PT92780B - Processo para a preparacao de granulos de aspirina de libertacao controlada - Google Patents

Description

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 > τ Ϊ i 61.780 Oase 2500 B 1 Descrição do Objecto cio Invento 5 que STER1IMG· DRUG INC., norte-americana (estado de Dela'//are)» industrial, com sede em 20 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, paras "PRQGESS0 PARA A PREPARAÇÃO DE GRÃNtllGS DE ASPIRINA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"· 10 71-10000 ex. -89/07 Ol 0 presente invento refere-se a um pro-oosso para a preparação de grânulos de aspirina de libertação controlada· 0 presente invento refere-se a uma forma do dosagem farmacêutica -ue liberte cerca de 40 a 100 mg de aspirina a um ritmo de cerca de 3 s 15 mg/liora e e utilização de tal forma de dosagem no tratamento ou prevenção de doenças vasculares oclusivas em seres humanos. Ό | 20 0 invento refere-se ainda a uma formula-ção basead© na agua e a um processo para revestimento .de grânulos de a&pirina «ue resulta em grânulos revestidos -!ue podem ser prensados em forma de comprimidos e «ue libertam aspirina com uma cinestesia da ordem de a próxima cisme nt e zero 25 ao longo de um período -*ue se prolonga oor cinco a -oito horas. '0 invento refere-se igualmente a comprimidos -ue se desintegram rapidamente, constituídos pelos referidos grânulos c.e aspirina .revestidos, um processo para a fabricação dos referidos comprimidos e ura método pera se utilizarem os referi· 30 dos comprimidos para a prevenção e tratamento das doenças vasculares oclusivas. Rum aspecto ma is específico, 0 invento refere-se a processos e produtos para revestir grânulos de aspirina com um revestimento neutro, insolúvel mas permeável de película elastica e fornrção dos comprimidos feitos a par 35 tir dcs referidos grânulos revestidos, comprimindo-os com de 5 t

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I 20 25 30 35 a integrantes, s.nt i-aderent es» lubrificantes e, de preferencia, grânulos pulverizáveis por esmagamento» â conhecido na industria ~ue e aspirina diminui significativa mente a aderência das pls-uetas ao acs-tiler a cielo-oxigenase das mesmas» Esta aee~o bioquímica manifesta-se numa protecção estatisticamente significativa dos episodios oclusivos vasculares entre os -pacientes a -uem é cleda aspirina oral» 3 abe-se igualmente ~ue, nas doses dadas na •-aioria dos ensaios clínic-os, a aspirina inibe a cilco-o-xigenase to endotelio. nade "us se pensa «ue os efeitos bq* fcrs esses dois tecidos são antagónicos um cio outro, tem-se procurado uma dose» um ritmo de administração e uma forma de dosagem da aspirina -ue possam ser eficazes na supressão da produção do tromboxano Bg (Ti) pelas pla~uetas, sem suprimir a produção da prostaciclina (PC) pelas células endotelidis· Kais recentemente Reilly e-Fitzgerald jjClinical Research 32, 320A (19ôif)]] sugeriram -ue se a extra·· ação hepática fosse virtualmente completa com, doses baixas de aspirina, a administração repetida de doses baixas poderia permitir-a inibição pré-sistémica cumulativa do TI, ao mesmo tempo «ue protegia a cilco-oxigenase endotelial da exposição s aspirina. Eles relataram «le 1 mg de aspirina, dado com intervalos te 30 minutos durante 10 horas « voluntários humanos, resultou numa diminuição do TI do soro de 66/6 ?s 10 horas, ao mesmo tempo que a PC da urina se mantinha i-nslterada. Semelhantemente, Jakubo?/ski e al. £ J.lab.Olin. Red 10u, ò 16-621 (1966)~j relataram -ue» aspirina granular con revesti -mento entérico, «uando dada três vezes.ao dia em doses; de· 27 mg para proporei .nar um regimsnan±i-pla^uetss contínuo - cie baixa dosagem*’, resultava numa inibição de 9ó>* da geração cio Ti do soro, sem níveis detectáveis de aspirina na circulação sistémica de voluntáx^ios humanos. Ensaios Clínicos formais com aspirina de baixa dosagem (.50 a 100 mg) e libertação lenta, para tratar ou evitar ata-ues is-uémicos passageiros , ínfsrto do miocárdio e episodios oclusivos vasculares

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 afins, foram sugeridos por Bochner e Lloyd [jGlin.Sci. 71,625--631 (13-66)] . Até & presente verificado, não era conhecida nenhuma formulação de baixa dosagem e libertação controlada para a aspirina e também era igualment e desconhecida · a combinação de d :-se e ritmo de libertação, necessários p»ra produzir a diferenciação óptima entre inibição do tromboxano e a inibição da orostaciclina* Os processos e formulações revelados na literatura têm sugerido formas de abordagem do problema da forma de dosagem, mas nenhum deles se refere às circo exigências paralelas -ue se crê serem necessárias para a produção em larga escala e distribuição comercial final a população de pacientes: (1) Uma forma de dosagem deve proporcionar uma libertação controlada, linear, da ordem de -iisse ser-o, de doses baixas de aspirina; a libertação deverá ser reiativa mente independente do pE de forma -me a libertação do medi -ca mento não seja governada pelas mudanças de pE -*ue se verificam durante o transito gastro-intesti nsl. (2) Os componentes d? forma ce dosagem, incluindo "uais^uer revestimentos a eplí colas, não devem reagir entre si nem a iterar-se com o tempo; o ritmo da libertação e a dose total libertada não de -vem ser afcotados pelas condições ou a duração do armazenamento normal® (3) Embora sejam aceitáveis capsulas, a forma ce dosagem devora, preferivelmente, ser a -de comprimido, para se evitarem os perigos de adulteração -ue estão associados as cápsulas. (4) A forma de dosagem finai tem fie ter um tempo de residência mínimo no estomago para se evitar a irritação associada com s aspirina. (5) 0 processo usado para se. preparar a forma de dosagem devera evitar solventes não a-uosos, os "Usis exigem medidas de proteceão extensas e caras, para se evitarem estados .ambiental mente insatisfatórios e perigosos, mas 0 processo a-uoso não pode comprometer a estabilidade da aspirina sensível I agua® Assim, por exemplo, Sothmanr. e Martilla (Patente U. 3. 4·351·625) descrevem uni sistema de libertação •3

1 retardada ε b°se de água, '-ue utilize um o o?olímero áe acri-lato/l\9tecrilato para revestir grânulos para comprimidos de 50 mg de liidrocloreto áe f enilpropenolemina e 100 mg de hi-drocloreto de veraoamil, mas não existe nenhuma indicação de 5 -ue o medi ca ‘..ent o seja libertado com uma oinestesis ãa ordem de zero. 0 processo não e descrito em pormenor, nas não pare*· os aplicável a medicamentos sensíveis ? água, co o e a aspi-rira. t lem disso são produzidos comprimi dos monolíticos (tam 10 15 bém conhecidas por matrizes) e o problema do cie gástrica não portanto, abordado. Dum e lampa rd (Patente tempo de residen· I-Iort e-Americana

Mod. 71 -10000 ex. - 20 25 L.30o.2glj descrevem comprimidos de aspirina de 650 mg e -ue· aprosexitam uma libertação de -uase gero in vitro e uma absorção muito próxima de zero in vivo, mas os comprimidos são monolíticos e os tempos de desintegração apresentados na patente s*o todos superiores a duas horas % o problema do tempo de residência gástrica não e reconhecido. Além disso, os comprimido 3 do medicamento são preparados "dissolvendo-se o agente controlador da libertação num solvente orgânico ou mistura de solventes adequados, tais como cloreto de metilano e álcool desnaturado Qlsl (V/V)3 4 Outros solventes incluem, sem a cies se limitarem, álcoois ali fatie os inferiores tais como metanol, isopropanol, n-propanol, etc., acetona e eetonas s-liflticas inferiores, tais como metiletilcetona, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetato de etilo e hidrocarbonetos não clorados". 30

Seth (Pedido de Patexite Europeia 250. ÍLú) descreve .uma unidade de forma de dosagem múltipla de i-buorofen, em -ue micro-esferas de ibuprofen são revestidas com Eudragit |rJ í23G1/ copolírcero de et ilacrileto/nsst il meta cri-lato e prensadas em comprimidos -ue contem não manos «ue oQO mg de ibuprofen. Os comprimidos libertem ibuprofen a um ritmo da ordem de aproxirnsdamente zero durante um período ce der horas; os comorimidos libertam, segundo se alo, um fluxo contínuo de micro-esferas para os intestinos, e partir do es- 4· 35

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 tômagc e d is-se «us esse fluxo é gramemenfee independente ão subsequente esvaziamento do estômagos; de cl ara-se -ue as micro-esferas revestidas apresentam o .seu efeito retardador ao longo de toda ? duração do transito. A técnica para a preparação das micro-esferas exige a mistura de uma mistura de i-buorofen, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e liiclroxilpropilmetilcelulose, a passagem c.s mistura resultante através de um extrusor e de um dispositivo prcdutor de esferas g secagem das esferas resultantes a 4520. Isto constitui um processo «ue não é realizável oom medicamentos sensíveis à égua como ? aspirina; no caso da aspirina, a «uanti-dade de acido salicílico formado por hidrólise durante esse processo seria de esperar «ue caísse para além dos limites aceitáveis. Setli descreve depois um processo para revestir cem uma c-mada de Eudragit [ΐ|-Ε301 por meio de aspersão. Tal processo, embora praticável «uando as partículas foram deli-ber» demente feitas em forma ce micro-esferas duras, não pode ser levado a prática ε escala comercial, sobre grânulos irregulares como são os da aspirina. Além disso Seth não contempla os problemas particulares das formas de baixa dosagemj o pedido declara «ue a necessidade satisbeita pele verificoçso de Seth é a de uma forma de dosagem «ue contém doses superiores a 300 ou 400 ,mg (páginas 2«, linhas 17-20). Seth também não se refere a «uestão da estabilidade a longo prazo do ritmo de libertação. Seiior a al. (Patente Norte-Americana 4.505.353) descrevem comorinidos de aspirina de 6$0 rng «ue utilizam hidroxipropilmetilcelulose par? proporcionar uma libertação de ordem zero com uma duração de 8 horas e sem necessidade de um solvente. ITo entanto, o ma is baixo ritmo de libertação descrito e de 65 mg por hora e os comprimidos são monolíticos. Ê bem conhecido das pessoas familiarizadas com a técnica «ue 0 ritmo de libertação, tamanho do comprimido, forma do comprimido e dose de medicamento têm uma relação complexa nos comprimidos monolíticos; assim, um comprimido -5- 35 10 15

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matriz de 630 mg nã o o ode ser reduzido para uma dose de 40 a X0C 1¾ ser se alterar imprevisivelmente o ritmo c.e libertação, talvez mesmo impedindo uma libertarão de ordem zero. A-lé:n disso, Schor não reconhece o problema do tempo de residência gástrica · Lerk (Patente Horte-Americana 4 ©.24^·. 341) descreve uma composição de libertação constante ~ue pro· duz comprimidos, nio necessita de solventes e proporciona um ritmo de libertação linear, aproximadamente de ordem zero, ao longo de um período de cerca de cinco-.horas. A sulfanil-aalda, -ue e duss vezes rarts solúvel do -ue a aspirina, é o n-tcVic emento menos solúvel para -ue e apresentado um exemplo e o seu ritmo de libertação e impraticave Imante lento (43 mg por hora) Powell e ratei ^Patente !7ortemeri ca n 4*361 #345) sublinhem a importância da libertação zero e descravem uma composição para comprimidos -ue proporeiona ume libertação de ordem zero ao longo ce períodos de 5 a 8 horas p*ra medicamentos -ue apresentam as propriedades de solubili dade Cr- aspirina. 3 .libertação de ordem zero depende de um fenómeno de erosão superficial controlada num comprimido monolítico e não são descritos comcrlniidos -ue contenham menos do -ue 300 mg de ingrediente ectivo. leste modo, nem o problema do tempo de residência gástrica nem o do escalonamento para ? baixa dosagem são encarados. iiennig e líala jj?harmazie 41, 014-313 dsaáO descrevem o revestimento de grânulos de aspirina de 1.07 mm, com uma dispersão a-uosa de Sudregit r[ 330L e P1G 6000. Oma ali^uota de 500 mg das partículas resultantes tem um ritmo de libertação da ordem zero de 7,16 mg o cr hora durante um período de ate 8 horasj não obstante, as 3 horas a-penss 30 a 40?» da aspirina fora libertada e não eviste -ual-~uer indicação de -ue os grânulos pudessem ser prensados em forma de comprimido.

Ventouras (Patent.

Jurooeia 213033 ) 4 1 5 10 15 I §

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descreve comprimidos -ue contem 320 & 36ϋ mg de um composto c.s medicamentos de metilxantina em grémios revestidos eon hudregit (d) 3301, comprimidos junta mente com «uxiliares de formação e revestidos com Hudragit {Rj '£>501/9 lactose, talco, polisorbeto e, facult ativa mente , com pigmentos. Os como ri mi-dos apresentam uma libertação fia ordem zero das met ilxanti-nas durante um período de 8 horas» /entoares indico ~ue o revestimento dos comprimidos pode ser modificado por meio da inclusão de outros agentes de enchimento solúveis na água, em lugar da lactose do exemplo» Tais agentes de enchimento solúveis na água, discutidos na página 3» parágrafo 4» incluem "cloreto áe sócio ou um eçucer, particalarmerte lactose, frutose ou p-manite (sic) ou sorbitol ou polivinilpirro-lidona ou um seu derivado ou compostos de dextrano (sic) de diferentes pesos molecularesj ou um agente de enchimento ex-pandível por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxie-tilcelulose ou hidroxipropilcelulose, por exemplo, Phsrmacoai R 603f ou um agente antiviscoso, por exemplo talco, ou um emulsionante, por exemplo polisorbato (Tween [D -ôO)ou um pigmento corante, por exemplo laca de incigotina ou um ó-rido metálico, por exemplo óxido de ferro, tal como o óxido vermelho de ferro ou óxido amarelo ou dióxido de titsnio; ou plastificador, por exemplo polietileno glicol, tal oomo Lus-trol 3-400 (3A3F)· "Uma vez ~ue não está a administrar aspirina» Vento uras não toca o problema do tempo de residência gástrica e u® comprimido revestido com 2301 manter-se-á um monolífco» 0 problema de alargar » tecnologia para administrar coses Baixas não e apreciado?de facto, °s curvas de libertação para as 2 doses (Figuras 2 e 3 do Pedido de Patente Buropeia 213083) indicam uma ~ueda no total de medicamento sdr;i:iistrado de cerca de όρ;·3 na dose ue 860 mg p«ra cerca de 70/3 na dose do 320 mg. hjoerne.es e Linnemann (Patento norte--Ame ri os na 4® 713*243) descrevem o revestimento de cristã is de cloreto de potássio num processo de leito líquido com

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61,700 1 Case 2506 B

1 5 hudragit |R[ 330L, hidroxipropilmreieelulose e talco. As partículas revestidas resultantes podem ser prensadas em comprimidos, para proporcionarem comprimidos «ue libertem a mesma percentagem de mediosmento «ue as partículas revestidas numa hora, indicando -ue as partículas foram comprimidas sem fra-cturs substancial do revestimento de controlo de libertarão, fjoornees e linnemann reconhecem também o problema da estabi lidade de armazenagem, mas não o referem em relação a ua*a par 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 20 25 30 35 tícula com um .único revestimento. Bescrevem um processo de tratamento a «uente «ue proporciona estabilidade de armazenamento s fornece comprimidos com uma eirost3si« de libertação de aproximadamente ordem ser o até és seis horesj no entanto, partículas '-ue são tratadas com o calor, tem um segundo revesticento ce πΡΙ-Ίϋ e talco aplicado por cima do revestimento ce 3uâra0it £r] · Ume secunda patente (Patente kcrte-Ameri-oana 4·716.041) atribuída igual ente a Kjoerne.es e al. descreve (coluna -5, linhas 31 a 35 e linhas 53 a 53), com referencia a revestimentos contendo Budragit R Β301, ΗΡΓ0, talco e f acult ativa mente, substancia hidrófoba; HI!a maioria do π oesos, verificou-se «ue, «uando sujeita as temperaturas elevadas necessárias para se obter o efeito desejado acima descrito, a camada pelieular interior tende a tornar-se pegajosa (sâ-arente), provocando uma aglomeração indesejável das u-iiidades. Em ambos os casos, isto é, tanto «uando a substancia incorporada no revestimento como «uando o próprio agente formador ã*· película provocam a aderência é, por isso necessário proporcionar as unidades uma camada adicional protecto-ra -ue I composta de uma substancia ou mistura de substâncias -ue seja anti-aderente a altas temperaturas e de preferência, proporcione igualmente fluxabilidade as unidades revestidas”, h, de facto, observou-se «ue se o cloreto de sódio for retirado da formulação do presente invento, os grânulos de aspirina revestidos -penas com Eudragit [k| , n?K0 e talco tendeu a aglomerar-se no processo de revestimento de leito lí-uido, mesmo na ausência os calor adicional para p cura.

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Ventouras (Patente norte-Americana 4«72d. 313) descreve grânulos, tratados por meio de calor, de uai composto de medicamentos de metilxantína revestidos por uma mistura de oopolímero de scrilato de etilo/metacrilato qô e-tilo (Eudragit R B3Q1) e etilcelulose (A^uacoat R E01-30), seguida de uma cobertura final de etilcelulose. 0s grânulos são estáveis, não sendo o ritmo de libertação prstieaments af e et a do por armazenamento durante 1 mês a 3520 e apenas ligeira mente deprimido pelo armazenamento durante 1 mês a 302 0. Os grânulos são prensados em comprimidos utilizando-se tecnologia convencional, usando-se agentes de enchimento, li-gentes, aos integrantes e lubrificantes conhecidos do ramo. Os comprimidos resultantes desintegram-se muito rapidamente e libertam siatilxenfcinas a aproximademente ordem zero eo longo de ò horas; não obstante, apenas cerca de 55/ da dose de 300 mg se encontra liberta por volta das 6 horas. Portanto e até ao presente invento, ninguém tinha abordado o problema de se conseguir uma libertação controlada eficiente (5/15 mg/lir durante 3 horas) de aspirina a partir de um comprimido de baixa dosagem, Ifais ainda, os sistemas descritos na técnica anterior, -ue proporcionam, uma libertação essencialmente de ordem zero, em 5 a 8 horas, para medicamentos sem aspirina, não podem ser alargados ao problema da aspirina sem violarem uma ou ma is das exigências satisfeitas pelo presente invento. Todos os sistemas descritos na téonic0 anterior ~ue foram aplicados â aspirina, visaram a libertação estável, não irritante ou retardada de doses superiores a 300 mg. Os produtos de libertação retardada pretendera geral-mente gerar níveis sanguíneos constantes de um agente terapêutico, entre uma administração desse agente e a seguinte. 0 objsetivo do presente invento não é o de uma libertação retardada mas antes uma libertação controlada, le acordo com o presente invento, os níveis sanguíneos sistémicos cia aspirina não se elevam acima dos 100 mg/ml seja em ~ue momento fôr 30 1

do e.icio de medicação. A curarão da libertação da aspirina e una preocupação do presente invento iras apenas .í ndirecta;r.exi-ie, pelo facto de ser uma variável -dependente «ue resulta da intsrlifa-ção de dois parâmetros requeridos; (1) a dose total tem de ser suficiente para acilar uma pro porção terapeuticamente útil de sintetase de trombo>:ano das plaquetas e (2) o ritmo de libertação tem de ser suficiente mente lento pare permitir usa virtual desobstrução pre-siste :at ice. complet a* 10 um aspecto deste invento refere-se uma lunuc dosagem farmacêutica ««ue liberta cerca 40 a 0 mg de aspirina a um ritmo de cerca de 5 a 15 mg/hr* 15 20

Outro aspecto deste invento refere-se •r. uma formulação de base a«uosa para o revestimento de grânulos de aspirina, grânulos esses «ue podem ser prensados em comprimidos "us tem uma cinestesia de libertação de aproxima-demente ordem zero ao longo de um período ~ue se prolonga entre 5 e d horas. ώ particularmente desejado ~ue a cinestesia ce libertação dos referidos grânulos não seja substancia Imante .notificada por uma armazenagem de seis meses â t e r.o ar atura ambiente, três meses a 4020 e 75> de humidade relativa. 25 η Xv»/

Outro aspecto do invento proporciona, grânulos de aspirina com um tamanho de partícula de 0,5 a 1,5 mn, revestidos oom lo a 35><> de preferência cerce de 2C;ó numa base de peso em seco, ce uma formulação ~ue contem um copclímero de metacrilato de metilo/εcrilato de etilo, hidx*o· 30

ÚO S :* arvr, ΪΤ Q · til celulose (J iuPI-10), cloreto de sódio e talco a A figura 1 repre senta a libe rtaç BQ i. 5 a $ em percenta ge m da dose O Oo 8X traçada em rale M ÇPO ao oras, pare os grânulos Cl O Jj X emolo 1 (CS -^C? fS "··; ν*Λ ·„» W J.i.1 .pri: mi- melo 2. A figura 2 Bpres enta a 1 ibert aça o d O e n percentag e m de libar tao?o traçada em relsç ão ^ Kj ua horas para os grânulos do Sxemplo 1 conforme inicia mente preparados e após armazenagem à temperatura ambiente -10- 35

Pi®(ú0

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IjOÒ B durante ~uatro meses e seis meses e meio® A figura 3 mostra a libertação da aspiri na em percentagem libertada, traçada em relação ao tempo em horas, para os grânulos do Exemplo 1 após armazenagem durante três meses a 2^2, 302, 4Q20, a humidade ambiente e 402 G a 75$ ds humidade relativa® A humidade ambiente 4 mantida a 35-50;» de humidade relativa a 252C* A figura 4 mostra a excreção de um uieta-bolito do tromboxano'urinário em função do tempo em dias, em 10 relação ,â percentagem dos níveis de ore -tratamento para sujeitos "Ue rôcÊberam placebo e sujeitos -ue receberam compri êiidos de acordo com o invento»

Mod. 71 -10000 ex. - A figura 5 mostra os níveis de tromboxa-no do acro sm sujeitos -ue receberam placebo e nos -ue rece-15 beram comprimidos de acordo com o invento, em função do tempo em dias relativa mente a percentagem dos níveis pre-ir ataranto* A figura 6 mostra a excreção urinária de um metatolito de prostacíclina aos 4 dias e aos 21 dias sm 2o sujeitos de controlo e medicados, como percentagem dos níveis pre-tratame nto®

Um aspecto do invento reside nu na formulação de base a-uosa p^ra revestir grânulos de aspirina, pera proporcionar grânulos revestidos ^ue podem ser prensados 25 em comprimidos e ~ue apresentam uma sinestesia de aproximada inents ordem ser o, para ritmos de libertação de 5 a 15 rng/h r ac longo de um oeríodo «ue se prolonga por 5 e u hora s. A formulação 4 constituída, essencialmente por (*») de cerca de 40 ? cerca de 60 partes de um copolímero a 70:30 ce a cri lato 30 de etilo e metacrilato de metilo de peso molecular medi o igual a 300*000j (b) de cerca de 10 a cerca de 20 partes de hidrcxilpropilmetilcelulose USP 2910 com uma viscosidade ÂS‘£ de 3 a 15 cps; (c) de cerca de 1 a. cerca de 12 partes de cio reto de sódio; (d) de cerca de 2o ° cerca de 45 partes fie 35 talco USP e (e) de cerca de 200 a cerca ce 900 partes de 11- *

:j1. (ó0 Case 2300 B ' Ί aí 'j gi»ã.

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Ume forma de realização preferida da forniu-lação de revestimento consiste em cerca de 4-U portes de copo»' límero de acrilato* cerca de 3>2 partes de cloreto de sódio, cerca de 32 partes de talco e cerca de 396 partes de égua. 0 copolímero de eorilato/met acrilato encontra-se comerei alnsn-to disponível sob a forma de dispersão a-uosa a 30>j da Rohm Pharnis Gmhi:, larmstadt (República Federal da Alemanha) sob 0 nome ludr^it |r| íS301 (anteriormento conhecido por 133Ob) · / hidromipropilmetilc^lulose preferida leva s designação USP 2S10 b cós, a ~ual indica 20-30^ de grupos metoxi, 7-12-0 de gruúos hidroniproponi e um peso molecular médio tal, ~ue uma solução e-uoss a tenha uma viscosidade de 6 bps a 20£G· J-::s bidroxioropilmeticelulose -ue preenche esses critérios obter-se da Dor/ Chemical Oompany (SUA.) sob a marca rethooei rí| e d? 3hin-etsu Limited (Japão) soo e marca Phernaeoat |r| óoó. O talco da forma de realização preferida tem um tamanho médio de partícula de 3^m e e comercializado por Ojoruss Industrial Idinerals Company (HUA), sob s marca Altac (rJ ρϋΟ. Oonsidera-se -ue composições de revesti mente constituídas por e stilcelulose poder ser utilisadas pa ra produzir grânulos de aspirina com um ritmo de libertação a? 3 s 13 mg/hr, mas observou-se «us os grânulos revestidos resultantes não podem ser prensados em comprimidos ~ue liberai: tem a aspirina a 5 a 15 mg/hr sem uma descarga inicial de aspirina inaceitável. Os grânulos revestidos com RPkO/etilceiu-lo se poderiam* no entanto* ser colocados dentro de cápsulas por processos convencionais da técnica. U'a cápsula contendo 40 b 100 mg de aspirina revestida* embora menos des03ével devido ~ sua maior susceptibilidade de se adulterar, funciona- ris oara administrar a aspirina a uma combinação os ritmo e cose 'correctos, oars proporcionar a diferenciação óptima entre e. inibição do e a inibição da PO. Hum outro «specto da. composição. C invento está rum granulo de aspirina fie libertação controlada* com -12- 35 í 1 5 10 15

ÕI./oO Case 2303 B

Mod. 71 -10000 ex. - 20 25 30 um tamanho do partícula de 0,5 a 1*5 mm, com 10 a 3$/o âe preferencia .cerca de 202, num? base de peso eai seco, de uma for-mula ?ão *ue conterá entre cerca de 40 s cerca de 60, de preferencia 43 oarfces, de um copolímero a 7'u*30 de a cr Hat o de e-tilo e metacrilato de metilc, com um peso molecular médio de oOO.OOu, cle cerca fie lo a cerca de 2o, de preferencia cerca de 16, partes de hPEO USP 2910, preferivelmente com 3-13 cps de viscosidade, mais preferivelmente ume viscosidade de 6 cps, fie cerca de 1 a cerca 12, preíeriveImente cerce de 3,2 oartes go cloreto de sódio e de cerca de 20 a cerca de 45, preferivelmente cerca de 32, partes de talco ϋ'3Ρ, de preferencia com um tamanho de partícula de 3 A*m. A fungão do copolímero de a crilato/mets-crilato 0 proporcionar uma concha permeável mas insolúvel, -ue não é afectada oelo pll, nue não reage -•uimicemente com a asoirins e ~ue limitara 0 ritmo de dissolução da aspirina· A sue baixa temperatura de transição em vidro proporeions. deforma bi li da de. Pode ser aplicado numa operação cie revestimento por pulverização de base a~uosa. Outros polímeros com a-“‘uelas propriedades proporcionarão e~ ui valentes aceitáveis· 0 IIPKO poderá, em princípio, ser substituído oor ~u?l~uer polímero solúvel na agua, hidrófilo, para modular a libertarão c.a aspirina atreves do revestimento de a cr ila to/met acr ilst o· 0 cloreto fie sódio parece funcionar para ambos como um ampliador ca permeabilidade da os nada polir.érios a auxilia o ppoo-rrrrae rít o na. técnica fio leito lí-uido usada para revestir os granulosj eocio tal, evita a aglomeração do leito líquido. Outros sais solúveis ηε égua, farma polog ic a me nte ino~uos,funcionarão no lugar do cloreto de sódio, desde -ue formem inclusões cristalinas no revestimento oolimérieo. Embora o talco seça preferido para reduzir s viscosidade e proporcionar volume, muitos auxiliares e pigmentos de revestimento farma-cologicarnenfce inócuos, insolúveis na agua e onti-aderentes são conhecidos na técnica ; fiióxido de Silicon© coloidal, óxido de ferro, dióxido de titãnio etc· 13 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30

61« ?8ϋ e 230o B

Num outro aspecto do composição, o invento dlz respeito a um comprimido de aspirina de beira dosagem -ae se desintegra rapidamente e apresenta uma libertação controlada, o •'uai contém entre 40 e 100 mg de aspirina revestida oonfc-rme acima indicado e outros excioientes, ligantes,lubrificantes, deslizantes, diluentes, plastifieantes, películas de revestimento, auxiliares de formação de comprimidos © melhora dores de desintegração, conforme soja necessário para manter o ritmo de libertação de cerca de 5 a cerca de 15 mg oor hora e para. proporcionar urn tempo de desirtefcração inferior a 15 minutos. nara se produzir um comprimido desses verificou-se -ue era util usar-se grânulos de enchimento -para s processo de feitura dos comprimidos, rara esse fim, -uais-mer grânulos farmacológicamente inertes «us sejam comparáveis, aproi-dmaderuente, em tamanho, aos 0ranulos de aspirina revestidãs e -us se deformem ou esmaguem, de preferencia, em rez aos grânulos de aspirina revestidos, sob as forças de compressão aplicadas para f«zer os comprimidos, podem ser u-tilíz^dos. Ê vantajoso ter-se uma distribuição de tamanho suficiente dos grânulos de enchimento, de forma a encherem-se 03 interstícios e proporcionar-se um comprimido mecanicamente estável. Para proporcionar grânulos ce enchimento mecanicamente estáveis, verificou-se --ue a formulação seguinte era parti cuia mente vantajosas 340 partes de lactose hidratada USP, 85 partes cie celulose microcristalina USP, 25 partes de uma mistura a ll>ó de carfiôsimetilc®lulose de sodio o celulose microcristalina e 39 partes de amido pré-gelatini-L-eõo UoP/NN ligada com 15 partes de USP 2910 _-j?KG 15 cps. A celulose nierocrista li na USP do tamanho de partícula preferido de 50/Jm em média pode-se obter comercialments d» -FNC sob a marca /vicei |r} Pululo A celulose microcrista 1 ina ~ue contem 11— 2,7 >ó de carboximeiilcelulose pode obter-se da PNC sob ε raro" Avicel R RO-pôl. 0 amido pré-gelstinisaco obtém -se c.a Colore 011 Inc. (USA). A hidroxipropilmetilcelulose 13 -14- 35 51.730 Oase 2300 3 '3 mm

cps encontra-se disponível na 3o# Chemical Comosny (SUA) soo s aarc? Metliocel | K s na Shin-etsu (Japão), sob a merca Pharaaeoat Q 613· £lternativamente pode-se utilizar um grânulo de enchimento existente no mercado como seja o Ludi-press O (3Â8F), um granulo de 1 actose/PVP/crospoviáona com um tamanho de partícula de cerca de 100 a 400/om.

Uma forma de realização preferida do comprimido consiste em 219 mg dos grânulos de enoni mento a-cirna descritos,· 92,4 mg dos grânulos de aspirina revestidos 10 referidos acima, 13*4 mg de glicolato de sódio amido, 3*35 mg de talco UdP/KP e 6,7 mg de ácido esteárico USF/KF· G gli colato de sódio amido encontra-se no mercado e 4 produIMo pela Generichem (U3A) sob a marca Primoge 1 [fij ou pela Pendei (30?:) sob a marca IxoloTab 0 . 15 Embora não seja necessário para s prá

Mod. 71 -10000 ex. - tica· do invento, os comprimidos podem ter uma película de re vestimento para minimizar a cuebra mecânica e proporcionar uma forme de dosagem ma is fácil ae.engulir pelo paciente, tual^uer película de revestimento «ue minimize a «uebra me-2o cânica e proporcione uma forma de dosagem fácil de engulir sem interferir com a cinestesia da libertação das partículas ou com o--ritmo de desintegração do comprimido, no estomago, será adequado. Ho entanto, verificou-se ~ue um revestimento constituído por cerca de 62 partes de uS? 2910 liidroxiprGpiif-25 celulose de ò cps de viscosidade, cerca de 12 partes de po-lietilono glic01 (P3G-) 3000 U3P/NF, cerca de 21 partes ds dióxido de titânio USP e cerca de 4 partes de talco U3P, era particularmente vantajoso «uando aplicado numa proporção de cerca de 10 mg por comprimido, guando se aplica esta pelícu-30 la de revestimento obtám-se um comprimido preferido de acordo com o invento? contém cerca de 73 mg de aspirina, cerca de 3,5 mg de copolímero de acrilato, cerca de 0,56 mg de cloreto de sódio, cerca de 9,2 mg de hidroxíρropilmetilcelulose cerca de 5*6 mg de talco com rectícula 50G (5/J&)» cerca de 35 3o mg de celulose microcristalina, cerca de 11 mg de cerfco:-r.i

ól. /80

* * Cs b 2ρθδ 3 1 5 10 u st il celulose de sódio a 11>-j em celulose microcristalin?, cerce de 10 mg de amido ore-geletinizado e cerce de 13 mg glico-lato âe sódio amido e está revestido com cerca de 0,2$ mg de 1ΡΙ·:υ, cerca de 1,22 mg de F3G 6000, cerca de 2,13 mg de ció-•tifio de títanio e cerca de 0,4 mg de tnlco.

Mum aspecto do seu processamento, o invento é carecterizado por um processo para a preparação de grânulos de aspirina com uma libertação controlada da ordem da «uase zero, -ue compreende o revestimento por meio de pulverização aquosa dos grânulos de aspirina, de o referência cca. um tamanho de partícula de 0,5 a 1,5 mm, com uma suspensão de coroa de 40 0 cerca de ôO, de preferência 40, partes de um copolínisro 70i30 de acrilato fie etilo e rnetaorilato de metilc com um peso molecular de 800·0005 e cerca de 10 a 20, fie pre 15

Mod. 71-10000 ex. - 20 25 30 ferencia cerca áe lò, partes de USP 29IG lxPí-30, de preferencie "iPMC fie o cpsj cerca de 1 a 12, de preferência cerca de 3,2 partes fie cloreto de sódiof-e entre cerca de 20 e cerca de 45, ce preferência cerca de 32 partes, de talco, tendo preferivelmente um tamanho fie partícula médio fie cerca de 3//m; m percs to 20G a SOO, preferivelmente cerca de 320, partes ds água. 0 processo proporciona um revestimento de libertação Controls fia «ue, depois fie secar, constitui entre cerca fie 10 e 353>, fie preferência cerca de 20-1, co -sso do granulo· Um outro aspecto fio processamento de acordo com 0 invento relaciona-se com um processo para ε prepare ção de uni comprimido de aspirina fie desintegração rápida, Imive dosagem e libertação controlada· G processo compreende 03 passos fie (1) preparação fie grânulos de aspirina revestidc por meio ás dissolução fie cerca de 10 e 20 partes de USP 2$lí hidroxipropilmetilcelulose de 3 s 15 cps ce viscosidade em cerca ce 13C partes fie água, suspensão fie cerca de 2ϋ a ceros fie 45 partes de talco USP com uma tamanho médio de partícula fie 3 pi- numa solução fie cerca de 1 a 12 partes de cloreto de sódio em cerca de 40 a õC partes de água, combinação fie ambos s 35 oc::i cerce de 130 a 200 partes de uma emulsão a-uosa fie um co· -16

1 5 10 15

Mod. 71-lOOOOex.-89/07 20 25 30 polímero 70 i30 de acrilato de etilo e metaerilato de metilo e apliofíoão da mistura de revestimento s cerca de fjáO partes de grânulos de aspirina de rectícula 20-30 por meio de um alto do adequado de suspensão seres para proporcionar grânulos se parados y revest idosj (2) proporoi onerem-se grânulos de en-ohi&ento «ue são f a rma cê ut i ca mente inertes e aproximadamerte conioareveis aos grânulos de aspirina d° parte (1) i (3) com-pressão de uma mistura homogénea de cerca de 53 s 90 partes dos referidos grânulos de enchimento, cerca de 2? oartes dos referidos ^rânulos ce aspirina revestidos e outros agentes . deslimantes, desintegrantes e auxiliares de processamento se mostrem necassírios para se prol unirem comprimidos -ue se de sintagrem em menos de 15 minutos, «ue administrem a aspirina a um ritmo de 5 5 13 rng/nr e «ue contenham entre cerca de 40 o 100 mg de aspirina cada umj e (4) faoultativemente, re-vostirnan-co dos referidos comprimidos com ama película rápida -mente solúvel na água · Os grânulos de enchimento podem ser comprados (por exemplo Ludipress(Rj ) ou preparados misturan-do “SC cerca de 340 partes de lactose hidratada IBP, cerca de nS partes de celulose microeristalina U3P de 50/Jm de tamanho médio de partícula, cerca de 25 partes de uma mistura s 11/j de carb03dmetilcelulose de sódio em celulose microcris-tplina e cerca de 39 partes de amido pré-gelatinis?ά0 U3P/HP num granulador de leito líquido e aplicação de um ligante de cerca ce 13 partes de USP 2910 hidroxipropilmetilcelulose de 15 cps ás viscosidade em cerca de 239 partes de água a 35- —rOi» G desintegrante preferido para e ore-dução dos comprimidos prensados é de coros ce L partes ds glioolato de sódio amido; o deslirsnte preferido e do cerca ae 2 partes de ácido esteárico N?j e 0 auxiliar de processa-mento preferido é cie ceroa de 1 parte de talco UóP* G processo de revesti'·exito com a película cc-n:preendes fs3ultativamente, o revestimento dos referi-

I

Jj. * f

Oase 2503 3 dos comprimidos com ama película, de uma mistura homo^enea ae seroa ca 32 partes de US? 2910 Mároniprôpilmetilcslulose ãe 0 cps c.e viscosidade, cerca de 12 partes de oolietilé&o :gli- 001 3000 UdP/UP, cerce de 21 partes de díóxido de titsnio Uòl e cer^a de 4 partes de talco U3P em cerca ãe 900 partes de °gua a cerca cie 50 - όρδΟ, de tal modo ~ue o peso em seco do revestimento pelieular de cada comprimido seja Ce cerca de 10 mg»

Os exemplos seguintes ilustrarão melhor 0 invento sem no entanto 0 limitarem ao ~ue neles se in ç ica. nlIml-IEuO 1

Uma solução-.8 ll>o de hidroxipropiliae-tilcelulose (HPKO) foi preparada a«uecendo-se 4¢9521 de água a 70£ϋ e adieionando-seKl,236 Kg de KPku 2910 (o cps) com a-gitação. uns segundos 4¢9521 de água fria foram adicionados e s agitação foi continuada ate se obter uma solução sem a-glomeredos. A solução foi deixada desarejer e arrefecida ate a temperatura ambiente. A 12,101 de água foras adicionados 0. 2475 Kg de cloreto de sódio, "uando 0 cloreto de sódio se dissolveu, adicionaram-se 2,475 Kg -de talco U3P 3//m com agitação para se formar uma dispersão uniforme0 12,33 Kg de 3u-clregit Hl 13301 foram passados através de uma peneira de malha 40 pera dentro de um contentor adequado e a solução de sare jaúa 9 arrefecida de ϋ?ϊ*ί0 s 10>o foi adicionada eom agitaçãc moderada, seguida pela dispersão de talco/cloreto de sódio. A mistura foi ?&iteda durante pele menos 30 minutos antes do revestimento. Uma agitação suave foi mantida durante 0 proess so co revestimento.

Um revestidor de leito fluícl ficado Grlstt-vOPGO—oO, equipado com uma coluna V.urstor de 132, foi pré-aqueci no ate o«rca de 45 o0» A coluna foi carregada com 31 1. q ce grânulos de aspirina de malha 20-30 e fluidificada até um nível apropriado (500 - 600 pás cúbicos/minute). 33,35 Kg de suspensão cie revestimento preparada conforme indicado aci- -»10» 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 20 25 30

òl» 760

Case 2508 B >-ís foram aplicados atraves de um bico de 1,2 mm (eternizados per ama pressão de 2,0 baras) a um ritmo de 160-200 gramas sor minuto para manter uma temperatura do produto de eeroa de 2pS0. tuando a suspensão de revestimento foi completa mente consumida, 3 temperatura do ar entrado foi aumenta ta para 5520 e o material foi seco e curado durante 60 minutos® 0s grânulos revestidos foram descarregados do leito lír· ui do,passados através de uma peneire ce malhe 16 como precaução para evitar a presença de aglomerados e armazenada até ser necessária para se fazerem os comprimidos o

uJj JjG

Preparação dos comprimidos

Preparação por meio de leito líquido ce grânulos de enchi- men co

Uma solução de ligante hidroxiproτilme-tilcelulose a 7,j foi preparada aquecendo-se 30 kg cie a^ua até ?uil e *dicionenào-se 3,00 kg de iiPJiC 291C (13 c?s) oom agitação répide. Foram adicionados dez quilogramas de agua e s agitação foi continuada até se obter ume solução sem a-gloneraçSes. Beirou-se a solução desapegar e arrefecer até menos do «ue 3520. 55?2 kg de lactose, 14,4 hg de celulose microorísta1ina, 4,0 kg de A vicei [RJ R0561, (uma mistura a llfi de carboximetilcelulose de sodio em celulose microcrista lina) e 6,4 kg de amido pré-gelatinizsdo 1500, foram separa-clemente passados através de uma peneira de aço inoxidável de malha 20 para remoção de «uais-uer partículas grandes. Um &ra· nulacor de leito líquido (Glatt GPOG-óO) foi aquecido até 404 9 e os lactose, celulose microcristalina, /.vicei 0 R0531 e amido-1500 foram transferidos para 0 interior do granulador pré-aquecido. 0 material foi fluidificado durante 2 minutos 9 s solução de ligante hPKO foi aplicada a 650 - 350 g por minuto através de três bicos de 1,8 mm com uma temperatura de ar de entrada de 35 - 5020. fuando-a aplicação estava complete , o produto foi seco a 8020 até que um ensaio de Hperda na. secagem” mostrou menos do «ue 3c/ó .de humidade, lepois da 15- 35 1 1

61.760 Z ase 2j0ò B 5 10 15 -10000 ex. -89/07 1 20 secagem, os grânulos ãe enchimento foram passados através de ura p^naira com malha 14 e armazenados ata serem necessários para a produção dos comprimidoso fabricação dos Gomprimidos 59kU hg ds glicoleto de sócio emidoQf':-plciab jíí} Baixe pi-Q forem passados através da usa penora de r-slhs 30 para se removerem aglomerados s depois forem oombi-rados com 37*3 hg de grânulos do aspirina revestidos do B“emolo 1 s u3,9 hg ds grânulos de enchimento· A mistura foi agi»· tecia num misturador de concha dupla durante 10 minutos e l,3t "g αβ talco 03? 'ué tinham sido feitos passar atreves de uma peneira de malha 60 foram adicionados e misturados durante 4 ou 3 minutos® 2,72 kg de ácido esteárico U3? foram passados atreves de uma peneira de malha 60, adicionados a mistura e aditados durante ma is 5 minutos® A mistura foi prensada em comprimidos num hanesty Betapress R com acessórios concavoe normalizados ãe 3/6n para produzir comprimidos -ue pesavam « ·.» 333 - lu mg, com uma dureza de 3 a 10 lir e uma espessura ãe 0,173 de polegada - 0,003 de polegada· .nevestimento com película 25 30 12,õ L de água foram aquecidos ate 7U20 a 322 g de polietileno glicol 6000 U3P (Oarbonax {rJ 300) foram adicionados com agitação, seguidos por2,63 hg de hidroxi-propilnetilcelulose 2910 õ cps (Pherrnacoat ^r) 606). Conti-xiuou-se a agitação e foram adicionados 23,7 litros de agua fria. uma porção da solução foi combinada com 912 g de dióxido de titanio U3? e passada através de um moinho hemogeneias-cor ae fopenbach a 0,C03 2® polegada para dispersar e homogeneizar a mistura· A mistura homogeneisaca foi reunificada cor a restante solução e misturada. 132 kg c.e comprimidos não revertidos forem colocados numa panela de revestimento de 46 polegadas (Áccela Gota (r] ) e pré-aquecidos ate 40 - 3020. A película fe revestimento foi pulverize da atravls de dois oa-atues, com um tamanho de bico de 0,043 de polegada , agulha

35 ol«?d0

,/í DT 2p0o B 0,053 de polegada, a 175 a 225 g por minuto, continuamenfce a~ trevos de cada uia dos canhões, sobre os comprimidos «ue foras feitos girar a 9 a 12 rpm com o ar de entrada a 50 - 6529 pera 2.COO pes cúbicos por minuto. Uma película de aproximada-mente 10 mg oor comprimido foi aplicada para proporcionar cot priaiidos com um peso de 345 - 10 mg. letcr ud nação axialítica do ritmo de libertação dos granulo s

Os processos e dispositivos gerais utilizados estão descritos em U3P 111 (711) dispositivo 2, pé rotativa. Jm tampão de pil 6,0 foi preparado a partir de l.óGO ml de água, 13,5 -1 da ácido fosfórico a 65/J e 15,12 g de clc reto de sódio ajustado para p_i 6,0 1 0,05 com hidróxido de sc ir: 51;» PreparôU“-se um padrão d is sol vendo -so 50 mg de aspirina em 1 ml de etanoi e diluindo-se para 100 ml com um tsm:#o ue pm 6,0« Pare se preparar ume diluição normalizada de cerca de :,15 mg de aspirina por nl, 15,0 mi. da 3 fiação ante ri ox fora;· diluídos pare 50 mL com um tampão de pl 6,6. d análise foi lerade a edeito em 50o ml de tampão cem pii 5,0 a 37 - G,í eom uma velecidade de cá agitadora de ICO rpm. uma e mostra de granulo s-uivalente a 75 mg de aspirina foi introcueida no dispositivo e alí^uotas de 10,0 tíL foram removidas a intervalos de 1 libra ao Icngo de um período de o horaa. A -usntiâs d<: d? aspirina na alí-uota foi determinada por comparação espe-ctrómctrica com a diluição normalizada em células de 1 cr a 256 iim. A figura 1 mostra um traçado de £ libertada reletiva-rsícnte ?o tempo em horas para os granulos de Exemplo 1. 0 perfil de libertação não foi significativa-.ente diferente a plí 1, 4,5 ou 7,4· As figuras 2 9 3 apresentam um traçado de de libertada em relação 90 tempo para os' grânulos do Exemplo 1 após ?·rmazsnamento sob condições variáveis durante diferentes parío uos u e te aipo. gf6Í'J?.ij0 H- '21 1 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 35

oj. · /30 Case 2503 B

beteruinação analítica do ritmo de libertação cios comprimidos Foi utilizado o processo descrito no ώ-"omylo 3j mas a amostra de granulo foi substituída por um comprimido contendo 75 ma de aspirina» d curva resultante, derivada fios comprimidos de acordo com o Xveffiplo 2, está representada na Figura 1 J-ZjíXPLG p reterninaçeo analítica de ritmo cie desintegração do comprimi - do 0 ritmo âe desintegração do comprimido preoarado de acordo com o 3xemplo 2 foi analisado utilizando --se o processo-,ds U3? XXI (?ol), usanão-se o método do disco e corno lí-uiáo de emersão» 0 tempo de desintegração dos comprimidos preparados de acordo com o Xnemylo 2 é inferior *: p r.iiilU'3 OS a XXlilPLO à letermineção de inibição do TX e da ?0 em seres hunv^nos. duarenta e oito voluntários do seno masculino foram distribuídos ao acaso por ua de ruatro gruposς (1) o grupo A recebeu 75 mg de aspirina por vis oral sob a forma de uma solução, todas as manhas durante 21 dias; (2) o grupo 3 recebeu por via oral um comprimido de acordo com o invento, -ue continha 75 mg, todas as manhãs durante 21 dias; (3) o grupo G recebeu por via oral um comprimido de acordo com o invento «ue continha 50 mg de aspirina, todas as manhã3 •durante 21 dias; (4) o grupo jj recebeu por via oral um comprimido de placebo, todas as manhãs, durante 21 dias. Os com -primidos foram tomados com cerca de 113,4 g de a solu ção foi dada com cerca de 5Ó,7 8 seguidas ce meis cerca de 3-,7 g de agua. A urina de cada um dos indivíduos foi recolhida a.o longe de um período de 24 horas nas cias 1, ò,

10 15 -10000 ex. - 20 25 30

61.?SO 5 ase 2306 B

13 e 22. 2? amostras urina 3 serem jantas forem armazena-•:V*s ε 0-1020 durante 0 decurso da r30olha de 24 horas* depois recolha de 24 horas de cada um dos indivíduos foi Junta e «rmamenaã? a -2020 até à. análise o Ápravimacamente 2 ml de sangue foram < traídos por punotura venosa do antebraço de cada um dos indivíduos imeciatamente antes da administração da aspirina nos cias 2, 3* 15 e 23. leixou-se o sangue coagular a 3720 dursn-te. 43 a 60 minutos e 0 soro foi retirado * seguir a centrifu-ge ç?o. foi armazenado a -20 90 até ser analisado. Hum secundo estudo* 52 voluntários do seno masculino foraffl distribuídos ao acaso por um de três grupos 5 (1) 0 grupo 2 (n=16) recebeu uma cose de pílula granes de 30 mg de aspirina sob a forma de uma solução* directamenfce no duodeno por meio de tubo gástrico, todas as manhas durante «ustro dias; (2) o grupo F (n=20) recebeu uma cose de solução de aspirina íntra-duodenal, sob a forma de uma infusão* ac longo de um curso de cinco horas* todas as manhãs durante 4 ciasj (3) 0 grupo Gr (n-ló) recebeu uma dose de 50 mg de as-pirina Oiâ solução Intradttodenal, sob a forma de uma infusão* ao longo de um curso de des noras * todas as manhãs durante listro dias. Á urina foi recolhida no dia 5 e no dia 10 como anteriormente, reunida è armazenada a -2020 ate à análise* A análise do 2*3-d inortrombomano B0 foi levada a efeito por meio do processo de lav/son -e al. tAnaig-tical Bioeliomistrp 150, 463-470 (1965)3 com pe-uenas modificações. A análise cia 2,3-cinor-5-cetoprost agl-vidina Fla foi levada a efeito por meio do processo de Fitsgereld e sl. Qa-ãvances in Prcstaglendin* Thromboxene and leukotriene xlesear-ch 15, q7-30 (ISdpJ com modificações ligeiras. A análise do trombo sano B0 do soro foi executada por meio do processo de Lerson e el. Ijtnalptical Biochemistry 1555 196-205 (1955)D · A figura 4 mostra a ~uantidade de 2*3-dinor-ti’ombO'xano B0 e-"istents na urina dos sujeitos de cada um dos grupos A-jj comc percentagem dos níveis, pré-tratament0 em cada um dos dias 35

Claims (3)

1. 1 13 θ 21* 0 2,3 -dinortrombo::?no 30 s um metaboiito do trombo-rano Ao* Tom erigem pr inc ipe Ime nt s no c i cie—o ::i ge no se dos pla-uet^-s embora *tê 2ϋ>» do 2,3-cUxior-t rombomano ò0 urinário tanto origem em fontes «ue não são as pia-netas. 5 Á figura 3 mostro a -uantidade de trombo- ~a.no Bn aeistente nc soro de sujeitos como percentagem dos níveis pré-tratamento em cada um dos dias 2, 3, .16 e 23. 0 tronborano 3Q é um metaboiito do trornborano Ag ~ue, no soro, tem origem prinoi palme ate na ciclo-origenase das ρΐε-uetas. 10 A figura 6 mostra a «uantiáade de 2,3-di· nor-O-oet0prostsglsndina na urina dos sujeitos como uma percentagem dos níveis pré ~t rata me nt o no dia 22 ao primeiro 15 estudo e no dia $ do segundo estudo. A 2,, ta ..landins Aa I urn metaboiito da prostse 0-dinor-6-0 et opros- iclina (prostaglsn- Ci Í liâ" Io}* Mod. 71-10000 βχ. - 20 25 30 Uma comparação das figuras 4, 5 s δ mostra ---110 73 mg de aspirina de libertação controlada de acordo ocm 0 invento, bem corao 73 mg de solução de aspirina, reãu-noa 0 tremborgno urinário para cerca de 2ρ;ΐ dos níveis prl--tratamento, 0 ~us I-.práticamente a supressão completa da ci-cloomigenase das pla-uetas. Oinsaenta miligramas ds aspirina de libertação controlada recusem o Tb urinário pare. cerca de 4G;j dos níveis pré-trate mento„ Um resultado ssoelliant e I 0-bs erva do no caso dos níveis do 77 do soro, embora a supressão seja uiâis evidente devido a um resíduo inferior, de 77. -us não 0 c-s pia-uetss existente no soro. bm contraste, os níveis do prosts c landi na urinaria apenas são rec unidos em cerca di5 Cpjj pcr.iss formulação de 75 mg de libertação controla·-da, enquanto «ue a aspirina solúvel provoca uma redução ãs cerca c0 30, í· Assim a dose de cerca de 40 mg a cerca cie 100 mg, de preferencia cerca de 13 mg, de aspirina administrada - uo ritmo de entre cerca de 3 mg/hr e cerca de 15 mg/lir,pre- ieri/eLaente cerca de 3 mg/hr a cerca de 10 mg/Iir, proporcina a separação óptima da. inibição da cielo-ozigensse das plaquetas da inibição da cielo-osigenase endotelial. 24. 35 o1.7S0 Os.se 2^)0o B

   1 0 depósito dos correspondentes pedidos pex’a o invento «cima descrito foram efectusdos nos Bstados Unidos ce imerios em 3 de -Janeiro de 1569 e em 24 de Outubro de 155; sob os mis® 07/2935632 e 07/425,520· 5 10 15 RSIVldLIOAÇõnS Mod. 71 -10000 ex. - 20 25
2. 12. - Processo pare e preparação de grânulos de aspirina·de libertação controlada ruma ordem de -uase soro, caracterisado por compreender 0 revestimento dos grânulos de aspirina por meio de pulverização aquosa com uma suspensão de cerca de 40 a cerca de 50 partes de um. copolímero 70:3G oe scrilato de etilo e metacrilato da metilo de peso molecul-ar 600*000, cerca de 10 a 20 partes de USP 2310 Etdro-:-:ioropilaetileelulose, cerca de 1 a 12 partes de cloreto de sódio e cerca, de 2o a 45 partes de talco em cerca de 200 a 500 partas de água.,sj 2k - Processo de acordo com s reivindicação 1, c are c t er is a do por 0 oeso total de sólidos secos revestidos com € pulverização sobre os referidos grânulos da aspirina ser da entre cerca de 10 e 35/ do peso dos referidos grânulos· 32- - Processo de acordo com a reivindiescSò caracteriçado por o peso total de sólidos ca d" 20>o do peso dos referidos grânulos de sacos sar da ser· soirina*
3. 41 - Processo par? s preparação de eompriri-dos ã-a aspirina de bai::a dosagem, c.e desintejracão rapide 9 da libertação controlada, caractarizsdo por compreender: 30 (1) a preparação de grânulos cie aspirina revestidos por meio da dissolução de cerca de 10 a 20 partes da USB £plu lidroxipropilmetiloelulose de 3 a 15 cps de viscosidade, sai cerca de 30 a 160 partes ce agua, a suspensão 0.S corca cie a.0 8 4P partes de talco IB? com um tamanho médio de partícula do 5/^m numa solução do cerca de 1 a 12 partes de cloreto de sódio em cerce de 40 a 550 partes de agua, a r> 35 1 10 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 35 61.730

   oombix;ação de ambos com cerca âe 150 a 200 partes de uma©ml~ são a-uose a 304 cie um eopolímero 70í30 âe aorilsto úe etilo 3 'reta cri lato de metilo e a aplicação da mistura ce revestimento ε cerca ds 530 partes de urna rede do malha 20-30 de- grsf· nulos de aspirina* por meio de um processe de revestimento com suspensão aérea para proporcionar grânulos revestidos se- ρ ar a d. os | (2) a formação õo grânulos de enchimento -ue ^~Q farmacêutica mente inertes e sprouimac.a·· -ente co mpará-veis em tamanho ?os grânulos ’.e aspirina da parte (1); e U) a compressão ô.s uma misture homogénea d'-- seroe as oj a 50 partes dos referidos granules de enchi-mento, cerca de 27 partes dos referidos grânulos cs asoirixia ./-vestidos s outros agentes deslirantes, desinterrantes e *u-viliares de preces sarnento, conforme seja necessário para se produm irem .comprimidos -ue se desintegrem em menos de 13 minutos , os -uais fornecem aspirina a ua ritmo de 3 o 15 og/li e -ue contenhaia entre cerca de 40 e ICO co de aspirina cada Uia# 3& - Processo de êaoordo com ? reivindicação 4? carscteriçado por compreender os os.ssos dei (1) a preparação de grânulos de aspirina revestidos por meio da dissolução de cerca cie 16 partes de iio? 2gl0 hidroxiproailmetilcelulose de 5 cps de viscosidade em ceres de 144 partes de água, suspensão âe cerca de 52 partes de talco uSP com um tamanho médio de partícula de 3yJ Li numa solução de cerca de 3,2 parbes de cloreto de sedio en cerca de 140 parbes de água, combinação de ambos com loO partes de una emulsão aquosa a 304 de um copolímero 70i30 âe a-orilato de etilo e &e metecrilato de metilo e eoliceção da mistura de revestimento a cerca de 376 partes de rede de malha 20-30 de grânulos de aspirina; (2) a preparação de grânulos de enchimento por veio de mistura de cerce de 340 parbes de lactose hidratada U3?, cerca de ôd partes de celulose microer is ta. li na

   10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 20 25 30 Οχ· {ο0 0as9 2506 USP αβ 50//m d9 tsmsnho de partícula, eerea de 25 partes de uno •••'.istiira a llt> de c9.rbo':iinetilcelulose de sódio em c-slulo-se elorooristelina e cerce --de 39 partes de amido pré-geleti-niseco uoP/HF num leito lí-uído granulado e aplíe^SoO· de uai agente ligante de cercs de 16 partes de US1- 2>·1ϋ hidro^ipro-pilreetilcelulose de 15 cps de viscosidade em cerca de 239 par tes de όώυ.ε. a temperatura compreendida entre 35 a 5020; e (3) a compressão de uma mistura liomogl-ne.a de cerca de 65 partes dos referidos grânulos de encninien-to, carea de 27 partes dos referidos grânulos de aspirina re vestidos cerca de $ partes de amido glicolato de sódio USP, o-srca de 1 parte de talco USP e cerca de 2 partes de acido esteárico HF .numa prensa normal de comprimidos, para produzir comprimidos ~ue pesam cerca, de 335 mg cada uai. 6L·, - Processo de acordo com as rei vindica j-ões 4 ou 5» caracterisedo por incluir (4) 0 revestimento dos referidos eomprl micos com uma película rapidamente solúvel na água. 7â - Processo de acordo com a reivindicação 6, earaeterisado por (5) compreender o revestimento dos referidos comprimidos com uma. película de ume mistura homogénea de coroa de 62 partes de USP 2910 liâro^ipropilsetileelulose de o cps d-s viscosidade, cerca de 12 partes de polietileno glicol c-GOO U3P/NF, cerca ce 21 partes de âiórido de titsnio U3P e co-rca de 4 partes ce talco USP em cerca de 300 partes de -?gua a .temperatura compreendida entre cerca de ρο··=6520,αο t°l forme-us o peso final de c^da comprimido se^a cerca de 345 mg. iuisbea, "3 JÍ11990 x or o i xíO..X Hu „u o x... 0.

   TASCO MARQUESnElTE Agente Oficial 4o Propriedade Industrial Cenário - Arco de Conceição, 3, 1Λ»1160 L 35