PT92899A

PT92899A - Rocesso para a preparacao de acidos 1,3-dioxolano-benzoicos e de seus derivados

Info

Publication number: PT92899A
Application number: PT92899A
Authority: PT
Inventors: Stevan Wakefield Djuric; Thomas Dale Penning
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1990-07-31
Also published as: DE69006038D1; DK0379191T3; ES2062114T3; EP0379191B1; IE900201L; JPH02229184A; CA2008055A1; ATE100449T1; US4954520A; EP0379191A1; IE62766B1; DE69006038T2

Description

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ANTECEDENTES DO INVENTO (a) Campo de acção do invento 0 invento em consideração diz respeito aos ácidos 1,3-dioxolano-benzoicos, aos seus derivados e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os compostos do invento em consideração são proveitosos no tratamento de doenças inflamatórias, nos mamíferos, tais como a psoríase, a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a artrite, a gota e outras idênticas. Os compostos do invento em consideração são inibidores da biosxntese de leucotrienos B. (LTB,). 4 4 (b) Técnica Anterior LTB^ tem sido admitido como um mediador importante da inflamação, devido às suas propriedades pró-inflamatórias vigorosas. Na neutrofilia, a produção de LTB^ a partir do epóxido alílico instável LTA^ (Fórmula I), é catalisada por uma enzima LTA^ hidrolase citosólica.

O

COOH

I LTB4 (Fórmula II) é uma metaboli to do ácido araguidónico, que é produzido por um processo de -4- ' /* - --Ο -

5-lipoxigenase. Farmacologicamente, LTB4 é um mediador importante da inflamação, nos mamíferos. Como um mediador da inflamação, LTB^ é conhecido como dando origem à guimiotaxia, à quimiocinese, à aglomeração e à desgranulação dos leucócitos in vivo, e como dando origem à acumulação de leucócitos poli-morfonucleares, e como dando origem ao aumento da permeabilidade vascular e da formação de edemas in vivo.

COCH

II

Graus particularmente elevados de LTB^ são descobertos nas lesões das doenças inflamatórias, tais como o reumatismo articular ou a espondilartrite, a gota, a psoríase, a colite ulcerativa, a doença de Crohn, e algumas doenças respitatórias.

Em conformidade, é um objectivo deste invento a produção de compostos, para o emprego de agentes farmacêuticos, que inibam a actividade de LTB^ nos mamíferos, inibindo a biosíntese de LTB^ e impedindo a formação de ltb4.

Os Pedidos de Patentes N8 GB 2177401 A e N2 GB 2144422, ambos do Reino Unido, e a sua corres^ pondente ΕΡ-134111-Ά divulgam compostos da fórmula

em que é um grupo de alquenilo ou de alquinilo, substituído facultativamente, por um grupo déofenilo substituído faculta- . , 3 4 tivamente, e contendo de 5 a 30 átomos de carbono, e R , R e 5 R são cada um seleccionados de entre hidrogénio, carboxilo, alcoxicarbonilo C2_5» alquilo cj_4* alcoxi C-j_4, hidroxilo, te-trazolilo protegido facultativamente, halo, trifluorometilo, nitrilo, nitro e -CONR^ em que cada R^® é hidrogénio ou alquilo C^_4» Estes compostos são intermediários, proveitosos para a preparação de compostos farmacêuticos da fórmula

OH

em que n é 0, 1 ou 2, R1 é um grupo de hidrocarbilo substituído facultativamentepor um grupo de fenilo substituído faculta-tivamente e contendo de 5 a 30 átomos de carbono, R é um fenilo substituído facultativamente ou um alquilo substi- -6-

tuído facultativamente, por um, ou mais, substituintes selec-cionados de entre hidroxilo protegido facultativamente, carbo-xilo protegido facultativamente, nitrilo, tetrazolilo protegi-do facultativamente, -COR em que R é alquilo alcoxi C, um resíduo de aminoácido protegido facultativamente ou "** / 7 8 -NR2 em que cada R é hidrogénio ou alquilo , e -NHR em que cada R® é hidrogénio, um grupo de protecção, um resíduo de

Q aminoácido protegido facultativamente, alquilo C, , ou -COR em que R é alquilo C^_4 ou alcoxi C^ 4, e R , R e R são cada um seleccionados de entre hidrogénio, de carboxilo, alco-xicarbonilo Cj^g, alquilo alcoxi C.j_4, hidroxilo, tetra zolilo protegido facultativamente, halo, trifluorometilo, nitrilo, nitro e -CONR^® em que cada R^® é hidrogénio ou alquilo C^_4; e de seus sais. Estes compostos, na forma não protegida, são divulgados como sendo activos farmacológicamente, em análises que revelam o seu efeito antagonista nos receptores de leucotrieno, e indicam o seu emprego no tratamento de doenças alérgicas. A farmacologia dos leucotrienos activos biologicamente é, de um modo geral, debatida em J. CLIN, INVEST. 73: 889-897 (1984).

RESUMO DO INVENTO O invento em consideração diz res peito a compostos da fórmula

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III R*-COOR2 ou a ura seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é um alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, alquenilo de 5 a 14 átomos de carbono ou alquinilo de 5 a 14 átomos de carbono; R^ é um alquilo inferior ou um arilo inferior; e R é hidrogénio, alquilo inferior ou um catião farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Este invento abrange os compostos de Fórmula III, como foi descrito previamente. Uma solução pre ferida do invento em consideração abrange os compostos da Fórmula

R

R^-COOR2 -8-

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável,' éifcVque R é um al -quilo de 9 a 12 átomos de carbono, ou um alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono, R1 é um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um fenilo; e R é hidrogénio, um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmacêuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos do in vento em consideração são os compostos da fórmula

C02R2 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é um alqui lo de 9 a 12 átomos de carbgno ou um alquenilo de 9 a 12 áto - o mos de carbono; e Ré hidrogénio, um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmacêuticamente aceitável. O invento em consideração inclui, também, os compostos da fórmula

(CH2VCOOR2 9-

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, êm que R é um al -quilo de 9 a 12 átomos de carbono ou um alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono; méla4eR é hidrogénio, um alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmaceuticamente aceitável.

Os compostos abrangidos pelo invento em consideração não estão limitados a qualquer configuração estereoquímica específica. Ambos os isómeros cis e trans estão dentro do âmbito do invento. O invento em consideração inclui as composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias, nos mamíferos, tais como a psoríase, a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a artrite, a gota e outras idênticas, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula III. 0 termo "alquilo inferior", tal 1 2 como o para designar R e R , refere-se aos alquilos de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "arilo", tal como o empre gado para designar r\ refere-se ao fenilo ou ao fenilo subs -tituído. 0 termo "catiões farmaceuticamen-te aceitáveis", tal como o empregado para designar R , refere--se a catiões, tais como o amónio, o sódio, o potássio, o lí -tio, o cálcio, o magnésio, o ferroso, o zinco, o cobre, o ma-ganoso, o alumínio, o férrico, o mangânico, o tetraalquil-amó-nio e outros idênticos. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais derivados de bases, de qualquer composto referido nesta Memória Descritiva, que tenha uma fun- -10-

- λ ν r* ção ácido carboxílico.

Na fórmula III e nas outras fórmulas estruturais, a linha tracejada representa uma ligação facultativa entre dois átomos de carbono. Deste modo, as linhas cheia e ponteada (-------) indicam que elas podem representar quer uma ligação simples ou uma ligação dupla, entre os «.dois átomos de carbono.

Os sais derivados de bases podem ser derivados a partir de bases inorgânicas, ou orgânicas, não tóxicas, farmacêuticamente aceitáveis. Entre as bases inorgâ -nicas empregadas para se produzirem os citados sais farmacêuti camente aceitáveis, encontram-se as bases de hidróxidos dos "catiões farmacêuticamente aceitáveis", divulgadas no preceden te.

Entre as bases orgânicas, empregadas para se produzirem os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis, encontram-se as bases não tóxicas, farmacêutica -mente aceitáveis, de aminas primárias, secundárias e terciá -rias. As bases não tóxicas, especialmente preferidas, são a isopropilamina, a dietilamina, a etanolamina, a diciclo-hexi-lamina, a colina e a cafeína. Todos os sais de adição, não tó xicos, farmacêuticamente aceitáveis, são preparados por pro -cessos convencionais, bem conhecidos pelos peritos vulgares da técnica. O invento em consideração abrange as composições farmacêuticas, que contêm uma quantidade terapêutica eficiente de um composto da fórmula III, em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 invento inclui, também, um processo para o tratamento de doenças inflamatórias, nos animais, pela administração de uma quantidade anti-inflamatória eficiente de um composto de Fórmula III. -11-

Os compostos, descritos nesta

Memória Descritiva, podem ser preparados por qualquer processo válido. Os compostos deste invento são preparados, de um modo geral, de acordo com o esquema de reacções estabelecido no Esquema A.

Tal como se apresenta no Esquema A, um aldeído (1) é feito reagir com um éster de di-hidroxi-alquilo (2), na presença do p-tolueno-sulfonato de piridínio (PPTS) catalítico, ou na presença do mono-hidrato de ácido p--tolueno-sulfónico (TsOH). Os reagentes são aquecidos num solvente orgânico, tal como o benzeno, para dar origem ao dioxo-lano (3), que pode ser feito reagir com o hidróxido de lítio, para dar origem ao sal de lítio (4). 0 ácido (5) é preparado adicionando-se o sal de lítio ao éter, e, em seguida, neutralizando-o com um ácido diluído, tal como o ácido clorídrico diluído. 0 produto é recuperado, extraindo-se a camada aquosa com o éter, secando-se a camada de éter sobre o sulfato de sódio e removendo-se o éter, para dar origem ao produto. -12-

\

ESQUEMA A

(1) HO R1-COC)R2

(2) CAT. PPTS ORTsOH

(3)

RlCOOR2

LiOH

RICOO'Li+

dil. HCI éter

R

r‘cooh R e R são o que ficou estabelecido para a Formula III. 2 R é alquilo. -13-

Os compostos do invento em consideração são proveitosos, em virtude das suas propriedades biológicas valiosas. Eles são inibidores da biosíntese de LTB^ e inibem a formação de LTB^, que tem sido admitido como um mediador importante da inflamação, devido às suas propriedades pró-inflamatórias vigorosas.

Os leucotrienos são uma classe de compostos libertados por diversos tipos de células, incluin do os neutrófilos (PMN) Gillard, J. e outro, Medicamentos do Futuro, 12: páginas 453 a 474 (1987). A biosíntese dos leucotrienos é iniciada por uma reacção da lipoxigenase com o ácido araquidónico, para se produzir 5S-HPETE, que, por sua vez, é desidratado, para se formar o leucotrieno-A^ (LTA^). LTA^ é o substrato para uma enzima citossólica, LTB^ hidrolase, um composto com propriedades pró-inflamatórias vigorosas. A inibição da biosíntese de LTB^, com a produção de LTB^ subsequentemente reduzida, pode proporcionar um mecanismo, para o impedimento, ou para a redução, das reacções inflamatórias. A actividade dos compostos do invento em consideração foi determinada empregando-se os testes que se seguem.

Produção de LTBvj Induzida por A23187, em Células HL-60 de Leucemia Promielocítica Humana

Materiais: O ionóforo de cálcio A23187 foi obtido a partir de Calbiochem (La Jolla, CA). 0 óxido de trans-estilbeno foi obtido a partir de Sigma (St. Louis, M0)t A solução do sal equilibrado de Hanks (HBSS) (10X concentrado), Hepes 1 M e o meio de Eagle modificado de Dulbecco foram obtidos a partir dos GIBCO Laboratories (Grand Island, NY). O soro de bovino fetal foi obtido dos Hyelone Laboratories (Logan, UT). Os anticorpos de rádioimunoanálise LTB^ e PGE2 foram comprados na Amersham -14-

International plc (Amersham, UK) e ΝΞΝ'Research Products (N. Billerica, MA)·, respectivamente. Os reagentes, para o ensaio da actividade da lactato desidrogenase (LDH), foram comprados em Beckman (Carlsbad, CA).

Preparação das Células de HL-60: As células de HL-60 foram cultivadas no meio de Eagle modificado de Dulbecco (acrescido de soro de bovino fetal a 20%, Hepes 20 mM, penicilina 100 U/ml e estreptomicina 100 mcg/ml) e foram mantidas a 372C, numa atmosfera humidificada de CO, a 5%, em ar. As células de cul- ^ 5 tura a crescerem exponencialmente foram semeadas a 3 x 10 células por ml e foram induzidos a diferenciarem-se em granulo-citos com 0,8% {volume/vomule) de Ν,Ν-dimetilformamida, durante 4 dias (1,2). Antes da análise, as células de HL-60 diferenciadas foram lavadas, uma vez, com uma solução de sal equilibrada de Hanks, contendo 0,35 mg/ml de bicarbonato de sódio e 10 mM de Hepes, pH 7,3 (HBSS), e foram suspensas novamente em HBSS, a uma concentração de 3 x 10^ células/ml. A viabilidade das células de HL-60 foi 95%, como foi avaliado pela exclusão do azul de tripano.

Ensaio das Células de HL-60: DMSO ou os compostos das experiências, como concentrados de 100 x em DMSO, foram adicionados, em duplicado, a 1 ml de suspensões de células de HL-60 (3 x 10^ células), e foram pré-incubadas a 37SC, durante 10 minutos, num banho de água em agitação. Depois de uma incubação suplementar de 5 minutos, com ionóforo de cálcio A23187 (10 mel a 5 x 10“4M em DMSO), as células foram transformadas em pastilhas, a 12.800 x g, durante 15 segundos, e o sobrenadante foi removido e armazenado" a -20SC, para quantificação de LTB^ ou de PGE2, via rádioimunoanálise, e da actividade de LDH. Métodos Estatísticos: Os dados de LTB^ e de PGE2 estão expressos como percentagem da inibição de controlos estimulados por -15-

Α23187. Para as determinações de ICg0, o ihbdèlo logístico de parâmetro 4 foi empregado, em que y é a resposta à inibição, em percentagem, e x é o log1Q da concentração do inibidor: 0 y« - y y =

+ Y 1 + [x/a]b 0 A regressão não linear foi levada a efeito, empregando-se o processo NLIN de SAS (3), para se obter as estimativas de quedrados mínimos dos quatro parâmetros, na equação precedente: Yq (mínimo), a (log^Q IC50^ e b (factor de declive).

Os aumentos dos níveis médios de LDH, para as células de estimuladas por A23187 na presença do composto de testes, foram testados, relativamente à significân-cia, empregando-se um teste t de Student, de dois amostras, de uma cauda.

Referências: 1. Fontana, J.A., D.A. Colbert, e A.B. Deisseroth.

Identification of a Population of Bipotent Etem Cells in the HL60 Human Promyelocytic Leukemia Cell Line. Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 78: 3863-3866, 1981. -16-

2. Agins, A.P., A.B. Hollmann, K.C. Agarwal e M.C. wiemann, Detection of a Novel Cyclooxygenase Metabo-lite Produced by Human Promyelocytic LeukemiabíHL--60) Cells. Biochem. Biophys. Res. Comm. 126: 143--149, 1985. 3. SAS User's Guide: Statistics, Version 5 Edition, SAS Institute Inc., Cary, NC, 1985.

Os resultados, para determinados compostos do invento em consideração, estão registados na Tabela 1. -17-

TABELA 1

Ensaio das Células de HL-60 IC50 % Inibição

Exemplo No. (uM) 10~6M 10"5M 10~4M 8B ———, — I 84 5B (Mistura racémica) 6,8 I 80 96 5B (dnico Diastereómero) 7,2 I 77 91 7B (Mistura racémica) 2,5 21 91 89 7B (Único diastereómero) 3,6 I 92 92 I = inactivo, àquela concentração.

Os compostos podem ser administrados em formas de dosagem oral, tais como comprimidos f cápsulas, geles moles, pílulas, pós, grânulos, elixires, ou xaropes. Os compostos podem, também, ser administrados intravascularmente, intraperitonalmente, subsutâneamente, intramuscularmente, ou topicamente, empregando-se as formas conhecidas da técnica farmacêutica. De um modo geral, a forma preferida da administração é a oral, ou de um tal modo que se localize o inibidor. Numa doença inflamatória, tal como o reumatismo articular, os compostos podem ser injectados directamente, na articulação afectada.

Para as composições farmacêuticas, administradas por via oral, e para os processos do invento em consideração, os ingredientes activos precedentes são administrados, tipicamente, de mistura com diluentes, excipientes ou veículos, farmacêuticos adequados (designados em conjunto, nesta Memória Descritiva, como materiais "veículo"), selecciona- -18-

dos, adequadamente, sob o ponto de vista da forma planeada da administração, isto é, comprimidos, cápsulas, geles mole, elixires , xaropes, rebuçados, todos por via oral, e outros idênticos, e compatíveis com as técnicas farmacêuticas convencionais.

Por exemplo, para a administração por via oral, na forma de comprimidos ou de cápsulas, os componentes do medicamento activo podem ser combinados com qualquer veículo inerte, farmacêuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como a lactose, o amido, a sacarose, a celulose, o estearato de magnésio, o fosfato dicálcico, o sulfato de cálcio, o manitol, e outros idênticos, ou as suas diversas combinações. Para a administração por via oral, na forma de líquidos, tais como os geles Inoles, os elixires, os xaropes, as gotas e outros idênticos, os componentes do medicamento activo podem ser combinados com qualquer veículo inerte, farmacêuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como à água, a solução salina, o etanol, o polietileno-glicol, o propileno--glicol, o óleo de milho, o óleo de semente de algodão, o óleo de amendoim, o óleo de gergelim, o álcool benzílico, diversos tampões e outros idênticos, ou as suas combinações. Além disso, quando se tornar desejado ou necessário, agentes de ligação, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes, podem, também, ser incorporados, na mistura. Os agentes de ligação adequados incluem o amido, a gelatina, os açúcares naturais, os edulcorantes de milho, as gomas naturais e sintéticas, tais como a acácia, o alginato de sódio, a carboxime-tilcelulose, o polietileno-glicol, as ceras, ou as suas combinações. Os lubrificantes, para o emprego, nestas formas de dosagem, incluem o ácido bórico, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o cloreto de sódio, e outros idênticos, ou as suas combinações. Os desintegrantes incluem, sem limitação, o amido a metilcelulose, o agar, a bentonite, a goma de guar, e outros idênticos, ou as suas combinações. Os agentes edulcorantes e aromatizantes e os conservantes podem, também, ser incluídos, quando adequados.

X Χ\'

Para a administração intravascular, intraperitonal, subcutânea, intramuscular ou por aerossol os componentes do medicamento activo podem ser combinados com um veículo adequado, tal como a água, a solução salina, a dextrose aquosa, e outras idênticas. Independenteraente da via da administração seleccionada, os compostos do invento em consideração são formulados em formas de dosagem, farmacêuticamente aceitáveis, por processos convencionais, conhecidos dos peritos na técnica. Os compostos podem, também, ser formulados empregando-se sais de adição de bases, farmacologicamente aceitáveis. Além disso, os compostos, ou os sems sais, podem ser empregados, numa forma hidratada adequada.

Independentemente da via da administração seleccionada, uma quantidade eficiente terapêuticamente, mas não tóxica, de um, ou de mais compostos deste invento, é empregada, em qualquer tratamento. O regime da dosagem, para a prevenção, ou para o tratamento, das doenças inflamatórias, com os compostos deste invento, é seleccionado de acordo com uma diversidade de factores, incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo, e a doença médica do paciente, a gravidade da doença inflamatória, a via da administração, e o composto específico empregado no tratamento. Um médico, ou um veterinário, da técnica vulgar, pode, facilmente, determinar e prescrever a quantidade eficiente do medicamento necessário, para prevenir, ou para refrrear, o desenvolvimento da doença. Procedendo deste modo, o médico, ou o veterinário, pode empregar doses relativamente fracas, a princípio, e aumentar, subsequentemente, a dose, até se obter uma resposta máxima. O invento apresentar-se-á como mais evidente, pelos Exemplos, que se seguem. Estes Exemplos são dados a título de ilustração unicamente, e não devem ser interpretados como limitando o invento, quer no espírito, quer no âmbito, visto que muitas alterações, tanto nos materiais, como nos métos, tornar-se-ão evidentes, nesta Memória Descritiva, aos peritos na técnica. Neste exemplos, as temperaturas -20-

X são dadas em graus Celsius (SC), e as‘quantidades dos materiais em gramas e em mililitros, salvo indicação em contrário.

Nos exemplos, que se seguem, e através de todo este Pedido, uma linha ondulada (nA) define um substituinte como apresentado uma estereoquímica R ou S, facultativa. Uma linha em forma triangular ( o ) define o substituinte na base do triângulo como emergindo do plano do papel, ao passo que um substituinte no vértice do triângulo interrompido é definido como penetrando no plano do papel. EXEMPLO 1

Acido 5-hexenóico

COO H 5-Hexeno-l-ol (5,0 gramas, 49,9 mmoles), em 10 ml de acetona, foi adicionado, em parcelas, a uma solução arrefecida de 55 ml de reagente de Jones a 1,33 M, (73,2 mmoles), em 100 ml de acetona. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas, e, em seguida foi decantada em éter dietílico/bissulfito de sódio saturado. A camada de éter foi concentrada, e o resíduo foi vertido em éter/ /água. A camada de éter foi lavada com água e com o cloreto de sódio saturado, em seguida foi seca sobre o sulfato de sódio, e -21-

foi concentrado, para dar origem a 5/tíS grmas (44,2 mmoles), 89% do composto em epígrafe, como um óleo incolor. XH NMR (CDC13)§5,80 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,75 (p, 2H). EXEMPLO 2 5-Hexenoato de metilo

C O O C Hj O ácido 5-hexenóico (4,9 gramas, 42,9 mmoles) foi refluído em 80 ml de metanol, com o mono-hi-drato de ácido p-tolueno-sulfónico catalítico, durante 40 horas. A solução foi arrefecida e concentrada, e, em seguida, foi vertida em éter/água. A camada de éter foi seca sobre o sulfato de sódio e foi concentrada, para dar origem a 4,6 gramas (35,9 mmoles), 84%, do composto em epígrafe. *Η NMR (CDC13)£5,78 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 2,09 (q, 2H), 1,74 (p, 2H). -22-

EXEMPLO 3

Hexenoato de 5,6-dihidroxi de metilo

5-Hexenoato de metilo (4,3 gramas, 33,5 mmoles) e 0,29 mmole de tetróxido de ósmio em álcool t-butílico (15 ml de uma solução de 1 grama de OsO^/200 ml de álcool t-butílico foram agitados, em 60 ml de tetra-hidrofura-no (THF) e 20 ml de acetona. Adicionou-se o di-hidrato de tri-metilamina-N-óxido (4,5 gramas, 40,5 mmoles), em 16 rol de água A mistura negra foi agitada, à temperatura ambiente (RT), durante 27,5 horas, em seguida foi concentrada e foi vertida em bissulfito de sódio aquoso/acetato de etilo. A cauda aquosa foi lavada, por 3 vezes, com acetato de etilo, e as camadas de acetato de etilo reunidas foram secas sobre o sulfato de sódio e foram concentradas, para dar origem a 4,1 gramas de produto bruto. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia “flash", sobre gel de sílica, empregando-se o acetato de etilo a 100%, como eluente, para dar origem a 3,24 gramas (19,98 mmoles), 60% do composto em epígrafe. r XH NMR (CDClg)$ 3,80-3,20 (m, 5H), 3,68 (s,3H) 2,37 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,45 (q, 2H). -23- -23-

EXEMPLO 4 2Ε,4E-Pentadecadienal

CHO

H21C O tributil-(2-etoxivinil-estanano) (6,4 gramas, 17,7 mmoles) foi agitado em 45 ml de tetra-hidro-furano e foi arrefecido até -78QC. Adicionou-se-lhe butil—lí-tio a 1,6 M (10 ml, 16 mmoles), a mistura foi agitada a -78CC, durante 1 hora. Adicionou-se-lhe 2E-tridecenal (3,0 gramas, 15,3 mmoles), em 5 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada, durante 1 hora, a -782C. A mistura da reacção fod agitada , com 5 ml de bicarbonato de sódio aquoso, durante 5 minutos, e, em seguida, a camada orgânica foi separada, foi lavada com o cloreto de sódio saturado, foi seca sobre o sulfato de sódio e foi concentrada, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi submetido a cromatografia no clarão, sobre o gel de sílica, empregando-se, em primeiro lugar, o hexano, e, em seguida, 100:1 até 10:1 de gradiente de hexano/acetato de etilo, como eluente, dando origem ao composto em epígrafe (2,4 gramas, 10,8 mmoles), 70,6%. NMR (CDC13) % 9,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J1=15,3 Hz, J2=9,9 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 6,08 (dd, J=15,3 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 2,20 (q, 2H), 1,60--1,00 (m, 16H), 0,87 (t, 3H). -24-

EXEMPLO 5A 2-Tetradeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanoato de roetilo

5,6-Di-hidroxi-hexanoato de meti-lo (0,32 grama, 2,0 mmoles), 2E,4E-pentadecadienál (0,445 grama, 2,0 mmoles) e p-tolueno-sulfureto de piridínio (PPTS) catalítico, foram refluídos, em 10 ml de benzeno, com um dispositivo de Dean-Stark, durante 21 horas. A mistura foi arrefecida, foi filtrada e foi concentrada. A cromatografia "flash", com 25:1 até 20:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionou o 2-tetradeca-lE,-3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanoato de metilo, como 21 mg do isómero B como um sólido cristalino, como 25 mg do isómero A como um sólido cristalino, e como 68 mg de uma mistura de A e de B.

Análise da mistura: Calculado para C22H38°4:

Calculada: C 72,09 H 10,45 Verificada: C 72,30 H 10,66 -25-

Sal de lítio do ácido 2-tetradeca-lET3E-dienil-l,3-dioxolano--4-butanóieo

0 sal de lítio do isómero B e da mistura de A e de B foi preparado, fazendo reagir 5 mg do éster em 1 ml de metanol e 0,10 ml de hidróxido de lítio aquoso 1 N, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A concentração deu origem ao sal de lítio bruto. EXEMPLO 6 3-(l,2-Di-hidroxietilíhenzoato de metilo

OH

COOCH3

V 3-Etenilbenzoato de metilo (0,75 grama, 4,62 mmoles) 2 2,0 ml de uma solução de 1,0 grama de tetróxido de ósmio em 200 ml de butil-lítio (0,039 mmole) foram agitados em 10 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de acetona. Adicionou-se-lhe o trimetilamina-N-óxido (0,62 grama, 5,6 mmoles) em 1?0 ml de água. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 26 horas, e, em seguida, foi vertida em bissulfito de sódio saturado/acetato de etilo. A camada aquosa foi lavado, por 4 vezes, com o acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo reunidas foram secos sobre o sulfato de sódio, foram agitados com carvão descorante, foram filtrados e foram concentrados. A cromatografia "flash", sobre gel de sílica, com um gradiente de hexano/acetato de etilo 10):1 até 100% de acetato de etilo, deu origem a 0,64 grama do composto em epígrafe (3,26 mmoles), 70,6%, como um óleo viscoso e incolor.

Análise calculada para C1QH12°4í

Calculada: C 61,22 H 6,16

Verificada: C 60,82 H 6,47. -27-

3-(2-Tetradeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolan-4-il)benzoato de me-tilo

3-(1,2-di-hidroxietil)benzoato de metilo (0,12 grama, 0,61 mmole) e 2E,4E-pentadecadienal (0,136 grama, 0,61 mmole) foram refluídos em 5 ml de benzeno com PPTS catalítico, durante 21,5 horas, na presença de sulfato de magnésio (cerca de 0,5 grama). A mistura da reacção foi filtrada, foi concentrada, e, em seguida, foi submetida a cromatografia “flash", sobre o gel de sílica, empregando-se um gradiente de hexano/acetato de etilo de 100:1 até 20:1, dando origem ao éster em epígrafe, como: (1) isómero A (0,38 grama, 0,95 mmole, 15,556, óleo); (2) isómero B (0,42 grama, 0,105 mmole, 17,256, sólido ceroso, ponto de ebulição 34 a 35,5SC); (3) Mistura do isómero A e do isómero B (0,31 grama, 0,077 mmole, 12,756).

Análise da mistura A,B: C25H36°4: Calculada: C 74,96 H 9,06

Verificada: C 74,69 H 9,44

- /1 l - EXEMPLO 7Β

Sal de lítio do ácido 3(2-tetradeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolan--4-il)benzóico

A reacção do éster com o hidróxido de lítio, empregando-se o processo descrito no Exemplo 5B, deu origem ao sal de lítio. -29-

EXEMPLO 8A (+) 2-Undeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanoato de metilo

5,6-Di-hidroxihexenoato de metilo (0,32 grama, 2,0 mmoles), 2E,4E-dodecadienal e p-toluenos-sulfonato de piridínio catalítico (PPTS), foram refluídos, em 10 ml de benzeno, durante 39 horas, com um retentor de Dean-Stark. Adicionaram-se-lhe crivos moleculares, depois de 19 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, foi filtrada e foi concentrada. A cromatografia "flash", sobre o gel de sílica, com hexano/acetato de etilo, deu origem 25:1 ao produto (0,10 grama, 0,31 mmole), 1556.

Análise de C, οΗ_,,0λϊ 19 32 4 H 9,94 H 9,96.

Calculada: C 70,33

Verificada: C 70,35 30-

EXEMPLO 8B

Sal de lítio do ácido (+) 2-undeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolano--4-butanóico

A reacção do éster, com o hidróxido de lítio, empregando-se o processo, descrito no Exemplo 5B, deu origem ao sal de lítio.

Claims

REIVINDICAÇÕES; lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alqui lo de 5 a 14 átomos de carbono, alquenilo de 5 a 14 átomos de carbono ou alquinilo de 5 a 14 átomos de carbono; R^ é um al-quileno inferior ou um fenileno inferior; e R é hidrogénio, alquilo inferior ou um catião farmacêuticamente aceitável, ea-racterizado por compreender a reacção de um aldeido de fórmula

com um éster di-hidroxi-alquílico, de fórmula -32-

na presença de um catalisador, seguida, facultativamente, de reacção com hidróxido de lítio e de reacção com éter e com um ácido diluído, 2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula:

-coorz ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alquilo de 9 a 12 átomos de carbono, ou alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono, é alquileno de 1 a 4 átomos de carbono ou fenile- o no; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um -33-

catião farmacêuticamente aceitável. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alquilo de 9 a 12 átomos de carbono, ou alquenilo de 9 a 12 áto- 2 mos de carbono, R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um catião farmacêuticamente aceitável. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:

(CHj)m*COOR‘ -34- -34-

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alqui_ lo de 9 a 12 átomos de carbono, ou alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono; m é 1 a 4; e R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou catião farmacêuticamente aceitável. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o 3-(2-tetra deca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolan-4-il)benzoato de metilo. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o sal de lítio do ácido 3-(2-tetradeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolan-4-il)benzói co. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar 2-tetradeca-lE, 3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanoato de metilo. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de lítio do ácido 2-tetradeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanóico. 9». - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar (+)2~undeca--lE,3E-dienil-l,3-dioxolano~4-butanoato de metilo. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o sal de lítio do ácido (+)2-undeca-lE,3E-dienil-l,3-dioxolano-4-butanóico.

lll. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, para o tratamento de doenças inflamatórias, que compreende uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1, e um veículo farmacêuticamente aceitável.
121. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por apresentar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias, que compreendem uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de fórmula R

-COOR2 ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alquilo de 9 a 12 átomos de carbono, ou alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono, R1 é alquileno de 1 a 4 átomos de carbono ou fenileno; R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbo-no, ou fenilo; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.
131. - Processo de acordo com a reivindicação 12, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se preparar uma composição farmacêuticamente para o -36-

tratamento de doenças inflamatórias, que compreendem terapêu ticamente eficaz de um composto da fórmula

co2r2 ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alquilo de 9 a 12 átomos de carbono ou alquenilo de 9 a 12 átomos de carbono; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmacêuticamente aceitável; e um veículo farmacêuticamente aceitável. 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, de acordo com a reivindicação 12, caracteri-zado por se preparar uma composição farmacêuticamente para o tratamento de doenças inflamatórias, que compreendem uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula

(CH:)m-COOR: -37- ou de ura seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R é alquilo de 9 a 12 átomos de carbono ou alquenilo de 9 a 12 átomos .2 de carbono; m e 1 a 4; R é hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou um catião farmacêuticamente aceitável; e um veículo farmacêuticamente aceitável. Lisboa, 18 de Janeiro de 1990

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