PT92785A

PT92785A - Processo para a preparacao de derivados indolicos, benzofuranicos e benzotiofenicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92785A
Application number: PT92785A
Authority: PT
Inventors: Douglas G Batt
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1989-01-05
Filing date: 1990-01-04
Publication date: 1990-07-31
Also published as: FI900041A0; EP0377450B1; FI900041A7; JPH0667924B2; ES2060818T3; JPH02288856A; DE69010921D1; CA2006201C; NO174345B; DK0377450T3; AU628121B2; FI900041L; IL92971A; NO900022D0; KR900011728A; KR910009936B1; IL92971A0; HUT53073A; EP0377450A1; ATE109133T1

Description

Ε. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS BTD0LI-COS, BSNZOFUfíMICOS I BMZOTIOFEfíICOS SUBSTITUÍDOS S DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Antecedentes da Invenção

Imbito da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados indóli-cos benzofurânicos e benzotiofénicos substituídos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e a métodos para a sua utilização como inibidores da 5-lipoxi-genase.

Antecedentes

As leuctrianas são ácidos gordos oxigenados poli-insa-turados com numerosas actividades biológicas. São biossinte-tizados a partir do ácido araquidonico por melo de enzima 5-lipoxigenase que forma um leucotrieno A^ (LTA^), epóxido intermédio instável. Além disso a acção enzimática sobre este composto intermédio dá origem a dois grupos gerais de leueotri-enos. 0 primeiro grupo é representado pelo leucotrieno B^ (LTB^). Estes compostos são quiHiiotáctieos para as células inflamatórias, tais como os leucócitos polimorfonucleares, e causam desgranularão e agregarão das células inflamatórias. Aumentam também a permeabilidade vascular que conduz k formação do edema. Um segundo grupo de leucotrienos, LtC^, LTD^ e LTE^ são formados a partir de LTA^ por meio da adição de glutationa ao epóxido e de alterações metabólicas posteriores da porção peptídica» Istes compostos são os principais componentes das substâncias de reaeção lenta de anafilaxia e têm sido implicados em reacções de hipersensibilidade imediata. Podem causar, entre outros efeitos, a contracção da musculatura lisa, o aumento da secreção Biucosa e o aumento da permeabilidade vascular. Na bibliografia há muitas revisões que tratam da biossín tese e das actividades biológicas dos leucotrienos. São Exemplos:

Ford-Hutchinson, ISI Atlas of Science: Pharmacology. 1 (1987) 5 25; Parker, Ann. Rev. Immunol. % (1987) , 65 Needlemen et al., Ann. Rev. Biochem. 55. (1986), 69; Sirois, Advan. Lipid Res. 21, (1985), 79; e Kulkarni e Parale, Drugs of Today, 21, (1985), 329.

Devidos aos seus muitos efeitos biológicos, os leucotrienos estão envolvidos na patologia de numerosas doenças inflamatórias (Bray, Agentes Actions. 19 (1986), 87; ® revistas ci tadas antes), Tais doenças incluem a psoríase, dermite de contacto e outras doenças da pele (Greaves, in Leukotríenes: Thelr 3iological Significance. P. J, Piper, ad; Raven (1986), p. 175; Kragballe e Voorhees, Acta Dermato-venereol. suppl 120, (1985), 12); asma e alergia (Lewis e Robin, J.Allsrgv Clin Immunol.76 (1985) 259 , doença intestinal inflamatória, inflamação ocular,artrj. te, isquénia miocárdica e choque circulatório (Lefer, ISI Atlas of Science; Pharmacology, 2 (1988), 109). Um agente terapêutico que, iniba eficazmente a biossíntese dos leucotrienos deverá 3

ser eficaz no tratamento destas e de outras doenças inflamatórias em que os leucotrienos desempenham um papel (ver, por exemplo, Taylor e Clarke, Trends Pharmacol. Sei. % (1986), 1005 e massicol et al., Prostaglandis. 32, (1986), *+81) · Técnica Anterior;

Derivados *+-(hidroxi ou aclloxi)-5-substitufdo-lndóli cos, benzofurânicos e - benzotiofénicos, em que o substituinte *> é um grupo'metilo, aminometilo, fenilo ou outro substituinte ligado a um átomo de carbono são conhecidos na literatura química. Por exemplo; Moody, J.Chem. Soc. Perkin Trans. I (198*+), 1333; Kl-Rayyes e Al-Salman, J. Prakt Ghem. 318? (1976), 816; Seemann et al,; Helv. Chin. Acta. Çk (197D, 2^11; Remers et al., J. Org. Chem.36 (197D, 1232; Troxler et al., Helv. Chin. Acta 5l. (1968), 1203; patente de invenção britânica N-· 1.211.030.

Patente de invenção jjaponesa Jnp. Kokai Tokkio Koho N« 81.103.160 (Chem Abs, 96 (1982), 67^0v).

Suehiro e Simura (Buli. Chem. Soc. Janan. ^2 (1969), 737) descrevem 2-metil-M~hÍdroxi-5,6-bÍs(fenilmetil)indol como uma entidade química que resulta de um rearranjo dienono-fenó-lico de ^-oxo-2-metil-l+,i+-bis( fenilmetilJrS-s^oxicarbonil-^^-di hidroindol , seguido de transformações químicas posteriores.

Nenhuma das transferências citadas antes,cita activida-de de tais compostos como inibidores da biossíntese de leucotrienos ou como agentes anti-inflamatdrios. 0 pedido de patente de invenção europeia 1^6.2^3 descreve benzotiofenos e benzofuranos substituídos na posição 2, em que o substituinte 2 é, ou contém um grupo funcional con

tendo um radical carbonilo. Sstes compostos são reivindicados como inibidores da 5-lipoxigenase e/ou inibidores da biossínte se de leucotrieno. 0 pedido de patente de invenção europeia Ws 16Ο-ΛΟ8 des creve 3-oxi-substituído-benzotiofeno-2-carboxamidas como inibidores da lipoxigenase. G pedido de patente de invenção europeia *Τβ 165.810 des creve derivados benzotiofónicos e derivados benzotiofurânicos substituídos na posição 3 como inibidores da biossíntese de leucotrieno. 0 pedido de patente de invenção europeia N® 166.591 des creve derivados l-benzil-2-carboxialquilindólicos como inibidores da síntese de leucotrieno e como agentes anti-inflamatérios. 0 pedido de patente de invenção europeia wa 187.^87 des creve derivados benzofurânicos e derivados benzotiofónicos subs tituídos na posição 3, que comportam um substituinte 5-tetra-zol ou 5-tetrazolilaminocarbonilo na posição 2. Sstes compostos Bão reivindicados como agentes antialérgicos e anti-infla-matórios. . í 0 pedido de patente de invenção europeia *τβ 200^3 descreve derivados 3"^et;il-H-hÍdroxi-5-propil-7“halogeno-benzo-furano-2-carboxilatos como inibidores da lipoxigenase, inibidores da biossíntese leucotrieno e como anti-inflamatórios. A patente de invenção norte-americana N* *+.737.519 descreve naftalenos, indóis, benzofuranos substituídos e benzotio-fenos de fórmula geral ♦ 4 ♦ 1

Figura X

na qual, o símbolo D representa um átomo de enxofre génio ou um grupo €H=CH ou NCH^; os símbolos R^ e R^ ou de oxi- represen tam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alee-nilo e/ou fenilo eventualmente substituído; e o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, aminoaci-lo, íbenzoílo substituído ou outro aeilo:substituído; sujeita a um certo número de condições.

Estes compostos estão descritos como utilizáveis no tratamento de tromboses de veias profundas e na hiper secreção de muco no sistema respiratório. Também são referidos como inibldores da produção de leucotrieno s/ou da !?-lipoxigenase,

Nenhuma das referências citadas anteriormente, descreve os compostos da presente invenção ou sugere que tais compostos possam ter actividade inibidora da 5-lipoxigenase ou serem agentes antl-inflaaatdrios.

Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral: • · ·

F

na qual, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral HR^ na qual, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral 0(-0)1^ na qual R^ represen ta um grupo alquilo ou alcoxi o símbolo R^ representa um grupo piridilo, lenodioxifenilo, um heterociclo aromático pentagonal com um ou dois heteroátomos escolhidos, inde-pendentemente, entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto ou grupos de fórmula geral NRg na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com a condição de, quando presentes dois heteroátomos, um deles representar um átomo de azoto e, quando presente apenas um, este não representar um átomo de azotoj ou fenilo, comportando eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de fláor, cloro ou bromo, grupos alquilo C.^, grupos alcoxi C^, tloalqui-lo C3_.i1. ου elquilsulfonilo com 1 a ‘t átomos de car

bono ou grupos de fórmula geral ICR^Ry na qual, os símbolos e E^ representam, cada um, independen-, temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0lmk. ou, considerados conjuntamente, representam um grupo -(CH^-j

Também se proporcionam composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral Çl). e métodos de utili zação dos compostos de fórmula geral (I) como inibidores da 5-lipoxigenase:ecomo agentes anti-inflamatórios.

Adicionalmente, proporcionam-se processos para a preparação de compostos de fórmula geral (I), como se descreve a seguir.

Aspectos Preferidos

Compostos preferidos são aqueles compostos de fórmula geral H) ,na qual: a) X representa um grupo de fórmula geral e/ou b) *3 representa um grupo fenllo; e/ou c) Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C(=G)CEL. 3

Compostos especificamente preferidos são: a) 1-met il-^-hidroxi-íí -feniImetilindo1. b) l-metil-H-acetoxi-5-fenilmetilindol. • · t

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Síntese A preparação dos compostos da presente invenção está descrita adiante, e está demonstrada por intermádio dos Exemples 1 a

Os compostos de fórmula geral (Ia), correspondendo a compostos de fórmula geral Cl) na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e X representa um átomo da oxigénio ou um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^ (com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogánio), podem sintetizar-se utilizando-se o indicado mostrado no Esquema A. 0 tratamento de 4-oxo-H- ,5,6,7-tetrahidrobenzofurano (II, X=G), de N-oxo-1*, 5 ,6,7-tetrahidrobenzotiofeno (II, X=S) ou de ^-exo-^,5,6,7-te-trahidroindol (II, X-NR^) com um aldeído aromático de fórmula geral R^CHO,na presença de uma base forte tal como terc.-butóxi do de potássio no seio de um dissolvente tal como terc.-butanol seguido do tratamento com um ácido prótico para protonizar o anião resultante, origina os compostos desejados. As reacções efectuaram-se a temperaturas com p reendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente reaccional.

As cetonas cíclicas (II) iniciais são conhecidas na li teratura química. Por exemplo, ^-oxo-S^jó^-tetrahidrobenzo-furano e ^-oxo-^^è^-tetrahidroindol foram preparados por Matsumoto e Watanabe (Heterocvcles 22. (198**), 2313) § Fieser e Kennely (J. Am. Chem. Soe. (1935), l6ll) referiram a pre-

paração de H-oxo-*i-,5,6,7-tetrahidrobenzotÍofeno (IIc).

Os benzaldeídos substituídos estão disponíveis no comércio ou podem sintetizar-se utilzando-se qualquer um dos mui tos métodos bem conhecidos na literatura química.

Esquema A

CH

3 Ia

II A preparação dos compostos de fórmula geral (Ia) está demonstrada no Exemplo 1.

Os compostos de fórmula geral (Ib),correspondentes a compostos de fórmula geral (I),na qual X representa um grupo NH e representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se utili zando-se o método do Esquema B. Utilizando-se o método de Kem, Eickey, Moody e Rees (J. Chem. Soc. Perkin Trans I (19S·1*) >2189) > trata-se um benzaldeído substituído (III), no qual CP representa um grupo hidroxilo protegido, tal como um éter benzílico ou um éter metílico, com um sal de metal alcalino de um azidoaceta to de alquilo, tal como o sal de sódio do azidoacetato de ;i' etilo. Esta reacção efectua-se no seio de um dissolvente apropriado, tal como etanol, de preferência a uma temperatura compreendida entre -20° e 0°C. Aqueceu-se o éster (IV) do ácido azidocinâmico substituído, resultante, a uma temperatura de cerca de 100 a 150°C no seio de um dissolvente, tal te" 10 como tolueno ou xileno para se obter o composto (V). Os benzal #· deídcs substituídos de f(5rmula geral (III) podem preparar-se utilizando-se métodos de síntese convencionais bem conhecidos na literatura química. 0 éster do composto (V) é saponifiçado utilizando-se condições reaccionais convencionais, tais como tratamento com ácido ou base aquosos, para se preparar o ácido carboxílico correspondente. Depois, o ácido carboxílico é descarboxilado utilizando-se métodos convencionais para se obter o composto (VI) protegido. Um tal método envolve o aquecimento do ácido no seio de um dissolvente, tal como quinolina, com um catalisador tal como cobre metálico. A remoção do grupo protector utilizando-se técnicas co nhecidas apropriadas origina, depois, o composto (Ib). Por exemplo, a remoção de um grupo protector éter benzílico pode obter-se por meio de hidrogenação no seio de um dissolvente apropriado, tal como etanol, na presença de um catalisador, tal como paládio metálico sobre um suporte de carvão inerte. • ·%

Esquema B OP or>

R.

A síntese dos compostos de fdrmula geral (Ib) por este método, está demonstrada no Exemplo 2 ✓

Cs compostos de fórmula geral (Ic), correspondendo a compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral com o símbolo diferente de um átomo de hidrogénio, e o símbolo representa um átomo de hidro génio, podem preparar-se como se mostra no Esquema C. 0 compos to intermédio de fórmula geral (VI) que se pode preparar como se mostra no Esquema B, tfer^ta-se com uma base, tal como hidre- Μ / to de sódio, ου um alcóxido de sódio, e depois com um agente alquilante R^Y, tal como um halogeneto de alquilo ou o éster» de alquilo de um ácido sulfónico. Estas reacçêes efectuam-se no seio de um dissolvente, tal como um álcool ou tetrahidrofu rano, e geralmente efectuam-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°G e o ponto de ebulição do dissolvente. Depois, removeu-se o grupo protector como se descreveu previa-mente. Este método demonstra-se no Exemplo 3·

Esquema C

Os compostos de fórmula geral (Id), correspondentes a compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir dos correspondentes compostos de fórmula geral (la) como se mostra no Esquema D. Ista reacção efectua-se por meio de tratamento do composto inicial com um agente acilante, tal como um cloreto de ácido RlfCOCl ou um anidrido de ácido, (R^CC^O, 1 .% na presença de -uma base aminada, tal como piridina, ^-(NjN-di-metilaminopiridina),ou a trietilamina. Estas reacções podem* efectuar-se, eventualmente, na presença de um dissolvente iner te, tal como diclorometano, ou se a base aminada for um líquido, à temperatura ambiente, então a base pode actuar como o dissolvente da reacção. Estas reacções efectuam-se a uma tempe ratura compreendida entre o ponto de congelação e o ponto de ebulição do dissolvente, de preferência entre cerca de -15°C e a temperatura ambiente. Tais reacções de acilação são bem conhecidas na literatura química. A preparação destes compostos está demonstrada no Exemplo *+.

Esquema D

OH

R.

Id

Ia A preparação dos compostos da presente invenção está descrita com maior pormenor nos Exemplos 1 a *+. Nestes exemplos, todas as temperaturas estão em graus Celsius. Todas as reacções se efectuam sob atmosfera de azoto anidra. A concen tração sob pressão reduzida efectua-se com um evaporador rota tivo utilizando-se uma trompa de água. A cromatografia rápida refere-se ao método de cromatografia de coluna de pressão média descrito por Still, Kahn e Mitra ( J. Org. Chem. *+3.

(1978), 2923)· A composição das misturas dissolventes utiliza das como eluentes cromatográficos é dada em percentagens em volume. Os espectros da ressonância magnética nuclear (RMM) foram obtidos com uma potência de campo de 200mHz; as abrevia turas para os dados da RMN são as seguintes: s = singuleto; d = dupleto; t = tripleto; q = quarteto; m = multipleto; CDCl^ = dissolvente deuteroelorofórmio; DMSO-d^ = dissolvente deutero-dimetilsulfóxido. As posições "picos'1 para os dados de RMN estão referidas como partes por milhão situadas abaixo do campo do padrão interno tetrametilsilano: Os espectros de infravermelhos obtiveram-se como finas películas (puro) ou co mo suspensões finas em óleo mineral (mull); os dados são refe ridos, como posições "pico", em centímetros inversos. As abreviaturas para os espectros de massa são: Cl = ionização química por metano; os dados referem-se como a relação entre a carga e a massa do ião de origem.

Exemplo 1.

Preparação de l-metil-^-hidroxi-^-fenilmetilindol (Fórmu la (I): X-NCH^; R2=H; R^ = fenilo)

Tratow-se uma solução de 9,8 g (0,066 mole) de 1-me-til-^-oxo-^^jò^-tetrahidroindol (Matsumoto e Watanabe, Heterocycles. 22, (198^), 2313) e 7,0 g (0,066 mole) de benzal deído em 2^0 ml terc-butanol. com 1^-,7 g (0,13 mele) de terc--butóxido de potássio e aqueceu-se sob refluxo. Após 18 horas, arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e acidificou-se com ácido clorídrico IN. Eliminou-se a maior parte do /

V t-butanol sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com di- • clorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnó sio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatografia rápida o resíduo oleoso* eluindo com acetato de etilo a 20 % em hexano para se obterem 9,3 g (59 %) d° um sólido amarelo pálido. Recristalizou-se este produto com hexano/1-clorobutano para se obterem agulhas brancas; P. F. 75-77°c. BMN (CDCl^) 7,23 (m, 5H), 7,02 (d, J=7 H^3$,ò,95 (d, J=3 Hz, 3H), 6,88 (d, J=7 Hz, 1H), 6,»+3 (d, J=3 Hz, ΊΒ.), 86 (s, 1H) , ^,10 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) 5 IV (desordenado) 33^0; Espectro de massa (Cl) 238· C H N Calculado" para C16H15N0: 8C’97 6,37 5,90 Encontrado : 80,78 6,32 5,81 Os compostos representativos que foram ou podem ser preparados,utilizando-se o processo do Exemplo 1, indicam-se no Quadro 1.

Qua- / f 2à >r

Quadro 1 OH r^3 N»" KJ Rendiinen Ponto de Exemplo X R to {%) Fusão (°C) la ECH3 Ph 59 76 - =75r 1b s Ph 19 M2 - 83 lc 0 Ph 10 8^ - 86 ld NCHgPh Ph 7*+ 112 - 113 le wch3 ^-CH 0- -Ph 66 101 - 103 If ECH3 3,MC!H30)2-Ph 66 117"- 119 ig NCH0 3 3 j*+-(0CH2G)-Ph 36 133 - 135 Ih nch3 3-piridilo 9 201 - 203 li nch3 ^-CH -Ph 25 10*+ - 10 6 13 SCH3 t+-F-Ph 6 95 - 96 Ik n°h3 ^-Cl-Ph 11 NCH0 3 3^-ci, p-Ph Im NCH3 3Λ-ρ2· -Ph ln NCH3 >t-CH,s· -Ph lo NCH3 Q-(GH3S02)-Ph lp NCH3 MCH3;);2I-Ph .· o Iq *=3 2-tienilo 56 Oleo Ph=fenil® • · ·

Exemplo 2 «

Preparação de ^-hidroxi-5-fenilmetilindol (Fórmula (I); X=NH$ S2=H; R^=fenilo)

Parte A. 2-fenilmetoxi-3-f9nilmetilbenzaldeído. Utilizando-se o método de -.Tramposcíi, j£ung e Blau (J^^Ued., Ghem. 26, (1983)? 121)? converteu-se 2-hidfoxidifenilmetano em 3-(fenilme-til)salicilaldeído com 56 f0. de rendimento: Rffl (CBCl^) 11,35 (s, 1H), 9,3 5 (s, OH), 7,^5-6,85 (m, 8H), >+, CO (s, 2H) j espectro de massa (Cl) 213. Trataram*se 31,3 g (0,1*+7 mole) des te hidroxialdeído com 25,2 g (0,1^7 mole) de brometo de benzilo e 22,1 g (0,16 mele) de carbonato de potássio em 180 ml de N,N--dimetilformamida à temperatura de 100GC, dprante uma noite.

Após arrefecimento até h temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de stilo. Lavou-se a fase orgânica com água, sécou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A destilação do resíduo (170 - 185°C; 0,1 torr) originou o composto em título sob a forma de um óleo viscoso, amarelo pálido, com o rendimento de 71$. RMU (CDC1 ) 10,3 (s, 2H), 7,8-7,1 (m, 13H), ^,9 (s, 2H), i+,05 (s, 2H).

Parte B. 2-azido-2'-benziloxi-3'-fenilmetileinamato de etilo.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5^,0 g (0,^-2 mole) de azidoacetato de etilo e 35,8 g (0,118 mole) do composto da Parte A em ^0 ml de tetrahidrofurano, a uma solução agita da de 11,7 g de sódio em 300 ml de etano1, cuja temperatura se manteve a -5° a 0°C. Quando se completou a adição, agitou-se a solução fria durante 2 horas e, depois, aqueceu-se até à tempe- 23

ratura ambiente. Verteu-se a mistura em 2.000 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com uma solução eoncentrada de cloreto de sddio, secou-se sobre sul fato de sódio, filtrou-se s concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo com tolueno para se obterem 35,0 g (72 $) do composto em título, sob a forma de um dleo.

Rm <CDC13) 82-8,0 Cm, 1H), 7,5-7,3 Cm, 5H), 7,3-7,0 (m, 8H), V (s, 2H), (q, 2H), (s, 2H), 1,3 (t, 3H);

Espectro de massa (Cl) *+1*+.

Parte C. 2-etoxicarbonil-*4-benziloxi-5-fenilmetilindol.

Adiclonou-se, gota a gota, uma solução de 35,0 g (0,08 mole) de composto da Parte B em bQÚ ml de xileno e 100 ml de xilenos em ebtlição. Apds 3 horas, arrefeceu-se a mistura re-accional até à temperatura ambiente, e eliminou-se o dissolven te sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em tolueno para se obterem 22,5 g (73 %) do composto em título, sob a fojr ma de cristais amarelo pálido; P. F. 129 - 131°C. RMN CCDGl^) 8,9 Cs, largo, 1H), 7,6-7,1 Cm, 13H), 5,2 Cs, 2H), .

Cq, 2H), k,l (s, 2H), l,k (t. 3H).

Espectro de massa (Cl) 386.

Parte D . Acido !+-benzÍloxi-5-fenilmetilindol-l-carboxílico.

Adicionaram-se, gota a gota, 2 ml de uma solução 1M de hidrdxido de sddio em água, a uma suspensão de *+,0 g (0,01 mole ) do composto da Parte C em 100 ml de metanol.

Quando se completou a adição, aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C durante 18 horas, e depois arrefeceu-se k temperatura ambiente. Coneentrou-se a mistura sob pressão

reduzida, fez-se uma suspensão do resíduo em 500 ml de água quente e a^ustou-se a pH 1,0 com uma solução de HC1 Ή em água. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio, fil trou-se e, concentrou-se sob pressão reduzida. A recristaliza ção do resíduo com cloreto de n-butilo e uma quantidade mínima de metanol deu o composto em título, sob a forma de cristais com o aspecto de penugem branca (3?02 8*+?6 f0); P.F. 181-183°^· RMN (DMSO) 11,8 (s. largo, 1H), 7,5-7,0 (m, 13H), 5,2 (s, 2H), 3,95 (s, 2H)5 espectro de massa (Cl) 358·

Parte Ξ. !+-bidroxi-5-fenilmetilindo 1.

Desgasificou-se vigorosamente com azoto, durante 15 mi nutos, uma mistura de 11,0 g (0,035 mole) do composto da Parte D, 2,2 g de cobre, bronze e 165 ml de quinolina, destilados re-centemente. Levou-se rapidamente a mistura h temperatura de re fluxo durante 15 minutos enquanto se mantinha uma atmosfera inerte, e depois arrefeceu-se atá xa temperatura ambiente. Ver-teu-se a solução arrefecida em HC1 aquoso IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com HC1 aquoso IN, Separou-se, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de Celite® e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatcgrafia rápida 0 óleo resultante, eluindo com hexano a 5 % em tolueno para se obter um rendimento de *+5 % de um óleo viscoso que solidificou em repouso. A recristalização com L-clo robutano/hexano originou o composto em título, sob a forma de cristais com o -aspecto de penugem branca (3,5 gj 3& %); P. F. : 10k - 1C6°C. WíW (CDC 1^) 8,75 (s.Largo, 1H) , 7,5-7,1 (m, 12H), 7,0 (D, 1H) , 6,65 (m, ΠΗ), 5,2 (s, 1H), 5-,1 (s, 1H); espectro de massa (Cl) 315·.

Parte F. 1+-hidroxi-5-f'eriilmelllln^0l·

Hidrogenou-se uma solução de 50 ml de etanol contendo 0,25 g de paládio a 10 % sobre carvão e 1,7 g (0,0055- mole) do composto da Parte E, sob uma pressão-manométrica de 5-5 p.s.i. (3,1 x 10^ Pa) de Hg, durante 18 horas. Filtrou-se a solução através de CeUt^^ e eliminou-se o dissolvente s$b pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em 1-clorobutano, sob a forma de agulhas brancas (1,0 g; 85- $); P. F.: 132 - 135-°C. M (DMS0) 10,85 (s largo, 1H), 8,95 (s largo, 1H), 7,25-6,6 (m, 9H), 3,95 (s, 2H); IR (desordenado) 3539; espectro de massa (Cl) 225-.

C Η N

Calculado para C-^H^NO: *80,69, 1-5,87, - 6,27?

Encontrado : 80,7 , 5,82, 6,18.

Os compostos representativos que foram ou podem prepa rar-se, utilizando-se o processo do Exemplo 2, estão indicados no Quadro 2.

Quadro 2

OH

Exemplo Rendimento Ponto de Fusão C°C) 2a Ph 81*· % 132 - 13*+ 2b it-F-Ph 2c 3-CH3-Ph

Exemplo 3 l-etÍl-k-hidroxi-5-fenilmetilindol (Fórmula (I); X=HC2H^; R2=H; enilo).

Parte A. ^-benziloxi-5-fenÍlmetil(N-etllindol.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,75 g (C$p055 mole) do composto do Ixemplo 2, Parte E, em 10 ml de tetrahidrg furano (THF), a uma suspensão de G,17 g (0,0072 mole) de hidre-to de sódio,k temperatura de -5°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, k temperatura ambiente e, depois, adicionou-se,eota a gota,uma solução de 0,67 ml (0,0083 mole) de iodeto de etilo em 10 ml de THF. Agitou-se a solução resultante k temperatura de *+5°C,durante 18 horas, sob atmosfera de azoto. Yerteu-se a solução em água e, extraiu-se com acetato ds etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e cloreto de sódio aquoso, saturado,

secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo & cromatografia rápida, duas vezes, eluindo-se com acetato de etilo a 20 % em hexano e, depois, tolueno. Obteve-se o composto em título, sob a forma de um óleo incolor, límpido (1,6 g; 83 %)· M (CDC1 ) 7,5-6,9 (m, 13H), 6,55 (D, ffi), 5,1? (s, 2H) , >+,2-*+,0 (m, kE), 1,1+5 (T, 3H) ,

Espectro de massa 3^2.

Parte B. l-stil-l+-hidroxi-5-fenilmetilindol.

Hidrogenou-se uma solução de 50 ml de THF contendo 0,2? g de paládio a 10 f0 sobre carvão e 1,6 g (0,00^6 mole) do composto da Parte A, sob uma pressão manométrica de ^ p.s.i. (3,1 x 10 Pa) de Hg, durante k2 horas. Filtrou-se a solução através de Celite® e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatografia rápida, eluindo-se o resíduo com tolueno. Obteve-se o composto em título, sob a forma de um óleo castanho (0,7 g; 60 %). RMS (DMS0) 9,0 (s.largo, 1H) , 7,35-7,05 (m, 6H), 6,8? (s,· 2H), 6,6 (D, 1H) , V (Q, 2H), 3,9? (s, 2H), 1,3 (t, 3H); Espectro de massa (Cl) 2?2. C H 11 Calculado para C^H^GN: -81,2¼ -6,82 -5,57 Encontrado : 80,89 7,00 5,b 3

Os compostos representativos que foram ou podem ser preparados, utilizando-se o processo do Exemplo 3, estão indicados no Quadro 3.

Qua- f

Quadro 3

OH

I R

Ponto de Fusão (°C)

Oleo

Preparação de l-metil-h-acetoxi-5-fenilmetilindol (Fórmula (I); XsNCH^j R^COCH^j R^fenilo) .

Tratou-se à temperatura de 0°C com 2,7*+ g (0,027 mole) de anidrido acético, uma solução de V,2!? g (0,018 mole) do com posto do Sxemplo la, em *+0 ml de piridina. Aqueceu-se a mistura k temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas.

Após diluição com acetato de etilo, eliminou-se a piridina por meio de lavagem com ácido clorídrico 1AT ate a água de lavagem ficar ácida. Depois, sécou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatografia rápida o óleo resultante, eluindo com acetato de etilo a 20 $ em hexano para se obter com rendimento quantitativo, um óleo viscoso que solidificou lentamente. A re cristalização em l-clorobutano/hexano originou o composto, em título , sob a forma de agulhas braneas (2,9 gj 58 %)\ F. F. 56 - 58°C. RM (CDCl^) 7>-7,2 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 6,28 (d, J=3, 1H), k, 00 Çs, 2H), 3,23 (e,3H), 2,30 (s, 3E); I.V. (desordenado) 1?52$ espectro de massa (Cl) 280. C H N Galculado para C^gH-^^TOg : 77,39 69lk 5,01 "Encontrado : 77 M 6,ik M-,96

Os compostos ' representativos que foram ou podem ser preparados, utilizando-se o processo do Ixemplo **, indicam-se no Quadro k.

Quadro k

xemplo X r2 E3 - Rendimento Ponto de (*) Fusão ( C) 6a NCBL 3 COCH. 3 Ph 58 56 - 58 6b nch3 coch3 2-tienilo 32 8*+ - 86 6c WCH3 HCHg NCH^ ccch3 C0CH3 COCÍL· i+-CH30-Ph 100 (óleo) 6d 6e 3,MCH30)2Ph ^-CEL-Ph 6k 88 92 - 9k (óleo) 6f HCEL 3 S coch3 3,i+-C0CH20)-Ph 62 112 - 113 6g C0CH3 COChÍ COCHgOHg Ph 6h 0 Ph 6i NCH3 Ph

Quadro *+ (Cont.)

Rendimento Ponto de Ixemplo 7, -¾____ (*) Fusão (°C) 6j nch3 COOCH^ Ph 6k m C0CH3 Ph 87 (dleo) 61 nch2ch 3 coch3 Ph 89 69 - 71

Composições Farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem administrar-se para tratar inflamações, incluindo mas não limitando, artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite de contacto, alergias, asma e bronquite, por meio de quaisquer processos que produzam o contacto do agente activo com o local de acçã<çr do agente no corpo dos mamíferos. Podem administrar-se por meio de quaisquer processos convencionais, apropriados, para utilizar em conjunção com produtos farmacêuticos, quer como agentes tera pêuticos individuais, quer como associação de agentes terapêuticos. .Podem^adMnistrar-se isoladamente, mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico seleccionado segundo a base da via de administração escolhida e a prática farmaceuti ca convencional. A dosagem administrada deverá, naturalmente, variar consoante vários factores, tais-como as características farma— códinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração, idade, estado de sadde e peso do doente; natureza e extensão dos sintomas, tipo de tratamento concorrente, frequência do tratamento e o efeito desejado. Habitualmente, uma dosagem 26

diária do ingrediente activo pode ser de cerca de 0,1 a 100 mi ligramas por quilograma de peso corporal. Geralmente, 0,5 a 50 e de preferência, 1 a 25 miligramas por quilograma, por dia dados em doses divididas,là 6 vezes por dia ou sob a forma de libertação retardada, são r ; eficazes para se obterem os resultados desejados.

As composições (formas de dosagem) apropriadas para administração interna contêm cerca de 1 miligrama a cerca de 500 miligramas de ingrediente activo por unidade. !m estas composições farmacêuticas, o ingrediente activo deverá estar presente, geralmente, em uma quantidade de cerca de 0,5-95 % em peso, baseada no peso total da composição. 0 ingrediente activo pode administrar-se, por via oral sob formas de dosagem sõlidas, tais como cápsulas, comprimidos e põs, ou sob · formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode administrar-se, também, por via pa rentérica, sob a forma de dosagens líquidas, esterilizadas.

Pode ainda, administrar-se por meio de inalação, sob a forma de um nebulizador nasal, ou de um inalador respiratório. Pode ad-minlstrar-se,também, topicamente, sob a forma de pomada, creme, gel, pasta, loção, nebulizador, aerossol, liposoma ou pensos.

As formas de dosagem utilizadas para administrar o ingrediente activo, usualmente contám, veículos apropriados, diluentes, conservantes ou outros excipientes, como se descreve em RemÍngton's Pharmaceutical Sciences. A. Csol, um texto de refe rência clássico na matéria.

As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em põ, tais como lactose, sacarose, ma- nitol, amido, derivados celulósicos, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares.

Podem utilizar-se diluentes similares para se prepararem comprimidos e pós. Comprimidos e cápsulas podem preparar--se como produtos de libertação retardada para fornecer uma libertação contínua do medicamento durante várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos de açácar ou de películo para disfarçar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração selectiva no tracto gastro-intestinal. Ãs formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter agentes corantes e agentes apaladantes para aumen tar a aceitação pelo doente.

Sm geral, água, um dleo apropriado, uma solução salina, dextrose aquosa (glucose) e soluções de açácares afins e gliccâs, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóls, são veículos apropriados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica contêm o ingrediente aetivo, agentes es-tabilizantes apropriados e, eventualmente, substãncias-tampões. Agentes anti-oxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, isolados ou em associação, são agen tes estabilizantes apropriados. Também se utilizam o ácido cítrico e os seus sais e SDTA de sódio. Como complemento, as soluções parentéricas podem conter conservantes, tais como clore to de benzalcónio, metil- ou propil-parabeno e clorobutanol.

As pomadas tópicas, cremes, geles e pastas podem conter diluentes, tais como, ceras, parafinas, amido, polietileno glicol, silicones, bentonites, ácido silícico, gorduras animais e vegetais, talco e óxido de zinco ou misturas destes ou as emulsões podem, de outros diluentes. As soluções tópicas e por exemplo, conter os diluentes habituais (com a exclusão dos dissolventes que possuem um peso molecular inferion a 200, excepto na presença de um agente tensioactivo), tais como dissolventes, agentes de dissolução e agentes emulsionantes; exemplos específicos são: água, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, álcool benzílico, propilenoglicol, olecs, glicerol e esteres de ácido gordo de sorbítol ou suas misturas. As compo sições para dosagem tópica podem conter, tambám conservantes ou agentes anti-oxidantes. Pós e nebulizações podem conter os diluentes usuais, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pós de poliamidas ou misturas desses materiais, as nebulizações de aerossol podem conter os propul sores usuais.

Os lipcsomas podem ser preparados a partir de materiais tais como gorduras animais ou vegetais que podem formar bi-camadas lipídicas em que o ingrediente activo possa estar incorporado.

Os pensos podem preparar-se a partir do uma matriz, tal comc a pollacrilamida, e com uma membrana semi-permeável feita de um polímero apropriado para controlar a velocidade a que o material é libertado na pele.

As composições farmacêuticas apropriadas para a admi nistração dos compostos da presente invenção podem ser ilustradas do modo seguinte: Cápsulas: um grande námero de cásulas unitárias prepara-se por meio de enchimento convencional de cápsulas de gelatina dura, de duas partes, tendo cada cápsula 50 mg de ingrediente activo em pó, 175 mg de lactose, 2k mg de talco e 6 mg de * estearato de magnésio. Cápsulas de .Gelatina Mole: prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de so^a e in^ecta-se por meio de uma bom ba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo, cada uma, 50 mg de ingrediente acti vc. Lavam-se as cápsulas em éter de petróleo e secam-se.

Comprimidos: Prepara-se um grande número de comprimidos por meio de processos convencionais, de modo que a unidade dosagem contenha 50 mg de ingrediente activo, 6 mg de estearato de magnésio, 70 mg de celulose microeristalina, 11 mg de amido de ce reais e 225 mg de lactose. Podem aplicar-se revestimentos apropriados para melhorar o paladar ou retardar a absorção.

Suspensão: Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral, de modo que cada 5 ml contenham 25 mg do ingrediente activo, finalmente dividido, 200 mg de carboximetilcelulose de sódio, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitcl, U.S.P. e C,C25 mg de baunilha.

Injecção : Uma composição parentérica apropriada para adminis tração por meio de injecção prepara-se por meio de agitação de 1,5 % do peso do ingrediente activo em 1C f0 do volume de pro-pilenoglicol e água. Esteriliza-se a solução por meio de técnicas, vulgarmente utilizadas.

Nebulização Nasal : Prepara-se uma solução aquosa, de modo que cada 1 ml contenha 10 mg de ingrediente activo, 1,8 mg de '"'pr"* metilparabeno, 0,2 mg de propilparabeno e 10 mg de metilcelu-lose. Distribui-s9 a solução em frascos de 1 ml.

Inalador Kespiratório: Prepara-se uma mistura homogénea do in grediente activo em polisorbato 80, de modo a que a concentração final do ingrediente activo seja de 10 mg por contentor e a concentração final do polisorbato 80, no contentor, seja de 1 % em peso. Divide-se a mistura por cada recipiente, implan-tam-se as válvulas nos recipientes e adiciona?·se'-a quantidade desejada de diclorotetrafluoroetano, sob pressão.

Pomada: Adiciona-se o ingrediente activo a uma mistura de *+8 % em peso de vaselina branca, 10 % de vaselina líquida, 8 $ de mo noestearato de glicerol, 3 $ de miristato isopropílico e 20 ^ de lanolina, à temperatura de 70°C. Após mistura completa, adi ciona-se uma solução quente, de metil- e propilparabenos em água contendo bissulfito de sódio e acetona, de modo que as con centrações finais de cada parabeno sejam, de 0,15 8 $ de água e 0,5 $ de bissulfito de sódio e acetona. Agita-se a mistura até se atingir a temperatura ambiente.

Utilização

Descobriu-se que os compostos da presente invenção ini bem a 5-lipoxigenase em um sistema de teste in vitro, utilizan do-se células basófilas de leucémia (KBL-1), de ratos, como origem do enzima. 0 método do teste é uma modificação do proces so desenvolvido por Jakschik et al. (Prostaglandins 16 (1978)* 733; Biochem. Biouhvs. Res. Commun. 91 > (1980), 1035 Bioçhem. Biouhvs. Res. Gommun. 102 (1981)} 62*+)·

Incubou-se 0 sobrenadante da centrifugação a 10.000 x g 31

das células RBL-1, homogeneizadas, com © composto do teste em um tampão de fosfato (pH 7,0), durante 5 minutes. Adicionou-se , Th. ácido aralquidónico-l C para iniciar a reacção, que continuou à temperatura de 37°C, durante 2 minutos. Interrompeu-se a reacção por congelação em uma pasta de etanol e neve carbónica e os produtos da 5-lipoxigenase foram separados do substrato sobre colunas de gel de sílica. Determinou-se a quantidade de produ tos individuais da lipoxigenase, produzidos, e calculou-se a percentagem de inibição.

As actividades inibidoras da 5-lipoxigenase para os com postos escolhidos da presente invenção apresentam-se no Quadro 5.

Quadro 5

Exemplo 5-lipoxigenase CI5C> __ la 0,0% 1b 0,13 lc 0,*t0 ld 0,0^2 6a 0 ,*+2

Descobriu-se que os compostos da presente invenção ini bem o edema da orelha induzido por ácido araquidénico. Este ensaio indica uma utilização específica no tratamento das doen ças da pele, tais como a psoríase. Este ensaio implica também, uma redução dos leucotrienos causada pelos compostos da presente invenção e indica a utilização destes compostos em outras do enças em que a produção de leucotrienos está envolvida n© pro- 32 cesso patológico 0 ensaio é uma modificação do processo descrito por Young et al. (J. Invest. Dermatol. 80, (1983), *+8)· Aplica--se 1 mg de ácido araquiddnico sob a forma de solução acetd-nica na superfície interior da orelha de murganhos CF1. 0 com posto do teste dissolvido na acetona aplica-se à orelha justa-mente antes do repto com ácido araquiddnico. Uma hora apds o repto, removem-se discos de 6 mm, da orelha com um punção de bidpsia e determina-se o peso. Determinam-se os resultados como uma percentagem de inibição da tumefacção que ocorre na ausência do composto do teste.

As actividades para os compostos seleccionados da presente invenção no ensaio do edema da orelhz induzido pelo ácido araquiddnico indicam-se no Quadro 6.

Quadro 6

Edema da orelha induzido por ácido araquiddnico

Exemplo % Inibição em 1 la 7k lb 53 lc k2 Id kl le 6k lg 5k 6a n 6b 5k 6c 72.

Claims

R E I V I N D I C A Ç 0 E S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula

geral X representa ura átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(=0)R^ na qual R^ representa um grupo alquilo ou alcoxi Rg representa um grupo piridilo, 3,4-metilenodioxifenilo, heteroclclico aromático pentagonal comportando um ou dois heteroãtomos escolhidos, independentemente, entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto ou grupos de fórmula geral NRg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, com a condição de quando presentes dois heteroãtomos, um deles representar um átomo de azoto, e, quando presente apenas um, este não representar um átomo de azoto· ou fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituin te(s) escolhido(s) entre átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^_^, alcoxi C^_^, tioalquilo C"l-4 ou alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou grupos de fórmula geral NR^R^ na qual Rg e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, considerados conjuntamente, um grupo -(CHg)^-, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 0

II na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^ na qual R^ não repre- 35

senta um átomo de hidrogénio, em solução, na presença de uma base, com um aldeído de fórmula geral r3cho na qual tem os significados definidos antes, e (b) de se acidificar o composto resultante para se obter um composto de fórmula geral OH

na qual X e R^ têm os significados definidos antes, e (c) de se fazer reagir, eventualmente, um composto preparado na alínea b) com um cloreto de ácido de fórmula geral r4coci na qual R^ tem os significados definidos antes, ou com um anidrido de fórmula geral (r4co)2o na qual R4 tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral 36

na qual X, Rg e têm os significados definidos antes,
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral NR^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_ representa um 9 átomo de hidrogénio ou um grupo -ÒCH^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral NR^, R^ representa um grupo fenilo e R2 37 Ο representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CCH^, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l-metil-4-hidroxi-5-fenilmetil-indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l-metil-4-acetoxi-5-fenilmetil-indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de inflamações, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, e que apresenta uma acção inibidora da 5-lipoxigenase, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. - Método para tratar informações, caracterizado pelo facto de se administrar uma dose compreendida entre cerca de 0,1 e 100 mg/Kg de peso do corpo e por dia, na generalidade entre 0,5 e 50 e de preferência entre 1 e 25 mg de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, e que apresenta uma acçâo inibidora da 5-lipoxigenase, Lisboa, 4 de Janeiro de 1990