PT94044A - Processo para a preparacao de derivados de benzopirano - Google Patents

Description

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Este invento dis respeito a certos novos compostos, em particular novos derivados 4-(aminotiocarboni1 e aminocarfaonil)--benzopirano, tendo um actividade r@laxante sobre os músculos lisos, a processos para a sua preparação, a composições contendo tais compostos e ao uso de tais compostos e composições em medicina.

Os Pedidos de Patente Europeia Nos. 76075, 93535, 95316, 107423, 120426, 126311, 126350, 126367 e 138134, descrevem certos derivados de benzopirano tendo inter alia actividade anti-hiperfcensiva» A EP-A-176689 também divulga que certos derivados de benzopirano são úteis para o tratamento de inter alia perturbações da sistema respiratório.

Um grupo de novos derivados 4-benzopirano foi agora descoberto o qual tem surpreendentemente uma actividade relaxante sobre os músculos lisos, e tais compostos são portanto potencialmente úteis como broncodilatadores no tratamento de perturbações do aprelho r espiratório, tal como obstrução reversível das vias aéreas e asma, e também no tratamento de hipertensão. Tais compostos estão também indicados como sendo de uso potencial no tratamento de perturbações associadas com a contracçlo dos músculos lisos do tracto gastro-intestinal, útero ou do tracto urinário incluindo α ureter. Tais perturbações incluem, respecti-vamente, a síndroma do intestino irritável e a doença diverticu-lar? o trabalho de parto prematuro? a incontinência? a cólica renal e perturbações associadas com a passagem de pedras do rim. Eles estão também indicados como sendo de uso -potencial no tratamento de perturbações cardiovasculares diferentes da hiper— tensão, tal como insuficiência cardíaca congestiva, angina, doença vascular periférica e doença vascular cerebral? e também no tratamento e/ou profilaxia de perturbações associadas com

hipertensão pulmonar e de perturbações associadas com a insuficiência cardíaca direita»

Estes compostos são também indicados como tendo uso potencial como anti—convulsivos no tratamento de epilepsia.

Por consequência, o presente invento fornece um composto de fórmula (í)s

ou, quando apropriado, de um seu sal, éster ou amida farmacêuti-camente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável ? em que X representa 0 ou S$ Y representa N ou M+-0~ ou uma porção CR-, em que R-_ é como f ' adiante definida? Z representa Q, CHU,, NR, S(0>n ou Z representa uma ligação? R representa hidrogénio, alquilo ou aiquilcarbonilo; 6 -

R1 e R„ representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo; ou J. .ιί R1 e R2 rePresenta{n» em conjunto, uma cadeia polimetileno ^„7! R^ representa hidrogénio, hidroxi, alCDKi ou aciloxi; é hidrogénio; R,- é hidrogénio ou R- e Rc, em conjunto, representam uma ligação; D *{· vJ' R, representa hidrogénio, alquilo substituído ou insubstituído, õ alcoxi, cicloalquilo C^_g, hidroxi, nitro, ciano, halo, formilo, carboxi, um grupo de fórmula RaT^-, RdRcNT~, RarwNH~, R^CO.O-, RdCS.O-, Rd < OH)CH-, Rd<8H)CH-, RdCÍ“H.GH)-, RdCÍ=N»NH2>- ou alquenilo faeultativamenta substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano; quando Y representa CR^, Ry ê independentemente seleccionado a partir das variáveis anteriormente mencionadas em relação a R^ desde que pelo menos um ds R& ou R^ seja diferente de hidrogénio; _ j j j R representa Ra ou R0~ e Ra representa alquilo substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído ou heteroarilo substituído ou insubstituído, em que os substituintes facultativos para Rd são até 3 substituintes seleccionados a partir de alquila, alcosi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro e ciano;

Rd e Rc representam cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo ou alquilcarbonilo; T representa uma ligação ou T1, T1 representa -CS- ou T2 e T2 representa -C0-, -S0- ou -S07- e

Rg representa hidrogénio, alquilo, ou arilo substituído ou. insu-bstituídop R^ representa hidrogénio ou alquilo,, arilo substituído ou insubstituí do ou R„ e R0, em conjunto, representam um grupo polime- Q T * tileno C-r -,s e 3—77 n representa 0, 1 ou 2%

Adequadamente X representa 0.

De preferência X representa S»

Adequadamente, quando Y é N ou M -0 , R, ê hidrogénio»

O "·

Adequadamente, Y é N ou M -O .

Adequadamente, Y é CRy.

Adequadamente, quando Y é CR7, um de e Rj representa hidrogénio, e o outro ê seleccionado a partir de alquilo substituído ou insubsiituído, alcojíi, cicloalquilo 0_, , MdroKi, •«? *W 4 δ i nitro, ciano, halo, formilo, carboxi, um grupa de fórmula R T RbRc NT-5 RaT2NH-, RdC0»0-, RdCS.O-, RdíOH)CH-, Rd(SH)CH-, RdC(=N»0H>-, RdCí==N»NirL-,>— ou. alquenilo facultativamente substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, em que Ra, Rb, Rc., Rd, 1 T, T e T*~ são como definidos em relação à fórmula ÍI).

Favoravelmente, um de R^ e Ry representa hidrogénio e α outro é seleccionado a partir de alquilo, alquilo substituído, nitro ou ciano»

De preferência representa hidrogénio»

De preferência R., representa alquilo, por exemplo etilo, fluoroetilo, por exemplo pentafluoroetilo, ciano..

Em particular representa ciano,,

Ouando R6 °u R-, representa um grupo alquilo substituído, os substituintes adequados incluem um ou mais de entre halogénio, hidroxi, alcoxi, tiol, nitro, ciano, e alquilcarboni-lo, especialmente halogénio, em particular flúor»

De preferência, Rj e Rj são ambos alquilo Cj_£, e em particular R» e R.-* sSo ambos meti lo» JL «L*

De preferência, R^ representa hidroxi.

Adequadamente, e Rg representam, cada um, hidrogé-π xo #

Adequadamente, e Rg representam, cada um, uma ligaçlo.

Adequadamente Rg ou representa hidrogénio, alquilo fenilo ou fenilo substituído.

Valores privilegiados para Rg ou incluem, alquilo ou fenilo e especialmente alquilo ou fenilo.

De preferência, Rg representa hidrogénio.

Valores preferidos para R^ incluem alquilo Cj_^ ou fenilo

Valores adequados para o alquilo C,_6 de R^ incluem metilo, etilo, propilo e butilo, servindo como exemplo o metilo e o butilo»

Quando RQ ou R^ representa arilo substituído, é de preferência, fenilo substituído, especialmente fenilo mono-subs-tituído, por exempla fenilo 4--sub5tituído» 33a exemplos de substituintes halogénio e alcoxi, são exemplos específicos de R_

CJ e R„ o 4-fluorofersilo e o 4—metoxifenilo. v

De preferência, Z representa 0»

Grupos heteroarilo adequados incluem grupos heteroarilo monocíclicos, com 5 ou é membros, ou bicíclicos, com 9 ou 1© membros, de preferência grupos heteroarilo monocíclicos, com 5 ou b membros»

Grupos heteroarilo monocíclicos, com 5 ou b membros, ou bicíclicos, com 9 ou 1© membros, preferidos, são aqueles que contêm um, dois ou três heteroátomos que são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre e que, no caso de haver mais de um heteroátomo, são iguais ou diferentes»

As porções heteroarilo monocícLiças, com 5 ou 6 membros, adequadas, incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo e tiadiazolilo, e piridilo, piridasilo, pirimidilo, pirazilo e triazilo» Exemplos preferidos de grupos heteroarilo, com 5 ou b membros, incluem furilo, tienilo, pirrilo e piridilo, em particular 2- e 3-furilo, 2- e 3-pirrolilo, 2- e 3-tienilo, e 2-, 3- e 4-piridilo.

As porções heteroarilo bicíclicas, com 9 ou 10 membros, adequadas, incluem benzofurilo, benzotienilo, indalilo e indazalilo, quinolilo e isoquinalino, e quinazonilo» Exemplos preferidos de grupos heteroarilo, com 9 ou í& membros, incluem 2~ e 3-foenzafurila, 2- e S-faenzotienila, e 2- e 3-indolilo, e 2- e 3-quinalilo»

Srupos arilo adequados são grupos fenilo ou naftilo.

Substituint.es apropriados para qualquer grupo arilo incluem um ou mais grupos ou átomos seleccionados de entre alquila, alcaxi, hidroxi, halogénio, fluoroalquilo, nitro, ciano, carboKi ou um seu éster, alquilcarfaoniloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, amxnocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo ou dialqu i1aminocarboni1o.

Em qualquer grupo arilo facultaivamente substituído, ou grupo heteroarilo facultativamente substituído, o número de substituintes preferido é 1, 2, 3 ou 4»

Os substituintes preferidos para qualquer grupo arilo ou heteroarilo substituído incluem metilo, metoni, hidroxi, cloro, fluoro, nitro ou ciano»

Quando aqui usado o termo "halogénio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo? de preferência flúor»

Srupos alquilo apropriados, ou grupos alquilo fazendo parte de outros grupas tal como na grupa alcoxi, são os grupas alquilo em especial os grupos alquilo C^_£, por exemplo, os grupos metilo, stilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo» - 11 -

A menos que mencionado em contrário, os aubstituintes facultativos adequados para qualquer grupo alquilo incluem aqueles substituintes que foram indicados para o grupo arilo»

Srupos alquenilo apropriados são grupos em dl» X jim especial grupos alquenilo C„ ,»

Srupos alquinilo apropriados são grupos em especial grupos alquinilo

Srupos aciloxi apropriados incluem grupos alquilcarbo-niloKi em que o grupo alquilo é como anteriormente. definido.

Sais apropriados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula Π) incluem sais de adição de ácidos e sais de grupos carboxi.

Exemplos de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula ÍI) incluem sais de adição de ácidos de grupos amino facultativamente substituídos, tais como os sais hidrocloreto e hidrobrometo, Dever-se-á ter em consideração que quando Y, no composto de fórmula (I), representa N,. então a porção piridina resultante pode producir sais de adição de ácidos, tais como os sais hidrocloreto e hidrobrometo.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos carboxi incluem sais metálicos, tal como sais de metais alcalinos, ou sais de amónio facultativaroente substituído, ésteres farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem ésteres de grupos carboxi e imino-ésteres da porção -C(»X)NR8Rç.

Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis de grupos carboxi são ésteres tais como ésteres de alquilo

Exemplos de imino-ésteres farmaceuticamente aceitáveis da porção -C(=X)NR' R„ são imino-ésteres de fórmula ~CÍ=NR^)OR^ em

O T que Rp é alquilo ou fenilo e R"* é alquilo

Exemplos de amidas farmaceuticamente aceitáveis de grupos carboxilo incluem amidas tais como amidas de fórmula <5 4“ cr Ί* -CG.NR'R em que R"' e R~ representam cada um, independentemente, hidroaénio ou alquilo C,

Os compostos de fórmula (I) podem também existir na forma de solvatos, de preferencia hidratas, e o invento estende--se a tais solvatos.

Os compostos de fórmula ÍI), podem existir na forma de isómeras ópticos» Por exempla a quiralidade está presente nos compostos de fórmula ÍI) em que RT é hidrogénio, hidroxi, alcoxi ou aciloxi e e/ou Rg ê hidrogénio e naqueles em que e são diferentes» 0 presente invento estende-se a todos os isómeros ópticos dos compostos de fórmula <I) quer na forma de isómeros individuais quer de suas misturas, tal como racematos»

Os compostos de fórmula <I> podem também existir em formas isoméricas geométricas, sendo todas elas englobadas no presente invento, incluindo aquelas em que a porção x«c-nr8r9 e R-r estão dispostos quer mutualmente cis em relação um ao outro, quer, de preferência, mutualmente trans em relação um ao outro»

Exemplos particulares de compostos de fórmula Cl) incluem os compostos preparados nos Exemplos a seguir» 0 presente invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (!) ou, quando apropriado de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceutiucamente aceitável o qual compreende a reacçSo de um composto de fórmula (II)í

(II) 1 em que R, , R.^, e Z são como definido em relação à fórmula (I), Y representa Y ou uma porção nele convertível e representa R^ ou uma porção nele convertível, com um composto de fórmula (ΙΙΙ)ϋ

R '8 H — C — X R10 Rii CIII) em que Rg e X são como definido em relação à fórmula Cl), representa R& como anteriormente definido e R,* representa um grupo separável, ou Rjj em conjunto com Rj^ representa uma ligação? de modo a obter-se um composto de fórmula (I) em que R3 representa hidroxi e em conjunto com Rg representa uma ligação, e em seguida, facultativamente, a conversão deste composto num composto de fórmula <I> em que R3 representa hidroxi e e Rg representam ambos hidrogénio e em seguida, se requerido, a conversão deste composto num composto de fórmula (I) em que R3 14 representa hidrogénio e R^ e R5? em conjunto, representam uma ligaçSop e em seguida, se requerido, se levar a cabo um ou mais dos passas facultativos que se seguems (i) conversão de um composta de fórmula <I) num outro composto de fórmula <I> 5 (ii) preparação de um sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula <Ι>£ ou <iii> preparação de um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou de um seu solvato»

Quando representa um grupo separável, um grupo separável adequado é um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro» A reacção entre um composto de fórmula (I1) e um composto de fórmula <III) pode ser levada a cabo num solvente aprótico adequado, por exemplo teira-hidrofurano, a qualquer temperatura conveniente que forneça uma velocidade adequada de formação do produto requerido, adequadamente à temperatura ambiente, e de preferência na presença de uma base» São bases adequadas os alcóxidos de metais alcali nos, tal como o t-butóxido de potássio» 0 composto de fórmula (II> pode ser preparado através da reacção de um composta de fórmula CXV}§

(IV) 1 ί em que R,, R, , Y ε Z são como definido em relação à fórmula

1 * Q (II)s com um ácido de Lewis apropriado»

Um ácido de Lewis apropriado é o trifluoreto de boro ou um ácido de Lewis suave, tal como brometo de magnésio. A reacçio entre o composto de fórmula (IV) e o ácido de Lewis pode ser levada a cabo em qualquer solvente inerte adequado, tal como tolueno, a uma temperatura conveniente que forneça uma velocidade adequada de formação do produto requerido, geralmente a uma temperatura elevada, tal como na gama de desde 4©*C até por exemplo a 8*5*C„

Um composto de fórmula (I), em que representa hidroxi e R^, em conjunto com representam uma ligação, pode ser convertido num composto de fórmula (I), em que Rx representa w* hidroxi e e R*_ representam ambos hidrogénio, através de redução, utilizando qualquer método de redução adequado,talcomo uma redução por hidreto de metal complexa, por exemplo foaro--hidreto de potássio em metanol.

Adequadamente, um composto de fórmula (I), em que R^ representa hidroxi e R^ s Rg representam ambos hidrogénio (A), pode ser convertido num composto de fórmula (I), em que R·^ é hidrogénio e R^, em conjunto com Rg, representam uma ligação (B>,

por meio de activação do grupo C-y-hidroxi do isómero trans de J» " (A) “ por exemplo através da conversão num mesilato, por tratamento com cloreto de mesilo, na presença de trietilamina - e formação do composto apropriado Í8) por meio de eliminação trans - por exemplo através de tratamento do referido mesilato com uma base tal como t-butóxido de potássio num solvente apró-tico tal como tetra-hidrofurano»

Num aspecto particular, o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I> em que Rg, Rç e Rg representam, cada um, hidrogénio, ou, quando apropriado, de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável , ou de um seu solvata farmaceuticamente aceitável, processa esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (Vis

A

(V) í 1 em que R^R^ , Y e Z são como definido em relação à fórmula <I1) e A representa um grupo ou átomo convertível em -CX«NRgR^, com um reagente apropriado capas de converter A em —CX.NRqR^, e em seguida, se requerido, se levar a cabo um ou mais dos passos facultativos que se seguems conversão de um composto de fórmula (!) num outro composto de fórmula <I> p <i>

íii> preparação de um sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Dj ou (iii) preparação de um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou de um seu solvato,

Convenientemente, A representa -CO.A^ em que A^ é <0H ou um átomo de halogénio. Favoravelmente A é um átomo de halagé-nio, por exemplo um átomo de cloro. A natureza específica do reagente apropriado capaz de converter A em -CX.NRgR^, depende da natureza especifica de A e, em geral, é empregado um reagente convencional apropriado, por exemplo quando A representa -C0.A^, especialmente quando é halogénio, o reagente apropriado é uma amina de fórmula (VI): HNR8R9 (VI) em que Rg e Rç são como definidos em relação à fórmula (I). A reacçSo entre um composto de fórmula (V) e o reagente apropriada pode ser levada a cabo sob condições convencionais apropriadas, por exemplo a reacção entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) pode ser levada a cabo em qualquer solvente adequado, tal comodiclorometano, a uma temperatura que forneça uma velocidade adequada de formação do produto requerido, convenientemente à temperatura ambiente.

Quando no reagente (VI) representa OH, o grupo OH pode ser convertido num átomo de halogénio, por meio de reacção com um agente de halogenação adequado, tal como um haleto de oxalilo, por exemplo cloreto de oxalilo, e o produto resultante é feito reagir in si tu cosi um composto de fórmula (V), de modo a fornecer um composto de fórmula <I>, A halogenação do composto de fórmula (VI) pode ser levada a cabo utilizando condições de halogenação convencionais, por exemplo num solvente inerte, tal como diclorometano, a uma temperatura elevada, convenientemente à temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos de fórmula (V) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais a partir de compostos conhecidos, por exemplo um composto de fórmula (V) em que A representa -COOH pode ser preparado por hidrólise de um composto de fórmula (VII)s

(VII) i í em que R1, R^, R, , Y e Z são como definidos em relação a um * — 43 | — + -i- composto de fórmula (V) e A representa OH, O il em que !1 é um contra-ião de metal alcalino, ou preferivelmente, OSiMe-?. Métodos adequados para hidrolisar um composto de fórmula CVII) incluem métodos convencionais tais como tratamento com cloreto estanoso/ácido clorídrico a uma temperatura elevada, tal como na gama· de desde 1ΘΘ até 15@°C, num solvente tal como ácido acético. 19 -

Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula íVIIDs 0

(VIII) em que R» , R Y* e 2 são como definidos em relação à fórmula (V), com uma fonte de iões cianeto, tais como um cianeto de metal alcalino ou, preferivelmente, cianeto de trimetilsililo. A reacçSo entre o composto de fórmula (VIII) e a fonte de iões cianeto pqde ser levada a cabo em qualquer solvente adequado a qualquer temperatura que forneça uma velocidade adequada de formação do do produto requerido» Adequadamente, quando o cianeto de trimetilsililo é a fonte de iões cianeto, ele pode ser também utilizado como solvente de reacçSo, processando--se então a reacçSo, geralmente, à temperatura ambiente» De preferência, a reacçSo entre o composto (VIII) e a fonte de iões cianeto, tal como cianeto de trimetilsililo, é levada a cabo na presença de um ácido de Lewis tal como iodeto de zinca» 1

Adequadamente R, representa R,« 0 é> 1

Adequadamente Y representa Y»

Conversões adequadas de um composto de fórmula <I> num outro composto de fórmula íl> incluem:

<i) conversão de R^? num composto de fórmula <X), em outro R3“

Cii) tiação de um composto de fórmula Cl) em que >C=X representa um grupo >0=0 de modo a obter-se um composto de fórmula (I) em que >C=X representa um grupo >C=S§ íiii) oxidação de um composto de fórmula (I) em que >0=X representa um grupo >C=S de modo a obter—se um composto de fórmula (!) em que >C=X representa um grupo >C-0«

Exemplos de uma conversão facultativa de R3, num composto de fórmula <I>, em outro R^5 são geralmente conhecidos nesta técnica. Por exemplo, quando R^ é hidroxi, ele pode ser alquilado utilizando qualquer método de alquxlação convencional tal como iodetc* de alquilo num solvente inerte , tal como tolueno, na presença de uma base , tal coroo hidreto de sódio, ou, relati— vamente à metilação, tetrafluoroborafo de trimetiloxónio num solvente inerte tal como diclorometana, ou os grupos hidroxi podem ser aciladosutilizando um cloreto de ácido carboxilico ou o anidrido apropriado num solvente não hidroxilico, tal como tolueno ou diclorometano, na presença de um aceitador de ácidos tal como trie ti lamina, ftl ternativamente, quando F<3 é alcoxi ele pode ser convertida em hidroxi por meio de qualquer técnica de desalquilaçSo adequada, por exemplo por tratamento com iodeto de trimetilsililo num solvente aprótico. Também quando é aciloxi Cj_75 ele pode ser convertida em hidroxi por meio de hidrólise convencional utilizando, par exemplo, um ácido mineral diluído. A tiação do grupo >C=X num composto de fórmula (I), é adequadamente levada a cabo com agentes de tiação convencionais, tais coma sulfureto de hidrogénio, pentassulfureto de fósforo e ·*

reagente de Lawessan ídímero de sulfureto de p-ínetoxifenil tio-fosfina). A utilização de sulfureto de hidrogénio e pentassulfu-reto de fósforo pode conduzir a reacções secundárias e, portanto, ^ prefere-se o utilização do reagente de Lawessori»

As condições da reacção de tiação são convencionais para o agente de tiaçãD empregado* Por exemplo, a utilização de sulfureto de hidrogénio é, de preferência, catalisada por ácidos, por exemplo, cloreto de hidrogénio num solvente polar, tal como ácido acético ou etanol, A utilização preferida de reagente de Lawesson é, de preferência, levada a cabo sob refluxo num solvente seco, tal como tolueno ou cloreto de metileno. ft oxidação do grupo >C=S para se obter um grupo >C=G pode ser levada a cabo utilizando qualquer procedimento de oxidação adequado, por exemplo por meio da utilização do ião peróxido como agente de oxidação, a partir de qualquer fonte adequada de iões peróxido. Os solventes adequados são aqueles utilizados convencionalmente no método de oxidação específico escolhida, por exemplo pode ser utilizado um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano com a fonte de iões peróxido.

Em qualquer das reacções anteriormente mencionadas, podem ser utilizados grupos de protecção quando requerido, sendo tais grupos aqueles grupas de protecção convencionais que podem se preparados e removidos utilizando procedientos conhecidos e que protegem o grupo químico apropriado durante a preparação dos compostos requeridas. 1 i

Qualquer conversão de Y em Y ou de R^ ea pode ser levada a cabo utilizando o procedimento químico convencional apropriado. A formação facultativa de um sal farmacsuticamente aceitável, quando o composto resultante de fórmula (!) contem um grupo salificável, pode ser levada a cabo convencionalmente* De um modo semelhante, os ésteres, amidas ou solvatos farmacêutica™ mente aceitáveis, por exemplo hidratos, podem ser preparados utilizando qualquer procedimento convencional conveniente.

Exemplos de métodos para a preparação de um imino-éster incluem o tratamento de um composto de fórmula íl) ou de uma sua forma adequadamente protegida, com um agente de halogenação seguido por um alcanol apropriado.

Os compostos de fórmula (ΙΙΪ) e (VI) são ou compostas conhecidos, comercialmente disponíveis, ou eles podem ser preparados de acordo com métodos utilizados para preparar tais compostas, por exemplo aqueles métodos revelados em Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, 1985, Wiley Interscience, March.

Os compostas de fórmula (IV) e íVIIUsão compostos conhecidos ou eles podem ser preparados de acordo com procedimentos análogos aos utilizados para preparar tais compostos, por exemplo aqueles revelados nos Pedidas de Patente Europeia ante-riomente mencionados.

Tal como foi mencionado anteriormente, alguns descompostos com a fórmula (!) podem existir sob formas ópticamente activas, e os processo do presente inventoproduzem misturas de tais formas. Os enantiómeros individuais podem ser resolvidos por métodos convencionais. é preferível que os compostos com a fórmula (I) sejam isolados numa forma substancialmente pura»

Os compostos de fórmula (Ϊ), os seus sais., éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis» ou os seus solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis, mostraram ter activids.de bronccsdilaiadora e/DU actividade de redução da tensão arterial» Eles são portanto úteis no tratamento de doenças do tracto respiratório, tal como obstução aérea reversível, doença diverticular e asma e também hipertensão. Eles podem ser de uso potencial no tratamento de outras perturbações anteriormente descritas» 0 presente invento fornece por consequência uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptadas para admnistração oral» No entanto, elas podem ser adaptadas para outros modos de admnistração, por exemplo na forma de um "spray", aerosol ou outro método convencional de inalação, para o tratamento de perturbações do tracto respiratório^ ou admnistração parentérica para doentes que sofrem de insuficiência cardíaca. Outras modos alternativos de admnistração incluem administração sublingual ou transdêrmica. fts composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pás reconsti-tuíveis, ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parerttéricas estéreis. 24

A fim de obtermos consistência de admnistração prefere--se que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.

As formas de apresentação de dose unitária para admnis-w' tração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter exci- pientes convencionais tal como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpir-rolidona? agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina? lubrifi-cantes de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio? desin-tegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido sádico ou celulose microcristâlina? ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tal como lauril—sulfato de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou formação de comprimidos. As operações de mistura repetida podem ser utilizadas para distribuir a agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são, claro está, convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento enterico.

As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por exemplo sosbitol, xarope, metilcelulo-se, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras hidrogenadas comestíveis? agentes 25 - 25 -

emulsionantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia? veiculas não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exempla álea de amêndoa, álea de caca fraccia-nado, esteres oleosos tal como esteres de glicerina, propileno--glicol, ou álcool etílico? conservantes, por exempla p-hidraxi-benzaato de metilo ou propilo ou ácido sórbico? e, se for desejado, agentes aromaiisentes ou corantes convencionais.

Para admnistração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas par utilização do composta e um veículo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, podem ser ou suspensas ou ' dissolvidas no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento num frasco pequeno ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, os adjuvantes tal como anestésico local, um conservante e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada apás enchimento num frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser acompanhada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão na veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforma do composta.

As composições deste invento, em especial para o tratamento de obstrução reversível das vias aéreas e asma, podem também ser apropriadamente apresentadas para admnistração às vias respiratórias como inalador ou aerosol ou solução para um nebuli-zador, ou como um pó micrefino para insuflação, só ou em combinação com um suporte inerte tal como lactose. Em tal caso as partículas da composta activa tem apropriadamente diâmetros de menos do que 5® microns, de preferência menos do que 1® microns. Quando apropriado* podem ser incluídas pequenas quantidades de outros anti"*asmáticos e broncodilatadores* por exemplo aminas simpatomiméticas tal como isoprenalina* isoetarina, salbutamol* fenilefrina e efedrinaj derivados de Kantina tal como teofilina e aminofilina e corticosteróides tal como prednisolona e estimulantes adrenais tal como ACTH»

As composições podem conter de β,1% até 99% em peso, de preferência de 10-60% em peso* do material activo, dependendo do método de admnistração» Q presente invento fornece ainda um método para o tratamento de perturbações do tracto respiratório ou hipertensão* em mamíferas incluindo o homem* cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz* não tóKica de um composto de fórmula (D* ou de um seu sal* éster ou amida farmaceuticamente aceitável* ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero que dele necessite» 0 presente invento também fornece um método para o tratamento de perturbações associadas com contrac-ção dos músculos do tracto gastro-intestinal, e nas perturbações cardiovasculares anteriormente mencionadas e epilepsia* em mamíferos incluindo o homem* cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tó>;ica de um composto de fórmula ÍI)* ou de um seu sal, éster ou amida* farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável a um mamífero que' dele necessite»

Uma quantidade eficaz dependerá da eficácia relativa dos compostos do presente invento, da gravidade da perturbação do tracto gastro-intestinal ou hipertensão a ser tratada e do peso do paciente. Contudo* uma forma de unidade de dosagem de uma composição do invento pode conter de 0,Θ1 a IS© mg de um composto do invento í©,0i a 10 mg por meio de inalação) e mais usualmente de 0,1 a 5© mg, por exemplo ©,5 a 25 mg, tal como 1, 2, 5, 1©, 15 ou 2© mg. Essas composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente de 1 a 4 vezes por dia, de um modo tal que a dose diária varie entre 0,02 e 2Φ© mg por kg de peso corporal e mais particularmente de €*>,@5 a lô© mg/kg»

Doses adequadas para o tratamento de perturbações associadas com a contracção dos músculos lisos do tracto gastrointestinal e perturbações cardiovasculares anteriormente mencionadas e epilepsia são as descritas para o tratamento de perturbações do tracto respiratório*

Para além disso o presente invento fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica activa»

Em particular, o presente invento também fornece um composto de fórmula (!) ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de perturbações do tracto respiratório ou hipertensão ou perturbações associadas com contracção dos músculos lisos do tracto gastro-intestinal ou com as perturbações cardiovasculares anteriormente mencionadas e epilepsia* Também o presente invento fornece a utilização de um composto de fórmula í I), ou de um seu. sal, éster ou amida farma-ceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitavel, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do tracto respiratório ou hipertensão ou perturbações associadas com contracção dos músculos lisos do tracto gastro-intestinal ou com as perturbações cardiovasculares ante-riormente mencionadas s epilepsia» preparação respeito à

Os Procedimentos seguintes disem respeito á de intermediários e os Exemplos seguintes disem preparação de compostos de fórmula (I>„ 29

Procedimento 1

Trans~6”c:ianp--5.,-4-di~hidrO"2.i2-dii-netil-4-mgtiiain.inn-tiocar-. bonil~3”metilsulfonlloxi~2H-Í~beri2DO.irano

go, 1H), 0 cloreto de metano-sulfonilo (0,16 ml, 2 mmol> ^οχ adicionado a uma soluçSo de trans-á-ciano-5 =,4--di-hidro~"2,2-di/ne t:i.l“4~fflBtilafflinocarboniI-2H-Í-bensopiran~3-ol (500 mg, 1,81 mmol ^ e trietilamina <0,33 ml, 2,36 mmol) em diclorometano (20 ml)? e a soluçSq foi agitada durante 4,5 horas» A reacçSo foi teffip®raE*a com égua, extraída com diclorometano, os extractos orgânicos

. A secos (MgSO«) e concentrados até se obter um sólido <708 «9/

*T cromatografia sobre sílica (clorofórmio) produziu t rans-6"0'xanP -3,4“di-hidro-2,2-dimeti 1—4-meti laminocarboni 1-3-meti lsul f ΟΠ3." loxi“-2H~l-benzopirano (56© mg, 88%), p„f„ 160,5-161°C. 1H-RHW (CDC1-.) s S 1,33 ís,3H> t» ? 1,53 ís,3H> $ 3,13 <s,3H> , ò, 26 ( d, ·ίΗ, 4,29 (d, 1H, J’ ~8Hz)? 5,43 (d, 1H, d=8Hz); 6,95 (d, 1H, 7,39 (d, 1H, 3·· =2Hs)p 7,49 ídd, 1H, 3-2, 8,5Hz)| 7,70-7, j=5H2 > ? j*8,SHz)í 72 (lar

Procedimento z T rans-á-ciano-5.4-di~hirfro-2«2-dimeti 1-4-t-buti lamino-tio-carbon i1-5-meti1su1fon iIοχ1-2H-1-foen sopirano

A uma soluçSo de trans-4-t-butilaiiíinotipcarbonil-&-cia-na-3,4~d.i~hidro-2,2-dimetil~2H-l—benzopiran-3—ol do Exemplo 6 (0,23 «3 5 ©,72 mmol) em cloreto de meti leno <10 ml) a ©°C foi adicionacía trietilamina (©,13 ml, #,93 mmol) seguido por cloreto de metano-sulfonilo <0,06 ml, 0,73 Bimol) e a solução foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi vertida dentro dê água, extraída com cloreto de metileno, seca e concentraria» l A H RMM revelou reacçSo a 50% apenas, de modo que a mistura foi redissolvida em cloreto de metileno (1© ml) e arrefecida até 0*0, depois do que se adicionaram trietilamina <0,15 ml, 1,1 mmol) e cloreto de metano-sulfanilo (©,©9 ml, 1,2 mmol), A soluçSo foi agitada durante 48 h, e em seguida foi isolada como anteriormente de modo a produzir trans-4-t-butilaminotiocarboni1--6-ciano-3,4-di-hidro—2,2—dimeti1—3-metiIsulfoniloxi—2H-1—benzo— pirano, com um rendimento quantitativo» >1 -

Procedimento 5 2., Z-dimeti l~5-OKQ~2H~siraripC5 g2"c3airidina

Uma mistpra de 2,2-dimetil-3,4-di»hidro~3,,4-epoi<x~2H~ -piranoC3s2-c3piridina <1,2 g, 7,3 mmol) e eterato de trifluoreto de boro <1,8 ml, 14,6 mmol) em tolueno <7® ml) foi aquecida a 80C,C durante 1/2 h, deitada arrefecer, diluída com acetato de etilo e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio» camadas orgânicas foram separadas, secas e concentradas de modo a produzir 2,2 -d i me t i 1 ~3-*οxο—2H—p i ran o C 3,2—c 3 pi ridina <650 ? 54%), a qual não foi posteriormente purificada» ^H-RiliM (CDC1-.) s S 1,55 (s.6H); 3,85 <s,2H>i 7,3® <m,2H)s 8,5® <m,ÍH>

Procedimento 4 Ácido 5,4-di-hidro-2 , 2-d ime t i 1-fe-et i1-2H-1-bensopirano-4- -carboMílico

Di-hidraio do cloreto de estanho (II) <4,5 g, 20 mmol>, ácido clorídrico concentrado <5 ml) e 3,4-di-hidra-2,2~dimetil-•~6~etil~4~trimetilsililoKi“-2H-í-benzapiran~4-carbQnitrilo <1,5 g, 5 mmol) foram dissolvidos em ácido acética (5 ml) sob e aquecidos a 14ôs‘C durante 2Θ h« ft mistura reaccxonâl foi arrefecida., diluída com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada até se obter um óleo castanho, o qual solidificou, após repouso, de modo a originar ácido 3,4-di-hidro--2,2-dimetil-ó-etil“2H-l-benzopirano-4-carboKxlico (í9& g, *74%), sob a forma de um sólido, p.f „ l®9-ii©°C CCH-^Cl^/heKano), 1H-R«N CCDCl-J s -----Γ1— 2,46 Cdd J=?,5Hz,ÍH) ; 6,97 (dd

9 m H $ 1,20 (t, J=7,5Hz,3H>? 1,51 ís,3H>? 1,57 ís53H>? J=9,5, 2,5Hz,2H)ρ 2,55 <q, J=7,5Hz,2H>5 4,2# (t, 6,54 6,77 <d, J«SHz,lH>;. 6,92 Cd, J=2Hz,ÍH> J*8,2Hz,1HÍ5

Encontrado C, 71,61? H 7,83%. C14H1S0·^ requer C, 71,8? H, 7,74%. 9

Procedimento 5 54HDi-~hidro~2.2-riimeti 1-6-eti Ι-4-trimeti 1 si I ilOKÍ~2H-l~-ben-zogirano-4-carbonitrilo CN QSiMe

0 cianeto de trimetilsililo (2,97 ml, 30 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma mistura de iodeto de cinco (64 mg, 0,2 mmol) e 354~di-hidrD-2,2-dimetil~6-etil-2H-l-bensopiran~4-ona (2,04 g, 10 mmol). A solução castanha foi agitada durante 24 h, diluída com clorofórmio (1ΘΘ ml; e lavada com solução de carbonato de potássio» A camada orgânica foi seca e concentrada, de modo a produzir 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-ó-etil-4-triínetil5Íiiloxi-2H-“i“bencopirano"4-carbonitrilo <2,66 g, 88%), sob a forma de um óleo. H-RMÍ4 (C,DC1-.) g S 0,0 (s,9H)§ 0,98 (t, J=8Hz,3H>? 1,16 (5,3H)? 1,19 Cs,3H)? 2,12 (ABq, J=9,4Hz,2H)i 2,34 (q, J=8Hz,2H)s 6,50 íd, J=8,5Hz,1H)§ 6,85 <dd, J=8,2Hz,ÍH)“, 7,09 íd, J=2Hz,lH>?

Massa Exacta Encontrada 3θ3,1649ρ C.-H^NO^Si requer 303,1654

Procedimento 6 5»4~Di-hidrQ-"2.2-d ime t i 1—6—pentaf 1 uoroet i 1-2H- i -ben zopi r an~ —5-ona , - -----------------

0 0 3?4“-di-hidrQ~252-dimetil-354~epoKi“è“pentafluoroetil- -2H-l-ben2opirano <592 mg, 2 mmol} em tolueno <6 ml) foi tratada com eterato do brometo de magnésio seco, em pó <580 mg? 2,2 mmol) sob azoto e aquecido a 60°C durante 16 h« A mistura foi arrefecida, filtrada e evaporada·, de modo a produzi 1 3,-4-di-hidr°“^*2“ -dimeiil-ó-pentaf luaraetil~2H-t-benzopiran--3-ona <562 mg* » 1H-RMN < CDC1_); . 3 1H, J=9Hz)5 7,43 S 1,50 <s,6H)f 3,70 <s,2H>; 7,17 (d, 7,57 <dl, 1H, J=9Hz)»

Exemplo 1 6-CiariQ-2,2-diffietil-4-{Betilaminotiocarbonií~2H-l-benzopiran~

MeNH S

\ S

C

A t-butóxido de potássio (323 mg, 2,88 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0*0 sob foi adicionada ó-ciano-3,4—dx--hidra-2s2~dimetil-2H~i-benzapiran-3-ana (580 mg, 2,88 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml)» A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes da adição de metilisotiocianato (0,2 ml, 2,9 mmol) em tetra-hidrofurano íl ml). Após agitação durante 4 horas, foi adicionado mais metilisotiocianato (0,05 ml, 0,7 mmol) e a agitação continuou durant 18 horas» A mistura reaccional foi vertida dentro de HG1 2N (50 ml), extraída com clorofórmio (3 x 50 ml), os extractos orgânicos separados, secos (MgSO^> e concentrados até se obter um sólido (758 mg>» Por cromatografia sobre sílica ídiclorometano) obteve-se ó-ciano-2,2--dimetil-4-metílaminotiocarbonil-2H—l-benzopiran-3-ol (425 mg),

1H-RMM (CDC1 _>) 8 1,47 <s,6H>§ 3,26 (d, 3H, J=5Hs)? 6,99 Cd, 1H, J=8,5Hz)§ 7,35 ídd, ÍH, J=8Hz, 2Hz>; 7,47 (d, 1H, J=2Hz)? 7,58 (d, 1H, largo)? 13,46 <sl,lH).

Massa Exacta C^H^N^O^S requer 274, #776 encontrada 274,0781,

Exemplos 2 e 5 T rans-e C is-6-c iano-3,4-dí-hidro-2,2--d i met il -~_4r.Pg Q lamino, txòcarbQnil-2H-l-bensoQiran--5-al

MeNH S

OH

MeNH S

Exemplo 2 Exemplo -> 0 boro-hidreia de potássio <81 mg, 1,50 mmol) foi adicionado, em porções, a uma soluçSo de 6-cíano--2,2-dimetii-4--metilamiriotiocarbonil-2H-"l-ben2Qpiran-3—ol <375 mg, 1,37 mmol) em metanol <10 ml>, e a solução agitada durante 1,5 horas, A mistura reáccional foi vertida dentro de água <1Θ0.ml), extraída dentro de clorofórmio <3 κ Í0@ ml), seca CffgSO^), filtrada e concentrada até se obter um óleo Í365 mg), o qual foi cromatagra-fado sobre sílica, ft eluição com clorofórmio forneceu primeiro o cis-ó-ciano-3,4-d i~hidro-2,2~dimeti1-4-meti1aminotiocarbon i1-2H— Í-benzopirafv-3-ol Í102 mg, 27%), p„f» 170-171^0, seguido pelo trans-ó-ciãno~3,4-di-hidro“2,2-dimetil-4-metilaminotiQcarbonil-2-H-l-benzopiran-3-ol <140 mg, 38%), p,f, 212-213°C. 37 -

Isómero Trans (Exempla 2) 1 H-RMM (CPCl,)s S 1,21 (s,3H); 1,53 (s,3H>; 3,23 Cd, 3H, J=5Hz baixa para singe-leto com Do0), 3,31 ís, 1H, desaparece com 0,,0) ? 4,€i2 (s, 2H, Λ j£, muda para dd com D^G), 6,92 (d, if-i, J=8,5Hz), 7,29 Cd, ÍH, J=2Hz), 7,45-7,53 Cdd, iH, J™8,5Hz, 2Hz + 1H, largo, desaparece com D„0). ftnál«s

Encontrado, C, 63,80; H, 5,84; N, 9,737»

Requer, 0, 63,84; H, 5,84? N, 13,14% para C^H^N^Q^S

Massa exacta C1^HÍ&Νο073 requer 276,3932 encontrada 276,9928

Isómero Cis íExemplo 3> 1 H-RMN ÍCDC1-») s « 1,29 (s,3H>; 1,52 <s,3H>; 3,25 Cd, 3H, J=5Hz)? 3,33 ísl, 1H, desaparece com Do0); 4,37 Cdd, 1H, J=3Hz, 5Hz baixa para ·&» d com D20)? 4,51 Cd, 1H, J=3Hz>? 6,92 Cd, 1H, J=8,5Hz), 7,43-7,47 (m, 2H>? 8,23 Csl, 1H, desaparece com Do0>»

Massa exacta requer 276,3932 encontrada 276,3927,

Exemplo 4 6-Ciano~2«2-d imeti1-4-meti1amtnotioc arbon i1-2H-1-ben zopí rano

MeNH S

0 t-butóxido ds potássio <99 mg, 0,88 mmol) foi adicionado;, em porções, a uma solução de trans-6-ciano-3.4-di--hidro-2,2-dimeti1-4-metilaminotiocarboni1-3—metano—sulfoniloxi--2H-1-ben zopirano <280 mg, 0„79 mmol) em YHF (2β ml) a 0°C sob Np» A soluçSo foi agitada a 0°C durante 3 horas, vertida dentro de água <100 ml), extraída com éter dietílico <3 x 100 ml), seca (MgSO^) e concentrada até se obter uma goma í22β mg)«. A cromato-grafia sobre sílica (clorofórmio) produziu ó-ciano-2,2-dimetil-4--metilaminotÍQcarbonil-2H-Í-benzQpirano <164 ml, 8€í%), p«f. 174,5--175°C. " *H~RMN (CDC1,)i $ 1,49 (s,6H> ρ 3,28 (d, 3B, 3=5Hz)p 5,86 <S,1H>? 6,85 (d, 1H,

J=8,5Hz)p 7,41 <dd, 1Η, 3=2, S,5Hz)p 7,71 (d, 1H, 3=2Hz + 1H largo).

Anàl,; C14Ht4N20S requer D, 05,Θ9ρ H, 5,4ép N, 1β,85ρ 8=12,417. encontrado C, 64,88p H, 5,42; 14, 10,67p S, 12,19%

Exemplo 5 4-t-Butilaroinotiocarbonil--e~giano-2s2-diinetil-2H-l-bensppi- ran-5-οΙ

tBuNH S

A ó-c i an 0-3,4-d i-hid ro-2,2-dimet i1-2H-1-bsnzopiran ~ona (1,0 mg, 4,97 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução de t-butóxido de potássio (558 mg, 4,97 mmol) em THF (2(5 ml) a 0°C sob N0» A solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente antes da adição de t-butilisotiocianato (0,1 ml, 0,79 mmol) em THF (2 mi). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas» Foram adicionados mais t-butóxido. de potássio <84 mg, 0,75 oimol) e t-butilisotiocianato (0,1 ml, €*,79 mmol) e a agitação continuou durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida dentro de HC1 2N <100 ml), extraída com clorofórmio (3 κ 1ΘΘ ml), seca (MgSO^>, filtrada e concentrada in. vácuo até se obter um sólido (1,43 g), o qual foi crpmatografarfo sobre sílica» A eluição com clorofórmio deu origem a 4~t-butilaminotiocarbanil-ó-ciana-2,2-d.imetil“2H-l" “ben2Qpiran-3~ol (1,2 g, 77%), p»f» léó-ló7°C» 1H-RMN (CDC1 -,)

40 -

Massa sxacta C^7^-20^½¾^ rec^usr 3ié * 124^ encontrada 316*1241

Exemplos 6 e Z

Trans- s Pi -T-4-*-fa|i*tilaminotiPcarbpnilHh-cianp-5»4--di-hidro~ -2.2 ~d imeti 1 -2Hrlr:.bgr.) zoqí ranrg-g.l

Exemplo 6 Exemplo 7 0 faoro-hidreto de potássio (94 <ng* 1,74 mmol) foi adicionado* em porções* a uma solução de 4-metilaminotiocarboni1-~6~ciano-2?2-dimetiI-2H-l-“benzopiran“3-ol {5€^Θ mg, 1*58 mmol) em metanol (30 ml), e a solução agitada durante 3 horas á temperatura ambiente» Foi adicionado mais boro-hidreto de potássio (1Θ mg, 0*19 mmol) e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida dentro de água (1©Φ ml)* extraída dentro de clorofórmio (3 x 1&Θ ml)* seca CMgSO^)* filtrada e concentrada até se obter um sólido (470 mg). A cromatografia sobre sílica ídiclorometano) forneceu primeiro o cis-4-t-bu.tilaminotiocarbo- nil~6-ciano-3*4~di-hidrD-2,2-dimetil~2H-l-bensDpiran~3~ol (265 mg* 53%) ? p.f, 16755-1ó8°C., seguido pelo trens-4-t-butilaminatiocar-bonil-é-ciano-3*4-di-hidro-2*2-dimetil-2H~l-benzQpiran-3-ol (95 mg* 19%), p.f. 215-21ê°C. 4i

Isómero Trans (Exemplo ó> * H-RMN (0001..)¾ ® 1,20 (s?3H)f 1,5® <s,3H); 1,64 ís,9H>p 3,88 íd, 1H, 4,20 ísi, 1H, desaparece cora D^0)s 4,23 (d, 1H, J=l®Hz>p JÍm 1H, J—8,5Hz) 5 7,27 íd, 1H, J-2Hz); 7,39 (dd, 1H, .J=2Hz, 8,67 (s,lH). 3«10Hz); 6,82 (d, 8,5Hz)ρ

Massa exacta C, -,Η.-,0ί^Ο^Β requer 318,1402 X / JÍ.JCL, j£rn encontrada 318,1398

Isómero Cis (Exemplo 7) 1 H-RMN ÍCDC-1 —) s nryn S 1,28 ís,3H)ρ 1,52 ís,3H>p 1,56 ís,9H>p 3,29 (si, 1H, desaparece com D^O); 4,09 (d, 1H, J=3Hz)p 4,32 (d, 1H, J=3Hz)ρ 6,92 íd, 1H, J=8,5Hz)p 7,45 (dd, 1H, J=8,5, 2Hz) » -7 |S e $ Cd, 1H, J=2Hz)p 7,95 (sl,lH)

Massa exacta cf7H79N?0oS requer 318,14®2 « f 4· .iL * encontrada 318,1401 - 42 -

Exemplo 8 ò"CÍano-"2_,2--dimgtil~4"-fenila{ninotioearbonil--5H— 1—ben^ooiran— -5-01

OH A t-butóxido d© potássio (lè7 mg, 1,5 mmol) em THF Í5 ml) a 0*05 sob N^, foi adicionada 6-ciano-3s4-di~hidro-2,2~ “dimet±l-2H-Í~benzopiran—3-ona i300 mg, 1,49 mmol) ©m THF Í2 ml>« A soluçSo foi agitada à temperatura ambiente.durante 45 minutos, depois do que foi adicionado fenilisotiocianato (0,18 ml, 1,49 mmol) ém- THF <2 ml> e a mistura foi agitada durante um período adicional de 3 horas» A reacçMo foi temperada com HC1 2M (5Φ ml>, extraída com clorofórmio (3 x 50 ml) e a camada orgânica seca CHgSD^) e concentrada até se obter um sólido cor de laranja (6Θ3 mg)» A cromatografia sobre sílica (diclorometano) produziu ó-ciano-2,2-dimetil-4-fenilaminotiocarbonil-2H“l~ben2opiran-3-al (388 mg, 785). JH-RMN (CDC1_)s • '..... .........' S 1,51 < s,6H)p 7,01 (d, 1H, J=S,5Hz)p 7,35-7,69 <m,7H>? 8,73 ís, 1H, desaparece com D20)p 13,62 <s, 1H, desaparece com D20>

Anál»5 43 -

3% 8,337. C H CL?S requer C, 67,83? H, 4,79? N, 8,3 ^ encontrado C, 67,73? H, 4,73? N, ilas-Sg exacta C1 ,-,0,.,3 requer 336,0932 encontrada 336,0936 E?;eiilBÍQ—Í 6-Ciang-2.2-diiiistiI-4-fenilaÍiiinocafbonil-2H-i-benzoDÍran-5-· -ol

A 6-"CÍano-“3,4~di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-bensopiran-3~ -ona <2,5 mg,. 12,4 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada a uma solução de t-butóxido de potássio Cl,53 g, 13,6 mmol> em THF <4@ ml) a 0°C sob N2« A solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente antes da adição ds t-butilisatiocianato <1,35 ml, 12,4 mmol) em THF (5 ml>. A mistura reaccional foi agitada á temperatura ambiente durante 3 horas, vertida dentro de HC1 2N <1ΘΘ ml), extraída com acetato de etílo (3 x 10® ml), seca ÍMgSO^) e concentrada até se obter um sólido <4,4 g>, o qual foi cromatografado sobre sílica.. A sluieao com clorofórmio deu origem a ó-ciano~2,2-di” metiI“4”fenilaminocarbonil-2H-í.-bensopiran-3-ol (2,2 g, 55%), p.f. 171-172°C (EtOAc). *H-RMM (CpCl^.) s $ 1,50 ís,6H>? 7,03 <d, 1H, J=S,5Hz>p 7,18-7,26 <m,íH)p 7,25-7,6 í 1H, largo, desaparece com D?0)s 7,34-7.,54 (m, 5H>, 7,65 (d, 1H, J-2Hs>| 14,05 -ís, 1H, desaparece com 0.-,0) .

Anál„s C i j ^N-2®o r Edue? C, 71 O"*,» encontrado C, 71

>,03p 1M, H, 5,00p , 75% N, 8,75%

Exemplos 10 e 11

Cis e TrariS-&-cianD-5-g4-di-hidro-2tt2-dimetii-4-feniiamino-tiocarboni1~2H~1-ben zopi ran-3-ο1

Exemplo 10 ,

Exemplo 11 0 boro-hidreta de potássio <405 mg, 7,5 mmol) foi adicionado, em porções, a uma solução de 6-ciano-2,2-dimetil-4--fenilaminotiocarbanil-2H--l-ben2opiran-3-ol C2,l g, 6,25 mmol) em metanol (100 ml), a 0OC. A solução foi agitada durante 3 horas, altura em que foi adicionado mais boro-hidreta de potássio (2®0 mg, 3,75 mmol), e a agitação continuou durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida dentro de água (3 x 150 ml), seca (MgSG^) e concentrada até se obter um sólido (47Φ mg). A cromatografia sobre sílica (diclorometano/me— tanol, 99sl) forneceu o cis-ò—ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimeti1-4-•'t~fenilaminotiocarbonil-2H~Í-bensopiran-3-ol (257 mg), p.f. 2Θ1--202 °C ÍEt7,0).

EluiçSo posterior deu origem a uma mistura de álcoois cis e trans. a qual foi tratada com 1,5~diazabicicloC4»3,03non--5~eno <6 mg) em tetra-hidrofurano sob N0 e a solução foi agitada durante 3 horas. A reacção foi temperada com HCL 2N (50 ml), extraída com éter dietílico (3 x 30 ml), seca íligSO^) e concentrada até se obter uma goma (198 mg), ft purificação por HPLC preparativa (70% de metanol, 30% de água — fase reversa) deu origem ao trans-6— -ciano-3,4-di-hidro-2,2-d imeti1-4-t-feni1aminotiocarbonil-2-H—l—benzopiran-3-ol, sob a forma de uma espuma, p.f. 90-93°C«

Isómero Cis (Exemplo 10) 1H-RMN (CDC1_)ϊ -1-3— $ 1,33 (s,3H)5 1,56 C s,3H > p 2,90 (1, 1H, desaparece com D20>5 4,21 (d, 1H, J=3Hz)? 4,66 (d,lH, J=3Hz); 6,97 (d, 1H, J=8,5Hz)p 7,25-7,31 (m,lH)p 7,39-7,51 <m,3H)p 7,68-7,71 (m,3H)«, 9,67 (sl, 1H, desaparece com * 46

Massa exacta Ci „ DN ,,0,.,8 requer 338, i@89

............ i t io JL encontrada 338,1095

Isómero'Trans (Exemplo li) 1H~RMN (CDCI-); •j l 1,56 Cs,3H)| 3,22 ís, 1H, desaparece com Β^,Ο)? J=9,5Hz> % 4,2€í íd, 1H, 3=9,5Hz)5 6,93 íd, ÍH, J=8Hz)p 5H)| 7,89 íd, 2H, 0=8Hz)p 8,96 ílH, largo, desapare •-w/ 8 1,26 ís,3H> 4,13 íd, 1H, 7,32-7,48 Ím, ce com D^O).

Massa exacta requer 338,1089 encontrada

Exemplo 12 6-Ciano-22-dimeti1-4-í 4-fIuorofenilaminotíocarboni1)-2H-1--benzopiran-5-ol

(E12) ft 6~c iano-3,4-di~hidro-2,2-dimeti1-2H-1-bensopiran-3-—ona Í1 mg, 4,97 mmal) em tetra—hidrofurano í10 ml> foi adicionada a uma solução de t-butóxido de potássio Í586 mg, 5,22 mmol) em tetra-hidrofurano (3Θ ml) a 6°C sob A solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente antes da adição de 4-fluo-rofeni1isotiocianato (7è® mg, 4,97 mmolV em tetra-hidrofurano (5 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, vertida dentro de HC1 2N (1®S ml), extraída com acetato de etilo Í3 x 1ΘΘ ml), seca (MgSCL) e concentrada até se obter um sólido Í2,l g), o qual foi cromatografado sobre sílica. A eluição com clorofórmio deu origem a ó-ciano~2,2~dimetil-4-(4--fluarofenilaminatiocarbonil-2H)~l~ben2opiran-3-ol (1,43 g, 82%). H-RMM (CDC1-.) s

1

Massa exacta requer o>54,0So8 encontrada 354,6838

Ehemolo 13 ó~Ciano~~2,2-dimetil-4-(4-flietoKÍfenilaminocarbonil')—2H-1—ben-zooiran~3~ol ch30

0 c

NC

EI 3 A é>-c i ano-3,4-d i -h i d ro-2,2—d i me t i1-2H-1-ben zopi ran -3- -ona íl g, 4,97 mmol) em tetra-hidrofurano <10 ml) foi adicionada a uma solução de t-butóxido de potássio <610 mg, 5 mmal) em tetra-hidrofurano <15 ml) a ®°C sob Να. A solução foi agitada iC.

durante 45 minutos à temperatura ambiente antes da adição de 4-metoKifenilisocianato (0,645 ml, 5 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, vertida dentro de HC1 2N <5Θ ml), extraída com clorofórmio <3 x 50 ml), seca <MgSO^) e concentrada até se obter um sólido <1,85 g), o qual foi cromatografado sobre sílica. A eiuição com clorofórmio/acetato de etilo <90s'l®) deu origem a ó-ciano-2,2--d i. me t i 1 -4- < 4~me to x i f en i 1 am i noc a r bon i 1-2H)-!- ben 2 op i r an -3-o 1 <®,58 g, 33%), p.f. = 15S°C (EtOAcK 1H-RMN (CDCl^)s 8 1,49 (s,6H}; 3,82 <5,3H)s 6,92 <d, 2H, 3~9Hz>s 7,02 íd, ÍH, J--8,5Hz) | 7,38 (d, 2H, Ja9Hz); 7,4® <dd, 1H, J=2 e 8,5Hz>; 7,46 <1, 1H, desaparece com D^D)? 7,65 (d, 1H, J=2Hz); 14,16 <s, 1H, desaparece com 0,..0).

Anál.8 encon trado j 0^84 reque r s C 68,8€*, C 68,60, H 5,13, H 5,18, H 7,93%.N 8,00%

Massa exacta teórica 350.1266 observad a 350,1265

Exemplo 14 ó"CianQ"2B2~riiffietil"4-(4-mgtp;{ifanila/ninptiPcarbonil)-2H-í--benspoiran-S-ol

A 6~cianD~3,4-di-hidro-2,,2-diffletiI-2H-I-benzopiran-3--ona íi g, 4,98 mmol) em tetra-hidrofurano (iô ml) foi adicionada a uma solução de t~butóxido de potássio (610 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofuráno (15 ml) a 0°C sob N7. A solução foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente antes da adição de 4-ffietoxifenilisotiocianato (0,7 ml., 5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, vertida dentro de HC1 2N (50 ml), extraída com CHCl^ (3 x 50 ml), seca (MgSO^) e concentrada até se obter um sólido (1,8 g), o qual foi cromatografado sobre sílica* A eluição com clorofórmio deu origem a 6-ciano~2,2-diroeti1-4-(4-meioxifeni1aminotiocarboni1~2H)-1-ben-zopiran-3~ol (0,736 g, 41%), observou-se fusão a 169 °C, seguida por re-solidificação e fusão a 225*C (EtOAc). 1H-RMN <CPC1,)8 <$ 1,50 (s,6H)f 3,82 ís,3H), 6,97 (m,3H); 7,36 (tn,3H>; 7,61 (s,lH); 8,74 ís, 1H, desaparece com D2OH 13,63 (s, 1H, desaparece coro DrjO ). 50 -

Exemplo 15 4~t-Butil5minQtiocarbonil-6~ciano"2,;2-di{netil~2H~l-bgnzoois— ano

0 trans-6-ciano-3 s 4~di-hidro-2sl2-dimeti 1-4-t-buti lami-notiocarbonil-3-metilsulfoniloxi-2H-l-bensopirano (#,313 g. 0.,79 mmol > foi dissolvido em THF (13 ml) e arrefecido até 0°C? após o que foi adicionado t~butá;<itío de potássio (96 mg, 0.,86 itiitidI ). A solução foi agitada durante i h? em seguida adicionou-se mais t-butóxido de potássio e a reacção .foi agitada durante um período de tempo adicional de 1 h? foi vertida dentro de água e extraída com éter dietílico» Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) e concentrados in vácuo» A purificação cromatográfica sobre sílica (CHCIt») produziu 4-t-butilaminotio-carbonil-6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-ben2Qpirano (102 mg5 47%) p.f. 187°C (EtOAc)» 1H-RMN ÍCDC1_> s --3“ 51 51 J=8,5Hz)p 3=2Hz)» $ 1,48 (s,6H)? 1,64 (s59H); 5,74 ÍS,1H)§ 6,85 Cd, 1H, 7,22 Csl, 1H) $ 7,41 Cdd, 1H, -3=8,5 e 2Hz) ? 7,71 Cd, 1H,

Massa f*yact& C ^H^N^OS requer 3®®, 1296 encontrada 300,1297

Exemplo 16 6-Ciann—2.2-dimetil—4-fenilaminocarfaQnilr2Hrí~*benzppirano

PhHN 0 \*

A trietilamina (1,44 ml, 10,5 mmol) foi adicionada a uma solução de tnans-ó-ciano"3,4-dí-hidro-2,2-diffletil-4-fenil aminotiQcarbonil-2H-i-benzopiran-3-Gl (1,75 g, 5,18 mmol) em clorofórmio (120 ml> a ®°C. h solyção foi adicionado fosgénio (1 equiv» sob a forma de uma solução em tolueno) e a mistura foi agitada durante 16' b. A mistura reaccional foi vertida dentro de água e os extractas orgânicos foram separados, secos ÍMgSO^) e concentrados» O produto bruto foi dissolvida em THF (10® ml) e adicionou-se t-fautóxido de potássio (61® mg, 5,4 mmol). A solução foi agitada durante 3 h, vertida dentro de água e extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram separados, secos e concentrados. A cromatografia sobre sílica (hexano/acatato de etilo 7s3) produziu o 6—ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-fenil-aminDcarbonil-2H-l-benzppirano (17® mg, 10%), p»f. 233,5-234°C»

5 B i,5 <s,6H> 5 6,41 (s,lH); 7,0 iú, 1H, J=8Hz>? 7,10 (m,íH>; ím,2H) § 7,65 ím,3H-}5 7,89 (d, 1H, J=2Hz)· 10,32 (s,lH>.

Massa gxacta CÍ9H16W2°2 requer 304,1212 encontrada 304,1219

Exemplo 17 ó—Ciano—2s2~dimetil—4~metilaminocarbonil)— 2B—i—henzoDirano

0 t-butóxido de potássio (1,0 g, 8,94 mmol) foi adicionado, em porções, a uma solução de trans-é-ciano—S^-di-hidro--2,2-dimetil—4-meti1aminotiocarbonil-3-metano-sulfoni1oxi-2H~l--benzopirario (3,2 g, 9,04 mmol) em THF (100 ml) a 0*C sob M._>* A

A solução foi agitada durante 2 horas à temperatura e foi adicionada uma porção suplementar de t-butóxido de potássio (i,e g, 8,94 mmol) e â agitação continuou mais 1 h« A mistura reaccional foi vertida dentro de água, extraída com éter, seca (MgS04> e concentrada» A cromatografia sobre sílica (clorofórmio) produziu em pr5.meiro lugar o 6-ciano~2,2--diffietil-4-metilafflinotiocarbonAl~ -2H-1-benzopirano (Exemplo 4) (1,05 g, 45%), seguido por 70© mg de uma mistura com t 53 ί V.

,iH)s ó,10 (sl,iH), 2Hz); 7,94 (d, 1H,

Massa sxacta 6-ciano~2,2~dimetil-4-metilaminocarbaniI-2H-l-benzapirana. A purificação adicional da mistura por cromatografia sobre sílica (éter) produziu o 6-ciano“2,2-*difl)efcil-4-metilaminocarbonil“2H-i--bsnzopírano (6,26 g, 12%>, p.f» 191-191,5°C. lh--rhn (cdci.) $ 1,53 (s,6H> ; 3,00 (d, 3H, J*5Hz>s 6,07 ( 6,90 (d, 1H, J=8,5Hz>5 7,48 (dd, 1H, .1=8,5, 2Hz). requer 242,105-5 encontrada 242,1058

Exemplo 18 22-Dimeti i -5-hidroxi-4-met i laminotiocarboni 1 -2H-piranoC5 a 2--clpiridina

4,7 mmol) 0°C, após 14 mmal), potásSXO A 2,2~dimetil-3-oxo-2H-piranDC3,2-c3piridina (0,83 g, foi dissolvida em THF seco <25 ml> e arrefecida até o que foi adicionado xsotiocxanato de metílo (0,96 ml, seguido pela adição, em porções, de t-butóxido de (0,556 g, 4,,9 mmol) durante 15 min» A solução foi extraída com agitada durante 1,5 h, vertida dentro de água e acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram secos e concentradas de modo a produzir-se uma goma, a qual foi cromatografada (acetato de etilo) para produzir 2,2-dimetil-3-hidroKi-4-metiX-afflinotiocarbonil-2H-piranoC3s2-c3piridina <0,23 g, 19%), p.f. 190--191°C (acetato de etilo)« *H-RMN (CDCl-)s & 1,5 <s,6H>? 3,25 <s,3H); 6,84 (d, ÍH, J--ÓH2)? 7,63 (dl, 1H, J=6Hz)? 10,06 (sl,lH)s 12,1 Cl,iH).

Anál.s C12H14N2°2S rsc5uer 57»57j H, 5,64? N, 11,19% encontrado C, 57,16? H, 5,69? N, 10,67%

Massa exacta Clo,H14N._10^S requer 25©,@776 encontrada 25@,@775 — Du

Exemplo 19 54-d i-hidro-2,2-dimeti I -è-s-ti. 1 -4-me t i l aminocarboni 1 ~W~kl benzopirano

Uma solução de ácida 3?4-di~hidro-*252~dimetil-6-etil-~2H-Í-"ben2Qpirano-4~carbQXílico <θ,561 g, 2,4 mmol) em cloreto de axalilo ¢1 ml> foi submetida a refluxo durante 4 ft, arrefecida, concentrada e o resíduo dissolvido em diclorometano (10 ml). A esta solução foi adicionada uma solução de metilamina (30 ml, solução a 40% em água). A remoção do solvente orgânico in vácuo e filtração deu origem ao 3,4—rii-hidro-2,2—dimetil-6-etil-4-(netil-aminQcarbonil-2H-l~bsn^αpirano (470 mg, 79%), p.f. 159-160*C (Et^D/hexano). 1H-RMN (CDC1,)ϋ S 1,20 (t, 3=7 <3=14, 7Hz, 1H) | 6,76 (d, 3=8Hz, 5Hz, 3H); 1,28 ís,3H)5 1,34 ís,3H)| 2,22 ídd, 3=13,5, 7Hz, 1H)5 2,57 íq =5Hz, 3H)§ 3,69 (t, ,3=7,5Hz, 1H> 5 5, 1H); 6,92 (sl,iH)? 7,02 ídd, 3 =8, 2Hz, toa, <3—7,5Hz, 2H)í 2,

Hassa exacta requer 247,1572 encontrada 247,1569

Exemplo 2Θ 2B2-Dimetxl-&-pentafluorpetil-4-fanilaminQtãocarbonil-2H-l- benzopiran-5-ol

A 3,4-d i-hid ro-2,2-d imeti1-ó-pentaf1uoroeti1-2H-1-ben-zop.iran~3~ona (20$ mg, 0,68 mmol) foi dissolvida em THF (4 ml) sob azoto» A solução foi arrefecida até ®°C, adicionou-se t-butó-xido de potássio (76 mg, $,68 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 h« Foi adicionado isotiocianato de fenilo (92 mg, 0,68 mmol) e a agitação continuou durante 3 h antes de se verter dentro de HC1 2N (1ΘΘ ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo, os extractos lavados com água, secos e evaporados para produzir 2,2~dimetil-6-pentafluoroetil-4—fenilaminotlocarbonil--2H-l-benzopiran-3-ol (183 mg, 63%), sob a forma de cristais amarelos, p.f. 127—128,5°C íhexano). (CDC1-)

Anál« »

- 57 ~ encontrada C, '3 H, 35à9s 3 5 25% bnemplo 21

2g2-Dimetil-ò-pentaf luoroet il~4~f anilam ^inocarbσnii--2H--i-ben^aDiran~3~aI

A 2j2“dimetiI-6-pentafluoraetil-4-fsniIaminDcarbonil--2H-i-bensopira.n-3-ol foi preparada pela método da Enemplo 20, mas- substituindo isotiocianato de fenilo com isocianato de fenilo. 0 composta, p.f» 108—109°C (éter) fai abtida com um rendimento de 45%, depois de cromatografia sobre sílica (diclo-roaietano)« 1H-RMN (CDCl-)s —r-π—Τ' I.J|- -I ” " ... 1 8 1,53 ís,6H> p 7,0-7,87 (m,9H>s 14,03 (s,lH).

Exemplo 22 ó-Ciano-2.2-d imet i 1 -3-metox i-4-fan i 1 aminocarboni 1 —2H— i -ben-zopirano .

PhHN 0

0 ó-ciano-2,2“dimetil-3-hidro}íi-4-fenilaminDcarbonil--2H-l~benzopirano <150 mg, @,47 mmol) foi dissolvido em diclora-metano (5 ml). Foram adicionados tetrafluoroborato de trimetil-oíónio <75 mg, 0,47 mmol> e di-isopropiletilamina <0,1 ml, 0,47 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e em seguida lavada com solução de bicarbonato de sódio» A fase aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas de modo a obter-se 17Θ mg de um óleo amarelo, o qual fox cromatografado sobre sílica <hexano/acetato de etilo 5si>, para origxnar su.ces— sivamentes ó-ciano-2,2—dimetil—3-hidroxi—4-ímetoKi—N-fenilimino)—2H—Ϊ—benzo— pirano <38 mg, 24%). 1H-RHM <CDC1.)

Cm,óH)5

6-ciano-3, 4—d i~hid ro-2, 2, 4—irimetil—4—f sni1aminocarban i1-2H-1—be-n zopi ran-o-ons (74 mg, 48%)» H- RMW C CDC1 _) .................. ..................— 7,69 & 15 35 (s 5 3H) p 15 63 C s , 3H> p 1,88 < s,3H > (m,2H)p é-ciano-2.,2-dimetil-3-mstDKÍ-4-fenilaminDcarboniI-2H-Í--benzo~ pirano (21 mg, 13%)=

1H-RMN (8081-,.)¾ $ 1,51 (SjèH)p 3597 (s,3N)| 6,88 (d, J=B,25Hz, 1H>? 7,22-7,8 (fil,8H)« EKetnplc? 25 5.,4-di~hidro-2.I2~dimetil-&-atil~4~fanilaminpcarbcmii—2H~Í — benzppi ra.no

0 clorato da oKalilo (240 μΐ, 2,76 mmpl) foi adicionado a uma solução de ácido 3,4~di~hidra-2,2-diffleiil-6-etil“2H-i-ben~ zapirano-4-carboKÍlico (0,43 g, 1,84 mmol) em diclorometano (1,5 ml) e a solução cor-de-laranja resultante foi aquecida sob refluxo durante 21 h» A evaporação deu origem a um óleo castanho, o qual foi re-diesolvido em diclorometano (3 ml) e tratado com anilina (177 mg, 1,9 mmol) e trietilamina (372 mg, 3,68 mmol). A solução resultante foi aquecuda sob refluxo durante 1 h, arrefecida, diluída com éter, filtrada e evaporada» 0 óleo resultante foi eromatografado sobre sílica de modo a obter-se o 3,4-di-hi-dro-2,2-dimetil-6-etil~4~fenilaminocarbonil-2H~l-benzapirana (67 mb, 12%), sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f» 166--167°C (CHCl_/hexano). 1H-RMW (CDCl_)s -n.T„.m,nnm m.m.Trn-,·, π„„ ^ . 8 1,20 ít, 3H, J=7,5Hs)? 1,31 Cs,3H)? 1,38 (s,3H)$ 2,17 (dd, 2H, 0=13,5, 7Hz); 2,31 (dd, 2H, J=13,5, 8Hz>5 2,58 (t, 1H, J=7Hz); 6,82 (d, 1H, J=SHz>j 7,03 (sl,2H)f 7,07 (dd, 1H, J=13,5, 8Hz)| 7,31 ít, 2H, J=8Hz)? 7,43 ít, 2H, J=8Hz)p 7,45 ís,iH)»

Dados farmacológicos i» Actividade Broncodilatadora ia> Broncodilatacão in vitro; sreparacãgs de espirais de traqueia de cofaaias

Cobaias machos (30Θ-6Θ0 g) foram atordoadas por uma pancada na cabeça e sangradas a partir da artéria carótida» A traqueia foi exposta, dissecada de modo a ficar separada do tecido conjuntivo, e transferida para uma solução de Krebs oxigenada a 37°C. Em seguida, foram preparadas espirais í2 por traqueia) cortando a totalidade da traqueia espiraladamente ao longo do seu eixo longitudinal e em seguida dividindo esta espiral ao longo do seu comprimento. Cada preparação foi montada, usando fio de seda, num banho de orgãos com 1Θ ml cheio de solução de Krebs a 37*0 e fazenda borbulhar com 57. de C0„ com 0^» A tensão em repouso das preparações foi fixada em 2 g e as alterações na tensão muscular foram monitorizadas isométricamente por meia de uma força UFI Í2 onças) e de um transdutor de deslocamento (Ormed LTd) ligado a um registador de caneta de Linseis. Todas as preparações foram deixadas equilibrar durante à€i minutos. Durante este período de equilíbrio as preparações foram lavadas por meio de um deslocamento para cima com intervalos de 15 minutos e, se necessário, a tensão de repouso foi reajustada para 2 g usando um sistema micromanipulador mecânico.

Uma vez obtida um tensão de repouso estável, as preparações foram doseadas siraultãneamente com o composto do teste { :í0~B-2xÍ0~"!M) , e finalmente atingiu-se um relaxamento máximo pela adição de isoprenalina 10"“° Μ. A queda na tensão provocada pelo composto do teste foi expressa como uma percentagem do relaxamento total provocado na presença de 10“° de isoprenalina. 62

Foram então desenhadas curvas apropriadas de concentração-relaxamento e foram obtidos valores para a potência (01^) * A composição da solução de Krebs és cloreto de sódio 118,07 mM, hidrogenocarbonato de sódio 26,19 mH, cloreto de potássio 4,68 mH, ortofosfato de potássio 1,18 mM, hepta-hidrato de sulfato de magnésio 1,8 mM e cloreto de cálcio 2,5 mH? pH ca 7,45 = Q composto do Exemplo 5 deu um valor de 2,8 pm.

Resultados Composto do

Exemplo Nos Valor da 01-.,- UI? ín vitro 1 6,4 \T it 10 6 3 5,4 K 10”è 4 1,4 K —Ί 10 1 6 9,5 x 10~6 8 *1·. 3$ Ò X 10"7 11 4?Θ5 X i0~& 1 · Actividade Anti-hipertensiva

Actividade de Abaixamento da Pressão Sanguínea

As pressões sanguíneas sistólicas foram registadas por uma modificação do método da braçadeira da cauda descrito por I.M. Claxton, M«S» Palfreyman, R,H. Poyser, R.L. Whiting, Euro-pean Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976). Foi usado um registador W+W BP, modelo 86€*5 para visualizar as pulsações. Antes de todas as medições as ratazanas foram colocadas num - 63 - ambiente aquecido (33s5 ± 0S5C'C) antes da transferência para uma gaiola de encarceramento» Cada determinação da pressão sanguínea consistiu na média de pelo menos 6 leituras» Ratazanas espontaneamente hipertensas Cidades 12-18 semanas) com pressões sanguíneas sistálicas >180 mmHg foram considerados hipertensas. Resultados

Composto dos

Tempo., dose em pás dose ma/kg em horas

Variação em% na Pressão Sanguínea Sistólica Uno Ha)

Exemplo 3 1 33 ± 5 2 - 32 ± 6 4 — 24 ± 2 <TS inicial 235 ± ®9Ò)

Composto do5 Exemplo 4 - 51 ± 5 -48 + 3 - 43 ± 3 <TS inicial 232 ± 8) 4

Claims (1)

1. Reivindicações iê» - Processo para a preparação de um composto de fórmula <I)s R / R 9 N 8

   (I) ou;, quando apropriado* de um seu sal, éster ou amida farmaceuti-camente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável i em que X representa Óou S; Y representa N ou H -O ou uma porção CR-, em que R_, é como adiante definido; Z representa 0,0¾. NR, S(0>n ou Z representa uma liBaÇSo| R representa hidrogénio, alquilo ou alquilcarbonilo; e R2 representam, independentemente, hidrogénio ou alquila; au

   e representai!)5 em conjunto, unia cadeia polimetileno ^2-7* representa hidrogénio, hidroKi, alcoxi ou aciloxi? R„ é hidrogénio? Rg é hidrogénio ou e Rg, em conjunto, representam uma ligaçlo? R representa hidrogénio, alquilo substituído ou insubstituído, alcoxi, cicloalquilo C^_s, hidroxi, nitro, ciano, halo, formilo, carboxi, um grupo de fórmula R“T^-, R^RCNT~, RaT'"NH-, RdC0«0-, RdCS.O-, Rd (OH>CH~, RdíSH)CH-, RdCÍ=N.OH)~, RdC(=N.MH,,)- ou alquenilo facultativamente substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano? quando Y representa CR-^, R^. é independentemente seleccionado a partir das variáveis anteriormente mencionadas em relaçlo a desde que pelo menos um de ou R^ seja diferente de hidrogénio? Ra representa Rd ou Rd0- e Rd representa alquila substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído ou heteroarilo substituído ou insubstituído, em que os substituintes facultati— H vos para R sSo até 3 substituintes seleccionados a partir de alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro e ciano? Rd e Rc representam cada um, alquilo ou alquilcarbonilo? T representa uma ligação ou T^, representa -CD-, -50- ou -S07- e independemtemente, hidrogénio, T" representa -CS- ou e Rg representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou insu-bstituídc?

   Rç representa hidrogénio ou alquilo, arilo substituída ou .insu-bstituído ou Rg e R^? em conjunto, representam um grupo polimeti leno e n representa Θ, i ou 2§ caracterizado por compreender! A) a reacçKo de um composto de fórmula (II)s

   em que Ri, R„, ê Z são como definido em relação 4 fórmula < I >, Y * ·* j representa Y ou uma porção nele convertível e representa ou uma porção nele convertível, com um composto de fórmula íIIDn Rg - N — C —^i0 Ki (III) em que Rg e X são como definido em relação ã fórmula (I), representa R^ como anteriormente definido e representa um grupo separável, ou em conjunto com representa uma ligação; de modo a obter-se um composto de fórmula (I) em que representa hídroKi e em conjunto com Rc- representa uma ligação, e em seguida, facultativamente. 67

   representa hidroxi e e representara arabos hidrogénio e em seguidas se requerido,

   a conversão deste composto num composto de fórmula <I) em que R_, O representa hidrogénio e R^ e R^, em conjunto, representam uma ligação5 ou B> para a preparação de um composto de fórmula Cl) em que R^.? ·»’ R, e R,_ representam, cada um, hidrogénio, ou, quando apropriado, de um seu sal, éster ou a/nida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a reacçlo de um composto de fórmula CV)s

   (II) e A representa um grupo ou átomo convertível em -CX.NRgR^, com um reagente apropriada capas de converter A em -CX.NRgR^j e em seguida, se requerido, se levar a cabo um ou mais dos passos facultativos que se seguems conversão de um composto de fórmula <I) num outro composto de fórmula í 2 > § (i) 68 — íii) preparação de um sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1)¾ ou (iii) preparação de um solvato farmaceuticamente aceitável de um composta de fórmula Cl) ou de um seu solvato» 2è» — Processo de acordo com a reivindicação ls carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que X representa S. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que Y representa CR^» 4ã« - Processo de acordo com a reivindicação 3S caracterizado por se preparar um composta de fórmula ÍI) em que um de e R7 representa hidrogénio, e o outro é seleccionado a partir de alquilo substituído ou insubstituído, alcDMi, cicloalqui-lo C..T_8? hidroxi, nitro, ciano, halo., formilo, carboxi, um grupo de fórmula R3!1-, RbRCNT-, R3T2NH-, RdCO.O-, RdCS.O-, RdC0H5CH-)l RdCSH)CH-s RdC< =N.OH)-, RdC<=N.NH7>- ou alquenilo facultativamen- “ â te substituído por alquilcarbonilo, nitro ou ciano, em que R , R*3, Rc, Rd, Tj, T* e T2 são como definidos em relação à fórmula (I) na reivindicação í* 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que representa hidrogénio e R7 representa alquilo, fluoroalquilo, ou ciano» 6ã. ~ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações la 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (Σ) em que representa ciano.

   7ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto dé fórmula (I) em que Rg ou representa hidrogénio, alquilo fenilo ou fenilo substituído» 8â. - Processo de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se preparar um composta de fórmula (I) em que Rg representa hidrogénio» 9ã« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8S caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que R^ representa alquilo ou fenilo» 10ã» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto de fórmula. (I) em que Z representa 0« iiã» - Processo de acordo com a reivintíicaçSo 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (!) seiec-cionado a partir do grupo constituída por; ó-ciario-252-dimetil-4-metilaminotiocarbonil~2H-l-benzopiran-3-ol; ó-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimeti1-4-metilaminotiocarboni1-2H-1--benzopiran-3-ol% ò-ciano-2,2-dimeti l-4-fnetilaminotiocarbonil-2H-l-berizopirano; 4-t-butilaminotiocarboni1-6-ciano-2,2-d imeti1-2H-1-ben zopi ran-3--ol § 4-t-buti1aminotiocarboni1-ó-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimeti1-2H-1--benzopiran-3-ol;

   ó~ciano-2,2~difijetil~4“fenilafltinatiocarbanil~2H-"l"benzop.iran*”3~Ql 5 6"-ciana~2?2”diffietil“4“fenilaminDcarbanil-2H~:l~benzopiran~3-oI 5 6-ciano-3,4~di“hidrQ-“2s2--dimetil-4-feniiaminotiocarbonil-2H-l- “bensDpiran-3-ol5 ó~c iano-2,2-d imet 11-4-( 4-f luorofenilaminotiocarbonil )“"2H-i-benzo- piran-3-ol$ 6-ciano-2 ?2-diínetil-4-<4-{netoKÍfenilamint3carboniI)-2H-l-benzopi— ran-3-ols &~c i ano-2,2-d ime 11 1 -4- < 4-me to κ i f en i 1 aminot iocar bon i I) -2H- i - ben zo-piran-3-οΙ| 4-1-bu111ami ηotiocar bon i I -6-c i ano-2 5 2-d i me t i 1-2H- i - ben zopirano; ò-ciano-2s2-dimetil-4-fenilaminocarbonil—2H—1— benzopiranofi 6-ciano~252~diínetil~4-fnetiIaminocarhonil-2H-í-benzapirano3 2 s2-d i me t i 1-3—hidroxi-4-me ti1amina tioc ar bon i1-2H-i-pi ranoC3 52-c1--piridinas 3:,4-di-hidro-25 2-dimetiI-6-etil-4-ínetilafflinocarbonil“2H-l-benzo-piranop 2j,2-dimetil-6-pentaf Iuoroetil-4—fenilaminotiocarbonil^H-l-benzo-piran-S-ol ; 2.,2-difiíetil-6-pentaf lUDroetil-4-fenilaminocarbonil-2H-l-benzopi-ran-3-ol3 71 - J*·- #

   Z/? ó-ciana-2 ,2-dimeti1~3~metoxi-4~fenilaminocarboni1-^H-l-bensopira-noj e 3 ?4—d i-hi d ro—2,2—dimeti1—à-e t i 1 ~-4~ f en i 1 ami nocarboni1—2H~1-benzo— pirano; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável» Lisboa, ÍS de Maio de 199©

   j. PEREIRA DA CRUZ Agente Bíicisi da Prsgriedade Industrial RUA VICTOf! CORD@N, 10-A, 1.· 1200 LtôB@S