendo entre um e seis átomos de carbono ou alquilo inferior contendo entre um e seis átomos de carbono? R2 representa benzilo ou naftil-metilo, 3*2 representa alquilo inferior contendo entre um e seis átomos de carbono ou imidazol-metiloj R^ representa benzilo, representa hidrogénio ou alquilo inferior e n represente 0 inteiro 0 ou 1. R. Metternioh e W. Midi, ÍDet. lett. 29, 3923-6 (1988) descrevem uma abordagem do tipo aldol partindo directamente de um piruvato enol e fazendo-se reagir, com controlo do quelato, com 0 a-amino-aldeído quiral, proporcionando desse modo o a dueto aldol e convertendo este, por hidrogenação assimétrica induzida na posição 1,3, em s-(amino-alquil)-a-hidroxi-s-laotonas quirais, as quais são utilizadas na sintese de inibidores de renina.
Estruturalmente as posiçães dos diversos aminoácidos dos compostos da presente invenção podem ser designadas tomando como referência 0 ootapeptido 0 qual constitui a sequência angiotensinogénica mínima clivada pela renina, designadamente.· HIS6— PRO7 — PHB8— HIS9 — LEU10- YAI.11-TAL12—IYR13
T ligação oindível P5 _ P4 —P3 _ P2 — Px — V— V —P3’
Seguidamente ilustra-se uma designação para os compostos da presente invenção. Oonsidera-se que 0 - 3 - à
J:ÍdL
diaminodiol ocupa as posições P^-Pg1. Por exemplo
_II_II_11_ », I, I, - Pji
SUMARIO DA PRESENEE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos peptidos da fórmula A - X - Y - W (I) e aos seussais de adição-de ácido farmacêuticamente aceitáveis em que A, X, Y, ¥ possuem as significações adiante descritas. A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas eonstituidas por uma quantidade eficaz de um peptido anterior de fórmula I misturado com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e a um método para o tratamento da hipertensão associada à renina num paciente que sofra dessa doença, o qual consiste em administrar-se a esse paciente a composição farmacêutica referida antes, numa forma de dosagem unitária. - 4 -
Além disso a presen te invenção engloba uma composição farmacêutica constituida por uma quantidade eficaz de um peptido de fdrmula I anteriormente referido, misturado com um veículo ou excipiente farmaoeu-tieamente aceitável, e também um método para tratamento de Mperaldosteronina num paciente que sofra dessa doença, o qual consiste em administrar-se a esse paciente a composição farmacêutica referida antes, numa forma de dosagem unitária.
Adicionalmente a presente invenção engloba uma composição farmacêutica constituida por uma quantidade eficaz de um peptido de fórmula I misturado com um veículo ou excipiente farmaeeuticamente aceitável, e ainda um método para o tratamento do colapso cardíaco congestivo num paciente que sofra dessa doença, o qual consiste em administrar-se a esse paciente a eomposição farmacêutica anterior, numa forma de dosagem unitária. A presente invenção engloba também uma composição farmacêutica constituida por uma quantidade de um peptido de fórmula I eficaz para tratar doenças provocadas por retrovírus incluindo os HI1V-I, II, e III, misturado com um veículo ou excipiente farmacêutica· mente aceitável. A invenção refere-se também a um método para o tratamento dessas doenças num paciente que delas sofra, o qual consiste em administrar-se a composição anterior numa forma de dosagem unitária. A presente invenção engloba também uma composição farmacêutica constituida por uma quantidade de um peptido de fdrmula I, eficaz para o tratamento de glaucoma, misturado com um veículo ou excipiente farmaoeu-ticamente aceitável. Refere-se ainda a um método para o tratamento do glaucoma. A presente invenção engloba também a utilização de peptidos de fórmula I anterior, como instru- - 5 - mentos de diagnóstico para a identificação de casos de hipertensão provocada por excesso de renina. A presente invenção engloba ainda métodos para a preparação dos peptidos de fórmula I anterior.
Adicionalmente a presente invenção abrange novos intermediários áteis para a preparação dos compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA O quadro seguinte proporciona um dicionário dos termos utilizados na memória descritiva da presente invenção.
QUADRO I
Designação Abreviada ALA PHB HOMOPHE LYS NAPHTHYLALA CYCLOHEXYLALA IYR (OMe) !YR IZA HIS GLY LEU ΜΕΪ
Aminoácido L-alanina L-fenil-alanina Áoido S-2-amino-4-fenil- -butirico L-lisina 1-naftil-alanina Ciclo-hexil-alanina O-metil-L-tiro sina L-tirosina
Acido S-2-amino-3-(4-tia zolil)-propiónico (tiazolil-alanina) L-histidina
Glioina L-leucina L-metionina - 6 - AIG Ácido S-2-amino-4-pentendico (alil-glicina) PPG Ácido S-2-amino-4-pentendico (propargil-glicina) PGY Ácido S-2-amino-pentendico (propil-glicina) BGY Ácido S-2-amino-h.exendico (butil-glicina) NIA Ácido S-2-amino~3-oiano-propà)5dioo (nitrilo-alanina) Z Benzil-oxi-carbonilo BOC lere-butil-oxi-carbonilo m Srifenil-metilo Acilos IVA IsovaXerilo ΒΗΜΑ Bis- (1-naftil-metil) --acetilo Esteres com -och5 metanol -oc2h5 etanol -OOH(GH3)2 2-propanol -oc(ch3)3 terc-butanol Designação abreviada Solventes e Reagentes chci3 clorofdrmio DMP H,H-dimetil-formamida DMSO dimetil-sulfdxido ΗΟΒΤ hidroxi-benzotriazol
DOO H,N'-diciolo-liexil' -imida HOAc .ácido acético Et5W trietil-amina ΪΗΕ tetra-Mdrof urano oh2oi2 dicloro-metano MeOH metanol EtOAc acetato de etilo
Os peptidos da presente invenção são representados pela fórmula A-X-Y-W I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceutieamente aceitável, em que A representa BOC, IYA, BMA, a \ 1 0 tl / 'N-S Q " \ 0 0 ns it
0 n 0 ou
0 I! G em que: os radicais B, E , representam individual e independentemente H, OH^, , n-C5H?, ou ί-Ο^Ηγ - 8 -
<" \ / \ -I Q representa um anel saturado con- \ / tendo entre dois e cinoo átomos de carbono com Q = 0, S, R-BOO, K-Z, KR ou CH2
/ K
02Me <** - ^ / \ -D representa -I Q, % / CH, G02Me -och3 ,
R / JST , -C(CH3)3, -0H(0H3)2, g2h5 N 1
R ou CH3; X estã ausente ou representa PHE, HOMOPHB, MPHTHYLALA, 0ICL0PHEXILA1A, TYR ou IYR (OMe) com a condição de no caso de A =
ou
0 II
o II
0 II X estar ausente; - 9 - i
Y representa IiBU, ALA, GLY, PGY PPG, BGY, ΜΒΪ, HIS, TZA, ALG, HIA, -HHCHCO-, -BHCHCO-, -BHCHCO-, I I t B B SR1
I I
BHR
-NHCHCO-, -HHCHCO-, t I
NHC-B tt
O -HHCHCO-, -NHCHCO-, ou I t
SOR
H
OR /\ G02Rj ΉΤ
-NHCHCO t ,N^ 'Ο ι eia que: o radical R possui as significaçSes anteriormente definidas: o radical R2 representa -CHHCH^, -CNHCH^, -CHHH02-, II 0 tl s tl
MH tt tt HCH BOB o radical E representa -C-SCH5, -0-WHCH5, -GR1 ou -GOR1.
tt O
tt O -0H-NHR2, -GHCH2BHR2, -CH-NHR2 ou t i t
R
R GH2Ph 10 »
—Hj ~CH^, — 0=0Hg f r OH5 - 11 -
-cHexil, -£Pentil, -£Butilo, S. -ch2ch2sr, -£Propilo, —^ ^ -CH20H2S(0)R, -0H2GH2S(02)R, -GH2Ph, R,1
-ch2ch2-e
RJ
R α -CH2GH2-I Q, ou -CH2-CH2-N+ir I-
R
R /
-CH2OH, -CEO, -C02H, -G02R, -GOE ou \ 1 κ R CBUEN „1 R
1 / em que os radicais R, R e Q Ε
possuem as sigpifioaçSes anteriormente definidas. Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula I em que ^ 0 / \ II A representa Q E - S - e X represe^ \ ' " ' _ ' 0 ta PHE ou TYR (OMe)j Y representa HIS, TZA, EIA, ALG·, LYS - 12 (CSNHMe) ou
HE
C02Me W representa O II c- V-, J)
s
H RXe\ - 13 - CS-"'
ou
01 OH
Os radicais R e R^- representam individual e independentemente H, OH^, CgH^, n-C^H^ ou i-C^H^; -* ✓ s ! ' Q R- representa um anel satu- \ ' rado contendo entre dois e cinco átomos de cartono e Q representa 0, S, RR ou OH2 possuindo R as significaçSes anteriormente definidas.
Os compostos mais preferenciais da presente invenção são os compostos de fórmula I em que A - X representa
/\L PHE ou
0/ V "Vso2 / TYR(OMe); Y representa HIS, TZA, RIA, ALG, LYS(OSRHMe) ou
¥ representa - 14 -
\ /
em que os radicais 1 s representam individual e independentemente OEj, C2H^, η-Ο^Ηγ ou i-C^H^.
Os compostos particularmente preferidos englobam no âmbito da presente invenção são os que se representam a seguir, os seus isómeros e os seus sais de. adição de ácido farmaoeutioamente aceitáveis.
" 15 -
- 16 0.
ir-S02-!DTR( OMe) -TZA-HH
OH
OH 0,
0,
/ 0,
\ N-SOg-PHE-NIA-HH
/ \
- 17 - 0
OH OH / \
Ο I-S0o-m(0Me)-HIS-M w - 18
/ \
9 0.
I-S02-PHE-Á1G-IH
Me \
Me t I / \ o n-so9-phe-lys-ih \_/ S » G-MMe \ - 19 -
Λ~\ V_/
Ο N-S02-TYE(0Me)-IZÁ-IH Ο
Ο i-so2-phe-his-m
- 20
- 21 -
Me I Λ~Λ 0 U-S09-PHB-ALG—ΗΗ
W
OH OH N - Et ' + Me 1“ 22
- 23 -
- 24 -
/“λ ο, n-so2-phs-iia-ih
—<
Os compostos mais preferenciais sãos
_ 25 -
/-\ ο u-so2-phe-alg-ih
OH »
OH
Ο
j - 26 - «. >
s-jostãs? isa
/ \ D 1V_/ o i-so2-phs-m.
» 27 -
0 s compostos da presente invenção possuem a vantagem de apresentarem uma propriedade hidro-fílica acrescida. Esta propriedade faz com que os compostos sejam absorvidos mais facilmente.
Os compostos englobam os solvatos e os hidratos e os sais de adição de ácido farmaoeuticamente aceitáveis dos compostos básicos de fórmula I aaterior.
Alguns intermediários novos são áteis para a preparação dos compostos da presente invenção. Eles englobam, mas sem qualquer licitação, os compostos seguintess - 28 -
29
____
30
U possível preparar os compostos de fórmula I utilizando um prooesso que consiste em:
com excesso de um reagente organometálico num solvente inerte para proporcionar
B001ÍH
8 em que E representa um grupo etilo, vinilo, isopropilo ou l,3-ditian-2-ilo; (b) reduzir com KBH^ o produto do passo (a) anterior para proporcionar
BOCNH
E 8 - 31 -
em que R8 representa OgH^, CgH^, CH(GHj)2,
S /
CH \ s- c) Biodifioar o produto do passo (a) anterior em que R8 representa o grupo vinilo por reaoção oom aiainas ou com meroaptanos para proporcionar
em que R^ representa um grupo alquilo inferior, reduzindo depois o produto oom KBH^ para proporoio nar
BOCM
9 11
em que R representa o grupo R(R )2 ou SR - 32 -
d) fazer reagir
proveniente dos passos (b) ou (c) anteriores, oom
num solvente prótioo para proporcionar
OH OH
em que representa etilo, vinilo, isopropilo, l,3-ditian-2-ilo,
/ OHpOHp-I l1 E1 ou CHgCHpSR1 - 33 - fazendo-se depois a sua separação por cromatografia em coluna; ou e) fazer reagir, em alternativa,
proveniente dos passos (¾) ou (o) anteriores, oom áoido clorídrioo metaldnico em dioloro-metano para proporcionar
10 em que R possui as significaçdes anteriormente definidas, fazendo-se depois a sua separação por cromato&rafia em coluna; e (f) utilizar os produtos do passo )d) anterior para proporcionar, por meios conhecidos, o desejado composto de fdrmula I anterior. 0 termo "sal de adição de ácido farma-ceutioamente aceitável" designa um sal de adição de ácido - 34 -
relativamente não téxico, obtido a partir de ácidos inorgânicos tais como. por exemplo, os ácidos clorídrieo, bromídrico, iodídrioo, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálioo, maldnico, salioílico, málioo, benzdico, glueònioo, fumárioo, sucoínico, ascdrbico, maleico, tar-tárico, metano-sulfdnico e semelhantes. Os sais são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar um sal por um processo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando a forma de sal com uma base.
Os peptidos modificados da presente invenção possuem um ou vários centros quiral e cada centro pode existir na configuração E ou na configuração S. A presente invenção engloba todas as formas enantioméricas e epimérieas e bem assim as suas misturas apropriadas.
Adicionalmente, mostra-se a configuração absoluta preferida nos dois exemplos ilustrativos seguintes:
/ \
YJ s
Ph 0 II II 0
H e - 35 -
Ph
Me
V 0 esteêcentro marcado com um asteris co é preferido em ambas as configuraçães R e S uma vez que as duas apresentam acção inibidora da renina.
Alguns dos novos peptidos anterdormente podem ser preparados de acordo com procedimentos bem conhecidos para a preparação de peptidos, a partir dos seus seus aminoácádos constituintes. Outros dos novos peptidos da presente invenção são preparados por um processo passo a passo ou por um procedimento de acoplamento de fragmentos, dependendo isso do produto final particular desejado. 0 esquema seguinte ilustra os novos métodos para a preparação de alguns peptidos da presente invenção. - 36 -
ESQUEMA. I
- 37 - (4)
38
De acordo com o Esquema I anterior, faz-se reagir a BOC-laotam (1) (preparada de aGordo com métodos descritos na Patente lorte Americana JP 4 876 343) com excesso de reagente de Grignard tal como o brometo de vinil- ou etil-magnésio num solvente inerte tal como o éter ou EHF, para proporcionar o produto (2) de anel aberto. Uo caso de se utilizar o aduoto de vinilo, ainda se pode modificar a cadeia lateral E. utilizando os processos de Michael de adição de aminas e de mercaptanos. 0 Esquema I mostra a adição de H-metil-amino-etano para proporcionar (3). A redução com um agente hidreto tal como HaBH^, KBH^, ZnBH^, liBH^ e semelhantes, num solvente prdtioo, tal como MeOH, EtOH, iPrOH, HgO seguindo-se a remoção dos grupos de proteoção com reagentes ácidos tais como MeOH.HCl ou $FA proporciona o amino-diol (4) na forma de uma mistura de dois diasteredmeros que se separam por oromatografia em coluna. 0 acoplamento passo a passo e a des-proteoção de Z-HIS(fr) e de
(preparado de acordo com o Pedido de Patente Europeia IP 314060, por métodos normalizados na especialidade da química dos peptidos), proporciona o inibidor de retina (6). Em alternativa é possível fazer o acoplamento do intermediário (5) ao ácido carboxílico (7) para proporcionar o inibidor de renina (8) apds remoção dos grupos de proteoção.
Os dois diasteredmeros do intermediário (4) originam inibi-dores de renina activos.
Uo Esquema II representa-se uma estratégia alternativa, altamente convergente para a síntese de compostos da presente invenção. A remoção selectiva do grupo de proteoção THP a partir de 12, utilizando um rea- - 39 - ík ík r, ·'!
S Ί gente ligeiramente ácido tal como o p-tolueno-sulfonato de piridinio, num solvente prático tal como o etanol, o metanol e ou o isopropanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 70°0, proporciona os 1,3-didis diastereó-méricos 13, e 14. Betes diéis seão separados facilmente por cromatografia intermitente sobre gel de sílica. Os oompostos 1£ e 14 são depois acoplados individualmente para formarem um fragmento A-X-Y tal como 15. de modo a proporcionarem os inibidores de renina desejados 16 e 17. Os fragmentos A-X-Y são preparados por métodos normalizados na especialidade da química dos peptidos. - 40 - h
ESQITEMA III
νη ..nhch3 11 li Ts
/1. DCC, HOBT 2. H2, Pd/C 3. CH3NCS 4. NaOH /-\ ° O N —S —PHEw 5
LYS(OMe) Iz
s 41
ÍSS^·'" A estratégia do encadeamento pep-tídioo e a selecção e a remoção dos grupos de protecção encontra-se descrita no Capítulo 1 de "The Peptide Bond" em "Kie Peptides. Analysis, Synthesis, Biology," E. G-ross a J. Meienhofer, Eds., Aoademic Press, New York, NY, 1979» Vol. 1, pp. 4-2-44. 0 método DCC/ΗΟΒΪ do acoplamento é bem conhecido pelos especialistas na matéria e encontra-se descrito no Capítulo 5 de "The Garbodiimide Method" by B. H. Rieh e J. Singh em "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, " E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, NY, 1979, Vol. 1, pp. 241-261. 0 acoplamento peptídico depende do facto de se activar a extremidade earboxi do aminoáeido protegido por amino e da sua condensação com outro pep-tido que contenha uma extremidade amino livre. Para além do método do acuplamento DCC anteriormente descrito, os outros métodos para a activação do grupo oarboxilo de um aminoáeido protegido englobam: 1) Um método da amida - descrito no Capítulo 4 da obra anteriormente referida. 2) Um método do anidrido misto - - descrito no Capítulo 6 da obra anteriormente referida. 3) Um método do éster activo - descrido no Capítulo 3 da obra anteriormente referida. 0 termo "alquilo infefior" refere--se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis átomos de carbono incluindo, sem qualquer limitação, os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso- - 42 - C"
propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, 2-metil-hexilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2-metil--pentilo, 2,2-dimetil-propilo, n-hexilo e semelhantes. 0 termo "arilo" significa fenilo, naftilo ou outros grupos aromáticos, incluindo os mono-ou bi-ciolicos, os quais podem ser substituidos, especialmente mono-substituidos, por 3?, 01, Br, I, OFj» OH, OR, ou R, em que R representa um grupo alquilo inferior. 0 termo "heteroarilo” refere-se a anéis heterocíclicos aromáticos contendo pelo menos um heteroá-tomo seleccionado entre 0, S, e Έ e possuindo entre três e cinco átomos de carbono, incluindo os tiazéis e os imi-dazdis, mas sem que estes constituem qualquer limitação.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da hipertensão associada à renina, do colapso cardíaco congestivo e do hiperaldosteronismo. São também úteis como instrumentos de diagnéstieo para a determinação da presença de hipertensão associada à renina ou da hiperaldosteronismo. Ás oomposiçães farmacêuticas que incorporam uma quantidade eficaz do composto da presente invenção em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável fazem parte da presente invenção. Um aspecto importante da presente invenção consiste num método de tratamento da hipertensão associada à renina o qual consiste em administrar a um mamífero uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Constitui outro aspecto igualmente importante da presente invenção o método para o tratamento do hiperaldosteronismo num mamífero, o qual consiste em administrar a esse mamífero uma composição farmacêutica - 43 - vr
contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Há um aspecto adicional da presente invenção que consiste num método para o tratamento do eolapso cardíaco congestivo num mamífero caraeterizado por se administrar a esse mamífero uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A eficácia dos compostos anteriormente referidos é determinada através de um teste que determina a actividade inibidora da renina in vitro. Esta actividade é determinada por um ensaio radio imunológioo para a angio-tensina I. leste ensaio, a enzima renina incubada durante 2 Horas à temperatura de 37°C na presença de um substrato, o angiotensinogénio, gera o produto que é a angiotensina I. Eaz-se a adição dos compostos testados à mistura de incubação. A actividade relativa é determinada paio valor 1050, o qual representa a concentração molar do composto testado que provoca uma inibição de 50$ da actividade da renina. - 44 -
η ζ5Ξ QUADRO II
Composto
ic50MI
18
(isdmero rápido 11 /VV_/
S02-PHE-HIS-NH
- 45
O 'sd- VO Ο ΙΑ cn C\1 C\1 '«φ ΙΑ • • •k •S • o o Ο ο Η o ^—. (__s TÍ O Ο ο Ο Ή -P -Ρ -Ρ -ρ P) α Ρ ΰ σ a. NS ω Φ φ φ k Η Γ—1 ι—! <Η o O ο ο Ο Ο LA ÍM Ρ U Ρ ÍM O Φ α> φ Φ Φ H a a a a a Ό Ό *ο Ό Ό ra m ω ω 01 •H •Η •Η •Η •Η '—' *—/ UADRO II (continuação)
46
€0 O • Ο O Ο 1—1 -Φ γΗ As As y~S O ^4 /—s s f-f •d •H Ο -P Ο +3 ft α α '—' NS ω φ o in m Η γΗ o o ο ο H U Μ ω ω ® B Β Β Ό Ό Ό m CQ m •H •Η •Η
oH
O •d •H OS n OR 0) B Ό m •H QUADRO II (Continuação)
47
isskwucsujS* QUADRO II (Continuação)
Composto / \ o i-so2-phe-
io50 (nM) (isdmero rápido) 5.8 (isómero lento) 0.75
(isdmero lento) 2.1
(isdmero rápido) (isdmero lento) 17.0 4.95
- 48
Conforme se pode observar na tabela anterior, os compostos da presente invenção possuem um efeito significativo sobre a actividade da renina e por isso são úteis para o tratamento da hipertensão, do hiperaldos-teronino e do colapso cardíaco congestivo.
Para a preparação de composições farmacêuticas incorporando os compostos descritos na presente invenção, os veículos inertes farmaeeuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações no estado sólido englobam os pós, as pastilhas, os grânulos dispersíveis, as cápsulas, os comprimidos e os supositórios. Um veíeulo sólido pode ser constituído por um ou várias substâncias as quais podem desempenhar também a função de diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes. lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegradores das pastilhas; pode ser também um material de encapsular. ΚΌ aaso dos pós o veioulo é um sólidofina-mente dividido o qual se mistura com o composto activo finamente dividido. Uas pastilhas mistura-se o composto activo com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e faz-se a compaotação na forma e dimensões desejadas. 0 pó e as pastilhas contêm preferencialmente desde 5 até um valor compreendido entre 10 e 70i> de ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a goma alcantira, metil-celulose, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes, 0 termo "preparação” designa a formulação do oom-posto activo com material de encapsular utilizado como veículo proporcionando uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) se encontra rodeado pelo veículo, o qual deste modo fioa em associação com ele. De modo idêntico consideram-se também englobados os comprimidos. As pastilhas, os pós, os comprimidos e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral. - 49 -
0 composto da presente invenção pode ser administrado oral, bocal e parenteralmente, por aspersão de inalação, rectal ou topicamente em formulações de dosagem unitária oontendo veíoulos, adjuvantes e excipientes farmaoeuticamente aceitáveis convencionais e não tóxicos, conforme desejado. 0 termo "parenteral” agora utilizado significa injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intrasternais, ou a aplicação de técnicas de infusão .
Para se fazer a preparação de supositórios procede-se primeiro à fusão de uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glioéridos de ácidos gordos ou de manteiga de cacau e depois aí se faz a dispersão homogénea do ingrediente activo, por agitação. A seguir verter-se a mistura fundida homogénea em moldes de dimensões convenientes, deixa-se arrefecer e consequentemente solidificar.
As preparações no estado líquido englobam as soluções, as suspensões e as emulsões. Gomo exemplo é possível referir as soluções em água ou em água/propileno-glicol para injecção parenteral. As preparações líquidas também podem ser formuladas numa solução aquosa de polifctileno-glieol, as suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas fazendo-se a dispersão do componente activo finamente dividido, em água, utilizando um material viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil--celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Oonsideram-se também englobadas as preparações no estado sólido as quais se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações no estado líquido tanto para administração oral como parenteral. Essas preparações líquidas englobam as soluções, - 50 -
h ivi as suspensões e as emulsões. Essas preparações particulares no estado sólido são convenientemente fornecidas numa forma de dosagem unitária e, sendo assim, são utilizadas para proporcionar uma unidade de dosagem líquida simples.
Em alternativa é possível fornecer material sólido suficiente de modo que, após conversão para o estado líquido, se obtenham múltiplas doses individuais no estado líquido, fazendo-se a medição de volume pre-determinado dessa preparação no estado líquido, utilizando por exemplo uma seringa, uma colher de chá, ou outro recipiente volumétrico. No caso de se preparar doses líquidas múltiplas por esse processo, é preferível manter a parte não utilizada das referidas doses líquidas, a uma temperatura baixa (isto é, sob refrigeração) no sentido de retardar a possível decomposição. As preparações no estado sólido destinadas a serem convertidas ao estado líquido podem conter, para além do ingrediente activo, aromatizantes, corantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizado-res e semelhantes. 0 líquido utilizado para preparação de uma formulação no estado líquido pode ser a água, a água isotónioa, o etanol, a glicerina, o propileno-gliool e semelhantes, e bem assim as suas misturas. Naturalmente, o líquido utilizado será escolhido tendo em consideração a via de administração, por exemplo, as preparações liquidas contendo grandes quantidades de etanol não são adequadas para utilização parenteral.
Be preferência a composição farmacêutica encontra-se numa forma de dosagem unitária. Enoontran-do-se nessa forma, subdivide-se a preparação em doses un tárias que contenham quantidades apropriadas de componente activo. A forma para dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas, cápsulas e pós embalados em frascos ou em ampolas. A forma para dosagem unitária podè ser também uma cápsula, um comprimido - 51 -
ou a própria pastilha, ou podè ser um número apropriado de quaisquer destas formas embaladas. A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode variar ou ser ajustada des de 1 mg até 500 mg, de preferência desde 5 a 100 mg de aoordo com a aplicação particular e de acordo com a potência do ingrediente activo. Se desejado se composições podem conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Ia utilização terapêutica dos inibi-dores de renina, a dosagem para os mamíferos, na Mpotese^ de se tratar de um paciente de 70 quilos, varia desde 1 a 1500 mg/kg de peso do corpo por dia ou preferencialmente varia desde 5 a 750 mg/kg de peso de corpo por dia, opcionalmente em porções divididas. Todavia as dosagens diárias podem variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e de acordo com o composto utilizado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria. Geralmente inicia-se o tratamento com doses óptima de composto.
Depois aumenta-se gradualmente a dosagem por pequenos acréseimiffs até se aloaaçar o efeito óptimo face às circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em diversas porções durante o dia, se desejado. EXEMPLO 1
Ester 1,1-dimetil-etilico do ácido /"l-foiolo-hexil-metil)--4-oxo-2-/~(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi733.exil7GarbâmÍGo (o centro pirano é RS; os outros centros são S) - 52 -
Arrefeeeu-se para 5°0 uma solução de 15,16 g (0,040 mol) de ester 1,1-dimetil-etílico do áoido 5-( ciolo-bexil-metil )-4-</""( tetra-bidro-2H-piran-2--il)oxi7-2-oxo-l-pirrolidina-carboxílico, mistura dos isómeros /~4S-/~4H>k(RsíO , 5R*), e ^/“4S-^“4R* (S*), 5J em 200 ml de tetra-bidrofurano seoo. Sob uma atmosfera de azoto e oom agitação adicionou-se 27,5 ml (0,055 mol) de brometo de etil-magnésio 2 M em tetra-bidrofurano, durante um período de 5 minutos, evitando-se que a temperatura subisse além de 12°C oom arrefecimento suave. Após agitação à temperatura de 10°0 durante meia bora, verteu--se a mistura de reaoção numa mistura agitada de 300 g de gelo e de água, sob uma atmosfera de azoto. Adioionou-se uma solução saturada de áoido oítrieo (200 ml) e de 300 ml de éter. lavou-se a oamada orgânica muito bem com água, secou-se (sulfato de magnésio) e conoentrou-se para proporcionar 15.80 g de produto bruto. A cromatografia sobre gel de silica eluindo com um gradiente variável desde be-xano até bexano/acetato de etilo 2:1 proporcionou 9,40 g (57$) de produto puro; 1LG (gel de sílica, hexano/aeetato de etilo 2s1); R.f. = 0,6; EM por Bar, MW = 411. EXEMPLO 2
Ester 1.1-dimetil-etilioo do áoido /~l-(ciclo /~l-(ciclo--bexil-metil)-4-bidroxi-2-/~~( tetra-hidr o-2H-piran-2-il)--oxi7bexil7oarbâmico (os centros pirano e 4-bidroxi são RS: os outros centros são S) 2!ratou-se uma solução de 9,30 g (0,023 mol) de ester 1,1-dimetil-etilico do ácido /""l-(ciclo-bexil· -met il) -4-ΟΧΟ-2-/” (t etra-bidro-2H-piran-2-il) oxi/b-exil/ carbâmico (o centro pirano é R,S; os outros centros são S) em 100 ml de etanol absoluto com 0,85 g (0,023 mol) de boro-bidreto de sódio. Decorridas aproximadamente 1,5 boras adicionou-se acetona (10 ml), com agitação e à temperatura - 53 -
ambiente sob arrefecimento suave. Decorridos 15 minutos concentrou-se a solução a pressão reduzida, adicionou-se água (100 ml) e utilizando-se 100 ml de éter do petróleo extraiu-se o óleo separado. Concentrou-se a solução etérea seca (carbonato de potássio) para proporcionar 7,90 g (83$$ de um produto alcoólico; Ϊ10 (gel de sílica, hexano/ /acetato de etilo 2:1), mancha dupla, Rf = 0,4-0,5; EM por Bar, MW = 413. EXEMPLO 3 6-amino-7-ciclo-hexil-3,5-heptano-diol (o centro 3-hidroxi é RS, os outros centros são S)
Arrefeceu-se até à temperatura ambiente de 5°C uma solução de 7,80 g (0.019 mol) do produto do Exemplo 2 em 100 ml de cloreto de metileno e em 50 ml de metanol e depois saturou-se com ácido clorídrico gasoso. Deixou-se a solução em repouso à temperatura ambiente durante 6 horas e depois concentrou-se a pressão reduzida para se remover o solvente. 0 sal oloridrato bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente variável desde clorofórmio até 20$ de metanol/ /clorofórmio; obteve-se 4,10 g (81$); TLC (gel de sílica, metanol/clorofórmio 2:10), mancha dnioa, Rf = 0,4.
Oonverteu-se o oloridrato purificado demodo a proporcionar uma base por dissolução em 50 ml de água, por adição de carbonato de potássio a 10$ e por extracção com 150 ml de éter, EM, MW = 229. EXEMPLO 4 I-/ 1-(c iolo-hexil-metil)-2,4-di-hidroxi-hexil7-L-/~R(a)-. -(fenil-metil-oxi)carbonll-]Sr( )-trifenil-metil7histidina-* mida (dois diastereómeros isolados: o centro 4-hidroxi é - 54 - R ou S, os outros centros são 8) HJratou-se uma solução de 2,60 g (0,11 mol) de 6-amino-7-oiclo-hexil-3,5-3ieptano-diol do Exemplo 3 em 50 ml de cloreto de metileno sucessivamente com 1,68 g (0,011 mol) de hidrato de 1-hidroxi-benz-tria-zol, com 5,85 g (0,011 mol) de Z-(trt)His e oom 2,27 g (0,011 mol) de diciclo-hexil-carbo-di-imida. Depois de se ter deixado em repouso à temperatura ambiente filtrou--se a diciclo-hexil-ureia e concentrou-se o filtrado até aproximadamente ao volume de 15 ml. Adicionou-se éter (100 ml) e lavou-se a solução oom 100 ml de bicarbonato de sódio a e depois com 50 ml de água. Após a secagem sobre sulfato de sódio conoentrou-se a solução etérea para proporcionar 8,20 g de produto bruto. A purificação por cromato-grafia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente variável desde clorofórmio até 51° de metanol/clorofórmio proporcionou uma fracção rica em diastereomero de movimento "rápido" (CDXjO; gel de sílica, metanol/clorofórmio 1:10, mancha principal, Rf = 0,7, mancha residual, Rf = 0,6) e uma fracção rica em dáastereómero de movimentação "lenta" sendo neste caso a maneha principal para o valor de Rf = 0,6 e a mancha residual para o valor de Rf = 0,7. Verificou-se para cada diastereómero EM por Bar, MW = 742,4. EXEMPLO 5 _y Ν-/~1-(οίο1ο-3ιβχι1-κΐ6Ϊϋ)-2.4-άί-3ιιά^χί-ΒΘχϋ7-Ε-/~’Ν( U )--trifenil-metil)histidinamlda (isómero "Rápido"): (o centro 4-hidroxi é R ou S: outros centros são S)
Durante 8 horas reduziu-se a baixa temperatura uma solução de 2,30 g (0,0031 mol) da fracção rica em diastereómero "rápido" do Exemplo 4 em 30 ml de metanol, utilizando 100 mg de 20$ de paládio-em-earvão e hidrogénio. Filtrou-se o catalisador e conoentrou-se a solução metalónica a pressão reduzida. Submeteu-se o produto bruco a cromatografia sobre gel de síliGa e fez-se a elui- - 55 - ção com um gradiente variável desde clorofórmio até 5fo de metanol/clorofórmio para proporcionar 1,60 g de um material de mancha tínica, Ef = 0,3-0,4 (5)10; gel de sílica, metanol/olorofórmio 1:10); EM por Bar, MW = 608,3. EXEMPLO 6
/- , rJ I-/ 1—(oiolo—hexil—metil)-2«4—di—hldroxi—hexil7—L—/ I( 1/ )- -trifenil-metil7hlstidinamida (isómero "lento"): (o centro 4-hidroxi é E ou S; os outros centros são S)
Submeteu-se o diastereómero "lento" do Exemplo 4 a desbenzilação catalítica e purificou-se por um processo idêntico ao do Exemplo 5 para se obter correspondentemente o isómero "lento", Ef « 0,2-0,4, com uma mancha residual para o valor de Ef = 0,3-0,4; EM por Bar, MW » * 608,3. EXEMPLO 7 l-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-al·anil-l-/~l·-(ciclo-he-xil-metil)-2.4-di-hidroxi-hexil7-L-histiflamida (o centro 4-hidroxi é R ou S; os outros são S) (isómero "rápido")
Tratou-se uma solução de 1,45 g (0,0024 mol) de isómero "rápido" do Exemplo 5 em 25 ml de cloreto de metileno sucessivamente com 0,37 g (0,0024 mol) de hidrato de 1-hidroxi-benz-triazol, com 0,76 g (0,0024 mol) de morfolino-sulfonil-L-fenil-alanina e com 0,50 g (0,0024 mol) de diciclo-hexil-carbo-di-imida.
Depois de se ter deixado em repouso à temperatura ambiente duraate a noite filtrou-se a ureia e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se remover a maior parte do c loreto de metileno. Extraíu-se o resíduo oom 100 ml de éter e lavou-se a solução com 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com 50 ml de água. Concentrou-se a fase orgânica seca (sulfato de sódio) para propor - 56 -
fcionar 2,00 g de produto bruto. A purificação por oroma-tografia sobre gel de sílica eluindo coei uca gradiente variável desde clorofórmio atá 5$ de metanol/olorofdrmio proporcionou o produto protegido por tritilo; obteve--se 1,65 gj ¢10 (gel de sílica, metanol/clorofórmio 1:10), Ef = 0,5j EM por Bar, MW = 904.4. lratou-se com 4 ml de água uma solução de 1,60 g (0,0018 mol) do aducto anterior em 16 ml de ácido acético glacial. Aqueceu-se a solução à temperatura de 95°C durante 6 minutos. Adioionou-se água (25 ml) para precipitar o álcool trifenil-metílico. Arrefeceu-se a mistura em banbo de gelo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e adicionou-selle 75 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 100 ml de cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica do fundo, secou-se sobre carbonato de potássio e concentrou-se para proporcionar 1,00 g de produto bruto. Purificou-se este material por oromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente variável desde clorofórmio até 5$ de metano1/clorofórmio para proporcionar o produto desejado; ILC; gel de sílica, metanol/clorofórmio 2:10), If = 0,6; EM por Bar, MW = 662,5. EXEMPLO 8 E-(4-morfolinil-sulfonil)-L-f enil-alanil-3!f-/~l-(ciclo-he-xil-met il) -2,4-di-hldroxi-h.exil7-l-h.is tidinamida (o centro 4-hidroxi é E ou S; os outros centros são S) (isómero "lento”). 0 diastereómero "lento" do Exemplo 6 foi acoplado a morfolino-sulfonil-L-fenil-alanina, tal como no Exemplo 7, proporcionando um material de movimenção mais lenta em ¢10 (gel de sílica, metanol/olorofdrmio 1:10), Ef = 0,45 oom vestígios para valores de Ef = 0,4 e 0,5? EM por Bar, MW = 904.4. - 57 -
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Destritilou-se este isémero conforme desorito no Exemplo 7 para o caso do isémero "rápido”, para proporcionar o produto de movimentação "lenta" em TLC (gel de sílica, metanol/clàroférmio 2:10), Rf = 0,55, EM por Bar, MW = 662,3. Rota: Os isómeros lento e rápido foram minuciosamente comparados e misturados em TLC. Do mesmo modo, o espectro de RMR apresentou diferenças dias-tereoméricas. EXEMPLO 9
Ester 1,1-dimetil-etàlioo do ácido /~~l-(ciclo-h.exil-metil)--4-oxo-2-/~tetra-hidro-2-H-piran-2-il)oxi 7-5-hexenil7car-bâmico) (o centro pirano é RS: os outros centros são S)
Arrefeceu-se para a temperatura de 5°0 uma solução de 51,36 g (0,135 mol) de ester 1,1-dime-til-etilioo do ácido 5-(oiolo-hexil-metil)-4-/”(tetra--Mdro-2H-piran“3~il)oxi7-2-oxo-l-pirrolidina-carboxilico, mistura dos isémeros /”4S-/”4fi*(R5*5), 5R*J e /~4S-(4R* (Saí) 5R*T/_7» em 500 ml de tetra-bldrofurano sob uma atmosfera de azoto e com agitação. Durante 20 minutos adicionou--se-lhe uma quantidade de 175 ml (0,175 mol) (30$ em excesso' de brometo de vinil-magnésio 1 M em tetra-hidrofurano mantendo a temperatura a 5°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura de 15°C e manteve-se a essa temperatura durante meia hora. Yerteu-se a solução em 800 ml de gelo e água com agitação. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de ácido cítrico (300 ml) e de éter (800 ml). Procedeu-se à separação da camada aquosa. Lavou-se a camada orgânica muito bem com água, secou-se (sulfato de magnésio) e conoen-trou-se; obteve-se 57,0 g. A cromatografia sobre gel de silica eluindo primeiro com hexano e depois com hexano/ /acetato de etilo 2:1 proporcionou a oetona vinlica purificada; TLC (bexano/acetato de etilo 2:1), Rf = 0,6. - 58 -
EXEMPLO 10
Ester l.l-dimetil-etilioo do ácido /"“l-Coiolo-hexil-metil)--6-(etil-metil-amino)-4-oxo-2-/~(tetra-hldro-2-H-piran-2--il)-oxi/-hexil7oarbâmioo (o centro pirano é RS: os outros centros são S) íEratou-se uma solução de 14,33 g (0.035 mol) de cetona viníliea do Exemplo 9 em 100 ml de cloreto de metileno utilizando 4,14 g (0,07 mol) de I-etil-metil--amina. Decorrida 1 hora evaporou-se o solvente a amina em excesso para proporcionar o produto ; TLC (hexano/aoetato de etilo 2:1, gel de silica), Rf * 0,1; 0 EM por BAR apresenta um valor MW = 468. EXEMPLO 11
Ester l^-dimetil-etílico do ácido /‘"l-oiolo-hexil-metil·)--6-( etll-metil-amino)-4-hidroxi-2-/~( tetra-hiâro-2-Η--ρί^η-2-ϋ)-οχΐ7ίΐ6χΐΐ7θ3^§ιηίοο (o centro pirano e o centro 4-hidroxi são RS: os outros centros são 8)
Adicionou-se uma guantidade de 20 ml de água a uma solução de 16,40 g (0,035 mol) da amino--cetona em 200 ml de metanol. Iratou-se esta solução com outra solução de 1,89 g (0,035 mol) de boro-hidreto de potássio em 20 ml de água, arrefecendo-se para se manter a temperatura a 20°C. Decorrida 1 hora adicionou-se 20 ml de acetona. Decorridos 15 minutos removeu-se o metanol a pressão reduzida e extra£u-se a goma separada utilizando uma solução de 300 ml de éter e de 50 ml de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o produto; ILO (metanol/clorofórmio 2:10, gel de silica), Rf = 0,2--0,4, duas manchas sobrepostas); e o EM por IED apresentou • um valor MW = 470. - 59 - EXEMPLO 12 6-amino-7-ciolo-h.exil-l-( etil-metil-amino)-3,5-heptano -diol (o centro 3-h-idroxi é RS, os outroa centros são S)
Diluiu-se com 200 ml de metanol uma solução de 16.0 g (0,034 mol) do aminoálcool bloqueado do Exemplo 11 em 100 ml de cloreto de metileno e depois arrefeceu-se embanho de gelo sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente carregou-se a solução fria com uma corrente vigorosa de ácido clorídrico seco durante 5 minutos e a seguir deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente e o excesso de ácido clorídrico a pressão reduzida. Converteu-se o resíduo dicloridra-to em base por dissolução em 20 ml de água, fazendo o tratamento com carvão, filtrando, saturando com carbonato de potássio e extraindo com 300 ml de eloreto de metileno (camada superior). Secou-se a solução orgânica (carbonato de potássio) e concentrou-se; obteve-se 11,00 g de diastereo-meros mistos na forma de um dleo bruto. Efectuou-se a purificação por cromatografia sobre gel de silica do modo seguintes empacotou-se a coluna com metanol/clorofórmio 1:10. Depois desactivou-se a coluna fazendo passar por ela o correspondente a dois volumes de coluna de uma mistura de metanol/clorofdrmio/Mdrdxido de amdnio concentrado 3:10:0,3 e depois o correspondente a dois volumes de coluna de clorofórmio. uolocou-se o diamino-diol na coluna na forma de uma solução em clorofórmio e fez-se a eluição para separar os diastereómeros utilizando metanol/cloro-fórmio/hidróxido de amdnio concentrado 3:10:0,3, proporcionando 2,98 g de material de eluição rápida, TLC; Rf = 0,4 (metanol/clorofórmio/hidróxido de amónio 3:10:0,3; gel de sílica, e 3,69 g de material de eluição lenta: Rf = = 0,3 (o mesmo sistèma de ILO); o EM por IED apresentou um valor MW « 286 para os dois diastereómeros. - 60 -
fV.t ti/-;
Exemplo 13 II-(4-morfolino-sulfonil)-L-fenil-alanil-l-/~l-(GÍclo-3iexil-- me til)-6- (etil-metil-amino) -2,4-di-h.idroxi-hexil7-L--histidinamida (isómero "rápido"; o centro 4-h.idroxl ê R ou S. os outros centros são S) 0 isómero "rápido” de diamino-diol do Exemplo 12 foi acoplado sequenoialmente a histidina e a I--morfolino-sulfonil-L-fenil-alanina conforme descrito nos Exemplos 5 e 7 para proporcionar o isómero "rápido" do produto desejado; TIO (gel de silica, olorofórmio/metanol/ /ΗΉφΟΗ aquoso concentrado, 10:3:0,3), R = 0,4; o EM por BAR apresenta um valor MW = 720. EXEMPLO 14 R-(4-toorfolino-sulfonll)-L-fenil-alànil-l!T-/~l-(cielo-3iexil--metil)-6-( etil-metil-amino)-2,4-di-hidroxi-Iiexil-L-3iis-tidinamida (isómero "lento": o centro 4-Mdroxi e R ou S. os outros centros são S) 0 isómero "lento" do diamino-diol do Exemplo 12 foi acoplado sequencialmente a histidina e a R--morfolino-sulfonil-L-fenil-alanina conforme descrito nos Exemplos 5 e 7 para proporcionar o isómero "lento" do produto desejado; TLC (gel de silica, clorofórmio/meta-nol/RH^OH aquoso concentrado, 10:3:0,3), Rf = 0,3; o EM por BAR apresenta um valor MW = 720. EXEMPLO 15
Iodeto R-(4-morfolino-sulfonil)-L-fenil-alanil-R-/“"l-ci-clo-hexil-metil) -6-( etil-dimetil-amónio) -2.4-di-hidroxl--hexil7-L-histidinamida (isómero "lento": o centro 4-Mdrnr-xi é R ou S, os outros centros slo S) - 61 -
Diluiu-se com 1 ml de éter uma solução de 0,33 g (0,00045 mol) do isómero "lento" do Exemplo 14 em 5 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se para 10°0. Adicionou-se-lhe uma solução de 0,065 g (0,0045 mol) de io-deto de metilo em 1 ml de cloreto de metileno e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Decorridos 3 dias em repouso procedeu-se à decantação do sobrenadan-te a partir da goma separada e triturou-se essa goma com 5 ml de cloreto de metileno. A decantação proporoionou 0,45 g de produto, Efeetuou-se a purificação por dissolução em cerca de 2 ml de metanol e por precipitação de um sólido amorfo utilizando-se 25 ml de éter. A filtração proporcionou 0,49 g de produto; HP10, 92.7$* EM ( S , DMSO-d) 2.98 (S, 6H, +E(Me)2). EXEMPLO 16
Ester metílioo de E-(4-morfolino-sulfonil)-h-fenil-alanil--L-/~N( 6 )-fenil-metil-oxi-carbonil7lisina
Durante 5 minutos agitou-se à temperatura de 20°C uma mistura de E-(4-morfolino-sulfonil)-PHE (3,15 g; 10 mmol), de DC0 (2,1 g; 10 mmol), de H0BT (1,35 g; 10 mmol) e de DME (20 ml). Iratou-se a massa resultante conseoutivamente com E( £, )-Z-LYS(0Me). HG1 (3,32 g; 10 mmol), com trietil-amina (1,4 ml; 10 mmol) e com C^Clg (10 ml). Agitou-se a reacção durante 48 horas à temperatura de 20°C e depois evaporou-se o C^Clg. Adicionou-se acetato de etilo e procedeu-se à remoção dos sólidos por filtração. A evaporação do filtrado proporcionou um sólido húmido que se triturou com água e depois dissolveu-se em CHGl^ e lavou-se com a 5$ (aquoso). Secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo ténue. A trituração com acetato de etilo proporcionou 5,3 g de um sólido inoolor, ILC (gel de sílica, CHCl3/MeOH, 9:1): Rf = 0,75. - 62 -
EXEMPLO 17
Ester metilioo de I-U-morfolino-sulfoniD-L-fenil-alanil--L-/~I( £ )-(U-metil-tio-oarbamil)7ll8lna
Sob uma atmosfera de hidrogénio tratou-se uma solução do produto do Exemplo 16 (5,28 gj 8,95 mmol) em THE (125 ml) utilizando 20$ de Pd/0 (0,55 g). Decorridas 3 horas adieionou-se-lhe metanol (125 ml) e removeu-se o catalisador por filtração. Tratou-se a solução resultante com iso-tio-oianato de metilo (0,7 gj 9,6 mmol) e agitou-se durante 18 horas à temperatura de 20°0. A evaporação pro porcionou um sólido que recristalizou a partir de OHOl^ quente adicionando-lhe gota a gota éter para proporcionar o produto desejado (4,25 g); EM por BAR, MW = 529. EXEMPLO 18 N-^-morfolino-sulfoni^-L-fenil-alanil-L-/''']^ & )-(I-me-til-tio-carhamil)7lisina
Dissolveu-se o produto do Exemplo 17 (4,25 gj 8.02 mmol) em THE (50 ml) e adicionou-se-lhe HaOH 1U (20 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas e diluiu-se a solução com água )200 ml). Acidificou-se a mistura para pH 2 utilizando H01 2U e extraíu-se três vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se até à secura para proporcionar 3,98 g; EM por BAR, MW = 515· EXEMPLO 19
Ester 1.1-dimetil-etilioo do ácido /""l-(ciclo-hexil-metil)--2»4-di-hidroxi-hexil7oarbâmico. (Dois diastereomeros isolados; o centro 4-hidroxi é R ou S, os outros centtos são S) - 63 - ♦ ♦
VTr A uma solução do produto do Exemplo 2 (14,1 g; 34,09 mmol) em etanol absoluto (I40ml) adicionou-se p-tolueno-sulfonato de piridinio (0,86 g; 3,41 mmol). Aqueceu-se a mistura de reaoção à temperatura de 55°0 durante três horas e depois removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com acetato de etilo e extraíu-se duas vezes oom água. Seoou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se ocfiltrado sob pressão reduzida para proporcionar 13,74 g de uma mistura de diasteredmeros. Procedeu-se à separação dos diasteredmeros por cromatografia intermitente eluindo com um gradiente solvente variável desde 5 até 40$ de acetato de etilo em hexano para proporcionar 5,82 g (51$ de rendimento) de isdmero rápido e 4,72 g (42$ de rendimento) de isdmero lento; o EM por 01 apresentou um valor MW =* 329 para os dois diasteredmeros. EXEMPLO 20
Qloridrato de 6-amino-7-oiolo--hexil-3,5-heptano-diol (isdmero "lento"{ o oentro 3-hidroxi é R ou S, os outros centros são 8, um de dois diasteredmeros encontrados no Exemplo 3)
Dissolveu-se o isdmero lento do Exemplo 19 (2,25 g; 6,83 mmol) em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se a essa solução MeOH/HGl (0,029 g/ml de HC1; 20,14 mmol) (25 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 23 horas e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter e evaporou-se a suspensão até à secura para proporcionar 1,86 g (rendimento quantitativo); 0 EM por IED apresenta um valor MW - 229. EXEMPLO 21
Qloridrato de 6-amino-7-oiolo-hexil-3 »5-heptano-diol (isdmero "rápido”: o centro 3-hidroxi é R ou S. os outros - 64 -
centros são S, um de dois diasteredmeros encontrados no Exemplo 3) fratou-se o isdmero rápido do Exemplo 19 conforme referido no Exemplo 20 para proporcionar um produto análogoj 0 EM por IED apresentou um valor MW = 229. EXEMPLO 22 $]·..( 4-. Βΐο^ο11ηο-·8α1^η11)-Ιι-ί6η11·-8ΐ1ηί1-Ι-/~1-(ο1ο1ο-3ΐ6χί1--metil)-2,4-di-hidroxi-hexil-L-/~I( £ )-(E-metil-tio-oar-bamil)7-lisinamida (isdmero "lento11: o centro 4-hidroxi-é R ou S. os outros centros são B) A uma solução, à temperatura de 5°C, do produto do Exemplo 20 (0,92 g; 3,47 mmol), do produto do Exemplo 18 (1,68 g; 3,47 mmol), de HOBT (0,94 g$ 6,95 mmol) e de trietil-amina (0,70 g; 3,47 mmol) em DMF (25 ml) adicionou-se DGC (0,72 g; 3,47 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 5°0 durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. Eiltrou-se a suspensão resultante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por oromatografia intermitente eluindo com um gradiente solvente variável desde 2 a 10io de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 1,48 g de produto; 0 EM por BAR apresentou um valor MVf=727. EXEMPLO 23 I-(4-morfolino-sulfonil)-L-fenil-alanil-l-/~'l-(ciGlo-hexil--metll)-2,4-di-hidroxi-hexil-L-/~N( & )-(E-metil-tio-carba-mil)7-lisinamida (isómero nrápido”: o centro 4-hidroxi é R ou S, os outros centros são S) 0 proiito do Exemplo 21 foi acoplado ao produto do Exemplo 18 conforme descrito no Exemplo 22 para proporcionar o composto desejado: 0 EM por BAR apresentou - 65 -
um valor MW = 727. EXEMPLO 24
Ester 1,1-dimetil-etílioo do ácido /"l-ciolo-hexil-metil)--4-(1.3-ditian-2-il)-4-oxo-2-/~(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi7butil7oarbâmico, (o centro pirano é RS: os outros centros são 3)
Preparação do apião de 1,3-ditiano: irrefeceu-se para -30°C uma solução de 12,4 g (0,10 mol) de 97$ de 1,3-ditiano em 200 ml de THE. Adioionou-se-lhe uma quantidade de 62,5 ml (0,1 mol) de n-butil-litio 1,6 M, com agitação sob uma atmosfera de azoto durante um período de 10 minotos, à temperatura de -30°C. Decorridos 15 minutos adicionou-se uma solução de 42,0 g (0,011 mol) de ester 1,1-dimetil-etílioo do áoido 5-ciolo-hexil-metil) -4-</"” (tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi7 -2-oxo-l-pirrolidina--oarboxílico, mistura de isómeros ^/"^S-^BxÇR*), 5E*_/e /-4S~4f4R* (S*)> 5R*JJ> em 200 ml de ΪΗΡ ao anião de 1,3-ditiano anteriormente preparado, durante um período de 10 minutos e à temperatura de -30°C. Deixou-se a solução de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. Deeorrida mais 1 hora à temperatura ambiente verteu-se a solução (sob atmosfera de I2) numa mistura agitada de 500 g de gelo e água. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de ácido cítrico (200 ml) e de éter (600 ml). Separou-se a camada aquosa e secou-se (MgSO^) a fase orgânica, filtrou-se e coneentrou-se para proporcionar uma goma bruta. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente solvente variável desde 1 a 30$ de EtOAc/hexano proporcionou 29,30 g (59$) de produto na forma de goma; TIO (hexano/EtOAc 2:1), mancha principal,
Ef = 0,7; mancha residual. Ef = 0,9. 0 produto cristalizou e recristalizou a partir de EtOAc; p.f. 129-131°C; o EM por IG apresentou um valor MW = 501. - 66 - EXEMPLO 25
Ester 1.1-dimetil-etilioo do ácido /~l-ciclo-hexil-metil) -4- (1«3-dit ian-2-il) -4-hidroxi-2-/~ (tetra-hidro-2B-pira n--2-il)oxi7butil7oarbêmioo. (o centro pirano e o centro 4~ -hidroxi são RS: os outros centros são S)
Dissolveu-se uma quantidade de 0,70 g (0,014 mol) da oetona do Exemplo 24 em 150 ml de metanol quente. ÍDratou-se a solução arrefecida (25°0) com 1 ml de água e depois com uma solução de 0,10 g (0,002 mol) de KBH^ em 1 ml de água. Decorrida 1 hora adicionou-se acetona (5 ml) à solução de reaoção. Decorridos 15 minutos removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água (5 ml) e extraíu-se com 20 ml de OHgClg a goma separada.
Secou-se (K200^) a solução, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um produto bruto na forma de uma mistura de diastereomeros; TLO (hexano/BtOAo 2:1), 2 manchas, Rf = = 0,3 e 0,5; o EM por BAR apresentou um valor MW = 503,3. EXEMPLO 26 2-amino-l-ololo-hexil-5-(1.3-ditian-2-ll)-3.5-pentano-diol (isómeros IS. 38. 4S e IR, 3B. 48)
Arrefeceu-se para 10°0 uma solução de 0,40 g (0,0008 mol) do amino-diol bloqueado do Exemplo 25 em 20 ml de 50$ de MeOH/CHgC^ e depois saturou-se com H01 gasoso. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante a noite. Bxtraíu--se s solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 5 ml de água. ^ratou-se a solução com carvão activado. filtrou-se e saturou-se com KgCO^ sólido.
Extraíu-se com EtOAc a goma separada, secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se; obteve-se 0,15 g de diastereómeros misturados; TLC (MeOH/ /OHOl^ saturado com 10:1), 2 manchas; Rf = 0,5 e 0,7; - 67 - o EM apresentou um valor MW = 320,1. Efectuou-se a separação dos diastereómeros por cromatografia sobre gel de silioa eluindo oom um gradiente solvente variável desde 1 até 10$ de MeOH/GHCl^, saturado com EXEMPLO 27
Ester l.l-dimetil-etilioo do ácido /~~l-(ciclo-hexil-metil)-^-/"(l-metil-etil)tio7-4-oxo-2-/“tetra-hidro-2H-piran-2--il)oxi7hexil7oarbâmico, (o centro pirano é RS; os outros oentros são 8)
Eratou-se uma solução de 20,50 g (0,05 mol) da oetona vinílica do Exemplo 9 em 100 ml de MeOH utilizando 5,70 g (0,075 mol) de isopropil-mercaptano e utilizando depois 8,10 g (0,080 mol) de trietil-amina. Decorridos 15 minutos à temperatura ambiente removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo 200 ml de áoido cítrico saturado frio e 300 ml de 25$ de CB^CE^/éter. Conoentrou-se o extracto seco (MgSO^)j obteve-se 21.00 g (86$): TLC (hexano/EtOAc 2:1). uma mancha;
Hf =* 0,8 (visualizada com ninidrina e a quente); Análise: Cale. para C2gH^yI0^S: C, 64,29; H, 9,75; B, 2,88; S, 6,60.
Encot.O, 65.08; H, 9,91; N, 2,76; S, 5,90. EXEMPLO 28
Ester 1,1-dimetil-etílioo do áoido /"l-Coiclo-hexll-metil·)--4-hidroxi-6-/~(l-metil-etil)tio7-2-/'~(tetra-Mdro-2H-piran--2-il)oxi7hexil7oarbêmioo. (o centro pirano e os oentros 4-hidroxi são RS: os outros centros são S)
Adicionou-se água (2 ml) a uma solução de 2,80 g (0,0058 mol) de oetona do Exemplo 27 em 20 ml de metanol. Adicionause uma solução de 0,31 g (0,0058 mol) de KBH^ em 2 ml de água. Decorrida 1 hora à tempera- - 68 -
tura ambiente adicionou-se 5 ml de acetona. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se gelo/água (10 ml) e extraíu-se o produto com 50 ml de éter; obteve--se 2,58 g (91$)$ ELC (hexano/EtOAc 2:1), uma mancha; Rf = = 0,55; o EM por BAR apresentou um valor W = 487,3. EXEMPLO 29 2-amino-l-ciclo-hexil-7-/~(l-metil-etil)tio7-3.5-heptano--diol (isómeros 2S, 3S, 5S e 28, 3S. 5R)
Iratou-se uma solução de 2,40 g (0,005 mol) do amino-diol bloqueãdo do Exemplo 28 em 50 ml de CH2OI2 utilizando 25 ml de H01 metanólico (metanol saturado oom HG1 à temperatura de 10°C). Decorridas 4 horas à temperatura ambiente fez-se a remoção dos componentes voláteis sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em 100 ml de água. Saturou-se com K200^ e solução tratada com carvão aotivado e procedeu-se à extracção dos diastereémeros mistos utilizando 100 ml de 25$ de 0H2C12/ /éter; obteve-se 0,70 g (47$); TLC (MeOH/CHCl^ 1:10; saturado com M^), duas manchas, Rf = 0,4 e R,5. Efectuou-se a separação dos diastereómefcos por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente variável desde 2 a 5$ de MeOH/CHCl3 (saturado com Eí^); Isómero A, TLC (sistema anterior) Rf = 0,5; 0 EM apresentou um valor MW = = 303,2; Isómero B, TLC (sistema anterior), Rf = 0,4; o EM apresentou um valor MW = 303,2. EXEMPLO 30
Ester metílioo de E-(4-morfolino-sulfonll)-L-fenil-alinil--DL-( 2-οη^οχί-Βΐ6^1)£ΐ:ϋο1ηη
Eez-se 0 acoplamento de amino-malonato de dimetilo a E-(4-morfolino-sulfonil)-PHE conforme descrito no Exemplo 16. 0 produto cristalizou a partir de éter t-butil-metílioo; 0 EM por BAR apresentou um valor MW=443. - 69 - EXEMPLO 31
Sal dioiolo-hexll-amina de R-^-morfolino-sulfonill-L-fe-nil-alanil-DL(2-carbo-metoxi)gliQina
Dissolveu-se o produto do Exemplo 30 (10 g; 22,6 mmol) numa mistura de THE1 (50 ml) e de metanol (25 ml) e tratou-se à temperatura de 0°0 oom RaOH 21 (23 ml; 46 mmol). Decorridos 15 minutos temperou-se a mistura de reaoção com H01 2R (23 ml; 46 mmol) e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou--se. Dissolveu-se novamente o residuo em acetato de etilo (40 ml), tratou-se à temperatura de 0°0 com di-isopropil--amina (4,5 ml; 22,6 mmol) e deixou-se em repouso à temperatura ambiente. Recolheu-se oproduto cristalino para proporcionar 12,9 g; p.f. 122-123. EXEMPLO 32 Ν-(4-ιηοΓ£οϋηο-3^£οηΐ1)-1-£6ηί1-η1ηηϊ1-Ι-/~1-(οίο1ο-]ΐθχϋ--metil)-2,4-di-hidroxi-hexil7-DL-(2-carbo-metoxi)-glioina-mida (o centro 4-hidroxi é R ou S; os outros centros são 8) (isdmero ^lento")
Pez-se o acoplamento do aminodiol.HOl do Exemplo 20 utilizando o sal de diciclo-hexil-amina do Exemplo 31, por tratamento com DOG e H0B!E em DMP. Efectuou--se o processamento e a oromatografia por um processo análogo ao do Exemplo 22 para proporcionar o produto desejado; o EM por B1R apresentou um valor MW = 640, EXEMPLO 33 N-/~ 1-c iolo-hexi1-meti1)-2,4-di-hidroxl-hexil7-L-/~I(a)-1.1--dimetil-etoxi)oarbonil-2-(2-propenil)glioinamida (o centro 4-hidroxi é R ou S; os outros centros são S) (isómero t,lento,t) - 70 -
Fez-se o acoplamento do aminodiol do Exemplo 20 a B00-ALG e purificou-se por um processo análogo ao do Exemplo 4 para proporcionar o produto na forma de um estereoisdmero único $ o EM por BAR apresentou um valor MW = 426. EXEMPLO 34 H-/'~l-(ciclo-]iexil-metil)-2.4-di-hidroxi-]iexil7-L-/~2--(2~ -propenil)7glioonamida (o centro 4-hidroxi ê R ou S; os outros centros são S) (isómero "lento")
Dissolveu-se o produto do Exemplo 33 em dicloro-metano e tratou-se com HQ1 metanólico à temperatura ambiente durante 1 hora. A evaporação proporcionou o produto desejado na forma do seu sal cloridrato. Regenerou-se a base livre por repartição entre acetato de etilo e K^CO^ diluído (solução aquosa). Secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se obtendo-se uma espuma; o EM por BAR apresentou um valor MW = 326. EXEMPLO 35 E-(4-morfolino-sulfonil)-L-fenll-alanil-I-/"*l-oiolo-hexil--metil)-2,4-dl-hidroxi-hexil7-L-/"2-(2-propenil)7-alicina-mida (o centro 4-hldroxi é R ou S; os outros centros são S) (isómero "lento11)
Fez-se o acoplamento do produto do Exemplo 34 a I-(4-morfolino-sulfonil)-PHE por um processo análogo ao do Exemplo 7 para proporcionar o produto desejado; o EM por BAR apresentou um valor MW = 622. EXEMPLO 36 1,1-dimetil-etoxi-oarbonil)-1-piperazino-sulfonil7--L-fenil-alanil-l-/"l-ciolo-hexil-metil)-2.4-di-hidroxi- 71 -
-h.exil7-L-/~2-(2-pronenil)7glÍQÍnamida (ο centro 4-h.idroxi é R ou S; os outros centros são S)_(isámero "lento”)
Fez-se o acoplamento do produto do Examplo 34 a I-(4-B00-l-piperazino-sulfonil)-PHE por um processo análogo ao do Exemplo 7 para proporcionar o produto em epígrafe; o EM por BAR apresentou um valor M = 721. EXEMPLO 37 I-(1-piperazino-sulfonil)-L-fenil-alinil-E-/~j-(oiolo--íiexil-metil)-2,4-dl- h.idroxi-iiexll)-L-/~2-(2-propenil)7 glicinamida (o oentro 4-Mdroxi é R ou S; os outros o entros são S) (isámero "lento")
Dissolveu-se o prodLmto do Exemplo 36 em dicloro-metano e tratou-se oom HC1 metandlico para se fazer a remoção do grupo B00. A evaporação dos solventes e a regeneração da Base livre por repartição entre acetato de etilo e diluído,e posterior seoagem da camada orgâ nica sobre MgSO^ e evaporação da camada orgânica proporcionou o produto na forma de espuma; o EM por BAR apresentou um valor MW = 621. EXEMPLO 38 I-( 4-morfo lino-sulfonil)-L-fenil-alanil-N-/~l-(ciclo-h.e-xil-metil)-2.4-di-hldroxi-3iexil7glioinamida (o oentro 4--hidroxi é R ou Si os outros centros são S) (isámero ” lento11
Preparou-se I-(4-morfolino-sulfonil·)--L-fenil-alanil-glioina por um processo análogo ao dos Exemplos 30 e 31, suBstituindo o amino-malonato de dimetilo por ester etílico. Depois fez-se o acoplamento d este material ao aminodiol do Exemplo 20, por um processo análogo 72 -

Claims (1)

  1. (¾
    ao do Exemplo 22, para proporcionar o produto desejado? o EM por BAR apresentou um valor MW1 = 582. EXEMPLO 59 E-(4-morfolino-sulfonlD-L-fenil-alanil-E-Al-Cciclo-iiexil--metil) -2,4-di-íiidr oxl-6-/"" (1-metil-etil) tio7-EL-( 2-car-~boxi-metil)-glicina. (o centro 4-Mdroxi 4 R ou S? os outros centros são S) (isómeros “lentos”) Eez-se o acoplamento do aminodiol.HGl do Exemplo 29 ao sal de diciclo-hexil-amina do Exemplo 31 por tratamento com DCC e HOBT em DME. Efectuou-se o processamento e a cromatografia por um processo análogo ao do Exemplo 22 para proporcionar o produto desejado? o EM por BAR apresentou um valor TM = 696. reiviidigaqQes - ia Processo para a preparação de um composto com a fórmula A - X - Y - W ou de um seu sal farmaceutioamente aceitável \ 0 0 II \ « / ' N-S Q H - S /1 II R 0 0 73
    em que D é
    -OCH, Έ. ,-c(ch5)3, -ch(ch3)2! V E 1 em que oada E e R independe ntemente H, OH 3* -C2H5 ou CH3 OgH^, η-Ο^Ηγ οι. i-Ο^Ηγ, -I Q é um anel saturado contendo dois a \ / cinco átomos de carbono e Q é 0, S, E-BOO, E-Z, ER ou CH2; X está ausente ou é, PHE, HOMOPHE, MPHPHXLAIA, CY010HE-XYLALA, TYR, ou TXR(OMe), com a condição de quando A for - 74 -
    Y é LEU, ALA, GLY, PGY, PPG, BGY, ΜΕΪ, HIS, TZA, ALG, UIA, -IHCHCO-, I B i IHE2 -UHGHGO, t B I IHC-E tl -IHCHCO-, I 1sir -IHCHCO-, t SOE1 0 IHGHGO-, -IHCHGO-, I I I OE1 /\ E' IHOHOO- ou -IHGHGO I ! GOoE1 ^ I ^ á l \ i I \ / - Q ^ em que E1 e Q são como definido anteriormente, E2 é -CIH0H3, -CIHCH^, -GIHI02, -C-SCH^ tl It II II 0 S IH ICI O-HHCH^, -OE1 ou -OOE1, tt π 11 ICH 0 0 ,-IER2, -OHCHglHR2, -CH-IHE2 ou 1 t 1 I—1 E1 GH2P1i - 75 - -GHOHgUHR2 , O Hg Pb. B é uma cadela linear de dois a seis átomos de carbono, saturado, olefínico ou acetilénica; 1 2 é como definido anterior-mente para R e R ; e
    em que R^ é -0H2GH(0H5)2, -GHgPh., -GHg-cHexyl, -GHg-çPentyl, ou -cHexil, 0 0 II !l R5 ê -OH, -OCH^, -0G2H5, -0CGH5, -OCIHg ou -OGIHCH^, II 0 5 6 7 ou R é um grupo ceto com a condição de R ou R estar ausente cada R^ e R^ é independentemente -H, -CH^, -CgH^, -g2h5, -o=gh2, ch3 -nC^Hy, -iC^Hrj, nC4Hg, -Pb, -oHexilo, -£-Pentil, -cButilo, cPropilo
    -ch2ch2sr, -ch2ch2s(o)r, -gh2gh2s(o)2r, - 76 - * *
    -CH2Ph, -ch2ch2
    R I R R -COI / / ou -CM 2 \ \ x rX *·· ·*«*, / R etn que R, R e Q em que R, R 1 ê R- são como definido anteriormente, caraoterizado por a) se condensar
    com um excesso de um reagente organometálico num solvente inerte para produzir - 77 -
    8 em que R é etilo, isopropilo ou l,3-ditian-2-ilo; b) c) reduzir-se oom KBH^ o produto do passo a) anterior para produzir
    R8 Bocm 8 em que R é oomo definido anteriormente fazer-se reagir BOGIH
    R 8
    do passo b) anterior oom - 78 - num solvente prótioo para produzir Β00ΒΉ
    8 ou BOOIH
    H 8 OH OH OH OH
    então separados por cromatografia em coluna, *) utilizar-se os produtos do passo o) anterior para produzir por meios conhecidos o composto de fórmula I anterior; e se converter, se desejado, num seu sal farmaoeutioamente aceitável, Processo para a preparação de um composto de fórmula I, caracterizado por se condensar
    OTHP BC um excesso de brometo de vinilmagnésio ou viniltio num ente inerte para produzir - 79 - ΟΙΗΡ Ο ΐ>) se modificar ο produto do passo a) anterior por reacção com aminas ou mercaptanos para produzir
    ,1 em que R ê alquilo inferior e se reduzir depois o produto com KBH^ para produzir
    R" R X c) se fazer reagir - 80 A ,r.r BOCIH
    R" '..c do passo Td) anterior com
    num solvente prático para produzir
    e BQOKH
    9 , em que R e oomo definido anteriormente os quais são então separados por cromatografia em coluna, e d) se utilizar os produtos do passo c) anterior para produzir por meios liem conhecidos o desejado composto de fármula I\ e se converter, se desejado, num seu sal farmaceu-ticamente aceitável. - 81 - i i
    . 3§ . Processo para a preparação de um composto de fdrmula I caracterizado por se fazer reagir
    em que ê alquilo inferior, com hidrogeno oloreto metand-lico em diolorometano para produzir
    e
    H10 os 4uais podem então ser separados por cromatografia em coluna e tratados ainda por meios conhecidos proporcionando o desejado composto de fdrmula I e por se converter, se desejado, num seu sal farmaceuticamente aceitável. - 82
    -4-- Processo de acordo com as reivindica-çSes anteriores, caracterizado por A ser ^ 0 / \ » Q I-S- V " \ / ^ 0 e X ser PHE ou TYP(OMe) Y ser HIS, TZA, EIA, ALG, IYS (CSNHMe) ou Q II
    ¥ ser
    Έ R R* > - 83 - i t
    em que oada R e E"1· ou o-G^H^, / » Q \ 'S. _ teriormente. é independentemente H, GH^, G2H^, n-G^H^ \ X E é um anel saturado contendo zero ✓ a cinoo átomos de carbono e Q 0, X ER ou CHg com R como definido an-- 5β - Processo de acordo com a reivindicação de la 3j oaraoterizado por se obter um composto do grupo eonstituido por
    - 84 - i *
    .,-.***· «/“Λv_y o N-SOo-PHE-IH
    /
    002Me
    o: r\ w so2 -PHE-ALG-IH
    »
    >
    - 85 L
    - 86 - *.> 1
    / \ w i-so2-phe
    e
    - 87 - Processo para a preparação de uma eom-posição farmacêutica, earacterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz para inibir a re-nina de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicaçSes anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aoeitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-amerieanos apresentados em 30 de Dezembro de 1988 e em 4 de Dezembro de 1989, sob os números de série 292*575 e 441,704, respectivamente. Disboa, 28 de Dezembro de 1989 § AOSIfB D>MC!SA5i EDA ETCSTSâiíAI,
    88 -
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