PT94074A - Metodo de efectuar a contracepcao e processo para a preparacao de composicoes a base de um analogo de melatonina nele utilizadas - Google Patents

Description

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Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos I.U.A. com o Número de Série 029 229* apresentada em 23 de Marco de 1987, Âmbito do_Invento

Este invento refere-se a um método de inibição da ovulação em fêmeas humanas, Mais particularmente, o invento refere-se a um método de inibição da ovulação por administração de uma quantidade de melatonina ou de um análogo de melatonina. Facultativamente, a melatonina ou análogo de melatonina é administrada em combinação com um agente progesterogénico e/ou estrogénico.

Fundamento do Invento A pesquisa e desenvolvimento no campo da contracepção em humanos tem incidido nas áreas das barreiras físicas e químicas ao transporte de esperma, tais como espumas vaginais, diafragmas, dispositivos intrauterinos e preservativos, e na área dos contraceptívos orais que contêm uma ou mais hormanas esterói-des·. Os contraceptívos orais que têm sido desenvolvidos são altamente efieaaes na prevenção da contracepção e, hoie em dia, mais de cinquenta milhões de mulheres em todo o mundo usam contraceptívos orais.

Tipicamente, os contraceptívos orais tomam a forma de uma combinação de- um estrogénio e de- um progesterogénio ítambém conhecido por progestina). Ira alguns destes regimes, é administrada diariamente uma dose consistente de um estrogénio e de um ΐ

progesterogénio durante todo o período de administração. Noutros regimes, referidos como regimes sequenciais, a quantidade de estrogênio ou de progesterogénio ou de ambos é aumentada ou diminuída durante o ciclo menstrual. Alguns regimes sequenciais proporcionam controlo de duplo estádio ou bi-fásico. (Ver, por exemplo, US Pat 3 969 502). Outros preparam uma combinação de três estádios de componentes ou tri-fásica. (Ver, por exemplo, US Pat 4 628 051; US Pat 4 390 531). É também conhecido um terceiro tipo de regime no qual um ou mais progesterogénios sao administrado diariamente durante todo o ciclo menstrual.

As hormonas nos contraceptivos orais actuam não só no interior do sistema nervoso central mas também em tecidos do tracto urogenital para inibir a função reprodutora. Os principais locais de acção são o hipotálamo e a pituitária para evitar a onda de meio ciclo da hormona luteiniaante (LH) e, consequente-mente, para evitar a ovulação. As concentrações de base de LH e da hormona estimulante dos folículos (FSH) e os níveis no plasma de estradiol e progesterona são suprimidos nas utilizadoras de contraceptivos orais. Em essência, estes contraceptivos trabalham provocando mudanças nos níveis de hormonas que imitam as causadas por gravides. Este efeito depende da dose. Estes contraceptivos orais convencionais são administrados durante um mínimo de 21 dias de um ciclo da mulher e, em alguns casos, durante todos os 28-30 dias do ciclo.

Os contraceptivos orais também exercem um efeito directo sobre o tracto urogenital. Eles alteram a estrutura e a composição físico-química do endométrio e a consistência da mucosa cervical, alterando por conseguinte a capacidade uterina para o implante do ovo. J t

Os contraoeptivos orais têm-se manifestado como sendo proporcionadores de benefícios para aléra da prevenção da gravides, Comparadas com não utilizadoras, as mulheres que tomam cont-raceptivos orais têm mostrado ter um risco ma is baixo de doença inflamatória pélvica (PID), gravides ectõpica, cancro do endométrio e doença da mama benigna, liais .significativamente, os contraoeptivos do tipo combinação correntes também são responsáveis pela redução da incidência do cancro do ovário. Os contra-ceptivos orais também podem proporcionar alívio nas desordens menstruais comuns, incluindo fluxos menstruais irregulares, tensão pré-menstrual, excesso de perda de sangue e cólicas. A utilização de contraoeptivos orais, contudo, também é acompanhada de certos riscos. Acredita-se que estes riscos, que incluem uma maior possibilidade de sofrimento de tromboembolismo venoso, doença do coração isquémico, doença cerebrovascular e hipertensão, são largamente devidos ao componente estrogénio (tipicamente etinil-estradiol ou menstranol) nos contraoeptivos. 0 risco de sofrimento de qualquer destas condições verificou-se estar confinado principalmente a mulheres com idade superior a 35 anos, especialmente a mulheres com idade superior a 35 anos e que fumam. As mulheres que tomam estrogénio pode® também sofrer outros efeitos laterais negativos, incluindo distúrbios gastrointestinais, náusea e aumento de peso.

Num esforço para evitar os efeitos laterais negativos ou efeitos laterais possíveis associados com os contraoeptivos orais que contêm estrogénio, têm sido desenvolvidos contracepti-vos orais que contêm um ou mais progesterogénios como componente aetivo. Tem-se verificado que estes contraoeptivos, contudo, são menos eficazes que os que contêm não só um estrogénio mas também um pregesterogénio. Um efeito lateral comum sofrido pelas mulheres que tornam contraoeptivos orais que contêm apenas progesterogénio é o acabar com a perda de sangue durante o ciclo menstrual.

Tendo em vista os preJuíaos e os efeitos laterais estão a ser é um obiec-contracepoSo e evite os correntemente negativos dos contraceptivos orais convencionais, procurados novos contraceptivos. De acordo com isto, tivo do presente invento proporcionar um método de que seia altamente eficaa. proporcione benefícios efeitos adversos associados com os contraceptivos utilisados.

Sumário do_Invento de dar

De acordo com o presente invento ê revelado um método efectuar a contracepção em fêmeas humanas em idade de engravi-que compreende a administração de um análogo de melatonina em dosagens eficaaes para impedir a ovulação. Facultativamente, a melatonina ou análogo de melatonina é administrada em combinação

Numa encorporação com um progesterogénio e/ou um estrogénio preferida, os contraceptivos deste forma de dosagem oral. invento são administrados em

Bcssa Descricao_âãS_Figuras,

Os gráficos das Figuras Iá-D mostram a concentração de várias hormonas na corrente sanguínea da mulher para cada dia do seu ciclo menstrual, com base na média obtida durante 5 ciclos.

Os gráficos das Figuras IIA-B, ΙΪΙΑ-D e IVA-B mostram os efeitos da administrado de melatonina na concentração de cada uma daquelas hormonas durante cada um de três ciclos menstruais.

Descricão Detalhada do Invento A melatonina CN-acetil-5-metoxitriptamina) é uma hormana sintetiaada e segregada pela glândula pineal. 0 papel exacto da hormona não foi ainda determinado. Estudos têm mostrado que a inJeeção de melatonina em hamsteres (crioetos) dourados da Síria em certos momentos específicos do dia tem tido um efeito inibidor no desenvolvimento das gõnadas, no peso dos testículos nos machos e na ovulação nas fêmeas. Ratasanas fêmeas indectadas com melatonina em certos momentos do dia também mostraram uma inibição da ovulação. Por conseguinte, a melatonina tem revelado ter principalmente um efeito inibidor nas gõnadas em várias espécies de roedores. Contudo, não tem sido verificado noutras espécies de mamíferos indectados com melatonina um efeito semelhante. Ispecificamente, a administração de melatonina a ovelhas (Kenneway, D. J. , et al. , J. Renroductive. Fertilitv. 73:859 C19853) e a primatas (Reppert, S. M, , et al. , Endo.cr.in. . 104:295 [19793) não resultou numa alteração direeta da sua fisiologia reprodutiva. Â administração de melatonina em humanos tem sido estudada era conjugação com a hipótese de que um ritmo de melatonina anormal está associado com depressão endógena e com obJecti-vos farraocinéticos /Waldhauser, F., Neuroendocrinology. 39:337, 313 C18843 e em conexão com ritmos sono-vigilia e o fenómeno de "iet-lag" ("retardamento de Jacto") que se segue a viagens de avião com uma mudança de fusos horários.

-τ ο presente invento baseia-se na descoberta de que doses farmacológicas de melatonina administradas diariamente a urna fêmea suprimem selectivamente a onda de meio ciclo menstrual normal da hormona luteinizante suficiente para evitar a ovulação, 0 presente invento esté dirigido a um método de efectuar a eontracepção numa fêmea humana em idade de engravidar que compreende a administração diária à fêmea de melatonina em dosagens eficazes para impedir a ovulação pela supressão da onda na hormona luteinizante que ocorre antes de, e se requerido durante a, ovulação.

Sempre que aqui utilizado, o termo melatonina também abrange análogos de melatonina que têm um efeito inibidor da ovulação quando administrados a fêmeas humanas. Estes análogos de melatonina poderá ter a fórmula de estrutura geral:

R, R, CH-CH-A H2

RíO era que

Eg e , índividualmente, são hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono,

Eg è hidrogénio, hidroxilo ou um grupo alcoxilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, e A é quer -OH quer NH-CQ-Rg, em que Eg é ou hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, com a condi-Oão de que se Δ for NH-CO-Rg, Rj e Eg forem ambos metilo e E2 for hidrogénio, R3 e E4 não são os dois hidrogénio.

Os compostos preferidos são aqueles em que Kg é hidrogénio ou metoxilo, sendo aqueles que têm hidrogénio os mais preferidos. Os análogos de melatonina abrangidos por esta definição incluem N-acetilserotonina, N-acetils 5-hidrcxi, 6-metoxi-triptamina, 6-hidroximelatonina, 5-hidroxitriptofol e 5-metoxi-triptofol, sendo o mais preferido N-acetilserotonina. A melatonina é administrada diariamente em dosagens suficientes para suprimir a onda normal da utilizadora na hormona luteinisante e assim evitar a ovulação. Geralmente, a melatonina é administrada em quantidades que se situam na gama entre 2 mg e 1000 g por dia por 70 quilogramas de peso corporal da mulher que recebe a melatonina. De preferência, são administrados diariamente 3® mg até 50® g. â melatonina pode ser administrada todos os dias durante um ciclo da mulher. Contudo, verificou-se que a administração de melatonina durante apenas um período de 1 até 7 dias no ciclo que precede imediatamente o dia normal de ovulação da mulher é suficiente para se alcançar um efeito contraceptivo. A ovulação ocorre tipicamente no décimo quarto dia do ciclo ou alternativamente entre o nono e o décimo sétimo dia do ciclo de uma mulher. Prefere-se- este regime para a administração da melatonina. 0 tipo de regime escolhido pode afectar a quantidade de melatonina administrada dosagem diária também pode diariamente. A quantidade dada em cada veriar com o método de administração escolhido. á melatonina pode ser administrada a mulheres quer oralmemte, quer parentericamente, quer na forma de um implante, â .administração ê mais conveniente quando a melatonina se encontra na forma de dosagem oral. tal como cápsulas. comprimidos, suspensões ou soluções. São preferidas as cápsulas ou os comprimidos.

As cápsulas podem ser preparadas misturando o composto com um excipiente farmaceuticamente aceitável e depois enchendo cápsulas de gelatina com a mistura de acordo com processos convencionais.

Alternativamente, a melatonina pode ser misturada cojs um ou usais lubrificantes, tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio, agentes que melhoram o aroma, elementos de desintegração, incluindo amido de batata e ácido algínico, agentes ligantes, tais como gelatina e amido de milho, e/ou bases de comprimidos que incluem lactose, amido de milho e sacarose, e, em seguida, sujeita a pressão para se obterem comprimidos.

Como alternativa à administração oral, a melatonina pode ser administrada parentericamente ou na forma de um implante sólido. Fara administração parentérica, a melatonina é dada em doses injectáveis de uma solução ou suspensão da hormona num diluente fisiologicamente aceitável cora um agente de suporte farmacêutico. 0 agente de suporte pode conter água ou um óleo e, facultativamente, também pode compreender um agente tensioactivo ou outro adjuvante farmaceuticamente aceitável. Os óleos adequados incluem os de origem vegetal, de origem animal, os de petróleo ou de origem sintética, incluindo óleo de amendoim, de semente de soJa, de milho, de sésamo, de. castor e mineral. Os agentes de suporte líquidos preferidos incluem água, solução salina, soluções aquosas de açúcar e glieóis tais como propíleno--glicol ou polietileno-glicol, A melatonina também pode ser administrada na forma de um implante que é formulado de maneira a que produsa uma libertação sustentada da melatonina ao longo do tempo. Fara faser o implante, a melatonina pode ser comprimida em pequenos cilindros e colocada num material de envolvimento fisiologicamente aceitável tal como ura polímero poroso ou biodegradável de acordo com a 10 - tecnologia de implante convencional. De modo semelhantes a melatonina pode ser administrada na forma de um depósito ou supositório vaginal, que também pode produzir uma libertação sustentada da melatonina. A melatonina pode ser misturada com uma base de supositório ou depósito convencional, i. e,, um material fisiologicamente aceitável que possa fundir â temperatura do corpo. a melatonina 0 progeste-correntemen

Numa encorporação preferida deste invento, é administrada em combinação com um progesterogénio. rogénio é adicionado para proporcionar os benefícios te associados com a administração de progesterogénios em contra-eeptivos orais convencionais. Qualquer composto progesteracional-raente activo é adequado para a utilização como componente de progesterogénio no presente invento. Os progesterogénios adequados incluem progesterona e seus derivados.

Os progesterogénios presentemente preferidos são noretindrona (i. e., 19-nor-17«-etinil-17B-Mdroxi-4-androsten-3--ona) e norgestrel (13 B-etil-17 a-etinil-17 B-hidroxígon-4-en-3--ona). Outros progesterogénios incluem o acetato de clormadinona (acetato de β-cloro-17-hidroxi-pregna-4,6-dieno-3,20-diona), noretinodrel (17fí-etinil-17S-hidroxí-estr-5(105-eno), acetato de medroxiprogesterona (17 u-acetoxi-Sa-met.il-pregn-4-eno-3,20-dio-na), acetato de megestrol (17fí-acetoxi-6-me-til-pregn-4,6-dieno-3.2 0-diona), 1inestreno1 <17 a-etini1-17 B-hidroxi-estr-4-eno), quingestrona (3-clclopentiloxi-pregna-3,5-dieno-2@-ona), acetato de noretindrona (17B-acetoxi-17«-etínil-estr-4-en-3ona), acetato de etinodiol (3B,17S-díacetoxi-17u-etinil-estr-4-eno}, dimetiste-rona [ 17 B-Mdroxi-6a-metil-17- {- 1-propeni 1) -androst-4-en-3-ona] „ desogestrel e levonorgestrel. 11 -

I 0 componente de progesterogénio destes contraceptivos è geralrnente administrado nuaa gama desde T , 5 tig até 2500 um por dia, preferivelmente numa gama desde 7,5 jig até 600 jj.g por dia, Mais preferivelmente, o progesterogénio é administrado numa garaa desde 7,5 ug até 250 μg por dia. A quantidade actual de progesterogénio dado em cada dosagem diária dependerá do progesterogénio particular escolhido, da sua potência relativa e do método de administração seleccionado. Por exemplo, uma quantidade menor de um progesterogénio mais potente pode conseguir os mesmos resultados que uma maior quantidade de um progesterogénio menos potente. Como anteriormente foi notado, a quantidade de progesterogénio também pode variar com o modo de administração, com doses tipicamente mais baixas necessárias para a administração de um implante ou de inJecção intravenosa do que para administração oral. São vários os regimes adequados para se administrar uma combinação de melatonina e de um progesterogénio. For exemplo, assumindo um ciclo de 28 dias, não só a melatonina mas também o progesterogénio poderá ser administrados durante 21 dias, a que se segue a administração da melatonina sem o progesterogénio durante 7 dias.

Num segundo administrados durante durante 7 dias. regime a melatonina e o progesterogénio são 21 dias e em seguida ambos são recusados

Se for desejado, a melatonina e o progesterogénio podem ser alternativamente administrados em cada dia, continuamente durante o ciclo da mulher durante urn total de 28 dias.

Num quarto regime que se melatonina e de progesterogénio é sugere, uma administrada combinação de durante treae dias, tipicamente desde o dia & sem interrupção até ao dia 17 do 12 ciclo de uma mulher e, em seguida, não só a melatonina mas também o progesterogénio são recusados durante o restante do seu ciclo.

Hum regime alternativo, uma combinação de melatonina e de progesterogénio é administrada durante 10 ou onae dias, durante a fase folicular do ciclo de uma mulher, em dosagens de 300 microgramas de progesterogénio e 75 miligramas de melatonina. Em seguida é administrada uma segunda combinação de melatonina e de progesterogénio durante os des ou onse dias seguintes, durante a fase luteal do seu ciclo, durante um total de vinte e um dias, em dosagens de 750 microgramas de progesterogénio e 75 miligramas de melatonina. Neste regime, é administrada uma dosagem mais pequena de progesterogénio durante a primeira metade, do ciclo da mulher devido a ter-se formado endogeneamente uma quantidade insuficiente de estrogénio (devido ao lento crescimento folicular resultante da administração de melatonina) e a administração de quantidades relativamente elevadas de um progesterogénio pode condusir à hemorragia. Na segunda metade do ciclo, contudo, tem havido um elevado nível de produção de estrogénio. 0 irrompimento de hemorragia pode ocorrer durante esta metade do ciclo como resultado do pico de produção de estrogénio e em seguida da sua remoção. Aumentando a quantidade de progesterogénio em cada dose diária administrada durante esta porção do ciclo da mulher evitar-se-â esta causa de hemorragia.

Noutro regime, a melatonina é administrada durante 5-14 dias, seguida pela administração quer de uma combinação de melatonina e progesterogénio quer de progesterogénio isolado durante 7-14 dias até se obter um combinado total de 24, preferivelmente de 21, dias. Nem a melatonina nem o progesterogénio são administrados durante os restantes 7 dias do ciclo. 13

Um sétimo regime compreende a admnistração de um placebo durante os primeiros 5 dias e, em seguida, a administração de melatonina durante 3-7 dias, seguida pela administração do progesterogénio até ao vigésimo primeiro dia da medicação. Novamente, nem a melatonina nem o progesterogénio são administrados durante os restantes 7 dias do ciclo.

Noutro regime, é administrado um progesterogénio durante 21 até 28 dias. A melatonina é administrada em combinação com o progesterogénio durante 1-13 dias (preferivelmente até 3-5 dias) em metade do ciclo (e.g. , 5-17 dias do ciclo), precisamente antes do dia de ovulação normal da utiliaadora. Se o progesterogénio é administrado durante menos dias que o conjunto dos 28 dias do ciclo, não é administrada nenhuma medicação durante os restantes dias.

Como anteriormente se notou, as 21-28 doses diárias convencionais de eontraceptivos apenas com progesterogénio não têm sido muito eficaaes. A adição de melatonina supera a ineficácia da administração do progesterogénio isolado.

Em qualquer dos regimes sugeridos acima indicados, nos o progesterogénio sao são convenientemente ainda que eles possam dias em que não sõ a melatonina mas também administrados, os dois componentes activos combinados e administrados conjuntamente, ser administrados separadamente.

Numa encorporação alternativa do presente invento, pode ser adicionada uma pequena quantidade de um estrogénio a qualquer dos regimes de melatonina ou melatonina-progesterogénio indicados anteriormente. 0 estrogénio pode ser adicionado, se. for desejado, para estabilisar a melatonina pela prevenção de qualquer ovulação que posse possivelmente ocorrer se a melatonina for administrada na ausência de um estrogénio. 14 -

Qualquer estrogénio convencional pode ser empregue como componente adequado das composições dos eontrsceptlvos do presente invento. Os estrogénios presentemente preferidos são etinil--estradiol Ci.e. 17ct-etinil-3,17B-di-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trieno} e mestranol (17a-etinil-17B-hidroxi-3-metoxi-estra-l,3,5(105--trieno). Outros estrogénios adequados incluem estradiol (3.17B--di-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno), estradiol (3,16a,17B-tri-hi-droxí-estra-1,3,5(18)-trieno), estrona (3-hidroxi-estra-1,3,5-(10)-trieno-17-ona), dietilestilbestrol, quinestradiol (3-ciclo-pentiloxi-16a,17B-di-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trieno) e estrona-sulfato. 0 estrogénio pode ser administrado diariamente durante 21 dias dos 28 dias do ciclo em qualquer dos regimes anteriormen-te indicados, mas preferivelmente é administrado apenas antes do dia normal de ovulação. 0 estrogénio é normalmente administrado numa gama desde 2 jmg até 100 jmg por dia e, de preferência, numa gama desde 10 ,u.g até 50 u.g por dia.

Quando em conjunto com o progesterogénio, a quantidade aotual de estrogénio utiliaada numa dosagem diária dependerá do estrogénio particular escolhido e da sua relativa potência. 0 etinil-estradiol, por exemplo, tem uma potência biológica dupla da do mestranol. Dados os efeitos laterais deletérios do estrogé nio, ê desejável a util estrogénio necessária â < pode ser combinado cora a isação de apenas a quantidade mínima de estabilisação da melatonina. 0 estrogénio melatonina e/ou melatonina-progesterogê- nio em qualquer dos regimes sugeridos anteriormente. um estrogénio no a que se segue a (preferivelmente ovulação, e em

Num regime alternativo, é administrado inicio do cicio de uma mulher durante 5-13 dias, administração de melatonina durante 1-7 dias durante 3-5 dias) antes do seu dia normal de 15 seguida é administrado um progesterogénio até ao vigésimo primeiro dia da sua medicação.

Numa outra encorporação deste invento, a melatonina pode ser administrada como uma pílula de "ressaca", quer por si Própria quer em combinação com um estrogénio e/ou progesterogénio. Nesta encorporação, a melatonina é administrada em doses diárias desde 100 mg até 10 000 mg, preferivelmente uma dose de pelo menos 2000 mg. durante um período põs-coital de 1-5 dias. Se a melatonina é administrada é combinação coro um progesterogénio e/ou estrogénio, o progesterogénio é administrado numa quantidade diária numa gama entre 10 mg e 2® mg, e o estrogénio é administrado numa quantidade diária numa gama entre 2,5 mg e 25 mg.

Numa encorporação deste invento, as composições contra-ceptívas deste invento são administradas era forma de dosagem oral, preferivelmente na forma de pílulas ou de cápsulas. As pílulas ou cápsulas podem ser embaladas de uma maneira qualquer adequada para a libertação e utilisação correctas. Preferivelmente, elas sao embaladas na forma de uma embalagem ou e-stodo farmacêutico nos quais as formas de dosagem unitárias diárias sao fornecidas ou estão arranjadas numa ordem sequencial e continua que permitirá à mulher tirar as pílulas para tomar a formulação correcta no momento apropriado do seu ciclo reprodutivo.

As embalagens ou estojos adequados incluem as embalagens de bolhas de plástico convencionais que contêm bolhas individuais quer para 21 quer para 28 Pílulas, dependendo do regime escolhido, numa folha de plástico flexível. As bolhas sao seladas por uma folha de plástico que pode romper e libertar uma pilula quando a bolha é comprimida. No primeiro dia da sua medicação, que é geralmente o primeiro dia a seguir ao termo da hemorragia do último período menstrual, a primeira pilula na sequência, que contém o contraeeptivo ou um placebo, é removida da sua ranhura individual e tomada, â pílula seguinte na sequência é tomada no dia seguinte e assim por diante até o dispensador estar vasio. Um novo dispensador é iniciado no dia 7 do seu próximo ciclo. Podem ser colocadas anotações ou instruções apropriadas sobre o estoio dispensador para guiar ou instruir a utilizadora na utiliaaçSo correcta dos contraceptivos orais. 0 presente invento é ainda descrito e ilustrado pelos exemplos seguintes, que sSo dados com fins informativos e não devem ser tomados como limitativos.

Sxe.ropiç;_I Â eficácia contraceptiva da melatonina foi estudada numa paciente, referida aqui pelas iniciais S.B., nascida a 21 de Setembro de 1850. Nas figuras IA, IB, IC e IB, respectivamente, são mostradas as concentrações no seu sangue da hormona luteini-sante ÍLH), hormona estimulante dos folículos ÍFSH), progesterona e estradiol para cada dia do seu ciclo, calculadas como médias de 5 ciclos consecutivos. Como se. mostra nas figuras, esta paciente tinha uma oncla pré-ovulatõria de LH normal e um pico de FSH seguido por um aumento da progesterona põs-ovulatória. Nas figuras, a legenda FHC representa a concentrado de hormona no

Plasma.

Durante cada um de três ciclos foi administrado intra-venosassente ã paciente 3®0 mg de melatonina numa solução fisiológica de glicose em solução salina a partir do dia 9 do seu ciclo durante 8 dias consecutivos, ás figuras IIA, IIB, IIC e IIB mostram os efeitos da administração de melatonina durante o 17 primeiro ciclo (Janeiro de 1983). As figuras mostram um ciclo anovulatõrio a seguir às injecçoes,

As figuras IIIA-IIld mostram os resultados da administração de melatonina no segundo ciclo (Maio de 1983) e as figuras IVA-IYD mostram os resultados da administração de melatonina no terceiro ciclo (Novembro de 1984). Estas figuras também mostram um ciclo anovulatório a seguir às injecçoes.

Os dados mostram três ciclos em que a administração de melatonina teve como resultado uiaa supressão da onda de LH pré-ovulatória normal da paciente. Os dados também ilustram que existiu uma supressão marginal de FSH e estradiol pre-ovulatõrio e uma redução significativa nos níveis de progesterona. A supressão de LH é uma indicação suficiente de que a paciente não efectuou a ovulação em qualquer dos três meses em que a melatonina foi administrada.

Exemplo II

As concentrações de LH, FSH, progesterona e estradiol no plasma de uma paciente foram medidas diariamente ao longo de três dos ciclos menstruais da paciente. Foi determinada a concentração média de cada hormona para cada dia do ciclo. A concentração média do pico de LH da paciente foi de 295 ng/ml e a rnédia do seu pico de FSH foi de 410 ng/ml. 0 seu nível de progesterona médio no pico da fase luteal do seu ciclo foi de 14,5 ng/ml e a concentração média do seu pico de estradiol foi de 0,8 ng/ml. O pico em LH da paciente ocorreu no décimo quinto dia do seu ciclo.

Foi dada â paciente uma ínjecção intravenosa de 500 mg de melatonina numa solução salina de glicose ern cada um dos dias 18 7 até 12 do seu ciclo. As concentrações das quatro hormonas no seu plasma foram medidas durante este ciclo como anteriormente. Verificou-se que a administração de melatonina afeetou as concentrações das hormonas como se segue: picos de PHC LH 110 ng/ml FSH 295 ng/ml estradiol 0,4 ng/ml progesterona 0,3 ng/ml.

Estes dados indicam que a paciente não efectuou a ovulação durante este ciclo; estudos revelaram que é necessário para a ovulação um pico de concentração de LH de pelo menos 250 ng/ml.

Exemplo—UI A uma mulher que tem um ciclo menstrual normal de 28 dias com 3-5 dias de hemorragia menstrual moderada (±50 ml de perda de sangue) foram dadas inJeoções intravenosas de 350 mg de melatonina numa solução salina era glicose durante sete dias consecutivos, começando no dia 8 do seu ciclo.

Nos dias 14-28 do seu ciclo foi-lhe administrado oralmente 0,75 mg de noretindrona por dia. As concentrações de LH, FSH, progesterona e estradiol no seu sangue foram medidas diariamente durante todo o seu ciclo. Ila não efectuou a ovulação durante este ciclo (o pico de PHC de LH foi de 115 ng/ml). Teve uma perda de sangue menstrual mínima (±15 ml).

Exemplo IV â uma mulher que tem um ciclo menstrual normal de 30 dias (ovulação no 12Q dia) foram dadas injecções intravenosas de 200 mg de melatonina numa solução salina em glicose em cada um dos dias 7-10 do seu ciclo.

Ela não efectuou a ovulação durante o seu ciclo, não obstante se ter verificado que o nível de LH no seu sangue não foi uniformemente suprimido, antes sendo bastante errático com níveis entre 50 ng/rnl e 180 ng/ml durante o ciclo. A sua PHC de FSH durante este ciclo foi normal para ela, a sua PHC de proges-terona foi diminuída em certo grau e a sua PHC de estradiol durante o ciclo foi normal.

Num estudo contínuo, quatro mulheres tomaram melatonina .dministrada em doses Uma avaliação preli em cápsulas de gelatina, Δ melatonina foi diárias que variaram entre 30 mg e 1000 mg. minar indicou uma captação satisfatória da melatonina a partir do traeto gastrointestinal sem efeitos laterais negativos (tais como diarreia ou náusea).

Exemplo VI â uma mulher que tem um ciclo menstrual normal de 30 dias (ovulação no 12Q dia) foram dadas doses orais de uma combinação de 200 mg de N-acetil-serotonina (5-hidroxi-H-acetiltripta-mina) e 7,5 ug de noretisterona em cada um dos dias 7-30 do seu ciclo. Verificou-se que a dosagem bloqueava eficasmente a ovulação, como se evidenciou medindo a concentração de LH e FSH no seu sangue em cada dia do seu ciclo. São obtidos resultados semelhantes quando cada um de entre 5-hidroxitriptfol, 5-metoxitriptfol, 6-hidroximelatonina e N-acetil, 5-hidroxi, 8-metoxitriptamina é administrado com noretisterona em níveis de dosagem e de acordo com o horário cíclico acima indicado.

Claims (1)

1. Reivindicações lâ,- Método de efectuar a contraeepção caracterizado por compreender a administração, com um horário cíclico, de um análogo de raeiatonina, que tem um efeito inibidor da ovulação era fêmeas humanas, numa série de doses diárias a uma fêmea humana em idade de engravidar em níveis de dosagem suficientes para impedir a ovulação situando-se o nível de dosagem diária de análogo de melatonina numa gama desde cerca de 2 mg até cerca de 1000 mg por 70 kg de peso corporal da fêmea. 2ã.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracteri-sado por o análogo ter a fórmula de estrutura geral

   em que R^, Kg e individualmente, são hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, % e hidrogénio, hidroxilo ou um grupo alcoxilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, s NH-CQ-R, A é escolhido de entre hidroxilo e NH-CQ-R^, - 22 -

   cora a condição, no entanto, de que se A for NH-CO-Rg, Rg for hidrogénio e e Rg forem ambos metilo, R3 e não são os dois hidrogénio. 3â.- Método de acordo com a reivindicação 2, caracteri-sado por Rg ser escolhido de entre hidrogénio e metoxilo. 4â.- Método de acordo com a reivindicação 3, caracteri-sado por Rn ser hidrogénio. 5â,- Método de acordo com a reivindicação 4, caracteri-aado por A ser -OH. 6a. - Método de acordo com a reivindicação 5, caracteri-sado por o análogo ser 5-hidroxitriptofol. Tâ.- Método de acordo com a reivindicação 5, caracteri-sado por o análogo ser 5-metoxitriptofol. 8a.- Método de acordo cora a reivindicação 2, caracteri-sado por A ser -MH-CO-Rg. 9â,- Método de acordo com a reivindicação 8, earaeteri-sado por o análogo ser N-acetilserotonina. 10â.- Método de acordo com a reivindicação 8, caracte-risado por o análogo ser N-acetil, 5-hidroxi, 6-metoxitriptamina. llâ. - Método de acordo cors a reivindicação 8, caracte-risado por o análogo ser 6-hidroximelatonina. 12fi.- Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-sado por o nível de dosagem diária de análogo se situar entre

   sado por desde cerca de 30 mg até cerca de 500 mg por 70 kg de peso corporal. 13ã.- Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterisado por ser administrado um progesterogénio em combinação com o análogo de melatonina. 14ã.- Método de acordo com a reivindicação 13 caracterisado por o nível de dosagem de análogo de melatonina se situar entre desde cerca de 2 mg até cerca de 1000 mg por 70 kg de peso corporal e o nível de dosagem do progesterogénio se situar entre desde cerca de 7,5 ug até cerca de 2500 jag por 70 kg de peso corporal em cada dia de administração. 15ã.- Método de acordo com a reivindicação 14 caracte-rísado por o nível de dosagem de progesterogénio se situar entre desde cerca de 7,5 ug até cerca de 800 ug por 70 kg de peso corporal em cada dia de administração. 18ã.- Método de acordo com a reivindicação 15 caracterisado por o progesterogénio ser escolhido de entre o grupo constituído por noretindrona, norgestrel, acetato de clormadi-nona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingestrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, levonorgestrel, desogestral e dimetiste-rona. 17&.- Método de acordo eom a reivindicação 2 caraeteri-ser administrado um estrogénio em combinação com o análogo de melatonina. iSâ, - Método de acordo cora a reivindicação 17 caracterisado por o nível de dosagem de análogo de melatonina se situa

   entre desde cerca de 2 mg até cerca de 1000 mg por 70 kg de peso corporal da fêmea e o nível de dosagem do estrogénio se situa desde cerca de 2 ug até cerca de 100 Mg por 70 kg de peso corporal em cada dia de administração. 19ã.- Método de acordo com a reivindicação 18 caracte-risado por o nível de dosagem de análogo de melatonina se situar entre desde cerca de 30 mg até cerca de 500 mg por 70 kg de peso corporal e o nível de dosagem do estrogénio se situar entre desde cerca de 10 Mg até cerca de 50 u.g por 70 kg de peso corporal em cada dia de administração. 20ã. - Método de acordo com a reivindicação 18 caracte-riaado por ser administrado ura progesterogénio em combinação com o análogo de melatonina e o estrogénio. 2 lã.- Método de acordo com a reivindicação 20 caracte-risado por o nível de dosagem de análogo de melatonina se situar entre desde cerca de 2 mg até cerca de 1000 mg por 70 kg de peso corporal, o nível de dosagem de progesterogénio se situar entre desde cerca de 7,5 Mg até cerca de 2500 Mg por 70 kg de peso corporal e o nível de dosagem do estrogénio se situa desde cerca de 2 Mg até cerca de 100 Mg por 78 kg de peso corporal em cada dia de administração. 22â.- Método de acordo com a reivindicação 17 ou 28 caracterisado por o estrogénio ser escolhido de- entre o grupo constituído por etinil estradiol, mestranol, estradiol, estrona, estriol, dietilestilbestrol, quinestradiol e estrona sulfato. 23ã.- Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-sado por o método de administração ser oral. 25 - 24ã,- Método de acordo com a reivindicação 1 caracterisado por o método de administração ser por inJecção intravenosa num agente de suporte fisiologicamente adequado. 25ã.- Método de acordo com a reivindicação 1 caracterisado por o método de administração ser por implante. 26ã. - Processo para a preparação de uma composição para efectuar a contracepção numa fêmea humana em idade de engravidar caracterisado por compreender a combinação contraceptivamente eficas de um análogo de melatonina que tem efeitos de inibição da ovulação em fêmeas humanas e de um progesterogénio, sendo as quantidades do análogo de melatonina de 2mg a 1000 mg por Kg de peso corporal e do progesterogénio de 7,5 pg a 2500 μ g por peso corporal. 27ã.- Processo para a preparação de uma composição para efectuar a contracepção numa fêmea humana em idade de engravidar caracterisado por compreender a combinação contraceptivamente eficas de um análogo de melatonina que tem efeitos de inibição da ovmaçao em remeas humanas e de um estrogénio, sendo as quantids

   28 a para efectuar engravidar tivamente * por peso corporal. 2mg a 1000 mg por Kg de 100íJig por pesso corporal. peso des do análogo de melatonina de corporal e do estrogénio de 2,ug a - Processo para a preparação de uma composição a contracepção numa fêmea humana em idade de caracterisado por compreender a combinação contracep-ificas de um análogo de melatonina que tem efeitos de inibição da ovulação em fêmeas humanas, de um progesterogénio e de ura estrogénio, sendo as quantidades do análogo de melatonina de 2mg a 1000 mg por Kg de peso corporal e do estrogénio de 2jmg a 10®ugpor pesso corporal e do progesterogénio de 7.5 y.g a 2500 μ. g 28 29â.- Processo de acordo com as reivindicações 26 ou 28 caracteriaado por . o progesterogénio ser escolhido de entre o grupo constituído por noretindrona, riorgestrel, acetato de clormadinona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingestrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, levonorgestrel, desogestral e dimetisterona. 30â.- Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28 t caracteriaado por o estrogénio ser escolhido de entre o grupo constituído por etinil estradiol, mestranol, estradiol, estrona, estriol, dietilestilbestrol, quinestradiol e estrona sulfato. 31â.- Processo de acordo com as reivindicações 25, 26, 27, 28 ou 29, caracteriaado por o análogo ter a fórmula de estrutura geral;

   R, FU CH-CH-A R em que B.ls K3 e R4, individualmente, são hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, Hg é hidrogénio, hidroxiio ou um grupo alcoxilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, e A ê escolhido de entre hidroxiio e NH-CG-R5, 27 com a condição, no entanto, de que se Δ for NH-CO-Rg, Rg for hidrogénio e R^ e Rg forem ambos metilo, Rg e R^ não são os dois hidrogénio. 32ã.- Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterisado por o análogo de melatonina ser N-acetilserotonina. 33ã.- Processo de oaractwrisado por o análogo de acordo cora a raelatonina ser reivindicação 32, 5-hidroxit.riptofol. 34ã.- Processo de caracterisado por o análogo de acordo com a melatonina ser reivindicação 32,5-metositript=ofol. 35ô.- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterisado por o análogo de melatonina ser 6-hidroximelato-nma. 38ã,- Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterisado por o análogo de raelatonina ser N-acetil, 5-hidro-xi, 6-metoxitriptamina. Lisboa, 17 de Maio de 1880

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