PT93277A - Processo para a preparacao de novos derivados da piperidina com actividade anti-histaminica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da piperidina com actividade anti-histaminica Download PDF

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Antonio Toledo Avello
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Espanola Prod Quim Farm
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Description

FARMACÊUTICOS S.A, (FAES) "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA PIPE RIDINA COM ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-HISTAMlNICA"
INTRODUÇÃO A peaquisa de novos fármacoa anti-histamínicos centra-ae na síntese de antagonistas Hl puros que tenham maior afinidade para os receptores da histamina periféricos do que para os centrais, sendo esta propriedade tanto maior quanto menor for a facilidade do fármaco para atravessar a barreira hematoencefálica e quanto menor for, se existir, o antagonismo para outros aminais de relevância biológica·
Alguns derivados de 4-piperidinoalquilaminas foram descritos como possuindo uma elevada actividade anti--histamínica específica dos receptores Hl. (Padido de patente de invenção europeia N^ 88500050.5). A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de 4-piperidino-alquilaminas, úteis como anti-histamínicos e no tratamento de manifestações alérgicas.
Consiste em se fazer reagir um derivado acti-vo de um ácido carboxílico, ou o próprio ácido carboxílico, com uma piperidinoalquilamina para se obter uma carboxamida de fórmula geral I, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
II no qual: R-^ representa um radical alifático inferior comportando até 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, 1-metil-etilo ou butilo, alquilarílico de fórmula geral Ar-CH^ ou Ar-CH2-CH2, que Ar tem os seguintes significados; fenilo ou fenilo substituído por um dos radicais:
NH2, NHCOCH3, MHS02CH3, H02 e COOH; n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; m representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, e R3 representa um dos seguintes radicais; ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo, l-(lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo)-etilo, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4,4a,5,6,7,7a--hexahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4,4a,7,7a-tetra-hidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-nitro, ΙΗ-2-isoindolil--1,3(2H)-dioxo-4-amino, lH-pirrolil-2,5-di-hidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5-dioxo, 8-azaespiro/4,5/deean-8-il-7,9--dioxo, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-carboxi-3(2H)oxo 1,1-dió- xido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-3(2H) oxo-1,1-dióxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo-1,1-dióxido, 1,2-ben-zoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo-1,1-dióxido, 1,2-benzoi-sotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)oxo-1,1-dióxido, 1,2-ben-zoisõtiazol-2-il-6(metilsulfonilamino)-3(2H)oxo-1,1-dióxido, fenoxi, 4-metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-clo-ro-2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidro-xifenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3-aminofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxifenoxi antino, acetilamino, metilsulfonilamino, 1-amino-etilo, 1-acetilamino-etilo e l-(metilsulfonilamino)-etilo.
As 4-piperidinoalquilaminas utilizadas no processo de acordo com a presente invenção estão representadas pela fórmula geral
I A maior parte destas piperidinaminas sao com postos suficientemente conhecidos, descritos na literatura. Alguns não foram descritos, mas podem ser preparados mediante processos bem estabelecidos com bons rendimentos. Assim as U-piperidinoalquilaminas U-substituídas com radicais diferentes de ΕΓ-fenilmetilo e Ν-2-feniletilo preparam-se a partir das aminas primárias correspondentes e acrilato de dietilo tomando-se 4-piperidinonas-IT-substituídos ^Slpern, B. e colab., "J. Am. Chem. Soe." 80, 4916 (1958)7* - 4 -
Estes últimos compostos transformam-se em aminas de fórmula geral II pretendidas mediante métodos re-dutivos /R2 = Η, n =* 0; Harper, H. H. e colab., "J. Med* Chem*" 7, 729 (196417 ou mediante condensação com nitro-metano e posterior redução a amina 7R2 = OH; n =1: Regnier. G.,"Chim. Ther." 3, 185, (196917. A redução de 4-piperidinonas com NaBH^ e tratamento posterior dos 4-piperidinois resultantes com KCH transforma-se em 4-cianopiperidinas que se reduzem com L1A1H4 para se obter compostos de fórmula geral .(na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa o número 1)* A reacção de Wittig-Horner das 4-piperidinonas leva â obtenção das 4-piperidinoetanaminas de fórmula geral II (na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa o número 2).
Ho que diz respeito aos ácidos carboxílicos, utilizados e aos seus derivados activos, trata-se de compostos que se óbtêm com facilidade de acordo com os dados bibliográficos. A realização prática do processo de acordo com a presente invenção efectua-se mediante reacção de ácidos carboxílicos de fórmula geral R^-(CH2)m-C00H, com uma piperidinamina de fórmula geral II, para se obter os compostos de fórmula geral I.
Com vantagem, utiliza-se um derivado activo do ácido carboxílico, tal como o cloreto de ácido de fórmula geral R^-ÍC^^-COCl, ou ésteres alifáticos inferiores de fórmula geral R^-(CH2)m-C00R^ (na qual R^ representa um radical metilo, etilo ou 2-metoxietilo), mantendo-se essencialmente o processo descrito antes.
Os exemplos que se seguem servem exclusivamente para ilustrar o processo de acordo com a presente invenção para a preparação de compostos de fórmula geral I e, como tal, não podem ser considerados como limitativos da presente invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 CLORIDRATO DE 1.3-( 2H) -DIOXQ-N-A-C 2-FBNIL-ETIL) -4-PIPERI-DINIL7 -1H -2 -ISOINDQLACETAMIDA-.
Adiciona-se uma solução de 83 g de cloreto do ácido 1,3( 2H)-dioxo-lH-2-isoindolacético em 500 ml de tetrahidrofurano anidro, gota a gota, com agitação e arrefecimento externo, a uma solução de 65 g de l-(2-fenil-etil)--4-piperidinamina em 1500 ml de THF anidro. Filtra-se o composto sólido branco que se obtém ao fim de 2 horas a 20°C e lava-se com THF, para se obterem 120 g (86%) do composto pretendido. (P.F.: 225 - 228°C) ' (C^H^H^.HCl) . EXEMPLO 2
CLORIDRATO DE U-A-( 2-FEHIL-ETIL) -4-PIPERIDIITIL7-3-( 2H) --0X0-1.2-BENZ0IS0TIAZ0L-2-ACETAMIDA-1.1-DIOXIDO
Adiciona-se uma solução de 7,7 g de l-(2--fenil-etil)-4-piperidinamina em 150 ml de THF anidro a uma - 6 - suspensão, fortemente agitada, de 10 g de ácido 3(2H)-oxo--l,2-benzoisótiazol-2-acético-l,l-diôxido e 8,5 g de DCC em 150 ml de THF anidro. Agita-se a mistura reacoional heterogénea resultante durante 24 horas â temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida até à secura. Cristaliza-se o resíduo em etanol saturado com HC1, para se obter o composto pretendido com um rendimento de 70-75% (12 - 13 g). &.1.Í 250°0 (a)J (C22H25I304S.HC1).

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral Rx-N OII QCRfcH2)nNHC-(CH2)B-R3 (I) na qual R^ representa: um radical alifãtico inferior comportando até 4 átomos de carbono tal como me tilo, etilo, 1-metil-etilo ou butilo, um radical alquilarllico de formula geral ArCH2 ou Ar-CH2»CH2, em que Ar representa um radical fenilo ou fenilo substituído por um dos radicais: F, Cl, Br, I, CH3# C2H5, OH, OCH3, ococh3, cf3, nh2, nhcoch3, nhso2ch3, no2 e COOH, n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, -8 m representa ura número inteiro igual a 0r 1 ou 2, Rj representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R3 representa os seguintes radicais: ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo, 1-(ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo)-etilo, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4,43,5,6,7,7a--hexahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4,4a,7,7a--tetrahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-nitro, 1H-2--isoindolil-1,3(2H)-dioxo-4-amino, lH-pirrolil-2,5-dihidro--2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5-dioxo, 8-azaespiro^" 4,5 J7-decan-3-il-7,9-dioxo, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6-carboxi--3(2H)oxo-1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-3(2H)oxo--1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo- -1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo -- 1,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino--3(2H)oxo-1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6-(metil-sulfonilamino)-3(2H)oxo -1,1-diôxido, fenoxi, 4-metil-fenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-metil-fenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxi-fenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aiainofenoxi, 3-aminofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxi-fenoxi, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, 1-amino--etilo, 1-acetilamino-etilo e 1-(metilsulfonilamino)--etilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral
    na qual os símbolos R^ e m têm os significados definidos antes, com uma piperidina de fórmula geral
    na qual R^, R2 e n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente inerte tal como éter dietílico, dioxano, dimetilformamida ou tetrahidrofurano, na presença de um agente tal como DCC.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cloreto de ácido carboxílico de fórmula geral R^-(CHjJjjj-COCI com uma piperidina de fórmula geral II, em que os símbolos R^, R2, n, m e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente inerte tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano ou dimetilformamida, na presença ou não de uma amina alifática terciária tal como a trietilamina.
  3. 3, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éster alifãtico inferior de um ácido carboxílico de fórmula geral R^-(CH2)m-COOR4 (na qual R4 representa um radical metilo, etilo ou 2-metoxi-etilo) com uma 10-
    piperidina de fórmula geral II/ em que os símbolos R^, R2, n, m e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente inerte de ponto de ebulição elevado, tal como o tolueno, o xileno ou a dimetilformamida, na presença de peneiros moleculares de 4& ou de ácido p-tolueno-sulfõnico.
  4. 4, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um radical metilo, etilo, 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 0, m representa o número 0, r2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e representa um radical l/* ΙΗ-2-isoin- dolil-1,3(2H)-dioxo _7-etilo, 1-amino-etilo, 1-acetil-amino-etilo e 1-(metilsulfonilamino)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um radical metilo, etilo, 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 0, m representa o número 1, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R3 representa um dos seguintes radicais: -11- lH-2-isoindolil-l,3(2Η)-dioxo, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,43/5/6,7,7a-hexahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H) --dioxo-4-nitro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-amino, lH-pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5--dioxo, 8-azaespiro/* 4,5 J7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-carboxi-3(2H)oxo - 1,1-diõxido., 1.2- benzoisotiazol-2-il-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo-l,l-diõxido 1.2- benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)oxo-1,1--diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)— oxo - 1,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-(metil-sulfonilamino)-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, fenoxi, 4--metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro--2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3--aminofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxi-fenoxi, 3-metoxifenoxi, amino, acetilamino e metil-sulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de formula geral I -1 na qual representa um grupo metilo, etilo, 1-metil--etilo,.fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 0, m representa o número 2, R2 representa um. ãtomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R^ representa um dos seguintes radicais: lH-2-isoindolil-l,3 (2H)-dioxo, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a/7,7a-tetrahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo--4-nitro, ΙΗ-2-isoindolil-l, 3(2H)-dioxo-4-amino, 1H--pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5--dioxo, 8-azaespiro/' 4,5 _7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-carboxi-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo-1,1-diõxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)oxo - 1,1- -diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6-(metilsulfonilamino)--3(2H)oxo - 1,1-diõxido, fenoxi, 4-metilfenoxi, 4--clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, 3--hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3-aminofenoxi, 4--nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxi-fenoxi, amino, acetilamino e metilsulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor- -13-
    respondentemente substituídos. 7. -... Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa ura radical metilo, etilo, 1-metil--etilO/ fenilmetilo ou 2-feniletilo, n repre-senta o numero 1, m representa o número 0, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R3 representa um dos seguintes radicais: 1-Z" lH-2-isoindolil-l,3-(2H)-dioxo _7-etilo, 1-amino--etilo, 1-acetilamino-etilo e 1-(metilsulfonilamino)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.
  7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1/ para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um radical metilo, etilo, 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 1, m representa o número 1, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R^ representa um dos seguintes radicais: lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)- dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo--4-nitro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-amino, 1H--pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5-dioxo, 8-azaespiro/" 4,5 _7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2-benzoisotiazol -2-il-6-carboxi-3(2H)oxo - 1,1-dióxido, 1,2-benzoisotiazol--2-Í1-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol2-il-6--nitro-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6--amino-3(2H)oxo-1,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6--acetilamino-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol--2-Í1-6-(metilsulfonilamino)-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, fenoxi, 4-metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3--aminofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxi-fenoxi, 3-metoxifenoxi, amino, acetilaraino e metilsulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um radical metilo, etilo, 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 1,
    m representa o numero 2, representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e Rj representa um dos seguintes radicais: lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4-nitro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-amino, lH-pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2, 5--dioxo, 8-azaespiroiT 4,5 J7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-carboxi-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-3 (2H)oxo - 1,.1-diõxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo-1,1--diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)oxo -- 1,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6-(metilsulfonil-amino)-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, fenoxi, 4-metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3-aminofenoxi, 4--nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxi-fenoxi, amino, acetilamino e metilsulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 10 Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- -16- ração de compostos de fórmula geral I na qual representa um radical metilo, etilO/ 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 2, m representa o número 0, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R3 representa um dos seguintes radicais: 1-/" lH-2-isoindolil-l,3(2H)dioxo _7-etilo, 1-amino--etilo, l-acetilamino7etilo e 1-(metilsulfonilamino)--etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. 11í- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um radical metilo, etilo, 1-metil--etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 2, m representa o número 1, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R^ representa um dos seguintes radicais: ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4-nitro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-amino,
    lH-pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5--dioxo, 8-azaespiro/- 4,5 J7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-carfaoxi-3(2H)oxo - 1,1-dióxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-3(2H)oxo -1,1-dióxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-nitro-3(2H)oxo -1,1-dióxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-amino-3(2H)oxo-l,l-dióxido, 1,2--benzoisotiazol-2-il-6-acetilamino-3(2H)oxo - 1,1-dióxido, 1.2- benzoisotiazol-2-il-6-(metilsulfonilamino)-3(2H)oxo - - 1,1-dióxido, fenoxi, 4-metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro-2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4-hidroxifenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4- -aminofenoxi, 3-aminofenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitro- fenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxifenoxi, amino, acetil-amino e metilsulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre sponden temente substituídos.
  9. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo metilo, 1-metil-etilo, fenilmetilo ou 2-feniletilo, n representa o número 2, m representa o número 2, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R^ representa um dos seguintes radicais: -18-
    ΙΗ-2-isoindolil-l,3 (2H) -dioxo, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H) --dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)--dioxo-4,4a,7/7a-tetrahidro, ΙΗ-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo- -4-nitro, lH-2-isoindolil-l,3(2H)-dioxo-4-amino, 1H--pirrolil-2,5-dihidro-2,5-dioxo, l-pirrolidinil-2,5-dioxo, 3- azaespiroi" 4,5 _7decan-8-il-7,9-dioxo, 1,2-benzoisotiazol -2-il-6-carboxi-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol--2-il-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol-2-il-6--nitro-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6--amino-3(2H)oxo-l,1-diõxido, l,2-benzoisotiazol-2-il-6--acetilamino-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, 1,2-benzoisotiazol--2-Í1-6-(metilsulfonilamino)-3(2H)oxo - 1,1-diõxido, fenoxi, 4- metilfenoxi, 4-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-cloro--2-metilfenoxi, 4-acetoxifenoxi, 3-acetoxifenoxi, 4--hidrofenoxi, 3-hidroxifenoxi, 4-aminofenoxi, 3-amino-fenoxi, 4-nitrofenoxi, 3-nitrofenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-metoxifenoxi, amino, acetilamino e metilsulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 13.- Processo de acordo com uma das reivindicações 4 a 12, caracterizado pelo facto de compreender uma fase adicional que consiste em converter os compostos de fórmula geral I resultantes nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, espe cialmente o cloridrato, o bromidrato, o maleato, o tartarato,
    o citrato e o etanodioato.
  11. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os ácidos carboxllicos que se fazem reagir com as piperidinas N-substituldas serem os ácidos: 1,3(2H)-dioxo-lH-2-isoindolacético, 1,3(2H)-dioxo-lH-2--isoindolpropanoico, 1,3(2H)-dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro- -lH-2-isoindolacético, 1,3(2H)-dioxo-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro -ΙΗ-2-isoindolpropanoico, 1,3(2H)-dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro--ΙΗ-2-isoindolacético, 1,3(2H)-dioxo-4,4a,7,7a-tetrahidro--lH-2-isoindolpropanoico, 1,3(2H)-dioxo-4-nitro-lH-2--isoindolacético, 1,3(2H)-dioxo-4-nitro-lH-2-isoindol-propanoico, 1,3(2H)-dioxo-4-amino-lH-2-isoindolacêtico, 1,3(2H)-dioxo-4-amino-lH-2-isoindolpropanoico, 2,5--dihidro-2,5-dioxo-lH-pirrolacético, 2,5-dihidro-2,5- -dioxo-lH-pirrolpropanoico, 2,5-dioxo-pirrolidinoacitico, 2,5-dioxo-pirrolidinopropanoico, 7,9-dioxo-8-azaespi- ro/' 4,5 _7decan-8-acético, 7,S-dioxo-S-azaespiro/- 4,5 Jde can-8-propanoico, 3(2H)oxo-6-carboxi-l,2-benzoisotiazol- -2-acitico - l,l-di5xido, 3(2H)oxo-6-carboxi-l,2--benzoisotiazol-2-propanoico-l,1-diôxido, 3(2H)oxo-1,2- -benzoisotiazol-2-acêtico - 1,1-diõxido, 3(2H)oxo-1,2--benzoisotiazol-2-propanoico-l,1-dióxido, 3(2H)-oxo-6- -nitro-l,2-benzoisotiazol-2-acitico-l,l-diõxido, 3(2H)oxo--6-nitro-l,2-benzoisotiazol-2-propanoico - 1,1-dióxido,
    3(2H)oxo-6-amino-l, 2-benzoisotiazol-2-acético-l,l-diôxido, 3(2H)oxo-6-amino-l,2-benzoisotiazol-2-propanoico-l,1-diôxido, 3(2H)oxo-6-acetilamino-l,2-benzoisotiazol-2-acético - 1,1--diõxido/ 3(2H)oxo-6-acetilamino-l,2-benzoisotiazol-2--propanoico-1,1-diôxido/ 3(2H)oxo-6-(metilsulfonilamino)- -1,2-benzoisotiazol-2-acêtico-l,1-diôxido, 3(2H)oxo-6--(metilsulfonilamino)-1,2-benzoisotiazol-2-propanoico - 1,1--diõxido, fenoxiacitico, fenoxipropanoico, 4-metil-fenoxiacêtico, 4-metilfenoxipropanoico, 4-clorofenoxi-acético, 4-clorofenoxipropanoico, 4-fluorofenoxiacitico, 4-fluorofenoxipropanoico, 4-cloro-2-metil-fenoxiacético, 4-cloro-2-metil-fenoxipropanoico, 4-acetoxifenoxiacitico, 4-acetoxifenoxipropanoico, 3-acetoxifenoxiacitico, -3--acetoxifenoxipropanoico, 4-hidroxifenoxiacitico, 4--hidroxifenoxipropanoico, 3-hidroxifenoxiacético, 3--hidroxifenoxipropanoico, 4-aminofenoxiacético, 4--aminofenoxipropanoico, 3-aminofenoxiacêtico, 3-amino-fenoxipropanoico, 4-nitrofenoxiacêtico, 4-nitrofenoxipropanoico, 3-nitrofenoxiacético, 3-nitrofenoxipropanoico, 4-metoxifenoxiacitico, 4-metoxifenoxipropanoico, 3-metoxifenoxiacético, 3-metoxifenoxipropanoico, 2-aminoacético, 2-aminopropanoico, 3--aminopropanoico, 2-acetilamino-acético, 2-acetilamino-propanoico, 3-acetilamino-propanoico, 2-(metilsulfonilamino) -acético, 2-(metilsulfonilamino)-propanoico, 3-
    -(metilsulfonilaraino)-propanoico e 1,3 (2H)-dioxo-V ~ -metil-lH-2-isoindolacético.
  12. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de os cloretos de ácidos carboxílicos que se fazem reagir com piperidinas N-substituídas serem os dos ácidos carboxílicos compreendidos na reivindicação 14.
  13. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de os esteres alifáticos inferiores de ácidos carboxílicos que se fazem reagir com as N-piperidinas N-substitul das serem os ésteres metílico, etílico e 2-metoxi-etllico dos ácidos carboxílicos compreendidos na reivindicação 14.
  14. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de as piperidinas N-substituídas que se fazem reagir com ácidos carboxílicos ou os seus derivados reactivos serem: l-metil-4-piperidinoamina, l-etil-4-piperidinoamina, 1-(1-metiletil)-4-piperidinoamina, l-fenilmetil-4--piperidinoamina, 1-(2-feniletil)-4-piperidinoamina, l-metil-4-piperidinometanamina, l-etil-4-piperidinometamina, 1-(1-metiletil)-4-piperidinometanamina, l-fenilmetil-4--piperidinometanamina, 1-(2-feniletil)-4-piperidinometanamina, l-metil-4-piperidinoetanamina, l-etil-4- 3
    -piperidinoetanamina, χ-(l-metiletil)-4-piperidinoetanamina, l-fenilmetil-4-piperidinoetanamina, 1-(2-feniletil)-4- -piperidinoetanamina, 4-aminometil-l-fenilmetil-4--piperidinol, 4-aminometil-l-(2-feniletil)-4-piperidinol, 4-aminoetil-l-fenilmetil-4-piperidinol, 4-aminoetil-l--(2-feniletil)-4-piperidinol, 4-aminometil-l-metil-4--piperidinol, 4-aminometil-l-(1-metiletil)-4-piperidinol, 4-aminoetil-l-metil-4-piperidinol e 4-aminoetil-l--(1-metiletil)-4-piperidinol, Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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