PT92940B - Processo de preparacao de um supositorio vaginal a base de um sal sulfato de desidroepiandrosterona - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
Âmbito do Invento presente invento refere-se ao processo de preparação de supositórios vaginais. Mais particularmente, o invento refere-se ao processo de preparação de um supositório vaginal compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona (aqui depois designado por DHAS), um aminoácido e uma gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50.
Breve descrição da arte anterior
É conhecido que alguns sais farmaceuticamente aceitáveis de DHAS aumentam a maturação cervical na etapa terminal da gravidez e potenciam a sensibilidade à oxitocina do músculo uterino, e, clinicamente, têm-se usado frequentemente injecçÕes clinicas contendo o sal de sódio de DHAS como uma droga que melhora o estado preparatório do útero para o parto.
Entretando, na Patente dos E.U.A. n<2. 4 789 669, descreve-se como forma de dosagem conveniente, um supositório vaginal compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de DHAS e uma gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50, com um melhor tempo de vida em prateleira.
Os inventores do presente invento fizeram uma pesquisa assídua para melhorar a absorção do DHAS administrado vaginalmente, com a devida diligência, e consumaram o presente invento.
Sumário do Invento
Deste modo um objectivo do invento consiste em proporcionar um supositório vaginal que assegure uma absorção eficiente do DHAS .
Outros objectivos e vantagens do invento tornar-se-ão evidentes com o decorrer da descrição do invento.
472 FP190-26
-3A constatação que cu!s'nou no presente invento é a de que a adição de um certo aminoácido a uma composição básica de supositório compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de DHAS e uma gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50, resulta numa absorção sistémica de DHAS melhorada e num aumento do tempo da vida do supositório em prateleira.
Descrição das concretizações preferidas
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de DHAS que são utilizados no invento, são os sais de metal correspondentes, tais como os sais de sódio, potássio, litio, magnésio, etc., bem como o sal de amónio.
Exemplos do aminoácido a ser usado incluem alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, cistina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, etc.. A glicina e a L-arginina são particularmente preferidos. Estes aminoácidos podem estar na configuração D ou L ou na forma DL. Para os propósitos do invento, opcionalmente, podem-se usar dois ou mais destes aminoácidos em combinação.
A base do supositório que se usa no presente invento é uma gordura pesada com um valor de hidroxilo não excedendo 50. 0 termo gordura pesada designa uma mistura de gliceridos cujos ácidos gordos constituintes são ácidos gordos saturados de cadeia linear com S a 18 átomos de carbono, e exemplos destas gorduras pesadas estão descritos em Martindale The Extra Pharmacopeia, 28â. ed., p. 1067, Londres, The Pharmaceutical Press, 1982) e em Standards for Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopeia (Editado pelo Serviço dos Assuntos Farmacêuticos do Ministério da Saúde e da Segurança Social do Japão, p. 1239, 1 de Outubro de 1986, Yakugyo Jiho Co., Ltd., Tóquio, Japão). No presente invento, usa-se uma gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50. Estas gorduras com valores de hidroxilo nao excedendo 50, estão disponíveis a partir de fontes comerciais, por exemplo com as marcas de Witepsolk 1 H-5,
BAD ORIGINAL
472
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-4Wi tepsol ' ) H-15 s Witepsol^^ H-35 (todas da Dynamit Nobel Co. ) ε Nissar/R) Pharmasol B-115 (Nippon Oil & Fats Co. , Ltd.).
supositório vaginal de acordo com o presente invento é preparado fundindo uma gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50, sob aquecimento, adicionando um sal farmaceuticamente aceitável de DHAS, misturando-os uniformemente, vertendo a composição sobre moldes de supositórios em quantidades uniformes predeterminadas e arrefecendo-os.
A proporção do referido aminoácido com base em cada parte, em peso, do sal farmaceuticamente aceitável de DHAS, é, geralmente, de 0,2 a 3 partes, em peso, e pref er encialmente, de 0,25 a 2 partes, em peso. 0 aminoácido é preferencialmente usado na forma de pó finamente dividido com um diâmetro médio das partículas na gama de 5 a 25 p.
A proporção da referida gordura pesada com um valor de hidroxilo de não mais do que 50, baseada em cada parte, em peso, do sal farmaceuticamente aceitável de DHAS, é, geralmente, de 1 a 20 partes, em peso, e, pref er ivelmente, de 3 a 10 partes, em peso.
C supositório vaginal preparado de acordo com o presente invento é administrado a mulheres grávidas com 37 a 39 semanas de gravidez, geralmente, 1 a 3 vezes por dia, sendo a dose unitária de 100 a 1500 mg do sal farmaceuticamente aceitável de DHAS.
supositório vaginal do invento é superior, na absorção de DHAS, ao supositório vaginal comparável, sem aminoácido, como se mostra no Exemplo de Teste 1 que a seguir se apresenta. Adicionalmente, o supositório vaginal do invento tem um melhor tempo de vida na prateleira como se demonstra no Exemplo de Teste 2 que também aqui a seguir se apresenta.
Os exemplos de teste seguintes são ilustrativos da utilidade do supositório vaginal do invento.
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Exemplo de Teste 1 - teste de absorção
1. Materiais de teste
Os supositórios vaginais que a seguir se mencionam foram preparados de acordo com as mesmas fórmulas que são apresentadas nos Exemplos 1 a 6 e no Exemplo de Controlo 1, que aqui depois se descrevem, pelo procedimento ai apresentado, com a excepção de terem sido moldados em formas de dosagem cilíndricas de 1,6 mm (diâmetro) para -administração em ratazanas.
| - Supositório | vaginal | A | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | D |
| - Supositório | vaginal | B | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | 2Ί z |
| - Supositório | vaginal | C | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | 3) |
| - Supositório | vaginal | D | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | 4) |
| - Supositório | vaginal | E | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | 5) |
| - Supositório | vaginal | F | (de | acordo | com | a | fórmula | do | Exemplo | 6) |
| - Supositório | vaginal | de controlo | > X | ( de | : acordo | corr | ι a fórmula |
do Exemplo de Controlo 1)
2. Animais de Teste
Usaram-se ratazanas Wister fêmeas na etapa terminal da gravidez (de peso médio 220 g, primeira gravidez, 13 semanas de idade) em grupos de 3 a 4 animais.
3. Método
Administrou-se cada material de teste numa quantidade equivalente a 4 mg de DHAS de sódio por kg de peso, na vagina de ratazanas fêmea, em jejum durante 16 horas, e a abertura vaginal foi fechada com um adesivo de cianoacrilato (Aron Alpha^ , Toagosei Chemical Industry Co. , Ltd) para evitar a expulsão da droga. As ratazanas foram alimentadas 4 horas após a administração. Imediatamente antes da administração, e 1, 2, 3,
4. 6 e 8 horas após a administração, colheram-se amostras de sangue através de uma cânula inserida na veia jugular, que foi heparinizado e centrifugado a 10000 rpm durante 5 minutos para separar o plasma. 0 DHAS em cada amostra de plasma foi analisado
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-6com um conjunto de radioimunoensaio para o DHAS (Teste de sulfato 125 de I-DHEA, Wien Laboratories, Inc.) de acordo com o procedimento apresentado no catálogo (catálogo n°. DS3300) e de acordo com o manual de instruções que acompanha o conjunto de ensaio. Depois, a partir dos dados da concentração de DHAS no plasma, para os tempos de amostragem de sangue respectivos, determinou-se a concentração máxima no plasma (Cmax) e a área sob a curva concentração no plasma-tempo (AUCQ_g^).
4. Resultados
Os valores médios em cada grupo de tratamento são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Amostra teste
Aminoácido cmax AUCg-g^ _* ( wg ,/m 1) ( ug . h /
Tipo Quan- /ml) t idade
| supositório | vaginal | A | Glicina | 0,25 | 0,25 | 1,29 |
| supositório | vaginal | B | Glicina | 0,5 | 0,42 | 2,01 |
| 0 supositório | vaginal | C | Glicina | 2,0 | 1,03 | 4,26 |
| invento supositório | vaginal | D | DL-alani na | 0,5 | 0,26 | 1,45 |
| supositório | vaginal | E | L-arginina | 0,5 | 0,44 | 2,07 |
| supositório | vaginal | F | L-ácido | 0,5 | 0.34 | 1,64 |
aspártico
Supositório vaginal controlo X Não adicionado
0,20 1,09 relação em peso com o DHAS de sódio
Assim, os supositórios vaginais contendo vários aminoácidos de acordo com o invento, são superiores, na absorção do DHAS pela
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-7vagina, ao supositório vaginal de controlo sem aminoâcido.
Exemplo de Teste 2 - Teste de estabilidade na armazenagem
1. Material de teste
Supositórios vaginais de acordo com os Exemplos 1 a 6.
2. Método teste de estabilidade foi conduzido sob condições de envelhecimento acelerado. Assim, dez amostras de cada material ds teste, imediatamente após a preparação, foram mantidas, à temperatura .constante de 502C e durante um mês, e examinou-se depois a aparência de cada amostra e calculou-se o peso médio (Wfl) das amostras de teste. Depois para avaliar a estabilidade na armazenagem de cada material de teste, determinaram-se o DHAS de sódio ε o seu produto de degradação, a desidroepiandrosterona (abreviadamente DHA) em cada material de teste, por cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC).
Determinação de DHAS de sódio e de DHA
Colheram-se três amostras de cada material de teste, pulverizaram-se e misturaram-se, e pesaram-se com precisão cerca de 0,8 g (esta quantidade é designada por Wy ) . Adicionaram-se 20 ml de metanol e 5 ml de solução de referência interna (uma solução de p-hidroxibenzoato de butilo em metanol, 0,8 mg/ml) e aqueceu-se a mistura a 502C e agitou-se para dissolver o material. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, centrifugou-se a 3000 rpm durante 5 minutos, e tomou-se o sobrenadante para uso como solução de amostra. Por outro lado, pesaram-se com precisão cerca de 0,1 g de di-hidrato sódico de DHAS (o equivalente a esta quantidade como DHAS de sódio anidro foi designado por Wg). Similarmente, pesaram-se com precisão cerca de 0,02 g de DHA (esta quantidade foi designada por W^). Esta quantidade de DHA e o di-hidrato sódico de DHAS pesado anteriormente, foram dissolvidos em metanol (20 ml) - solução de referência interna (5 ml) para preparar uma solução padrão contendo DHAS de sódio e DHA (posteriormente designada por solução padrão DHAS-DHA). Depois, injectaram-se,
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-8respectivamente, 5 ul da solução amostra e 5 u.1 de solução padrão DHAS-DHA num equipamento de cromatografia líquida de alta eficiência '
Características da HPLC
Aparelhagem
Detector
Coluna
Temperatura da coluna
Fase móvel
Caudal da fase móvel equipamento de cromatografia líquida Shimadzu LC-5A (Shimadzu) espectrofotometro de UV (comprimento de onda de medição, 214 nm)
4,6 mm (diâmetro interno) x 150 mm (comprimento), tapada com silica gel ligada a octadecilo (5 p.) (Inertsil^R^ ODS, Gasukuro Kogyo Inc.) temperatura ambiente metanol:sulfato de amónio 0,02 M (68=32)
1,0 ml/minuto.
A relação entre a área do pico (Qg) da solução de DHAS de sódio e a da referencia interna (p-hidroxibenzoato de butilo), após a injecção da solução padrão DHAS-DHA, e a relação entre a área do pico (Qy) do DHAS de sódio e a da referência interna (p-hidroxibenzoato de butilo), apôs a injecção da solução amostra, foram respectivamente determinadas, e o teor em DHAS de sódio (C) por material de teste foi calculado pela equação seguinte:
A partir deste valor de (C) e do teor em DHAS de sódio (C^) da amostra de teste, determinado imediatamente após a preparação da mesma maneira que anteriormente, calculou-se a percentagem de residuo de DHAS de sódio depois da armazenagem, pela equação que a seguir se apresenta e, depois, calculou-se o valor médio para cada material de teste.
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-9% Resíduo = — x 100
C.
Deve-se entender que, no procedimento de ensaio anterior, o DHA é detectado quando presente numa quantidade superior a 0,4 mg por supositório. Realmente, não se detectou DHA em nenhum dos supositórios de teste.
2. Resultados
Na Tabel3 2 apresentam-se os resultados do teste.
Tabela 2
| Amostra de teste | Aminoácido | Após 1 | mês de armazenagem | |||
| Tipo | ♦ Quan- tida- de | Aparên- cia | - % resi- | DHA | ||
| dual DHAS | de | |||||
| Supositório vaginal do Exemplo 1 | Glicina | 0,25 | branco | 98,9 | ♦ Hl· N.D. | |
| Supositório vaginal do Exemplo 2 | Glicina | 0,5 | branco | 98,4 | ** N.D. | |
| Supositório vaginal do Exemplo 3 | Glici na | 2,0 | branco | 97,9 | N.D. | |
| Supositório vaginal do Exemplo 4 | DL-alani na | 0,5 | branco | 100,1 | N.D. | |
| Supositório vaginal do Exemplo 5 Supositório va- | L-argi ni na L-ácido | 0,5 | branco | 99,2 | N.D. | |
| ginal do Exemplo 6 | aspár tico | 0,5 | branco | 102,9 | N.D.** |
//
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-10Razão em peso dos aminoácidos em relação ao DHAS de sódio
Não detectado
Os supositórios vaginais de acordo com o invento estabilidade na armazenagem muito satisfatória.
mostram uma
Exemplos
Exemplo 1
Carregou-se um recipiente de aço inoxidável com 266,3 g de f ρ λ gordura pesada (WitepsoV 7 H-15, Dynamit Nobel Co.) e aqueceu-se a 4Q-422C para derreter a gordura. Depois, adicionaram-se 43,7 g de DHAS de sódio di-hidratado (tamanho médio de partícula, 6 μ) e 10,0 g de. glicina (tamanho médio de partícula 14 μ) e agitou-se de modo a obter-se uma composição homogénea. Verteu-se esta composição, mantida a 37-38QC, em moldes fusiformes em porções de 1,6 g, obtendo-se supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio e 50 mg de glicina por unidade.
Exemplo 2
Carregou-se um recipiente de aço inoxidável com 256,3 g de gordura pesada (Witepsol1 ' H-15, Dynamit Nobel Co.) e aqueceuse a 40-422C para derreter a gordura. Depois, adicionaram-se 43,7 g de DHAS de sódio di-hidratado (tamanho médio de partícula, 6 μ) e 20,0 g de glicina (tamanho médio de partícula 14 μ) e agitou-se de modo a obter-se uma composição homogénia. Verteu-se esta composição, mantida a 37-382C, em moldes fusiformes, em porções de 1,6 g e arrefeceram-se obtendo-se supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio e 100 mg de glicina por unidade.
Exemplo 3
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 com a excepção de as f R >
quantidades de gordura pesada (Witepsolk ' H-15, Dynamit Nobel
Co.) e de glicina terem sido, respectivamente, 196,3 g e 80,0 g.
Por este procedimento obtiveram-se supositórios vaginais contendo
200 mg de DHAS de sódio e 400 mg de glicina por unidade.
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-11Exemplos 4 a 6
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2 com a excepção de se ter usado DL-alanina (tamanho médio de partícula 22 u), L-arginina (tamanho médio de partícula 9 u) ou ãcido L-aspártico (tamanho médio de partícula 18 u) em vez de glicina. Por este procedimento obtiveram-se supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio e 100 mg de DL-alanina por unidade (Exemplo 4), supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio e 100 mg de L-arginina por unidade (Exemplo 5) ou supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio e 100 mg de ácido L-aspãrtico por unidade (Exemplo 6).
Exemplo Controlo 1 !
Carregou-se um recipiente de aço inoxidável com 276,3 g de gordura pesada (Witepsol^R^ H-15, Dynamit Nobel Co. ) e aqueceu-se a 40-422C para derreter a gordura. Depois, adicionaram-se , 43,7 g de DHAS de sódio di-hidratado (tamanho médio de partícula 6 u) e agitou-se, obtendo-se uma composição homogénea. Verteu-se esta composição, mantida a 37-382C em moldes fusiformes e arrsfeceram-se, obtendo-se supositórios vaginais contendo 200 mg de DHAS de sódio por unidade.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de supositórios vaginais, caracterizado por se fundir 1 a 20 partes em peso de uma gordura sólida oom um valor de hidroxilo de não mais do que 50, sob aquecimento, misturar 1 parte em peso de um sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona e 0,3 a 3 partes em peso de um aminoácido, com a gordura sólida fundida, verter a mistura sobre um molde e arrefece-la.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido aminoácido ser pelo menos um membro seleccionado entre o grupo constituido por alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, cistina, glutamina, ácido glutãmico, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina e outros.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido aminoácido ser glicina ou L-arginina ou uma sua mistura.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona ser o sal de sódio.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona ser um pó cristalino com um diâmetro de partícula médio de 3 a 20 um.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido supositório vaginal conter de 100 a 1500 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona como dose unitária.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal farmaceuticamente aceitável de sulfato de desidroepiandrosterona ser o sal de sódio na forma de um pó cristalino com um diâmetro de partícula médio de 3 a 20 um, contendo o referido supositório vaginal 100 a 1500 mg de sal de70 472FP190-26-13sódio de sulfato de desidroepiandrosterona, e por o aminoácido ser glicina ou L-arginina ou uma sua mistura.
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