PT92763A - Processo para a preparacao de esteres do acido beta-hidroxibutirico - Google Patents

Description

Descrição referente a patente de invenção de SOLVAY & CIE (Société Anonyme), belga, industrial e comercial, com sede em 33, Rue du Prince Albert, B-1Q5Q Bruxelles, Bélgica, paras "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DD ÁCIDO jg-HIDROXIBUTÍRICQ" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de ésteres do acido β -hidroxibutírico por alcoélise do poli-^-hi-droxibutirato·

Foi já proposta no documento Helvetica Chim Acta 1982, 65 (2) págs* 495-503, um processo para a preparação de ésteres do ácido β -hidroxibutírico. Este processo compreende uma fase de alcoélise do po-lihidroxibutirato, isolado ou não da biomassa, por meio de metanol e de acido sulfúrica na presença de um dissolvente, tal como o 1,2-diclorometa-no, uma fase de neutralização por lavagem com uma solução aquosa de cloreto de sódio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seguidamente uma fase de purificação compreendendo uma secagem com sulfato de magnésio, uma filtração sob pressão reduzida e uma destilação. As fases de lavagem deste processo conduzem a meios que não são fáceis de decantar, em particular devido a presença das 2 fases, uma fase aquosa e uma fase orgânica, o que origina a formação de emulsões. Por outro lado os tempos de reacção, de separação e de decantação são muito longos. A presente invenção tem por objectivo fornecer um processo - 1 - que não apresente jã os inconvenientes do processo anterior* A presente invenção refere-se» com este objectivo, a um processo para a preparação de esteres do acido J3 -hidroxibutirico a partir de poli-β-hidroxibutiratos, compreendendo: a) Uma 1® fase» na qual se efectua uma alcoólise do poli-β -hidroxibuti-rato num meio compreendendo uma fase liquida homogénia de um álcool» de um dissolvente halogenado e de um ácido» b) uma 29 fase» na qual se neutraliza o ácido com uma base solúvel na fase liquida homogénia» c) uma 39 fase» na qual se adiciona um dissolvente halogenado ao meio e se elimina a água formada e o álcool» por azeotropia» d) uma 49 fase» na qual se recupera 0 éster formado· 0 poli- yé?-hidroxibutirato que se pode tratar de acordo com a invenção» pode ser obtido de diversos modos· Numerosos microorga-nismos» nomeadamente bactérias» são capazes de o sintetizar* A selecção dos microorganismos faz-se em geral com base na quantidade relativa de poli-^-hidroxibutirato contido nos microorganismos» assim como em função da velocidade de crescimento do microorganismo e da sua velocidade de síntese do poli-yS-hidroxibutirato»

Estes microorganismos podem ser tratados directamente, após separação e secagem subsequente do meio de cultura» para efectuar a alcoólise do poli-β -hidroxibutirato sem extracção prévia do poli-β--hidroxibutirato· Esta separação pode ser efectuada por qualquer meio conhecido para o efeito» Uma forma de proceder consiste em centrifugar o meio de cultura de modo a separar o microorganismo do meio» em lavar coro água os microorganismos e em secar posteriarmente os microorganismos· - 2 -

0

Uma outra técnica» descrita na Patente Europeia EP 0 168 095, consiste em extrair o poli--hidroxibutirato a partir de uma suspensão aquoss de micxoorganismos» por meio de um dissolvente que forme uma mistura azeotrópica com um mínimo de agua» sendo a água eliminada por via azeotrópica*

Uma outra técnica consiste em tratar os microorganismos com uma solução de hipoclorito de sódio, a fim de obter-se um poli-Jò --hidroxibutirato que não contenha já resíduos celulares» e depois em secar o produto obtido· 0 álcool utilizado na IS fase á escolhido segundo o tipo de éster que se pretenda preparar· Qualquer álcool pode ser utilizado no processo de acordo com a invenção· Geralmente trabalha-se com álcoois alifáticos contendo 1 a 4 átomos de carbono e, mais particularmente, com metanol» etanol e propanol· Finalmente, foram obtidos bons resultados nomeadamente com o metanol e o etanol*

Quando se utiliza o metanol no processo empregam-se habitualmente 0,1 a 50 ml de álcool por grama de poli-^-polihidroxibu-tirato· Utiliza-se de preferência de 0,5 a 20 ml de álcool por grama de poli~J3 -hidroxibutirato·

Os dissolventes halogenados do poli--hidroxibutirato utilizados na IS fase são escolhidos entre os dissolventes de poli-^3 --hidroxibutirato miscíveis com o álcool e que possam ser separados do áster por destilação· Utilizam-se habitualmente os clorometanos, os cloroetanos e os cloropropanos· Geralmente utiliza-se o clorofórmio, o 1,2-dicloroetano, o 1,2-dicloropropano, o l,l*#2-tricloroBtano, o l»l»2»2-tetracloroetano e o 1,2,3-tricloropropano. No entanto utiliza-se de preferência o 1,2-dicloropropano ou o 1,2-dicloroetano· Finalmente, o dissolvente mais particularmente preferido á 0 1,2-dicloropropano·

Quando se utiliza o 1,2-dicloropropano como dissolvente - 3 - halogenado no processo da invenção utilizam-se 0,1 a 50 ml de 1,2-ciclorop:·ο pano por g de poli--hidroxibutirato e de preferencia 1 a 20 ml de 1,2--dicloropropano por g de poli-J3 -hidroxibutirato·

Os ácidos utilizados na is fase sao os correntemente utilizados na técnica anterior como catalisador de esterificação· Utiliza-se habitualmente o ácido sulfárico, o ácido p-toluenossulfonico, o ácido metanossulfánico· Entre estes os melhores resultados foram obtidos com o ácido sulfárico·

Quando se utiliza o ácido sulfárico empregam-se habitualmente quantidades compreendidas entre 1 -e 5% em volume de ácido concentrada no álcool, de preferência de 2 a 4 %·

No processo de acordo com a invenção trabalha-se numa mistura reactiva na qual o dissolvente, o álcool, o ácido e o pali-,/3 --hidroxibutirato não constituem senão uma fase líquida homogénea, todavia a mistura reactiva pode conter resíduos celulares e poli-,/? -hidroxibutirato eventualmente nao dissolvido, mas em qualquer dos casos trabalha--se na ausência de uma segunda fase líquida· A temperatura .a qual se efectua a primeira fase do processo está compreendida entre 25 é 16QSC* Está de preferência compreendida entre 35 e 15QSC; foram obtidos bons resultados com temperaturas entre 50 e 140SC· A pressão à qual se efectua a primeira fase do processo está geralmente compreendida entre 1 e 10 bar; está habitualmente compreendida entre 3 e 8 bar· Trabalha-se de preferência com pressão autogána, o que implica que a pressão de trabalho seja fixada pela composição do meio reactivo e pela temperatura escolhida· A primeira fase do processo de acordo com a invenção pode ser realizada em qualquer aparelhagem concebida para este efeito· - 4 -

Quanto a segunda fase do processo de acordo com a invenção» neutraliza-se o ácido com uma base que seja solúvel na fase líquida homogénea e que forme com o ácido um sal que precipita pelo menos parcialmente no meio, Habitualmente utiliza-se um alcoolato de um metal alcalino ou alcalinoterroso· Utiliza-se de preferência o alcoolato correspondente ao álcool utilizado na primeira fase, e como metal alcalino ou alcalinoterro-so utiliza-se sodio ou potássio· A adição da base pode ser feita de forma descontínua· Con-trola-se a neutralização seguindo a evolução do meio em função da coloração de um papel de pHj a adição da base á interrompida quando a coloração de um papel de pH corresponde a uma acidez compreendida entre pH 5 e 6 em fase aquosa»

Utiliza-se de preferência a base em solução no mesmo álcool que foi utilizado na primeira fase· A temperatura ã qual se efectua a segunda fase do processo está compreendida habitualmente entre 20 e 50SQ e foram obtidos bons resultados a temperatura ambiente· A pressão à qual se efectua a segunda fase do processo está compreendida entre 1 e 3 bar, tendo sido obtidos bons resultados à pressão atmosférica· A segunda fase do processo de acordo com a invenção pode ser realizada em qualquer aparelhagem concebida para o efeito· Habitualmente á realizada na aparelhagem da primeira fase·

Quanto à terceira fase, adiciona-se um dissolvente haloge-nado ao meio tendo em vista eliminar a água formada, e sobretudo o álcool, por azeotropia·

Como dissolventes halogenados podem ser empregues os dissol- - 5 -

ventes habituais da poli- y^-hidroxibutirado» Geralmente utilizam-se os clorometanos, os cloroetanos ou os cloropropanos, tais como o cloroformio, o 1,2-dicloroetano, o 1,2-cicloropropano, o 1,1,2-tricloroetano, o 1,1,2,2·· -tetracloroetano e o 1,2,3-tricloropropano· Emprega-se de preferência um dissolvente halogenado idêntico ao que foi utilizado na primeira fase· Utiliza-se então de forma particularmente preferida o 1,2-dicloropropano nesta fase»

Para realizar a eliminação azeotrépica adiciona-se ao meio um volume de dissolvente halogenado igual ao volume do azeótropo separado, podendo esta adição ser realizada continuamente antes ou durante a operação de destilação» 0 azeótropo é eliminado ã pressão atmosférica ou a pressão reduzida· A eliminação do dissolvente é'interrompida quando a temperatura na cabeça atinge a temperatura de ebulição do dissolvente puro*

Quanto ã quarta fase, recupera-se o éster sem qualquer dificuldade e por qualquer técnica conhecida, tal como, designadamente, uma filtração e/ou uma centrifugação, seguida por uma lavagem, realizada de preferência com um dissolvente halogenado idêntico ao que foi utilizado na primeira ou na terceira fases, seguido por uma destilação do dissolvente halogenado e uma destilação do éster do acido y?-hidroxibutírico· 0 ester do acido JS -hidroxibutírico obtido segundo o processo da invenção, pode ser utilizado em todas as aplicações conhecidas deste produto» isto é, nomeadamente como medicamento, como produto inter-mediario na industria química fina ou como aditivo em nutrição animal· □ éster do acido j3-hidroxibutírico obtido de acordo com o processo da invenção pode ser utilizado tal qual em síntese química, ou pode ser hidrolizado com vista a obter-se o acido J3 -hidroxibutírico com uma formação mínima de écido crotónico» 6

0 exemplo que se segue serve para elucidar a invenção·

Exemplo 1

Numa autoclave de 1 litro, equipada com um manometro, um sistema de aquecimento e controle da temperatura, uma agitação e um tubo que permite efectuar tomas de amostras, introduz-se, agitando, 200 ml de 1,2-dicloropropano, 200 ml de metanol, 6 ml de ácido sulfúrico concentrado (0,110 mol de t-^SO^) e 22 g de uma cultura de microorganismos que foi centrifugada, lavada e depois seca, e que contem 60 % de poli-^-hidroxi-butirato, o que corresponde a 0,5 mol de unidades C^· 0 reactor é purgado por meio de azoto e em seguida o meio aquecido a 11QSC durante 5 horas, passando a pressão de 4,75 a 5 bar· 0 aquecimento é retirado e deixa-se vir o meio reactivo a temperatura ambiente·

Adiciona-se então ao meio 45 ml de uma solução metanolica 1,3 M de metanolato de sódio; esta adição neutraliza o ácido sulfurico· ãeguidamente adicionam-se ao meio 355 ml de 1,2-dicloropropano e procede-se á eliminação azeotropica á pressão atmosférica, sendo o ponto de ebulição da mistura azeotropica de 63AC· A eliminação do 1,2-dicloropropano á interrompida quando a temperatura atinge 962C, ponto de ebulição do 1,2-dicloropropano· 0 meio e em seguida filtrado, através de uma placa sinte-rizada de porosidade P3, em 2 minutos ε o resíduo é lavado duas vezes com 200 ml de 1,2-dicloropropano· 0 bolo de filtração é então seco a pressão reduzida { 10 mm Hg) ate peso constante· 0 bolo de filtraçao tem um peso húmido de cerca

de 110 g e um peso final de cexca de 45 g· 0 1,2-dicloropropano é eliminado a pressão reduzida (150 mm Hg) e em seguida o éster do ácido β-hidroxibutxrxco é destilado a uma pressão de 20 mm Hg· 0 ponto de ebulição do ester metxlico á de 76&C a 20 mm Hg·

Obtem-se 50 g do ester metxlico do ácido β -hidroxibutx-rico quase puro* 0 ester contém um resxduo de crotonato de metilo, da ordem de 0,05 a 0,1 g/kg. □s rendimentos de destilação elevam-se a 90^. 0 1,2-dicloropropano, recuperado quando das operações de destilação e de lavagem, á reciclado no processo· ** 8 —

Claims (1)

1. R_E_I_V_IJ\!_D_I__C_A_Ç

   - 13 - Processo para a preparação de ésteres do acido /^-hidroxi-butírico a partir de poli-^ -hidroxibutirato, caracterizado pelo facto de o processo compreender: a) Uma primeira fase na qual se efeciua uma alcoolise do poli-t/^-hidro-xibutirato num meio compreendendo uma fase liquida homogénea consti-tuida por um álcool, um dissolvente halogenado e um acido, b) uma segunda fase na qual se neutraliza o ácido com uma base solúvel na fase líquida homogénea, c} uma terceira fase na qual se adiciona um dissolvente halogenado ao meio e se elimina a égua formada e o álcool por azeotropia, d) uma quarta fase na qual se recupera o éster· - 25 - Processa de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a base utilizada na segunda fase ser um alcoolato· - 3S - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de o alcoolato corresponder ao álcool utilizado na primeira fase· - 4S - 1 - 9 -

   Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3 caracteri-zado pelo facto de o alcoolato ser utilizado em solução no álcool utilizado na primeira fase* - 58 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de a quarta fase compreender uma filtração e/ou uma centrifugação* - 68 - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo facto de a quarta fase compreender uma destilação do ester* — 78 2 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o dissolvente halogenado utilizado na primeira fase e na terceira fase ser escolhido» independentemente um do outro» entre os clorometanos» os cloroetanos e os cloropropanos* - 8S - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de o dissolvente halogenado utilizado na primeira fase e o dissolvente halogenado utilizado na terceira fase serem idênticos* - 9S - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelo facto de o dissolvente halogenado ser o l»2-dicloropropano* 10

   Foi inventor Pascal Pennetreau, belga, doutor em ciências químicas, residente em Place Alphonse Favresse, 30, B-1310 La Hulpe, Bélgica· A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado em França, em 6 de Janeiro de 1939, sob o nL 89*00243* Lisboa, 29 de Dezembro de 1989* 0 AGENTE OFICIAL

   - 11