PT93051A

PT93051A - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos de nitrometano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93051A
Application number: PT93051A
Authority: PT
Inventors: Keith Blakeney Mallion
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-02-03
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 1990-08-31
Also published as: CA2025664A1; AU5020890A; ZA90637B; IL93177A0; GR900100067A; EP0408714B1; AU631400B2; IE900255L; NZ232348A; ATE100797T1; DE69006274D1; EP0408714A1; GR1000444B; GB8902405D0; WO1990008762A1; JPH03503900A; US5096918A

Description

t

invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperi al Chemical House, Millbank, Lon-don SW1P 3JF, Inglaterra, (inventor: Keith Blakeney Mallion, residente na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS HETEROClCLICOS DE NITROMETANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRIÇÃO Âmbito Técnico

Esta invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos de nitrometano que são inibidores da enzima aldose redutase e que têm valor, por exemplo, no tratamento de certos efeitos periféricos da diabetes ou galactosemia. Proporciona-se também um método de tratamento de um ou mais desses efeitos periféricos utilizando um derivado heterocíclico de nitrometano e composições farmacêuticas que contêm esse derivado. Além disso a invenção refere um novo processo para a preparação dos referidos novos derivados e para a preparação de medicamentos que contêm qualquer dos derivados de nitrometano.

Antecedentes da Invenção A enzima aldose redutase ê responsável - 1 - ϊ 7

pela conversão catalítica de aldoses, como por exemplo glicose e galactose, para os auditóis correspondentes, como por exemplo sorbitol e galactitol respectivamente, em animais de sangue como por exemplo o hõmem. Os alditóis penetram nas membranas da célula muito pouco e, logo que se formam, tendem a ser removidos ape nas por metabolismo adicional. Consequentemente, os auditóis ten dem a acumular-se dentro das células onde se formam, provocando um aumento na pressão osmótica interna que pode por sua vez ser suficiente para destruir ou prejudicar a função das próprias células. Além disso, os níveis elevados de auditol podem provocar níveis anormais dos seus metabõlitos que podem por si próprios prejudicar ou danificar a função das células. A enzima aldose re dutase tem uma afinidade relativamente baixa para substratos e em geral é apenas eficaz na presença de concentrações relativamente grandes de aldose. Essas grandes concentrações estão presentes nas condições clínicas de diabetes (glicose em excesso) e galactosemia (galactose em excesso). Consequentemente, os inibi-dores da aldose redutase são úteis na redução ou prevenção do de senvolvimento desses efeitos periféricos de diabetes ou galactosemia que podem ser devidos em parte à acumulação de sorbitol ou galactitol, respectivamente, em tecidos como por exemplo o olho, nervos e rim. Esses efeitos periféricos incluem, por exemplo, edema macular, cataratas, retinopatia, neuropatia e uma conversão neural prejudicada.

Embora tenham sido descobertos e clinica mente avaliados alguns inibidores da aldose redutase, existe uma necessidade contínua para inibidores alternativos. A presente in venção baseia-se em parte nesta necessidade e na descoberta da inibição inesperada da enzima aldose redutase por certos derivados heterocíclicos do nitrometana a seguir definidos. Foi descri, to um composto estruturalmente análogo, N-(nitrometilsulfonil) morfolina, juntamente com a preparação do seu sal de lítio, por Truce e Christensen (Tetrahedron, 1969, 25_, 181-189) mas sem indicação de quaisquer propriedades farmacológicas úteis.

Descrição da Invenção

Proporciona-se de acordo com a invenção 2

um composto heterocíclico com a fórmula I (a seguir apresentada no final dos Exemplos juntamente com as outras fórmulas químicas designadas com números Romanos) em que o anel Q é um heterocícli co saturado ou parcialmente insaturado com 4 a 7 átomos em anel, em que o fragmento que completa o anel tem 2 a 5 átomos, um dos quais é carbono, oxigénio, enxofre ou um grupo com a fórmula -NRa-, e o restante são carbonos; Ra é hidrogénio, alquilo(1-6C) alcanoilo(2-6C), trifluoroacetilo, fenilo, benzoilo, ou fenil al

quilo (1-4C) contendo os últimos três opcionalmente 1 ou 2 substjL tuintes escolhidos independentemente de entre halogéneo, trifluo 12 rometilo, alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C), e R , R e R3 sao independentemente escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo (1-6C), alcoxi(1-6C), fenilo, fenoxi e fenil-alquilo(1-4C), em que os últimos 3 podem eles próprios conter 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente de entre halogéneo, trifluorometilo, 12 3 alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C), ou dois de R , R e R situados em átomos de carbono adjacentes ao anel e juntamente com os referidos átomos de carbono formam um anel de benzeno fundido ao anel. Q, contendo o próprio anel benzeno opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente escolhido de entre halogéneo e os valo 12 3 res previamente definidos para R , R e R e desde que quando o fragmento que completa o anel Q tenha 3 átomos então pelo menos 12 3 um de R , R e R seja hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável, mas excluindo o composto N-(nitrometilsulfonil)mor folina e o seu sal de lítio.

Nesta especificação o termo "alquilo" in clui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada mas as referên cias a grupos alquilo individuais como por exemplo "propilo" são específicas para apenas a versão de cadeia linear ("normal"), sendo referido especificamente qualquer isómero de cadeia ramifi cada como por exemplo "isopropilo". Uma convenção análoga se apli ca a outros termos genéricos.

Deve entender-se, no que se refere a alguns dos compostos com a fórmula I acima definida, que eles podem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assd. . métrico, e a invenção inclui qualquer dessas formas opticamente 1 activas ou racémicas que possuam a propriedade de inibir a enzi- 3 * r

ma aldose redutase. A síntese das formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais conhecidas da química orgânica, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémi ca. De modo semelhante, as propriedades inibidoras contra a aldo se redutase podem ser determinadas utilizando ensaios laboratoriL ais convencionais, por exemplo os referidos a seguir.

Os valores particulares para o grupo Ra incluem, por exemplo: para alquilo(1-6C): alquilo(1-4C), metilo, etilo, isopropilo e propilo; para alcanoilo(2-6C): alcanoilo(2-4C), tal como acetilo, propio-nilo e butirilo; e para fenil alquilo(1-4C): fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-fenileti-lo e 3-fenilpropilo.

Os valores particulares para os substi- tuintes opcionais que podem estar presentes quando Ra é fenilo, 12 3 - benzoilo, ou feml-alquilo(1-4C) , ou quando R , R e R e fenilo, fenoxi ou fenil-alquilo(1-4C) ou num anel de benzeno fundido ao anel Q incluem, por exemplo: para alquilo(1-4C), metilo, etilo, isopropilo e propilo; para alcoxi(1-4C), metoxi, etoxi e propoxi; e para halogéneo, flúor, cloro, bromo e iodo. 1 2

Os valores particulares para R , R ou 3 R (ou para os substituintes opcionais presentes num anel de ben zeno fundido ao anel Q) incluem, por exemplo: para alquilo(1-6C), metilo, etilo, isopropilo, propilo e butilo; para alcoxi(1-6C), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e t-butoxi; para fenilalquilo(1-4C). benzilo, 1-feniletilo e 2-feniletilo.

Os exemplos específicos para o radical em anel Q incluem, por exemplo, azetidino, pirrolidino, piperid_i no, e piperazin-l-ilo, tiazolidino, 1-azaciclohept-l-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidropiridin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, a que pode estar fundido qualquer radical benzeno formado a partir de dois 12 3 ou mais de entre R , R e R em átomos de carbono adjacentes de Q, sendo o referido radical benzeno opcionalmente substituído , tal como acima definido. 1 Um grupo particular de compostos da in- 4

J

venção compreende compostos com a fórmula II em que X é oxigénio, enxofre ou um grupo com a fórmula -NRa- ou um grupo com a fórmula -CHR^- em que é hidrogénio ou alquilo(1-4C), R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C) localizado em qual quer átomo de carbono do anel com a excepção do marcado com um asterisco (*) , n e m são independentemente zero ou os inteiros 1, 2 ou 3, tais que juntamente eles totalizam 1, 2 ou 3, (.) representa um grupo metileno em anel, Ra tem qualquer das significações anteriores; juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; mas excluindo o composto N-(nitrometilsulfonil)morfo lina e o seu sal de lítio. 4 5 6

Um valor particular para R , R ou R quando ê alquilo(1-4C) é, por exemplo, metilo ou etilo.

Um grupo adicional particular de compostos da invenção compreende compostos com a fórmula III em que um de A e B é metileno, etileno ou uma ligação simples e o outro é - 7 - um grupo com a formula >N-S02CH2N02, R e um substitumte opcio nalmente presente no metileno no anel contendo A e B, sendo o re ferido substituinte opcional escolhido de entre qualquer dos va- 1 2 3 8 9

lores acima definidos para R , R ou R isoladamente, e R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C) e halogéneo; juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Dentro do grupo acima referido, um grupo particularmente preferido compreende os compostos em que A é metileno e B é um grupo com a fórmula >N-S02CH2N02, isto é 1,2,3,

“ “ “ Η O Q 4-tetrahidroisoquinolinas com a fórmula IV em que R , R e R po dem ter qualquer das significações acima definidas, juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos com interesse particular são descritos nos exemplos anexos e são proporcionados, juntamen te com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como uma carac terística adicional da invenção. De entre estes compostos, têm especial interesse os descritos nos Exemplos 2, 3, 13, 15 e 18 e eles são proporcionados, juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com uma característica separada da invenção. , A invenção refere-se ainda a composições 1 farmacêuticas que compreendem um composto com a fórmula I ou um 5

seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como acima definida, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui composições farmacêuticas compreen dendo N-(nitrometilsulfonil)morfolina ou um seu sal farmacêutica mente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições da invenção podem ter várias formas convencionais. Assim elas podem ter uma forma adequa da para utilização oral (por exemplo como comprimidos, hóstias, cápsulas duras ou macias, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, põs ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, geis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parentérica (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa esterilizada para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravas^ cular) ou como supositório para administração rectal.

As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes far macêuticos convencionais bem conhecidos. Assim, as composições para administração oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes como por exemplo lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes gra-nulantes e desintegrantes como por exemplo amido de milho ou áci. do algínico, agentes ligantes como por exemplo gelatina ou amido; agentes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, áci do esteárico ou talco; agentes conservantes como por exemplo £--hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, e anti-oxidantes, como por exemplo o ácido ascõrbico. As formulações para comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas, quer para modificar a sua desintegração e posterior absorção do ingrediente activo do sistema gastrointestinal, quer para aumentar a sua estabilidade e/ou melhorar a sua aparência utilizando, em qualquer caso, agen tes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos. . As composições para utilização oral po- 1 dem ter a forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingredien- 6

te activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulino, ou com cápsulas macias de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um óleo como por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo numa forma de pó fino juntamente com 1 ou mais agentes de suspensão, como por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agen tes dispersantes ou molhantes como por exemplo lecitina ou produ tos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo poliestearato de oxietileno), ou produtos de conden sação de óxido de etileno com álcoois alifãticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol como por exemplo monooleato de polioxietjl lenosorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietilenosorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (como por exemplo £-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, anti-oxi-dantes (como por exemplo ácido ascõrbico), agentes corantes, a-gentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (como por exemplo sacarose, sacarina ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (como por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco), ou num óleo inorgânico (como por exemplo parafina líquida) . As suspensões oleosas podem também conter um agente espes-sante como por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Podem adicionar-se agentes edulcorantes como por exemplo os acima referidos, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral com gosto agradável. Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante como por exemplo ácido ascõrbico. . Os pós e grânulos dispersáveis para a 1 preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm ge- 7

ralmente o ingrediente activo juntamente com um agente dispersan te ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já acima mencionados. Podem também estar presentes excipientes adicionais como por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ter a forma de emulsões de õleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo inorgânico, como por exemplo parafina lí quida ou uma mistura de qualquer deles. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural co mo por exemplo gorma acácia ou goma tragacanto, fosfatidos de ocorrência natural como por exemplo sementes de soja, lecitina, ou ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e ani-dridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produ tos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno como por exemplo polioxietileno monooleato de sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizan tes e conservantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes como por exemplo glicerol, propile-noglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um calmante, conservante, agente aromatizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas podem também ter a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectãveis esterilizadas, que podem ser formuladas de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou mais dos agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados, que foram acima mencionados. Uma preparação injectãvel esterilizada pode também ser uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou solvente não-tóxico parentéricamente aceitável, por exemplo uma solução 1,3-butanodiol.

As formulações para supositórios podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com um excipien te não-irritante adequado que seja sólido às temperaturas ordinã . rias mas que seja líquido à temperatura rectal e que fundirá por 1 tanto no recto para libertar o medicamento. Os excipientes ade- 8 s

quados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno gli cõis.

As formulações tópicas, como por exemplo cremes, unguentos, geis e soluções ou suspensões aquosas ou oleo sas, podem ser geralmente obtidas formulando um ingrediente acti vo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, utilizando um procedimento convencional bem conhecido. As formulações tópicas para administração ao olho terão geralmente a forma de um unguento, gel ou uma solução esterilizada tampona-da a um valor de pH aceitável do ponto de vista oftálmico, por exemplo na gama de pH de 7,0-7,6. A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para se obter uma dosagem simples variará necessariamente dependendo do paciente a tratar e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral ao hõmem conterá geralmente por exemplo 0,5 mg a 1 g do agente activo combinado com uma quan tidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de entre cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. As formas de unidades de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo de potássio ou sódio), de metais alcalino-terrosos (como por exemplo de cálcio ou magnésio) e sais de amónio, e sais obtidos com bases orgânicas que possuam catiões fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo sais obtidos com metilamina, dimetilamina, tri-metilamina, piperidina e morfolina.

Os novos compostos da invenção podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica já conhecidos para a produção de compostos estruturalmente análogos, Esses procedimentos são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos seguintes procedimentos preferidos em que os radicais genéricos têm qualquer das definições acima referidas.

Faz-se reagir uma sulfona com a fórmula . V com um nitrato de alquilo (1-5C) como por exemplo nitrato de 1 etilo, propilo, isobutilo ou isoanilo, na presença de uma base 9 forte.

Este processo é particularmente adequado para a preparação dos compostos com a fórmula I em que Ra é dife rente de alcanoilo (2-6C) ou benzoilo.

Uma base forte particularmente adequada é, por exemplo, um alcano(l-6C) de metal alcalino como por exemplo butil-lítio. A reacção é preferivelmente efectuada na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo um éter como por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil-metílico, e a uma temperatura na gama de, por exemplo -80 a 10QC.

As sulfonas necessárias com a fórmula V podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos, por exemplo por reacção da amina cíclica correspondente com a fórmula VI com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma ba se adequada como por exemplo trietilamina ou N-metilmorfolina num solvente ou diluente adequados como por exemplo tolueno ou éter t-butil-metílico a uma temperatura na gama de, por exemplo, -10 a 30QC.

Deve notar-se que na fórmula I os compos tos da invenção Q podem conter alguns substituintes reactivos. Deste modo, pode ser necessário proteger um ou mais destes substituintes reactivos de modo convencional em algumas das fases an tes de se efectuarem os procedimentos acima referidos e em segui da remover o grupo protector numa fase final. Assim, por exemplo, pode proteger-se um substituinte hidroxi utilizando, por exemplo um grupo protector de tetrahidropiranilo, t-butilo, alilo ou ben zilo.

Os grupos protectores adequados e os pro cedimentos necessários para a protecção e desprotecção dos substituintes reactivos são bem descritos em livros de texto convencionais da química orgânica. A invenção inclui um desenvolvimento do processo acima referido para a preparação de um composto novo com a fórmula I, tal como acima definida, que é caracteriza do por se utilizar um material de partida com a fórmula V em que um (ou mais) dos substituintes reactivos presentes foi protegido . com um grupo protector adequado, e efectuar-se a remoção adequa-1 da do grupo protector numa fase final. 10

Deve notar-se que os compostos em que Ra é alcanoilo, trifluoroacetilo ou benzoilo, o processo acima refe rido é efectuado geralmente com um composto com a fórmula I em que Ra é hidrogénio seguido por acilação convencional do produto da reacção inicial. Esses procedimentos e a sua reacção inversa (por exemplo hidrólise e desacilação) são proporcionados como ca racterísticas adicionais da invenção.

Em seguida, quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável, pode fazer-se reagir um composto com a fórmula I com uma base adequada possuindo um catão não-tóxico.

Tal como acima referido, os compostos com a fórmula I inibem a enzima aldose redutase. Os compostos têm assim valor, por exemplo, no tratamento de doenças ou condições causadas por quantidades excessivas de produtos como por exemplo sorbitol formados no corpo por processos catalisados pela enzima aldose redutase, por exemplo no tratamento dos efeitos laterais periféricos dos diabetes. A propriedade de inibir a enzima aldose redutase in vivo pode ser demonstrada pelo seguinte ensaio laboratorial convencional. Assim, tornam-se diabéticos ratos (eviden ciado por uma elevada glucosuria presente) por doseamento com es treptozotocina. Os animais são em seguida doseados diariamente com o composto de ensaio durante 1, 2 ou 5 dias. Os animais são em seguida sacrificados 2-6 horas após a dosagem final e o cristalino do olho e/ou nervos ciáticos são removidos. Após um processamento convencional determinam-se os níveis residuais de sor bitol em cada tecido por cromatografia de gás líquido após conversão para os derivados de poli-trimetilsililo. A inibição da aldose redutase in vivo é em seguida determinada comparando os teores residuais de sorbitol em tecidos do grupo de ratos diabéticos doseados com os de um grupo não doseado de ratos diabéticos e de um grupo de ratos normais, não doseados. A propriedade de inibir a enzima aldose redutase pode também ser demonstrada in vitro. Assim, isola-se a aldose redutase parcialmente purificada de modo conhecido a partir de cristalinos de boi. A percentagem de inibição desta ca pacidade da enzima para catalisar in vitro a redução de aldoses 11 Â

para álcoois polihídricos e, particularmente para reduzir a glicose para sorbitol, provocada por um composto de ensaio é em seguida determinada utilizando métodos espectrofotométricos conven cionais.

Como ilustração das propriedades inibido ras da aldose redutase dos compostos com a fórmula I, o composto “8 do Exemplo 1 tinha um valor de IC5Q de 33x10 M no ensaio in vi- tro acima referido. De modo semelhante, o composto conhecido N- -(nitrometilsulfonil)morfolina tinha um valor de ICcn de “8 88x10 M no ensaio in vitro acima referido. Em geral, os compostos com a fórmula I apresentam uma inibição significativa no ensaio in vivo acima referido para uma dose (geralmente p.o.) de um 100 mg/kg ou muito menos sem evidência de toxicidade excessiva, e tinha um valor de IC^g no ensaio in vitro acima mencionado de 10 5M ou menos.

Os compostos com a fórmula I serão principalmente administrados sistemicamente (geralmente pela boca) a animais de sangue quente para produzirem tom efeito terapêutico ou profilático mediado pela inibição da enzima aldose redutase, por exemplo a uma dose diária na gama de 1 a 40 mg/kg. No hómem pqnsa-se que uma dose diária total na gama de 15 a 800 mg por pessoa deverá ser administrada, se necessário, em doses inibidas,

Contudo, a quantidade precisa de composto administrado variará naturalmente um pouco, por exemplo, com a idade e o sexo do paciente e a severidade e extensão da condição a tratar.

Os compostos com a fórmula I podem também ser administrados topicamente, por exemplo por administração tópica directa ao tecido ou orgâo em que se pretende a inibição da enzima, por exemplo por administração tópica ao olho. A quantidade precisa de composto administrado depende necessariamente da formulação utilizada. Assim, por exemplo, quando se administra uma solução, será utilizada uma concentração do composto até 0,01% em peso. De modo semelhante, quando se administra uma poma da, utilizar-se-á geralmente uma concentração do composto até 2% em peso. As formulações tópicas dos compostos com a fórmula I po , dem ser administradas ao olho de um animal, por exemplo homem ou 1 cão, que necessite de tratamento e/ou prevenção da catarata dia- 12

bética ou retinopatia, de modo convencional, por exemplo, utilizando uma formulação tópica para gotas ou lavagem dos olhos.

Os compostos com a fórmula I podem também ser administrados juntamente com um ou mais agentes que são conhecidos como tendo um efeito útil no tratamento da diabetes ou galactosemia, por exemplo um agente hipoglicémico como por exemplo tolbutamida, clorpropamida ou glibenclamida. A invenção será agora ilustrada pelos se guintes exemplos não limitativos em que, a menos que se diga o contrário: (i) todas as evaporações foram efectuadas por evaporação rota tiva em vazio, (ii) todas as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-26QC, (iii) a pureza dos produtos químicos foi determinada por espec-troscopia de ressonância magnética nuclear, espectrosco-pia de massa, análise por cromatografia de camada fina e/ou microanãlise. (v) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos que se podem atingir por uma execução cuidadosa do processo. EXEMPLOS 1-12 A presenta-se em seguida um procedimento geral para a preparação de compostos com a fórmula I:-

Agitou-se uma solução do derivado de me-tilsulfonilo com a fórmula V (0,0613 M) em tetrahidrofurano anidro, (THF) (250 ml) em condições de agitação rigorosamente secas, em atmosfera de árgon a cerca de OQC, enquanto se adicionava uma solução de butil-lítio 1,6 M em hexano (50 ml, 1,29 equivalentes num período de 10 minutos. Arrefeceu-se a solução transparente para -30QC e tratou-se com nitrato de isoamilo (8,19 ml, 8,16 g, 0,01613 M) durante cerca de 10 minutos. Agitou-se a solução a cerca de -3OQC durante 4 horas e em seguida tratou-se com ácido • acético (4,6 ml, 0,08 equivalentes molares em relação ao butil-. -lítio utilizado) e deixou-se aquecer para a temperatura ambien- 13 j:

te. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre uma mi£3 tura 2:1 v/v de éter e cloreto de metileno (1x150 ml, 1x50 ml) e uma solução de hidróxido de sódio (4,0 g) em água (90 ml). Agitou-se a solução alcalina aquosa num banho de gelo e acidificou-se a pH 5 por adição de ácido acético (7,5 ml). O material que se separou foi extraído com uma mistura 2:1 v/v de éter e cloreto de metileno (1x100 ml, 1x50 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (40 ml), trataram--se com carbono activado e secaram-se (MgS04) e em seguida evapo rou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em 10 vezes o seu peso de gel de sílica (Merck Art. 7734), eluindo com cloreto de metileno e em seguida recristalizando com um solvente adequado. Deste modo, obtiveram-se os seguintes compostos com a fórmula I. O solvente de recristalização utiliza do é dado entre parentes após o ponto de fusão. (Exemplo 1) (Exemplo 2) (Exemplo 3) (Exemplo 4) N-(nitrometilsulfonil)piperidina, com rendimento de 16%, p.f. 95-96QC (1:1 v/v etanol: água); microanã- lises; determina: C,34.7? H,5.8; N,13.6%; CrH, 2ΝπΟ.!:! b 1 Δ 4 requer: C,34.6; H,5.8; N,13.4%; m/e 207 (M-H); N-(nitrometilsulfonil)pirrolidina, com rendimento de 19%, p.f. 110-112QC (etanol); microanãlises, determina: C,30.9; H,5.2; N,14.5%; C^H^qN204S requer: C, 30.9; H,5.2; N,14.4%; m/e 193 (M-H); 2- (nitrometilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolj. na, com rendimento de 21%, p.f. m.p. 91-92QC (1:1 v/v etanol: água); microanãlises, determina: C,47.3; H, 4.8; N, 11.0%; C^H^N^S requer: C,46.9; H,4.7; N,10.9%; m/e 274 (M+NH4)+; 1-(nitrometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, com rendimento de 10%, p.f. 56-58QC (etanol); micro análises, determina: C,47,l; H,4.8; N,10.7%; C10H12N2°4S re<3uer: C,46.9; H,4.7; N,10.9%; m/e 274 (M+NH4) ; (Exemplo 5)

N-(nitrometilsulfonil)-4-fenilpiperidina, com rendi mento de 13%, p.f. 151-152QC (etanol); microanáli-ses, determina: C,50.8; H,5.8; N,9.8%; ci2H16N204S 14

requer: C,50.7; H,5.7; N,9.9%; m/e 302 (M+NH^) (Exemplo 6) _ N-(nitrometilsulfonil)tiomorfolina, com rendimento de 20%, p.f. 114-115QC (etanol); microanálises, determina; C,26.7; H,4.4; N,13.2%; C5HioN2°4S2 re<3uer C,26.5; H,4,45; N,13.2%; m/e 226 M ; (Exemplo 7): N-(nitrometilsulfonil)tiazolidina, com rendimento de 9%, p.f. 75-76QC; microanálises, determina: C,22.6; H,3.7; N,13.2%; ¢4^3^2^4^ requer: C,22.6; H,3.8; N,13.25; m/e 230 (M+NH4) ; (Exemplo 8): 2,6-dimetil-N-(nitrometilsulfonil)piperidina, com rendimento de 30.4%, p.f. 76.5-78QC (50% etanol aquoso); microanálises, determina: C,40.8; H,6.9; N,11.8%; C8H16N2°4S requer: C,40.7; H,6.8; N,11.9%; m/e 254 (M+NH4) ; (Exemplo 9): 2-metil-N-(nitrometilsulfonil)piperidina, obtida co mo óleo de 24.8%; microanálises, determina: C,38.2; H, 6.2; N, 12.6%; ^H^N-C^S requer: C,37.8; H,6,35; N,12.6%; m/e 223 (Μ+ΗΪ ; (Exemplo 10):4-benzil-N-(nitrometilsulfonil)piperidina, com rendimento de 8.9%, p.f. 57-58QC (etanol); microanálises, determina: C,52.3; H,6.2; N,9.4%; ci3Hi8N2°4S requer: C,52.3; H,6.1; N,9.39%; m/e 298 (M+); [Notas: * Nitrato de propilo utilizado em vez de nitrato de isoamilo ** Reacção de litiação inicial efectuada de 10 a 12QC e em seguida arrefecida para -30QC antes da adição de nitrato de isoamilo. *** Nitrato de iso-butilo utilizado em vez de nitrato de iso amilo] (Exemplo 11):4-(nitrometilsulfonil)-1-fenilpiperazina, com rendi^ mento de 16%, p.f., 146-147QC (etanol); microanálises, determina: C,46.7; H,5.6; N,14.3%; cnHi5N3°4S requer: C,46.3; H,5.3; N,14.7%; m/e 286 (M+H) ; [Nota: Para o Exemplo 11, efectuou-se a reacção de litiação inicial numa suspensão do derivado de partida de metilsulfo- 15 i * i

nilo com a fórmula V, e processou-se a mistura reaccional da forma seguinte:

Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo como descrito no procedimento geral mas com a presença da água em vez de solução de hidróxido de sódio. Tratou-se a fase orgânica com carbono activado e secou-se (MgSO^), e em seguida evaporou-se o solvente para se obter um sólido amarelo. Purificou-se parcialmente o sólido por cromatografia em 10 vezes o seu peso de gel de sílica (Merck Art 7734), eluindo com cloreto de metileno. Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno (150 ml), adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (60 ml) e agitou-se vigorosamente a mistura durante 15 minutos. Recolheu-se o sal de sódio precipitado do produto por filtração e lavou-se sucessivamente com cloreto de metileno (30 ml), água (20 ml), éter (30 ml), cloreto de metileno (30 ml) e éter (20 ml). Dissolveu-se o sólido incolor resultante em água quente (100 ml) , ajustou-se a solução a pH 6 com ácido acético, e em se guida extraiu-se a mistura com uma mistura de éter (75 ml) e cio reto de metileno (145 ml). Separou-se a fase orgânica e extraiu--se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (50 ml), trataram-se com carbono activado e secaram-se (MgSO^), e evaporou-se o solvente para se obter o 4-(nitrometilsulfonil)-1-fenilpiperazina (2,84 g, após recristalização de etanol). (Exemplo 12): 4-metil-l-(nitrometilsulfonil)piperazina, com rendimento de 6.7%; decompõe-se a 145QC (metanol); itú croanálises, determina: C,32.2; H,5.7; N,18.5%; ('6H13N3°4S re<3uer: c*32.3; H,5.9; N,18.8%; m/e 224 (M+H; .

[Nota: Para o Exemplo 12, após a extracção do produto na solução aquosa alcalina e acidificação a pH 5-6, foi necessária a extracção exaustiva com cloreto de metileno para isolar o produto].

Os derivados de metilsulfonilo de parti-* da com a fórmula V pretendidos para os Exemplos acima referidos . foram obtidos da forma seguinte: 16

Agitou-se uma solução da amina cíclica adequada (0,10 mol) e trietilamina (10,12 g, 13,9 ml, 0,10 mol) em tolueno (150 ml) a 5-10QC durante a adição gota a gota de solução de cloreto de metanossulfonilo (11,46 g, 7,74 ml, 0,10 mol) em tolueno (50 ml) durante cerca de 1 hora. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, agitou-se durante 16 horas, acidificou-se por adição de ácido clorídrico 2M (30 ml) e em seguida tratou-se por uma das seguintes alternativas: (a) nalguns casos (preparações 1,2,4,5 e 8-10 a seguir apresentadas) obtiveram-se duas fases transparentes. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evapo-rou-se o solvente para se obter o derivado de metilsulfoni-lo como sólido. (b) Noutros casos (preparações 3,6 e 7 a seguir apresentadas) obteve-se uma suspensão a duas fases que foi convertida em fases transparentes por adição de acetato de etilo (100 ml) ou cloreto de metileno (100 ml) e aquecimento da mistura pa ra cerca de 35QC. Separou-se em seguida a fase orgânica, la vou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter o derivado de metilsulfonilo como sólido. (c) Em alguns casos (preparações 3 e 6), a redução do sólido por filtração da suspensão a duas fases produziu alguns dos derivados de metilsulfonilo como sólido, após lavagem com tolueno, e em seguida com água e secagem ao ar. O material restante foi obtido da fase orgânica no filtrado e lavagens utilizando o procedimento (a) acima referido.

Em geral os derivados de metilsulfonilo eram suficientemente puros para serem utilizados sem purifjL cação especial no procedimento de nitração.

Utilizando o procedimento geral acima re ferido, obtiveram-se os seguintes derivados de metilsulfoni lo: (Preparação 1): N-metilsulfonilpiperidina, como sólido, p.f. 46-48QC, com rendimento de 89% partindo de pipe ridina; (Preparação 2): N-metilsulfonilpirrolidina, como sólido, p.f. 68-70QC, com rendimento de 69% partindo de pirrc 17 (Preparação 3): (Preparação 4): (Preparação 5): (Preparação 6): (Preparação 7): lidina? 2-metilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, como sólido, p.f. 125-126QC (recristalizada de etanol), com rendimento de 84% partindo de 1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-metilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, co mo sólido, p.f. 77-78QC, com rendimento de 99% partindo de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; N-metilsulfonil-4-fenilpiperidina, como sólido p.f. 129-131QC, com rendimento de 74% partindo de 4-fenilpiperidina; N-metilsulfoniltiomorfolina, como sólido, p.f. 128-131QC, com rendimento de 91% partindo de tiomorfolina; N-metilsulfoniltiazolidina, como sólido, p.f. 75-78QC, com rendimento de 83% partindo de tia- zolidina; (Preparação 8): 2,6-dimetil-N-metilsulfonilpiperidina, como sólido, p.f. 59-62QC, com rendimento de 63,4% par tindo de 2,6-dimetilpiperidina; (Preparação 9): 2-metil-N-metilsulfonilpiperidina, como um óleo de 96% com rendimento de 2-metilpiperidina; (Preparação 10): 4-benzil-N-metilsulfonilpiperidina, como sólido, p.f. 91-939C, com rendimento de 92.2% partindo de 4-benzilpiperidina; (Preparação 11): 4-metilsulfonil-l-fenilpiperazina, como sólido, p.f. 181.5-183.5QC com rendimento de 93.2% partindo de 1-fenilpiperazina.

[Neste caso, o processamento necessitava de adição de água (100 ml) em vez de ácido clorídrico 2M, e cloreto de metileno (250 ml), seguido de aquecimento, para se obterem duas fases transparentes, a partir das quais se isolou o produto da forma descrita em (a)]; (Preparação 12): 4-metil-l-metilsulfonilpiperazina, como sólido, p.f. 94,5-95,5QC, com rendimento de 33,7% par-. tindo de 1-metilpiperazina.

* [Neste caso, o processamento necessitava da adição de NaOH 2M 18 ψ

(50 ml) em vez de ácido clorídrico 2M e cloreto de metileno (70 ml), seguido de filtração através de um leito de algodão para se obterem duas fases transparentes, a partir das quais se isolou o produto na forma descrita em (a)]. EXEMPLOS 13-18

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, obtiveram-se os seguintes compostos com a fórmula 1: (Exemplo 13): N-(nitrometilsulfonil)-3,4-desidropiperidina, com rendimento de p.f. 56.5-57.5QC (10:6 v/v etanol: água); microanálise, determina: C,35.3; H,5.0; N,13.4%; requer: C,35.0; H,4.9; N,13.6%; m/e 206 (M)+; (Exemplo 14): N-(nitrometilsulfonil)homopiperdine, com rendimento de p.f. 24%, p.f. 111.5-112.5QC (5:1 v/v etanol: água); microanálises, determina: C,38.0; H,6.3; N,12.4%; requer: C,37.8; H,6.4; N,12.6%; m/e 222 (M+H) ; (Exemplo 15): N-(nitrometilsulfonil)indolina, com rendimento de p.f. 19% 85.5-86.5QC (etanol); microanálises, determina: C,45.0; H,4.3; N,11.6%; CqH^q^O^S requer: C,44.7; H,4.1; N,11.6%; m/e (ionização química) 260; (M+NH4)+. (Exemplo 16): N-(nitrometilsulfonil)-2-metilindolina, com rendimento de 17%, obtida como óleo após cromatografia eluindo com 25% de acetato de etilo em 60-80QC petróleo; microanálises, determina: C,46.2; H,4.7; N,10.7%; C-^qH^^O^S. 1/4H2O requer: C,46.1; H,4.8; N,10.7%; m/e 255 (M+H). (Exemplo 17): N-(nitrometilsulfonil)-3,5-cis-dimetilmorfolina, com rendimento de 4%, p.f. 166-167QC (recristaliza da duas vezes de etanol); microanálises, determina: C,35.4; H,5.6; N,11.6%; requer: C,35.3; H,5.9; N,11.8%; m/e 237 (M+H).

Neste Exemplo o clorofórmio substituiu o 19

cloreto de metileno como solvente de cromatografia. (Exemplo 18): N-(nitrometilsulfonil)isoindolina, com rendimento de 10.7%, p.f. 179-180QC (etanol); microanãlises, determina; C,44.3; H,3.8; N,11.2%; re quer: C,44.6; H,4.1; N,11.6%; m/e 241 (M-H).

[Nota: *** utilizou-se nitrato de isobutilo em vez de nitrato de isoamilo].

Os derivados de metilsulfonilo com a fór mula V de partida necessários para os exemplos de cima foram obtidos da forma descrita em ligagão com os Exemplos 1-12 acima re feridos: (Preparagão 13) (Preparação 14) (Preparagão 15) (Preparagão 16) N-(metilsulfonil)-3,4-dihidropiperidina, como sólido, p.f. 56-58SC com rendimento de 60.4% partindo de 3,4-dihidropiperidina; N-(metilsulfonil)homopiperidina, como sólido, p.f. 44.5-46.5QC com rendimento de 83.4% de homopiperidina ; N-(metilsulfonil)indolina, como sólido, p.f. 65-65.5QC com rendimento de 96% de indolina. 2-metil-N-(metilsulfonil)indolina, como sólido, p.f. 51-52QC de 63% (obtido neste exemplo após cromatografia em sílica eluindo com 25% de acetato de etilo/éter de petróleo 60-80QC) a partir de 2-metilindolina. (Preparagão 17) cis-3,5-dimetil-N-(metilsulfonil)morfolina, como sólido, p.f. 158QC com rendimento de 53% (após uma recristalização de clorofórmio e após 2 recristalizações de etanol) a partir de 3,5--dimetilmorfolina que era uma mistura dos isóme ros cis e trans. (Preparagão 18): N-(metilsulfonil)isoindolina, como sólido, p.f. 131-132QC com rendimento de 96% obtido da forma seguinte:

Adicionou-se metanossulfonamida (4,8 g) em porções a uma suspensão agitada de 60% p/p de dispersão de hi dreto de sódio em óleo (4,0 g previamente lavada com éter de petróleo de 60-80QC para remover o óleo) em DMF anidra (80 ml). 20 * }

Agitou-se a mistura a 60QC durante 1 hora e em seguida à tempera tura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 1,2-di(clorometil)-benzeno (8,75 g) em porções durante 15 minutos e em seguida aque ceu-se a mistura reaccional a 60QC. Uma reacção isotérmica atrasada levou rapidamente â temperatura para 80QC. Após 2 horas a 60õC, deitou-se a mistura em gelo moído e removeu-se o sólido precipitado por filtração e dissolveu-se em clorofórmio. A solução obtida foi em seguida seca (MgS04) e evaporada para se obter o produto (9,5 g) como sólido. EXEMPLO 19 0 seguinte exemplo ilustra as formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto com a fórmula I, por exemplo um composto exemplificando atrás, ou um seu sal não-tóxico (em seguida referido como "composto X"), para utilização terapêutica ou profilática no hómem: (a) Comprimido I Composto X Lactose Ph. Eur Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) Estearato de magnésio mg/comprimido 100 182,75 12,0 2,25 3,0

(b) Comprimido II mg/ comprimido

Composto X Lactose Ph. Eur Croscarmelose de sódio Amido de milho Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v) Estearato de magnésio 50 223,756,0 15,0 2,25 3,0 21

(e) Comprimido III mg/comprimido

Composto X 1,0

Lactose Ph. Eur 93,25

Croscarmelose de sódio 4,0

Pasta de amida de milho (pasta a 5% p/v) 0,75

Estearato de magnésio 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula

Composto X 10

Lactose Ph. Eur 488,5

Estearato de magnésio 1,5 (e) Injecgão I (50 mg/ml)

Composto X 5,0 p/v

Solução de hidróxido de sódio 0,1M 15,0% v/v Ãcido clorídrico 0,1M (para ajustar o pH a 7,6) Polietileno glicol 400 4,5% p/v Âgua para injecções até 100% (10 mg/ml) 1,0% p/v 3,6% p/v 15,0% v/v (1 mg/ml tamponada a pH6) 0,1% p/v 2,26% p/v 0,38% p/v 3,5% p/v

(f) Injecgão II

Composto X

Fosfato de sódio BP

Solução de hidróxido de sódio 0,1M Âgua para injecções até 100%

(g) Injecgão III

Composto X

Fosfato de sódio BP Ácido cítrico

Polietileno glicol 400 Âgua para injecções até 100%

Nota

As formulações acima referidas podem ser • obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos da técni-. ca farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos en- 22

tericamente por meios convencionais, por exemplo para proporcionarem um revestimento de acetato ftalato de celulose. 0 ingrediente activo X pode também ser substituído pelo composto conhecido N-(nitrometilsulfonil)morfo-lina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

FÕRMULAS QUÍMICAS

S02CH2N02

II I. rmy. \ CH.

R so2ch2no2

III

S02CH2N02 23

IV

24

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um compos to com a fórmula I R- I R' 1 R' 2 3

CH 2 N ^ so2ch2no2 na qual Q é um heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4 a 7 átomos em anel, em que o fragmento que completa o anel tem 2 a 5 átomos, um dos quais é carbono, oxigénio, enxofre ou um grupo com a fórmula -NRa-, e os restantes átomos são carbono, Ra é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcanoilo(2-6C), trifluoroaceti- lo, fenilo, benzoilo ou fenilalquilo(1-4C), contendo opcionalmen te este último 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, trifluorometilo, alquilo(1-4C) e alcoxi(l-4C) 12 3- e R , R e R sao mdependentemente escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), fenilo, fenoxi e fenilalquilo (1-4C) , em que os últimos dos 3 radicais podem conter eles próprios 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo, trifluorometilo, alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C), 12 3. ou 2 de R , R e R situados nos átomos de carbono adjacentes ao anel e juntamente com os referidos átomos de carbono formam um anel benzeno fundido ao anel Q, contendo opcionalmente o próprio anel de benzeno 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de entre halogéneo e os valores anteriormente definidos para 12 3 R , R e R , e com a condição de que quando o fragmento que com- 12 3 pleta o anel Q tem 3 átomos então pelo menos um de R , R e R é hidrogénio, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, mas ex cluindo o composto N-(nitrometilsulfonil)morfolina e o seu sal de lítio, caracterizado por: a) fazer-se reagir uma sulfona com a fórmula V: 25 τ ί

ch2 \ so2ch3 12 3 - ~ na qual R , R e R e o anel Q têm as significações anterior es, com um nitrato de alquilo(1-5C) na presença de uma base forte, ou b) para um composto com a fórmula I que contenha um substituin-te hidroxi, desproteger-se um composto correspondente com a fórmula I mas em que o substituinte hidroxi foi protegido, e em seguida, para um composto em que Ra é alcanoilo, trifluo-roacetilo ou benzoilo, fazer-se reagir o composto correspondente em que Ra é hidrogénio com o agente acilante adequado, e quando se pretender um seu sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir o composto com a fórmula I com uma base adequada possuindo um catião não-tóxico. - 2i - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Ra é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, propilo, acetilo, propionilo, butiri-lo, trifluoroacetilo, fenilo, benzoilo, fenilmetilo, 1-fenileti-lo, 2-feniletilo e 3-fenilpropilo, contendo os últimos sais opcionalmente 1 ou 2 substituintes independentemente escolhido de entre flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, metilo, etilo, 12 3 isopropilo, propilo, metoxi, etoxi e propoxi, e R , R e R sao independentemente escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi, fenilo, fenoxi, fenilmetilo, 1-feniletilo e 2-fenilet_i lo, em que os últimos 5 podem opcionalmente conter 1 ou 2 substi^ . tuintes independentemente escolhidos de entre flúor, cloro, bro-* mo, iodo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, 26 *

12 3 metoxi, etoxi e propoxi, ou 2 de R , R e R situados nos átomos de carbono adjacentes ao anel e juntamente com os referidos átomos de carbono formam um anel benzeno fundido ao anel Q, contendo o próprio anel benzeno opcionalmente 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente de entre flúor, cloro, bromo, iodo e 12 3 os valores anteriormente definidos para R , R e R e com a condição de que quando o fragmento que completa o anel Q tem 3 ãto- 12 3 mos então pelo menos 1 de R , R e R e hidrogénio. - 33 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto em que o radical em anel Q é azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazin-l-ilo, tiazolidino, 1-azaciclohept-l-ilo, ou 1,2,3,4-tetrahidropiridin- -1-ilo, morfolino e tiomorfolino, a que se pode fundir um radi- 12 3 cal benzeno formado de 2 de entre R , R e R em átomos de carbo no adjacentes de Q, sendo o próprio radical benzeno opcionalmente substituído como definido nas reivindicações 1 ou 2 e o mem- 12 3 bro restante de R , R e R contem um substituinte opcional com qualquer das significações anteriores dadas nas reivindicações 1 ou 2. - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula II:

2

>S02CH2N02 27 II » na qual X e oxigénio, enxofre ou um grupo com a formula -NRa- ou um grupo com a formula -CHR - em que R e hidrogénio ou alquilo-5 6 (l-C) R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo(1-4C) localizado em qualquer átomo de carbono do anel com a excepção dos marcados com um asterisco (*) , n e m são independentemente 0 ou os inteiros 1, 2 ou 3, tais que em conjunto totalizam 1, 2 ou 3, (.) representa um grupo metileno do anel, e Ra tem qualquer das significações definidas anteriormente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, mas excluindo o composto N-(nitrome tilossulfonil)morfolina e o seu sal de lítio. - 5ã - Processo de acordo com a reivindicação 4 _ 4, caracterizado por se obter um composto em que R e hidrogénio, 5 g metilo ou etilo, e R e R são independentemente metilo ou etilq, localizado em qualquer átomo do anel com a excepção do marcado com um asterisco (*). Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula III:

III na qual um de A e B é metileno, etileno ou uma ligação directa e o outro é um grupo com a fórmula > N-SC^C^NC^, R é um substi^ tuinte opcionalmente presente num metileno no anel contendo A e B, sendo o referido substituinte opcional escolhido de entre qualquer dos valores definidos na reivindicação 1 ou 2 para r1 28
2 3 s 9 R e R isoladamente, e R e R são independentemente escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(l-4C) e halo géneo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter um composto em que A é metileno e B é um grupo com a fórmula ^N-SC^CE^NC^. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compos; tos: N-(nitrometilsulfonil)pirrolidina, 2-(nitrometilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, N-(nitrometilsulfonil)-3,4-dehidropiperidina, N-(nitrometilsulfonil)indolina e N-(nitrometilsulfonil)isoindolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 9â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingredjl ente activo um composto com a fórmula I quando preparado de acor do com a reivindicação 1, o composto N-(nitrometilsulfonil)morfo lina, e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente acei-, tavel. 29 A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 3 de Fevereiro de 1989, sob o nú mero 8902405.3. Lisboa, 2 de Fevereiro de 1990. © ASÍSBH ÇMSIiiL· 1>£ E3®?Tg5iSI£J&

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