PT93772A - Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer - Google Patents

Description

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Esta invento está no âmbito da terapia nsoplàstica e diz especifxcauiente respeito a agentes terapêuticos- e métodos para tratamento ds doenças neoplàsticas»

ANTEgEDENTES ,DQ.....PVENTO Há muitos agentes quimioterapeuticos disponíveis para o tratamento de doenças neoplàsticas« 0 projecto ou selecção de uma droga quimioterapeutica para o tratamento anti-nsoplàstico deve ter em consideração muitos íactarss5 dependendo do tipo de tumor da condição física do doente e da progressão do crescimento do tumor no doente.

Um conjunto de fsetores a considerar na selecção de um agente quimioterapêutico diz respeito à heterogeneidade dos tumores. Um tipo de tumor único pode conter muitas suh-populações de células neoplásticas com variações no cariotipo5 morfologia, imunogsnicidads5 ritmo de crascimento;, capacidade para a metasta-se e sensibilidade ao agente anti-neoplástico ou uma combinação de dois ou mais agentes anti-nsoplásticos CF. Calabres! et al? ligcheffi._..Pharmacol., 28, 1933-1941 <1979)3.

Outro factor a considerar na identificação de um agente quiiTiioterapeutico eficaz é o grau de selectividade do efeito citatóxico do agente para as células do tumor em relação às células normais do hospedeiro. Um objectivo da terapia quimioterapeutica efectiva é de obter a diferenciação máxima ou uma relação de s-electividade elevada nos efeitos ds morte das células ds uifi agente citotéxico para as células do tumor em relação às t

células normais* Os factares que afectam a sslectividada incluem o caudal ou riroo da dose aplicada, isto è, as quantidades de droga admnistrada durante um certo período de tempo* e os intervalos de tempo entre os ciclos tie dosagem quimioterapeutica» Um beneficio importante proveniente de uma relação de selsctivitíade elevada é a redução dos efeitos secundários associada com a quimioterapia5 tal como nausea, vómito.,, perda de cabelo* degeneração dos órgãos e dos ossos, envelhecimento prematuro ou morte*

Tendo hm vista o grande numero de factorss que determinam o tratamento quimioterapeutico eficaz da neoplasia* tem sido dificil identificar um agente quimico único que seja eficaz no tratamento clinico para produzir ou reduções significantes ou curar os doentes com cancro ts T* DeViia et al3 M* Enql* J* Med,, 288, 998-1006 (1973)3* Por exemplo, um agente anti-neoplástico que provou ser altaraente eficaz contra muitos tipos de tumores é a doKorubicina, também conhecida como adriamicina, A doxorubici-na* bem como outras drogas tipo antraciclina tal como daunorubi-cina, apresentam efeitos secundários de toxicidade cardíaca o que limitou, grandsraenta o uso destes agentes anfci-neoplás ticos* Nalguns doentes tratados com doxorubicina* a redução efectiva do cancro foi conseguida5 mas tal redução foi acompanhada por cardiomiopatias severas, e nalguns casos irreversíveis* Outros doentes do cancro, conhecidos por terem prableamas cardíacos e que poderiam ter sido tratados com sucesso com doxorubicin-a ou outras drogas tipo antraciclina3 foi-lhes proibido tal tratamento por causa dos efeitos secundários de cardiotoxicidade* A doxoru-taicina s a daunorubicina são também conhecidas por interferirem com o crescimento normal das células na medula óssea e na mucosa gastrointestinal CV* Ϊ* DeViia et al5 Câncers____Principies & t \

Practice nf Oncoloqy, 2nd Edn., J. !·*, Lippsncott Co=;! Philadelphia, Pa*·.. p» 313 <1985)3=

As reduções s curas mais eficazes dos tumores tem sida conseguidas pelo uso de quimioterapia combinada, isto é, o uso de dois ou mais agentes anti-neoplásticos sm conjunto* Tal combinação terapêutica pode fornecer efeitos ciiotòxicos máximos dos tumores dentro da gama de toxicidade tolerável pelo doente, s pode fornecer efeitos citotóxicos para um grande número de sub-populações de células dos tu®crss;, bem como travar ou suprimir o desenvolvimento de novas linhas de células resistentes dentro do crescimento do tumor. Há um grande número de agentes anti-neoplâsticos disponíveis para uso comercial? na avaliação clinica s na desenvolvimento pre—clinico, que poderiam ser seleccionados para o tratamento do crescimento de células tumarais com drogas de quimioterapia combinada. Tais agentes anti-neoplásticos caiem em diversas categorias principais, nomeadamente, agente tipo antibiótico, agentes de alqailaçáo, agentes anti—metabólitos, agentes hormonais, agentes imunelógicos, agentes tipo intsrferon e uma categoria de agentes variados. Um exemplo de um composto desta última categoria é o carbetimer o qual é um agente anti-nsoplás-tico que tem significants activídade citotóxica em ensaios clonogénicas CKisnsr et al, Proc* ASCO * 2. <Í983)3 e em patos nús portadores de uma variedade de tumores humanos EB. Ardalan et al, Câncer Research, 46, <1986)3» A redução dos efeitos secundários, sem uma perda substancial de acção citotóxica tumaral, tem sido conseguida por quimioterapia conjunta da neoplasía. Por exemplo, dentro do I ϊ

agente de categoria tipo sntibiótico;i certos compostos tipo antraciciina tem sido investigados em cOmbinaçSo com outros agentes anii-nec/plásticos* De particular interesse é o composto doKorubicinaP tipo antracic1ina3 o qual é eficaz no tratamento de leucemia aguda? linfornas malignos s certos tumores sólidos» A doítarubicina e o composto bispiperasinediona ICRF 1875 em combinação? tem mostrado fornecer efeitos secundários cardiatóxicos reduzidos juntamente com a manutenção da acção citotóxica do tumor» -

Continua a haver uma necessidade para combinações quimioterapêuticas as quias fornecerão acçáo cifcotéxíca numa grande variedade de tipos de células tumorais? ou nos tipos de tumores ma is resistentes5 juntamente com a redução dos efeitos secundários prejudiciais ou indesejáveis»

DESCRIcao DO INVENTO 0 tratamento da doença nsoplâstica ê fornecido por uma combinação terapêutica de quantidades terapeuticamente eficazes de um cDpDliniero citoprotector e de um ou ma is agentes anti-nso-plàstico de actuaçlo directa» A frase "copolimero citoprotector15 pretende englobar materiais poliméricos que apresentam efeitos de protecção normal das células na presença as um agente citotónico, nomeadamente9 um agente anti-neoplàstico com actividade na morte de células neoplásiicas bem como actividade na morte de células- normais do hospedeiro» Copolimeros citoprotectores eficazes sã'o fornecidos por copolimeros semi amidas semi imida dos quais o carbetimer é um exemplo especifico» A frase i!agente anti-nsoplás-tico de actuação directa" pretende englobar agentes anti-neoplásticos que exercem efeitos anti-neoplàstícos directamente sobre as células tumoraisj s,g»? por efeitos citostáticos ou citocidais» a não indirectamente através d© mecanismos tal como modificação da. resposta biológica. Um agente anti-neoplástico apropriado para uso nesta combinação terapêutica pode ser sslsccionado entre agentes tipo anti-mstabólito= agentes tipo aiquilação? agentes tipo antibiótico e outros agentes anti-neoplásticos citotóxica-ffiente eficazes. não classificàveis. A frase “combinação terapeuta.-cs.", conforme aqui usada,, pretende englobar s admnistrasSo do copolimero citoprotacfeor e um ou mais agentes anti-neoplásticos numa. maneira sequencial e englobar também a co-admnistração do copolimero citoprotecior e de um ou mais agentes anti-neoplásti-cos de maneira simultânea» A frase "terapeutieamente eficaz” é usada para qualificar as quantidades de cada componente usada na combinação terapêutica e pretende definir a quantidade tíe cada componente que5 em combinação,, cosegue o duplo objectívo de acçlo citotóKica do tumor e redução de efeitos secundários prejudiciais ou indesejáveis <i„ e»P uma “quantidade protestara eficaz” do copolimero citoprotector).

Tal combinação terapêutica pode também incluir o uso do copolimero citoprotsctor e um ou mais agentes anti-neoplásticos em conjunção com processos cirúrgicos3 tal como ressecção de órgãos? e/ou em tratamento de radiação com um -agente radioprotec— tor»

Uma vantagem chave de qualquer uma das combinações terapêuticas até agora descritas reside no efeito protscfcor da células do hospedeiro conseguido pelo copolimero citoprotector contra a seção citotóKica de outro agentes ou agentes presente na combinação terapêutica» Outra vantagem da combinação terapêutica deste invento reside na acfcividade -anti—neoplástica do copolimero ϊ Λ

citoprotectar5 tal como carbstimer5 a qual poda ssr aditiva a;i ou sinerqistica com,, as acçSes eitotóKicas tumorais dos outros agentes anti—neoplásticas na combinação»

mm.......SESCRíÇaD, PPSjreSENHQS A Fig, 1 é um gráfico que demonstra a capacidade de um carbetimar com uma dosa de 17ΦΘ mg/kg aplicada intraperitoneal-rnsnts para proteger contra LO,^ de adriamicina aplicada intravenosamente a ratos BDF., 5 com a admnistração do carbetimer meia hora antes da admnxstraçla da adriamicina, A Fig„ 2 é um gráfico que demonstra a capacidade de um carbetimer com uma dose de 5Φ® mg/kg aplicada Intravenosamente para proteger contra a toxicidade sub-aguda tíe adriamicina aplicada intravenosamente a ratos BDF^5 quando cada composto é aplicado concorrentemente, A Fig. 3 ê um gráfico que demonstra a capacidade de um carbetimer com uma dose de 25Θ mg/kg aplicada intravenosamente para proteger contra a toKicida.de sub-aguda de adriamicina aplicada intravenosamente a ratos BDF,? quando cada composta é ap1 içado concarrentemente = A Fig, 4 é um gráfico que demonstra a capacidade de um carbetimer com uma dose de 125 mg/kg aplicada, intravenosamente para proteger contra a toxicidade sub-aguda de adriamicina aplxcada intravenosamenta a ratos BDF» 5 quando cada composto é. aplicado concorrsntemente.

A Figa 5 é um gráfico que demo insira a actividade de um carbetime r aplicado5 COíB Vá.risS ODS©5*i{ 1Γ3 t rapei r i tensa. 1 fnsn te inibir o crescimento de um carcinoma em Ί 4 — t- - iisilld em células nu&anas da mama3 implantado sub—cu taneamen te,

ò S U»§3 Q r~-i&ΐ ÍCU CiU.e CiIrrΓΠJbrcl QC=.S \j r r'Cri.HKC Ά Pi, quando adicionado a adriamicinas não interfere com a actividade anti-neoplàstica da adriamics contra uma linha as tumores illfi C“51 implantados sub—cutaneamente em ratoss antes pelo contrário, q carbetimer aumenta a actividade anti-neoplàstica da adriamici-na«

DESCKluíSD Dfc. fALHADA DU IlMvEMTO

Uma familia de CDpoliiiisros citoorotectores é fornecida j·*? ϋ Γ »11* Si* í»! **"' ain idas copolimeros semi-imida formados μυΓ unidades monoméric as de Formu1a Is ca 3 s-Stiíl alnlua n semi· .íiiáUj

CH— CH 0=C C=0 I I + nx2 o-y e iria (I) * i

CH·

CH2 - CH2 - CH 0=C C=0 \ /

N

Z em que X é selsccionada entre hidrogénio -s alquiljS em que Y é seleccionsdo sntrs hidrogénio* amónio a catiões metálicos farma-ceuticamente aceitávsiss e em que Z é seleecionatío entre hidrogénio, amónio s catiões metálicos farmaceuticamente aceitáveis. As unidades ou grupos (a) e ífe> s-Io distribuídos juntamente com uma molécula continua de átomos de carbono substaneialmsnte linear. De cerca de 5% a 4©% destas unidades devem ser imids sendo o resto principalmente unidades semi-amida^. sai semi-carbo-xilato. Estas unidades podem ser posicionadas ao acaso dentro da cadeia s/ou ao acaso dentro do polimero. Uma pequena porção (menos que i©%> de um grupo carboxil monoamónio ou outro sal farmac uticamsnte aceitável e/ou um grupo dicarfooxilo pode também estar presente como pode acontecer a partir de anidrido que reagiu parcialmente ou que nlo reagiu durante a preparação destes compostos. Dos grupos derivatizados anteriores? o (a) grupo semi-amida. sal semi-carboxilato á de preferencia 5smi-a!nida5 sal semi-amónios e o íb) grupo imida é de preferencia imida não substituída.

Uma família preferida de copolimeros citoprotecteres semí-acnidas senji"i{iiida5 é fornecida por um copai ienera de pela menos um monómero olefina tendo de 2 a cerca de 4 átomos ds carbono e pelo senos um anidrido policarboxilico a.β-insaturado ·-10-

3____Ϊ i-.es iOO de ;4 .3. 1—Ιξ?Γ"\_ *3 C ie ò -átomos de carbono ? com um pSbO íno .1 ec: u 1 a r médio de cerca de 300 a. cerca, de 18ΘΘ,, e der i va.t i z a d o pa r a. obter mos ambos (a) q ru pos sem i-a® i d a ác i d o semi -car oohíIxco e (b 5 q rupos imida em que os referidos qrupos imida cocnp reendem de cerca de 5% em peso a cerca de 40¾ em peso do s re τ e r x dos grupos derivatÍ2ados5 ~ os derivados N—alquilados e derivados de sais catiénicos farmaceuticamente aceitáveis do treferido copa li mera derivatisado, tendo os referidos derivados- N—alquilados de Ϊ a 4 átomos de carbono nos substituintes alquila

Uma família firais preferida de cooolimeros semi-amidas mida ci Lg p r o tares é fornecida por c q 1**01 x fne ros I wl H i ΐΐ;-Λ J1*J ΐί ff: ££ T .¾ Π £S íS. etileno e snidr itio ffialeico de Fórmula. II s \ c\ ) v»0iuX ti SSi X'‘"'«MhcéíI 2.0 CH2 - CH2 - CH — CH-

I I o=c c=o

I I nh2 0-NH4

Cfe) imida nSo substituída (II) * jr

fts unidades3 grupos ou metades (a) e <h>* são distribuídas juntamente com uma molécula continua de átomos de carbono substancia imente linear» De cerca de 5% a cerca de 4Θ% destas unidades sSa de preferencia imida não substituída sendo o resto princlpalmente as unidades preferidas semi~imida3 sal ssmi-amó-nio,, Estas unidades podem ser posicionadas ao acaso dentro da cadeia ou ao acaso dentro do polímero* Uma pequena porçSo (menos do que 10%) do grupo carboKil ou dxcarboKÍl monoaménio pode estar presente ou pode derivar de anidrido que reagiu parcialmante ou que nSo reagiu durante a preparação destes compostos* ilais preferido é um copalimere semi-smidas semi-imida de Fórmula III g ch3 ___ -CH - I CH - CH2 I - ch2- -CH - l ch2 I 1 c=o 1 C=0 1 c=o I c=o 1 nh2 o — o 1 nh2 o — o NH® — B ΝΗ4Θ (III) C6H5-CH--CH — CH - CH2 - CH2

I I o=c c=o \ /

N H era que a relação entre a e B está na gama de cerca de ls2 a cerca de Ís5=

J

0 copalimero semi-smidas semi-imida citoprotsctor de Fórmula III é o carbetimer. o qual ê um polímero sintético solúvel em água, de pesa molecular selectivamente baixo, também conhecido pelos termos carboximamldato, NEP-137, M-Í37 e material palimérico POLIliA»

Os métodos de preparação dos eopolimeros de Fórmulas I-III sSo encontrados na Patente U = 3= Mo = 4,,255.537=, o teor da qual é aqui incorporada para referencia.

Uma primeira família de agentes anti-nsoplásiiccss que podem ser usados em combinação com o copolimero cítoprotector consiste em agentes anti-neoplâstico tipo anii-matabóliio,, Agentes anti-neoplásiico tipo anti-metabólito podem ser seieccio-nados entre o grupo formado por 5~FU~fifarínogénio5 ácida acanti-fólico, aminotiadiazol, brequinar de sódio, carmofur, Ciba--GeigyDCSP-SfSóP#, ciclopentil citosind, fosfato astearafco citara-bina3 conjugados citarabina, Lilly DATHF, ilerrel Oo» DDFC? ds2agusninâ3 dideoxicitidina, dideoxiquanosina, didox, Yoshitomi DMDC3 doxifiuridina, Wellcome EHNft, Merck & Co = EX-©15? fasarabi·-na5 f loxuridir.a, fosfato da fludarabinas 5-f luorouracil P N^--<2'--furanidil )-5-f luorouracil = Daiichi Seiyaku F0-I525 isaprcipil pirrolizina? Lilly LY-lSSói1Lilly LY-2646ÍB, sisetohenzaprim, meiatrexato. Wellcome MZpes5 norspsrísidinaj MCI M3C-1277Í6, MCI NSC“264S80s NCI NSC39Ò61, MCI MBC-612567= Warner-Lambert PALA, peniostatina, pirítrexima, piicamicina, Asahi Chemical PL--AC.,

Takeda TAC-788, tioguanina, iiazofurina, Erbamont 7XF, trimetre-xato, inibidores tirosina quinass, inibidores tirosina proteína quinase, Taiho UFT e uricitina»

Uma segunda fam.ilia de agentes anti-neoplásticos que pode ser usada em combinação com o copalimero eitoprotector consiste em agentes anti-neoplásticos tipo alquilaçao. Agentes anti-neoplásticos tipo alquilarão apropriados podem ssr ssieccio-nados entre o grupo formado por Shionogi 254~S_, análogos a Ido--fosfamida? altretamina? ana;:irDna? Boshringer Hannheim BBR—2207P bestrabucil5 budotitana? Wakunaga CA-102. earfooplatina,, carmusti-na= Chinoin-139P Chinoin-i53? clorambucil3 cisplatina., eielofos-famida, American Cyanamid CL--28ó5585 Sanofi CY-2333 cyplatato? Degussa D-19-384,, Sumimoto BACHP CMyr) 2S difeniIspiromustinaP diplatna citostática,, derivados distsmicina Erba3 Chugai DMA-· -2114Rj, ITI E09? elmustina,, Erbamont FCE~245175 estramustina fosfato de sódio., fotemustina3 Unimed G-ó~M5 Chinoin 8ΥΚΪ —Ι723Θ? hepsul~fam3 ifosfamidaP iproplatinas lomustina3 mafosf amida,, mitolactol5 Nippon Kayaku NK-121, MCI NSC-2è4395? NCI NSC-3422Í5, aKaIiplatina5 Upjohn PCMUS prednimistirias Proter PTT-II9,, rani-mastins,, sssíustina, SmithKline 8Κ&Ε~1Φ1772,, Yakult Honsha SN-22,, spirofflus-t.ins? Tanabe Seiyaku ΤΑ-Θ77,, tauromustinas temoEDloiíiida? teroKÍronas tetraplatina e trimelamol»

Uma terceira família de agentes anti-neoplásticos que pode ser usada em combinação com o copolimsro eitoprotector consista em agentes anti-neoplásticos tipo antibiótico,. Agentes anti-neoplásticos tipo antibiótico apropriados podem ser selec— cionatíos entre o grupo formado por Talho 4181-8s aclarubicina,, actinomicina D3 actinoplanona . Erbamont ADR-456, derivado asro-pl isinxna.j Ajinomoto AN~2í4l~II5 AjinomotD AN—3S anisomicinas Nippon Soda,, antraciclina, acino-micin-A,, bisucaberina3 Bristol--liyers BL—6859Ρ Bristol-Myers Β11Υ-25Θ075

Bristol-Myers BMY-25551s Bristol-Myers ΒπΥ-2ό66Θ5? Bristol-Myers BMY—2/557 s Bristol— Myers BiiY—28438,, sulfato de blsomicina,,

briostatin-í3 Taibo 0-!θ27Ρ cai ichesnicina5 cromoximicina,, Lacti-nomieina, daunorubicina, Kyowa Hakko BC-1®2„ Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-8SAs Kyowa Hakko 0ϋ89·~Α1? Kyowa Hakko DC92-B? ditrisarubicina B? Shionogi DOB—41? doKorubicina? dQKorubicina-fibrinogénio, elsamicin—Aj epirubicinas erhsiatina;, ssorubicina, esperamicin—AI 9 esperamicin—Alb, Erbamont 902-21954, Fujikawa Fl<-973? fostriecina5 Fujikawa FR~90ô4B25 glidobactinaP gregatin-Aj, grincamicinas herbimicina3 Itíarubieina3 iluòinas5 kazusamicina, kesarirhodinas, Kyowa Hakko KH-5539,, Kirin Brewsry i<FíiM-S602? Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6Í49, American Cyanamid LL-D491945 Hsiji Seika ME-2303? menogarily mitomicina, mitoxantrona5 SmithKline M-TAB, neoenactina 5 Wippon Kayaku Nl<-313;, Mippon Kayaku SRI International NSC-3577@4s oxalisina, axaurtomieina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A5 Tobishi RA—I5 rapamicina, rhizoxina, rodorubicinas sihanomicina,* siwenmicina. Sumi tomo 311-5887« Snow Brand SN-70ó5 Snow Brand SN-67 , sorangici-na-A3 sparsomicina, SS Pharmaceutieai SS-2102í?;; 3S Pharmaceutieai S~7313B3 SS Pharmaceutieai SS~9816B5 stefimici-na B, Talho 4181-2, talisomicina, Takeda TAIM-86BA, terpentecina, trirazina. tricrozarina As Upjhon U-739759 Kyowa Hakko ΙΙ0Ν-1ΘΘ28ΑΡ Fuj isawa U!F—34=05, Yoshitomi Y—25Θ24 e sorubicina»

Desta terceira familia de agentes anti—neoplásticos tipo antibiótico, prefere—se uma classe de compostos antraquino— na. E dentro desta classe antraquinona5 são mais preferidos os compostos tipo antraciclina. Os compostos antraciclina que são particularmente preferidos são aclarubicina, daunoruhicina. ditrisarubicinas doKorubicina? epirubicina ? ssorubicinas itíarubi~ cinas pirarubicina, rodorubicina e zorubieina.

fclstss compostos antraciclina sao tipicamente produzidos por uma bactéria do género Strsptomycetss- filternativaffientes os compostos antraciclina preferidos sSo representados pela Fórmula IVs

em que R‘ é salsccionadc entre hidrogénio5 alqu.il ? hidroKi ? hidroKialquil e haioalquilg e em que R“ é um ou mais grupos sslsecionados entre alquiir, hidroxi 3 hidroKialquil ,, alcoxi,, alquiltio, halo e carhoxi 1 ico = Mesmo mais preferidos s:So os ccsfflpostos antraciclina em que R" é seleccionado entre alquil e hidroxialquil,, e em que é alcoxi,

Ainda mais preferidos são os compostos antraciclina de Fórmula Vs

R1 (V) em que R é selecoionado entre alquii e hidroiixaiquxi * feis altamente preferidos são os compostos antraciclina em que R'^ é seieccionado entre meti 1,, etiI « n—propil, isoprooiI , n-buti 1, isobutil, sec-butil 5 terc~butil? n-pentil» iso~pentil5 neopentil, hidroximetil, hidroxieiil,, hidroKipropil 5 hitíroxihutii e hidroxi— pentil, liais altamente preferidos entre os compostos antraciclina é 3. doMorubicina e a daunorubicina, dos quais a doxorubi-cina â sspecialmente preferido*

Certos compostos dos agente anii—nsoplásticos tipo antraciclina acima mencionados tem sido apresentados como eficazes contra um grande numero ds linhas de células tumorais» Por exemplo, a doxorubicina ê eficaz no tratamento de leucemias agudasj 1 ifornas maliqnos„ doença ds Hodqkin , carcinoma do ovário,, carcinoma da mama, carcinoma de pequenas células pulmonares, carcinoma osteogénico, carcinoma de Ewing, carcinoma de tecido mole, adsnocarcinoma metastático da mama, carcinoma da bexiga, carcinoma foroncogénica, neuroblastoma* carcinoma mstastático da

tiróide, carcinoma endorostrium, carcinoma do testículo, carcinoma da. próstatas carcinoma da nuca... carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma gástrico e mieiorna das células da plasma,

Uma quarta família de agentes antineoglásticos que pode ssr usada em combinação com o copolimero citaprofcectar consiste numa familia de diversos agentes anti-neoplásticos seleccionados entre o grupa formada por alfa-caroteno, alfa—difluorametil—argi-nina, acitretina, Biotec AD~5? Kyorin AHC-52, alstonins, amonafida, anfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neo-plaston A5, antineoplaston AS2-1,, Henkel APB, glicinato de afidicolin, asparaginase, Avarol3 baccharin3 batracilina, benflu-ron 5 hencotript,, Ipsen-Beaufour BI1Í-23015, taisantreno5 Bristo--ríyers BMY~464815 Vestar barG-10, bromofosf amida, Wellcome BW—502, Wellcome BW-773, caracemida, cloreto de carcnetiasol, Ajinoniata CDAF, clarosulfaquinoMalona5 Chemss 0ΗΧ~2Θ533 Chesíes CHX—100s Warner-Lambert Cl—921,

Warner-Lambert Cl-937, Warner-Lambert 01-941,

Warner-Lambert 01-958, clanfenur, claviridenona3 ΙΪΜ composto 1259, ICN composto 471 i3 Contracan, Yakult Honsha CPT-íl, crisna-tol, curaderm, citochalasin B3 citarabíne, ciiocitin, Merz D-609, DABIS aialeatoj dacsrhasina, datei 1 iptinium , dídemnin-B, éter tíihaematoporphyrin, dihidrolenperona , dinalina, distamicina, Toyo Pharínar DH~3413 Toyo Pharmar 141-75, Daiichi Seiyaku DN-9Ó93, el Iprsbin s acetato de el liptinium, Tsumura. EPMTC, ergotamina3 etoposido, etretinato, fenretinido, Fujisawa FR-57704, nitrato de gálio,, qenkwadafnina. Chagai GLA-43? Sla.Ko 6R-63Í7S, grifolan WMF-5N3 heKadecilfosfacolina, Green Cross HO-221, homoharringto-niria, hidroxiureia, BTG ICRF—187= ilmofosina, isoglutamina, iso tre t inoina 3 Gtsuka Jí-36, Ramoi K-4773 Otsuka I<-7àC00Ma, «u.reha. Chemical K—AH, MECT Corp ΚΪ-8116 3 American Cyanamid L-623,

1 eukoregu 1 ina, linidamina, Lundbeck LU-23~ll25 Lilly LY-18à64:i., NCI (US) ΜηΡ, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-34©, raerbarona, derivados meracianina, metilani1inoacridina, Molecular Gensiics MBI-iSé, sninactivina, mitonafida, Hiitoquidona, mopida-mol , motretinida, Zenyaku Kogyo MST-lò, M--Cretinoil )amino ácidos, Nissíhin Flour Milling N-02I, N-dehidroalaninas -adiadas, nafaca-trom, Taisho NCU-190, derivado nocodasol ? Normosang, MCI NSC--145813, NCI NSC-3Ó1456, NCI NSC-604782, NCI NSC-9558©, octreoti-de, Ono 0N0-112, oquisanocina, Akzo Org-i0172, pancratistatin, passlliptina, Warner-Lambert P'D-115934, Warner-Lambert PD—131141., Pierre Fabre PE~Í@€>ÍS ICRT peptidea D, pirosantrona, polihaemata— porphyrin, ácido poliprsico, Efamol porphyrin, probimano, procar-basina, proglumida, Invitron protsass nexin I, Tobishi RA—7ΘΘ, racoxane, Sapporo Breweriss RBS, restriction-P, rstelliptina, ácido retinéico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RF5-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray BMANCS, SeaPharm SP-10@94, spatol, derivados spiraciclopropano, spirogermanium·.= Unimed, SS Pharmaceubical SS-554, strypoldinona, Stypoldiona, Suntory SUN Θ237, Suntory SUN 2071, syperéxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, iaxol, Teijin ΤΕΙ-Φ303, teniposide, thaii— blastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Tsxji.il TT-S2, KyQteja Hakko UCM-01, Kyowa Hakko UCiM—1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorsibina, vintriptai, vinsolidina, withanolides e Yamanouchi YM-534=

Exemplos de agentes radioprotectores que podem ser usados na combinação terapêutica deste inventa s3a AD-5, adchnon, análogas amifostina, detox, dimssna, 1-102, MM-159, N-dehidroala-ninas-aciladas, IGF-a Benentech, tiprotimad, amifostina,

WR-151327, FUT-187, cetoprof 0Π transdermal? nabumstona » supsróxi— do dismutase Chiron e superóxido dismutase Enson»

Os métodos para a preparação dos agentes anti--neoplásticos acima descritos podem ser encontrados na literaturaπ Os métodos para a preparação de doxorubicina, por exemplo, são descritos nas Patentes U»S» Nís» 3*59®»í?28 s Nd» 4„0!2„448,: o teor dos quais são aqui incorporados para referencia» fi admnistração do copolímero citoprotsctor e de um ou mais agentes anti-neoplásticos pode tomar lugar sequencialmente em formulações separadas ou pode ser efectuada por admnistração simultânea numa formulação única» Quer o copolímero citoprotsctor csu α agente anti-neoplástico, ou ambos, podem ser usados em combinação com uma formulação liposoma para admnistrar o copoli-mero ou o agente ao tumor em causa,, enquanto protegemos o tecido mais sensível dos efeitos tóxicos do agente anti-neoplástico. A admnistração pode ser efectuada por via oral, ou por injeeçSes intravenosas, intramusculares ou subcutâneas» A forruiaçlo pode estar na forma de um pilula grande, ou na forma de injacçao de soluções ou suspensões isotónieas estareis aquosas ou não aquosas» Eistas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pás ou grânulos estereis tendo um ou mais dlluentes ou suportas farmacsuticamente aceitáveis, ou um ligante tal como gelatina ou hidroxipropil-metil celulose, juntemente com um ou mais agentes lubrificants, preservativo, tensio-activo ou dispersante»

AVALIAÇÃO BI0LÓ6ICA

Uma combinação de carbetimer e adriamicina ídoxorubiei-na) foi avaliada para estudar a interseção do carbetimer com doMorubicina in vivo em ratos e modelos de ratas» .......i.

Avaliamos o efeito do carbetimer sobre a tonicidade adriamicina aguda em ratos BDF1 normais» Os ratos BDF.j normais foram tratados só com carbetimer com 17®® mg/kq x p„ P só com adriamicina com 21 mg/kg i= v= ou uma combinação das duas drogas, sendo o carbetimer aomnistrado meia hora antes da adriamicinâr: Os animais tratados com uma dose mortal de adriamicina morreram dentro dos oito dias após o inicio da terapia» Os animais tratados só com carbetimer ganharam peso e estavam todos vivos passados 3® dias» No terceiro grupo3 d pre-tratamento com carbetimer evitou a morte a qual teria acontecido da outro modo a partir de uma dose letal de adriamicina em todos os animais, A perda de peso foi insignificante no fim da experiencia» Qs dados são assinalados na Tabela I e em gráfico na Figura 1» j.

INTERACçSO DO CARBETIMER SOBRE A TOXICIDADE DA ADRIAMICINA EM RATOS BDF1 NORMAIS -Peso......dgs_RatQS.......(_%_de Jgmtrg.1...).

Dias Carbstimer Carbetimer 17Θ0 mg/kg após o sásinho Adriamicina i«p« ·* Adriamicina 21 tratamento 17ΘΘ mq/kq í„qs 21 mq/kq i.v. ma/kg i« v* Θ 100 100 100 2 1Θ5 ± 6 92 ± 4 101 ± 3 5 108 ± 4 79 ± 6 95 ± 4 7 112 ± 3 todos mortos 94 ± 3 10 114 ± 4 - 96 ± 4 15 116 ± 3 - 112 ± 6 20 120 ± 4 - 114 ± 8 25 122 ± 3 - 115 ± 6 30 123 ± 6 - 1.15 ± 7 EESerisQcia^l

Avaliamos o efeito do carhetimer sobre a toxicidade-adriamicina sub-aguda em ratos BDF- normais. Os ratos BDF.1 normais foram tratados ou só com adriamicina com 2i mg/kg i. v. ou com adriamicina com 21 mq/kq i. v« mais carbetimer 5ΘΘ mg/kg 1« v. dados concorrentemente. Os animais tratados com uma dose ϊ

mortal de adriamicina morreram dentro dos oito dias após o inic:o da terapia» us animais tratados com carbetimer e adriamicina morte foi evitada e o ganho de peso foi transitório nsiqniTi· LCll i t

Os dados são assinalados na dos animais e em gráfico na Figur pesos oriainais dos animais» em termos de percentagem A WS. V· -

Tabela II

ADRIAMICINA

CAKtíb i iFlbN KH i

BDF •sso ao= imas uia ao Hdrxamx' c ina 21 mq/kq i» '

Adriamicina 21 mg/kg i= Carbetimer com mg x = iq ± **? 24 i 7 j"t 19 0,9 21 X 0.. b ^ —t· . _ rj.-j ili. x / — 1 = zc k} ^ "r ò 16 u; ± Θ S ,.*·* » '*t 4. X todc ?s mortos 8 - 25 X ©?5

faxperiencia Ui

Avaliamos o adriamicina sub-aguda efeito do carbetimer sobre a toKicidade em ratos BDF* normais» Os ratos E‘DF, I l normais foram tratados ou só com adriamicina com 2:!. mg/kg i» v = ou com adriamicina com 21 mg/kg i* v» ma is carbetimer 25Θ mq/kg i. v» dados concorrentemente» Os animais tratados com uma dose mortal de adriamicina morreram dentro dos oito dias após o inicio da terapia» Os animais tratados com carbetimer e adriamicina a morte foi evitada e o ganho de peso foi transitório e insignificante» Os dados são assinalados na Tabela III em pesos absolutos dos animais s em gráfico na Figura 3 em termos de percentagem de pesos originais dos animais»

Ia.bg.Ia__l.il ΑΡΚ.ΙΑΑ?··01ΝΑ-±· ÇPmgJlMB^L.....RATQS^DFt

Peso dos animais Com) Só Adriana- Adriamxcina 21 mg/kg i, v„ crina -iais-

Dia 21 mq/kq i» v. Carbetimer com 25Φ mg i. y. 0 22 ± 1 22 ± 1 .“3 18 ± 1,2 19 ± Θ,8 aL 15 ± ®s9 18 ± 0.2 6 15 ± 0f4 17 ± 0,8 todos mortos 0 - 18 ± 13 2 1 *à - 19 ± lp® 12 - 21 !Í" @;!9

EUSÊT.ifOslã. IV

Avaliamos o efeito do carbetimer sobra a toxicidade adriamxcina sub-aguda sm. ratos BDF1 normais. Os ratos BDF1 normais foram tratados ou só com adriaíDicina com 21 mg/kg 1= vr. ou cosu adriamxcina com 21 mg/kg i» v. mais carbetimer 125 mg/kg iu v« dados concorrentements. Os animais tratados com uma dosa mortal de adriamxcina morreram dentro dos dei dias após o inicio da terapia. Os animais tratados com carbetimer s adriamxcina a morte foi evitada. 0 animais experimentaram uma perda de peso

X siqniíicante» mas começaram a recuperar o peso perdido pelo dia 0'::· dâduís ssd ãssinalsdos η« Tabela IV em ps sus sb isulutus dos animais e em gráfico na Figura. .γ 'Γ 0 r**~ ||i Γ";CT de per •peritagem de ρ e s □ s q r x g x n ·: ?..i.s dos animais.-. Tabela. IV ADRIAMXC1MA + CAR RFT1MFP _ PATng Peso dos ani Riaxs í Q Hf Ϊ Só Adriami- Adriamicina 21 mg/kg X a V a U IHâ —jnais— D X3 21 mq/kq i. v» C arbetimer com 1 25 ma X π V :: X 2·3 Ξ i 23 C Σ iS ± Θ,8 19 ± $, 8 4* í èj ~ li' r q ΪΒ i 057 6 15 x 04· 17 i 0 !{ 8 todos mortos tá 14 3 95 Ί 1 *f 0 5 Ò \um animal> 10 , 1 7 4· 0,4 12 - 18 ± 0,8

ir. >; os r x en c x a v

Ka c lj s nus foram in oculados com células tipo HTB 2&. LXÍILU 5 dias apòs a x π ot u 1 aç 3o do tumor 5 o tr atamenio foi iniciado só com sol uçao salina» ou o c \ arbet i mer COffl 1Q0 mq/kq intf 'aperi to™ nsaImante o.i.d., gu. α carbetimer 2&Φ mg/kg i.p. b«i.d,s ou o carbetimer 4ΘΘ mg/kg i.p. h,i-,d»3 ou o carbetimer ΒΘΘ mg/kg i.p, b.i.d. 0 tratamento continuou durante 55 dias, Medimos o tamanho do tumor com a ajuda de um compasso de corrediça. As doses de resposta que comparam o tamanho do tumor com a dose da carbetimer

Tabela V tó O\\i ΠX ‘*d> X. -¾ D S. bâO SbbinS 1 SQdb Π3. e e gráfico na Figura. 5 =

τ y

IríHLAM I ft-i)0 l~n RA IUS NUS

Tamanho do Tumor •7 C mm*" > 53 01í J Ç w.u Carbeiimer Carbetimer Li-s r εκ 77 ~C 2. íHS l'“ 5 *5v~Ka ur '«.V t u ’.· ' 1» J. IIKm í Dias adós salina 1 ©t> ;T;” / k Cf 200 ma/k0 400 mn / l·· f": sls%-ií Γ·. y 8Θ© mg/kg Tratarasnta sózinii CÍ X n p κ b r. X a U £ .—1 ji »1< a ;J 1; Lj π X n !; X „ p „ H *1 rj X e íi « i (, H n V‘j 0 Çi ® i© Ξ2 ± 2 9SJ. _2_ ~1 14 ± 4 1 1 H- ** 10 X ,3 15 29 ± 3 '?T 4- '*> 4. -5· .4 5 14 i 4 ?© òó X ·-!* cr*3> 4. ” ^50 X Ò :<B * / 3® x é> XD vJ-C? X à© ± 4 58 ± 7 -f* 6 /XH” 6 3@ 95 ± S 71 ± 6 óS ± 6 59 ± & 42 ± 7 T."“ OU 9S ± 6 89 ± 4 -7 9® + 4 45 ± 8 4’© "f .*'t*j T w 101 + B 9® Φ .4 .·· , 6 6© ± «,n 147 ± 6 x & 95 ± 6 84 ± •7 51 ± 7 5® •5 l^Tí^T JU *-9 J. &D X / 12© ± 6 97 ± 4 -f* Í3 / Λ —Γ ί 73 ± 6 186 ± 8 126 ± 6 Í30 ± 8 98 ± 9 101 ± 11

fcK.gerienc.ia. VI Ο5 ratos foram inoculados com mn milhão as células tipo MIA 051= A seguir5 os animais foram tratados com solução salina da control5 carbetimer sóeinho com 17®® mg/kg nos dias l-5? ou adriamicina com 1# mg/kg icV=3 ou adriamicina com 1® mg/kg i = v„ mais carbetimer com 17ΘΘ mg/kg i„p„ Os animais tratados com uma combinação da carhetimsr s adriamicina permaneceram vivos 4® dias após o tratamento,, A terapia de combinação forneceu maior redução do turnos do que o carbetimer sózinho ou adriamicina sózinha5 indicando que as duas drogas podem actuar em adição ou de maneira sinergistics para curar os tumores em ratos que os contenham» Os dados são assinalados na Tabela VI e em gráfico na Fiqura 6»

i .sb ela VI RATOS INOCULADOS 1 X 10° 1= TUHORAIS TIPO MIA C 51 P. COM CÉLULAS Dias Contra1 Carbetimer 1700 ma i» d » Adrismicina 10 mg/kg iBv= Sé no Dia 1 Adriamicina í® rng/ky iav, Sé no Dia 1 + Carbetimer 170® mg/ /ka ,i = p.= Só na Ma í 0~8 10® 100 100 10Φ 9-10 0 1 00 j 00 1 00 :11--26 0 100 100 100 27-29 0 0 80 1Θ0 3Θ-32 0 0 Θ 100 33-40 0 0 Θ 100 41-43 0 0 0 0 hflibora este invento tenha sido descrito em relação às execuções especificas5 ds detalhes destas execuções nlo devem ser entendidos como i imitações = Vários equivalentes, mudanças e? modificações podem ser feitas sem sair do espirito s âmbito deste

dsve cocnpresnder-se que tais e>;scuçS©s squivalsntes são parts oeste invente

Claims (1)

1. Reivindicações iã= - Processo para a preparação de uma composição9 caractericado por ss incluir na referida composição um copolimero citoprotector e um ou mais agentes anti-neoplásticos de actuação directa, estando o segundo copolimero citoprotector e o referido agente anti-neoplástico presentes numa gama de proporçSss de cerca de ísi até cerca de 200sla 2®, ~ Processo para a preparação de uma composição tís acorda com a Reivindicação ls caractericacio por o referido copolimero ci toprotector ser um copolimero semi-amidas semi-imida formado por unidades monoméricss de (a) grupo ssmi-amida5 ssmi-carboKilo de fórmulas

   CH CH 0=C C=0 I I . nx2 o-y+ e íb> imitía de fórmulas --CH2 - CH2 - CH- CH- 0=C C=0 \ / N 2 em que X é independentemente seleccionado entre hidrogénio e alquilou em que Y é seleccionado entre hidrogánio5 amónio e catiSes metálicos farmaceuticamente aceitáveis^ e em que Z é seleccionado entre hidrogénio,! alquilo5 amónio e catiSes matáli-cos fannaceuticainente aceitáveis = 3§. --· Processo para a preparação de uma composição as acordo com a Reivindicação 25 csracisrizado por o referido copalimero citopratector semi-amidas semi-imida ser um copolimero de pelo menos um monômero olefina tendo de 2 a cerca de 4 átomos de carbono e pelo menos um anidrido policarboKilico α?β—insatu-rado tendo de 4 a ò átomos de carbono,, tendo um peso molecular médio de cerca de 3ΘΘ a cerca de 18Θ© e submetido a derivação para se obter quer Ca) grupos seíai-amida? ácido semi-carboMilico quer <h> grupos imida em que os referidos grupos imida compreendem de cerca de 5% em peso a cerca de 4Θ% sm peso dos referidos grupos sujeitos a derivaçao.» e os derivados M-alquiiados e derivados sais catiónicos farinacauticamente aceitáveis do referido copolimero sujeito a derivação* tendo os referidos derivados N-alquilados de í a 4 átomos de carbono nos substituintes alquilo» 4ã» - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 3, caracterisada por o referido copolimero citopratector ser um copolimero semi—amidas semi-imida de etileno s anidrido maleico formado por Ca) semi-amida* semi—sal de amónio de fórmulas

   CH2 - CH—CH- I I o=c c=o l I + nh2 o-nh4 e íb> ifltida. não substituída de fórmulas --CH2 - CH2 - CH— CH C=0 0=C \ / N H acordo com a Reivindicação 45 caractsrisado por o rsfsridí copalímsro semi-amidas semi-amida ser de fórmulas CH- C6H5-CH- - CH— CH - CH2 - CH2I I o=c c=o\ / N H CH - CH - CH2 =0Θ - CH5 c=o c=oI I nh2 o NH Θ CH - CH2I I C=0 c=o 1 ‘θ nh2 0 u B NH, ™-Πϊ C| UríS 5, Γ0 i -z?.Ç cáΟ ET: *C!~6r A S lí ·Η"η:·Χ.-ΞΙ Htó Cf Slílf-B. Cf 0 CSClS. clíS 1 a Sl «t C!0PC!cf; && X n b s5 óâ« - Processo para a preparação tía uma composição de acordo com a Reivindicação 5-, csractsrizaon por o referido copolimero semi-amidas semi-imida ser o carbetimer. 7ã» — Processo para a preparação de uma composição de acordo cora a Reivindicação 15 caractericado por a referido agente anti-neoplástico ser um agente anti-neoplástico tipo anti-metaba 1 i to« Sã» - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 7, caractsrizado por o agente anfci-—neoplástico tipo anti-metabolito ser ssleccionado de entre o grupo formado por 5-FU-fibrinogênio3 ácido acantifólico, smino-tiadiaxolj brequinar sódio;! carsof ur 5 ciclopentil—citosina, estearato de fosfato de citarabinas conjugados de citarabina;i deeaguanina, didesoKicí tidina;i didesoKiguanosina s didoK» dosifiu~ ridina5 fa2arafaina? floxuridina, fosfato de fludarabina? S-fluo-rouraci! , N.,--<2"-furanidiI }-5-f luorouracii ? isopropil pirro-I i cina,, metobencaprim -;i metatresíato s norspermid ina ;i psn tos ta ti na s piritrejíima, plicamícinag tioquanina3 tiâcofurina» trimetrexatOg inibidores de tirosina—quinas©s inibidores de tirosina—proteina— -quinasSg e uricitina» 9§ - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 1 ? caracterisado por o referido agente anti-neoplástico ser um agente anti—neoplástico tipo alquilacão» altretamina 101= - Processo para a preparação de uma composição de acordo com e. Reivindicação 8S carac ter isado por o referido agente anti-neoplástico tipo alquilação ser seleccionado de entra o grupo formado por análogos de aido-fosfamida, anaxirona, bestrabucil5 budotitana., carbo?:ílatina? carmustina, clorambucils cisplatina? ciclofosfamida5 ciplatato, difenilspiro-mustina» diplatna citastática5 elmustina, estramustina fosfato de sódio P foteraustina,, hepsul-fam5 if osf aiuida,, ipropl atina ,_, lomustina? mafosfamidsj mitolactol? oxalíplatina= prsdnimistina5 ranimustina,, 5emustinaP spi romãs-1 ins ;i taurofflustina? tsmosolo-mida? teroxironâj tetraplatina e trimelamol» 111= - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação i5 caracterisatío por o referido agente anti-neoplástico ser um agente anti-neoplástico tipo antibiótico,, 121= — Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação li9 caracterisado por o referido agente anti-neoplástico ser um agente anti-neoplástico tipo antibiótico è seleccionado de entre o grupo formado por aclsrubici-na, actinomicina D5 actinoplanana, derivado aeroplisinina, antraciclinas acinD-micina-H,, bisucaberina? sulfato de bleomici-na? foriosiatin-1s calichemicina3 cromoximicina5 Lactinomicina? daunorubicinap doxorubicina5 doxorubicina-fibrinogénio5 slsaioi— cin-A,, epirubicinâj erbstatina3 esorubicina, esperamicxna-Ai,, esperamicina-Albp fostriecina3 glidobactinag gresatin—A? grinca-micina, herbimicina, idarubicina? iludinaSj kazusamicina,, kesa-rirhodinaSjí menogaril? mitomicinas mi toxan trona 5 neoanaetina,, oxslisina,, o?;aunomicinas peplamicina? pilatina, pirarubicina, porotramicina3 pirindamicina A? rapainicinas rhisoxina5 rodoru-bicinas sibanomicina,. siwenmicina 5 sarangicina-A s esparsosnicina ? estefimicina B3 talisomicinap terpentecina5 thrasina» tricross-rina A e sorubicina„ J.3ãu - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação I2? caraclsrizado por o referido agente anti-neoplástico tipo antibiótico ser um composto antra-quinona. 141= - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 13s caractsrizado por o referido composto aniraquinona ser um composto antraciclins,, 131=, - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 14? caracterizado por o referido composto antraciclins ser um composto seleccionado entre o grupo formado por aclsrubicina5 daunorubicina5 ditrisarubicina, αοκο-rubicina3 epirubicina5 esorubicina3 idarubicina» pirarubicina5 rodorubicina e zorubicina» lál= Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 14= caracterizado por a referido composto antraciclina ser produzido por uma bactéria do género Straotomvcetes» -· Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 14s caracterizado por o referido composto sntraciclina ser de fórmulas

   ο

   -Ο ΝΗ, ^ρΐ Sfft que R1 é seleccionado de entre hidroo.énicj? alqu.iIo, hidroKi, hidraxialquilo e ha 1 oalquilos s em que R'~ g uir ou -nais cjrupos -Ξ-eleeeionados de entre alquilo., hidroKi, hidraxialquilo, alcaxi, a 1 q u i 11,1 o h ha 1 o e c a r fao x .111 c o ,, de umíSí composição cie , caractsrisado por K ser s e 1 e c c x o í—·. xxaiquilo, e por K~ •:rt. i r aic: G >i X n -acorda coíis a Heivindicarão nado de entre alquila e hic de uma t Q{|j Πϊ ί^". 4. ζ! Sii oe ad O PC 5Γ o reter •ido 1 VíS„ - Processo para a preparaç? acordo com a Reivindicação 18, caractsi composto sntraciclina ser de fórmulas ^ .-

   em que R é ssisccicnado ds entre alquilo e hitíroxialquilo, 2®àc - Processo para a preparação de uma composição ds acorda de acorda com a. Reivindicação 195 csractsrizado por ser ssisccionado de entre metilo5 etilo* n—propiio, isopropilo, n-butila» isabutiloj sec-hutilas terc-butiios n-psntilo5 iso-pen-tilo? necpentila, hidroKimetilOj bidroKietilo5 hidroKÍpropilo5 hidroxibutila e hldroxipentilo,, - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 2Θ5 caracterisado por o referido composto antraciclina ser a daunorubic ina = 22â, ~ F^rocesso para a preparação ds uma composição ds acordo com a Reivindicação 2Θ? caractsrissdo por o referido composto antraciclina ssr a doxQrubicinaB 23d — Processo para a preparação de uma composçSo de acordo com a Reivindicação ls caracterisado por o referido agente antinsoplâstico ssr seleccionado de entre o grupo formado por aifa-carotsnop ' alfa-dif liÃoroffietil“arginina5 aci irstina,,

   alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, anquinomicina, glicinato de afidicolina, asparaginass, bacsrina5 batraciiina, benfluran, osncotript, hisantreno, bromofosfamiria, caracemida, cloreto de carmetiazol, c1orosu1faquiηoκaIona3 claníenur, clavi-ridenona, crisnaiol, curaderm, citocalasina B, citarabina, c i toei tina 5 dacarbazina, dateiiptínio, didemnina—B, éter di—hema-ioporfirina, di—hidrolenperona, dinalina, distamicina, elprabina, acetato de eliptínio, ergotamina, etoposido, etretinato, fenreti-nido, nitrato de gálio, genkwadafnina, hexadecilfosfocolina, homo-harringtonina, hidroxiureia, ilmofosína, isoglutamina, isotretinoina, leukoregulina, linidamina, maricina, merbarona, derivados merocianina, metilanilinoacridina, minaeiivina, mi tona-fida 3 mitoquidona, mopidamol, motretinida, N-íretinoilíamino ácidos, N-de—hidroalaninas—aeiladas, nafasatrom, derivado nocoda-sol, octreotide, oquizanocina, pancratistatina, pazel1iptina, piroxantrona, poli-hematoporfirina, ácido polipreico, probimano, procarbazina, proglumída, razonano, retsliptina, ácido retinoico, espatol, derivados de espirociclopropano, esplrogermânio, estripoldinona, superóxido dismutase, taxai, tsniposida, tali-blastina, tocotrienol, ukrain, sulfato de vinblastina, vincris— tina, vindesina, vinestramida, vinorelhina, vintriptol, vincoli-dina e withanolides. 24â.. - Processo para a preparação de uma composição, csractsrizado por se incluir na referida composição carbetimer e doKorubicina. e 25§» ~ Processo para a preparação de uma composição acordo com a Reivindicação 24, caracterizado par a doxorubicina estar presente na referida composição numa quantidade terapeuti-amente eficaz para afectuar a redução da neoplasia num doente.

   o carbetimer estar presente na referida composição numa quantidade eficaz para reduzir os efeitos secundários prejudiciais ou indessjáveis no doente» 261» - Método para o tratamento de neopiasia»a referida neoplasia é uma doença selecc.tonada, nomeadamente, a partir do grupo formado por leucemias agudas, iinfamas malignos» doença de Hodgkin, carcinoma do ovário, carcinoma da mama, carcinoma das células pulmonares pequenas, carcinoma osteogénico, carcinoma de Ewing, carcinoma de tecido mole, adenocarcinoma metastático da mama, carcinoma da bexiga, carcinoma broncogénico, neuroblastoma, carcinoma metastático da tiróide, carcinoma do endométrio, carcinoma do testículo, carcinoma da próstata, carcinoma da nuca, carcinoma da cabeça e do pescoço, carcinoma gástrico e mieloma das células do plasma num doente afectado pela terapia, caracte-rizado por compreender a admnistração ao doente de uma quantidade citotóxica eficaz de um agente anti-neoplástico e a admnistraçSo ao referido doente de uma quantidade de carbetimer protectora eficaz para reduzir os efeitos secundários adversos associados com o referido agente anti-neoplástico, sendo a proporção de agente anti-neoplástico para carbetimer de 1s1 a ίι2Θ® e sendo a administração dos primeiro e segundo componentes quer sequencial quer simultânea» Ξ7!» — Método de acordo com a Reivindicação 26, carac— tsrisado por o referido agente anti-neoplástico ser um agente anti-neoplástico tipo antraciciina» 281» - Método de acordo com s Reivindicação 27, carac-terizado por o referido agente anti-neoplástico tipo antraciciina ser ssleccionado de entre o grupo formado por aclarubicina, s7? s7? spirubicina, daunarubicina^ ditrisarubicina, dcKorubicina5 SBormHicinSj idaruhicina? piraruhicina, rodorubicina s sorubi- •ac Método de acordo coo a Reivindicação vtí tarisado por o referido agsni-s anti—neoplástico tipo antraciclina ser a doKoruhicina*

   RUA VlCTOn CCRDSN, 10-A, 1.* 1200 LISBOA