PT94103B - Processo para a preparacao de agentes anticonvulsivos a base de derivados amino-acidos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

103

REQUERENTE: RESEARCH CORPORATION TECHNOLOGIES, INC.nor te-americana, industrial, com sede em 6840 East Broadway Boulevard, Tucson, Arizona , Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AGENTES AN TICONVULSIVOS A BASE DE DERIVADOS DE AMINO-ACIDOS

INVENTORES: Harold L.Kohn e Darrell Watson.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte,em 19 de Maio de 1989, sob o n^e. 354,057.

INPI. MOO. 113 RF 16732

RESEARCH CORPORATION TECHNOLOGIES, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAçSD DE AGENTES ΑΝΤΙCONVULSIVOS À BASE DE DERIVADOS DE AMINO-ÁCIDOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento dis respeita a um processa para a preparação de compostos tendo actividade sobre o sistema nervoso central (CNS), os quais são úteis no tratamento da epilepsia e outras perturbações do CNS. Os compostos deste invento têm a seguinte fórmula geral I:

NH - C ~R,

H

I

Jn icr, heterocic1i1 o ou heterocicl il-alquí lo inferior, o qual é insubstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes; Rj é hidrogénio ou alquilo inferior, o

R^ r

C ι

R-r

R - NH ;m que F; é arilo. ari 1-aloui lo infer qual é insubstituído ou. substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes; Rr-, e R-, são independentemente hidrogénio ou Z-Y, o qual pode ser insu.bstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes, com a condição de que R^, e R, não podem ser ambos hidrogénio; Z é, por exemplo, 0 ou S; Y é, por exemplo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior; e n é 1-4.

□ referido processo de preparação consiste, por exemplo, na reacção de uma amina da formula II

C - NH

L

R - NH - C n

L^D com um derivado de acilação de um composto de fórmula III:

□

It

R_t - C - OH III sob condiçSes de formação de amida.

presente invento diz respeito a compostos e composiç.3es farmacêuticas tendo actividade sobre o sistema nervoso central (CNS>, os quais são úteis no tratamento da epilepsia e outras perturbações do CNS. Mais especificamente os compostos deste invento podem ser caracterisados como derivados de aminoácidos protegidos, tendo a seguinte fórmula geral:

R„

NH c

NH

C -R,

Jn e íT'i i_j Ll e

R é arilo, aril-alquilo inferior, heterociclilo ou heterocic1il-alquilo inferior e R è insubstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrões ou pelo menos um grupo dador de electrões;

Rj é hidrogénio ou alquilo inferior, insubstituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo atactor de electrões;

e R-, são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterociclilo, heterocic1í1-alquilo inferior, ou Z-Y, em que R'₂ e R^ pode ser insubsti tuído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrões ou um qrupo dador de electrões;

Z é O, S, NR^, PR₄ ou uma ligação química;

V ê hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou halo e Y pode ser insubstituído ou substituído com um grupo dador de electrSes ou um grupo atractor de electrSes, desde que quando Y for halo, 2 seja uma ligação química; ou

OPR*

2-Y, em coniunto, representa NR.NR._R, , NR_nDR'c., ONR.Rt-,

H vj O ’ U ’ Λ-J *

F’R_nOR^, SNR^R^, NR^SR^, SPR^R^ ou PR^SR^, NR^P'R^R^ ou

-R.NR^R, ; 4 o t} ^R4’ ^R5 e R, são, independentemente, hidroaénio, alquilo

O inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, em R^, substituídos com um grupo dador de electrSes ou um grupo atractor de electrSes; e

R,_ e R, podem ser insubstituídos ou. o n é 1-4;

A aplicação predominante de drogas anticonvulsivas é o controlo e prevenção de ataques associados com a epilepsia ou relacionados com perturbações do sistema nervoso central. A epilepsia refere-se a muitos tipos de ataques periódicos produzidos por descargas neuronais excessivas paroxísmicas no cérebro; os dois principais ataques generalizados são o petit mal, que está associado com movimentos bruscos mioclónicos, ataques acinéticos, perda passageira de consciência, mas sem convulsão; e o grand mal que se manifesta numa série continua de ataques e convulsões com perda de consciência.

D suporte fundamental ara o tratamento destas perturbações tem sido a administração consistente e a longo prazo de drogas anticonvulsivas. A maior parte das drogas em utilização são ácidos fracos que, presumivelmente, exercem a sua acção sobre os neurónios, células gliais ou ambos do sistema nervoso central. A maioria destes compostos são caracterizados pela presença. de pelo menos uma unidade amida e um ou mais aneis benzeno que estão presentes sob a forma de um grupo fenilo ou parte de um sistema cíclico.

Tem sido dirigida, muita atenção para o desenvolvimento de drogas anticonvulsivas e hoje muitas destas drogas são t>em conhecidas. Por exemplo, as hidantoínas, tais como a fenitoína, sãoúteis no controlo de ataques generalizados e de todas as formas de ataques parciais. As oxazolidinodionas, tais- como a trimetadiona e a parametadiona, são utilizadas no tratamento de ataques não convulsivos. A fenacemida, uma fenilacetilureia, é um dos an ticonvulsivas mais bem conhecidos hoje em dia, enquanto que tem sido dedicada muita atenção, recentemente, à investigação das diazepinas e piperazinas. Por exemplo, as Patentes dos E.U.A. Nos. 4 002 764 e 4 178 378, de Allgeier, et al., revelam derivados de diazepina esterifiçados úteis na tratamento da epilepsia e de outras perturbações nervosas. A Patente dos E.U.A. No» -3 887 543, de Nakanishi, et al . , revela um composto tienoC2., 3-el C 1,41diazepina., tendo também actividade anticonvulsiva e outra actividade depressiva. A Patente dos E.U.A. No. 4 209 516, de Heckendorn, et al. . esté relacionada, com derivados de triazole que exibem actividade anticonvulsiva e são úteis no tratamento de da epilepsia e estados de tensão e agitação. A Patente dos E.U.A. No» 4 372 974, de Fish, et al, revela uma formulação farmacéuti-

ca contendo	um composto	aminoácido alifático	no	qua 1	o	á.C ido
car bo x 3.1 i c o	e a amino primária estão separados	por	três	□u	quatro
unidades. A	administração	destes, compostos numa	gama de	pH	ácida

é útil no tratamento de perturbações com convulsão e também propriedades ansiolíticas e sedativas.

possuem

Infortunadamente não obstante os muitos agentes srraacoterapêuticos disponíveis, uma percentagem significativa da população com epilepsia ou perturbações relacionadas, são fracamente tratadas. Para além disso, nenhuma das drogas presentemente disponíveis são capazes de conseguir um controlo total dos ataques e a maios parte apresenta efeitos secundários prejudiciais. De um modo claro, a terapia corrente tem falhada no controlo dos ataques” destas doenças debilitantes.

Constitui portanto um objecto do presente invento fornecimento de novos compostos que exibem Actividade sobre o CNS, particularmente actividade anticonvulsiva.

Outro objecto deste invento é o fornecimento de composições farmacêuticas úteis no tratamento da epilepsia e de outras perturbações do CNS

Um outro objecto deste invento é o fornecimento de um método para o tratamento da epilepsia e de doenças convulsivas relacionadas.

Estes e outros objectos são aqui levados a cabo através do fornecimento de compostos com a seguinte fórmula geral:

R - NH - J C

C - NH

R^, Z e Y aqui definidos.

são como an te r i o rmen te presente invento comtempla o emprego dos compostos de Fórmula. I em composiçSes de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Quando são empregados os substituintes apropriados, o presente invento inclui também os sais de adição f arma.ceuticamente aceitáveis. Para além disso, a administração de uma quantidade eficaz dos presentes compostos, nas suas formas farmaceuticamente aceitáveis ou nos seus sais de adição, pode fornecer um excelente regime para o tratamento da epilepsia, ansiedade nervosa, psicose, insónia e outras pertu.rbaçSes do sistema nervoso central relacionadas.

Os grupos alquilo, quando utilizados isoladamente ou em coimtainação com outros grupos, que são ilustrativos dos substituintes são alquilo inferior contendo desde 1 até 6 átomos cie carbono e podem ser de cadeia linear ou ramificados. Estes grupos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tiotilo terciário, amilo, bexilo, e outros mais.

Os grupos aril-alquilo inferior incluem, por exemplo, bíenzilo, fenetilo, f eni 1 propi 1 o, fenisopropilo, fenilbutilo, e outros mais, difeniImetilo, 1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo, e outros mais.

termo arilo refere-se a um grupo aromático que contem até 13 átomos de carbono no anel e até um total de 25 átomos de carbono e inclui os substituintes aromáticos polinucleares. Estes grupos arilo podem ser monocíc1icos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e são anaeis condensados. Este grupo inclui fenilo, naftilo, antracenilo, f enan tren i. 1 o, azulenilo, e outros mais. Ele inclui também grupos como ferrocenilo.

Alquenilo inferior é um grupo alquenilo contendo desde 2 até ó átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Estes grupos podem ser de cadeia linear ou ramificados ca podem estar na forma Z ou E. Estes grupos incluem vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, (Z)-2-pentenilo, <E)-2-pentenilo, (Z)-4-meti1-2-pentenilo, (E)-4-meti1-2-pentenilo, pentadienilo, por exemplo, 1,3 ou 2,4-pentadienilo, e outras mais.

D termo alquinilo inclui substituintes alquino contendo 2 até 6 átomos de carbono e podem ser de cadeia linear ou ramificados. Ele incluí grupos tais como etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, e outros mais.

termo atractor de electrôes e dador de electrSes refere-se è capacidade de um substituinte em atrair ou dar electrSes relativamente à do hidrogénio, se o átomo de hidrogénio ocupasse a mesma. posição na molécula. Estes termos são bem compreendidos por um perito nesta técnica e estão debatidos em fidvanced Qrqanic Chemistry, por J. March, John Wiley and Bons, New York, W.Y., pp. 16-18 (1985) e a discussão é aqui incorporada como referência. Os grupos atractores de electrSes incluem halo, incluindo bromo, fluoro, cloro, iodo e outros mais; nitro, carboxi, alquenilo inferior, alquinilo inferior, formilo, car— boxamido, arilo, amónio quaternário, e outros mais. Os grupos dadores de electrSes incluem grupos tais como hidroxi, alcoxi inferior, incluindo metoxi, etoxi, e outros mais; alquilo inferior, tal como metilo, etilo, e outros mais; amino, alquil inferior-amino, difalquil inferior)-amino, ariloxi, tal como fenoxi, mercapto, alquiltio, dissulfureto, e outros mais. Um perito nesta técnica poderá avaliar que os substituintes í-triteriormente mencionados podem ter propriedades dadoras de electrSes ou atractoras de electrSes, sob condições químicas diferentes.. Para além disso, o presente invento contempla qualquer combinação de substituintes seleccionados a partir dos grupos anteriormente identificados.

termo halo inclui fluoro, cloro, bromo, iodo, e outros mais.

Quando aqui empregado, o substituinte heterocíc1ico contem pelo menos um enxofre, azoto ou oxigénio, mas pode também incluir um ou vários destes átomos. Ds substituintes heterocíclicos contemplados pelo presente invento incluem compostos heteroaromáticos e compostos heterocíc1icos saturados e parcialmente saturados. Ests heterocic1i1os podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e são aneis condensados. Eles podem conter até 18 átomos de carbono no anel e até um total de 17 átomos de carbono no anel e um total de até 25 átomos de carbono. Os heterocic1ilos pretendem também incluir os assim chamados benzo-heterocic1ilos. Os heterocic1ilos representativos incluem furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, nilo, benzoxazolilo, tetra-hidrofuri lo, i so x a z o1i 1 o , quino li lo, triazolilo, benzotienilo, morfolipiranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-meti1 indo 1i lo, metilfurilo, puridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, os N-óxidos dos heterocic1ilos que contem azoto, tais como óxidos nítricos de piridilo, pirazinilo, e pirimidinilo, e outros mais. Os heterocic1ilos preferidas sãa tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, meti 1pirrolilo, morfolinila. 0 heterocic1i1o preferido é um composto heterocíclico de 5 ou. 6 membros. 0 heteroc ic 1 ilo cialmente preferido é furilo.

espeOs compostos preferidos são aqueles em que n é í mas são aceitáveis di, tri ou tetrapeptídeos.

Os valores preferidos de R são aril-alquilo inferior, especialmente benzilo, e o R^ preferido é H ou alquilo inferior. 0 grupo R^ mais preferido é metilo.

Os substituintes dadores de electrSes e os substituintes atractores de electrSes mais preferidos para R são, por exemplo, halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocic1i1o, guanidina, amónio quaternário, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sais sulfónio, hidroxi, alcóxi inferior, alquila inferior, amino, alquil inferior-amino, di(al~ qu.il inf erior)-amino, amino-alqui lo inferior, mercapto e alquiltio.

Os grupos ZY representativos de R^, e R_? incluem alcóxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi, tal como tiofenoxí; alquilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialquil inferior—amino, tal como dimetilamino; hidrazino, alqui1-hidrazino e ari1-hidrazino, tal como N-meti1-hidrazino e N-fenil-hidrazino; e hidroxílamino (-NH-OH) e O-hidroxi lamino í-O-NHç,) .

É preferido que pelo menos um de R.-, e Ru. seja nio e que o outro seja heterocic1i1 o. Os heterocic1i1os dos incluem furilo, tienilo, benzctienilo, henzofurilo.

hidrogépreferimorfoli —

n.ilo, inoolilo, pirrolilo, meti 1pirrolilo. é também preferido que um de R₂ e R-. seja metilo, fenilo, isopropilo, 2-tiometiletilo, etoxi, metoxi, anilina, propenilo, etilamino e metilamino.

Os compostos preferidos do t o r m y i a g & r a 1 seguinte:

presente invento têm

A,

I 2

CH-NHC-CNHC-R.

|l I II ¹ 0 R. 0 em que R, é H ou alquilo inferior, R^ e R-. sSo como anteriormente definidos e A ê hidrogénio ou um grupo dador de electrSes ou um grupo atractor de electrSes em é Ô-5. é preferido que A seja hidrogénio (isto é, m=0). Contudo, valores de m iguais a 1, 2 ou 3, são também preferidos.

Os compostos de fórmula I especialmente preferidos têm a fórmula:

R,

R - NH

C - C - NH I - C -R.

i i η 1

R-

em que

R é arilo, aril-alquilo inferior, heterocic1ilo ou heterocic1i1-alquilo inferior, o qual é insubstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes;

é hidrogénio ou. alquilo inferior, o qual é insubstituído ou substituído com pelo menos electrSes ou um gru.po dador de electrSes;

um grupo atractor de hidrogénio, alquenilo grupo heterocíc1ico, o

R_o e são independentemente inferior, alquinilo inferior, Z-Y ou um qual pode ser insubstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou. um grupo dador de electrSes, com a condição de que R^, e R_, não podem ser ambos hidrogénio;

é 0, S, NR^, F‘R^ ou uma ligação química;

Y é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquila inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou halo, e Y pode ser insubstituído ou substituído com um grupo dador de electrSes ou um grupo atractor de electrSes, desde que quando Y for halo, Z seja uma ligação química; ou

Z-Y, em conjunto, representa NR.NR^R,, NR.OR^, ONR.R^, *T xJ O *T >-) ' 4 uJ '

OPR^Re·, PR-ORc-, SWR.Rc-, NR-SR^, SF’R„R_e, ou FfR.SRe·, NR.F^c-R,, *+uJ *+ U *T -lJ ‘ *+ 1_J ' H %J O ’

PR₄MR₅R_ó;

p_a, Pc arilo, aril-alqu.ilo alquinilo inferior, em que R^, ou substituídos com um grupo atractor de electrSes; e e R& são, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou

Rcr e R, podem ser dador de electrSes ou um grupo π é 1-4.

Deste grupo preferido, é especialmente preferido aquele ?m que n é 1.

Os compostos do presente invento podem conter um (1) ou mais carbonos assimétricos e podem existir em formas racémicas e opticamente activas. A configuração à volta de cada carbono assimétrico pode ser quer a forma D quer a forma L. (É bem conhecido nesta técnica que a configuração à volta de um átomo de carbono quiral pode ser também descrita como E ou S no sistema de numenclatura de Cahn-Prelog-Ingold1. Todas as várias configurações à volta de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiómeros e diastereómeros bem como as misturas racémicas e misturas de enantiómeros, diastereómeros ou ambas, estão contempladas pelo presente invento.

Na cadeia principal, exiiste aí assimetria nos átomos de carbono aos quais os grupos R^, e R_. quando substituídos. Quando n é 1, os compostos do presente invento são da. fórmula:

NH

R, f

C

NH

C

II em que R, R^, R^, R^r, R^, R^, F?_A, Z e Y são como previamente definido. Quando aqui utilizado, o termo configuração referir-se-á á configuração à volta do átomo de carbomo ao qual R^ e FÇ estão ligados, ainda que outros centros quirais possaun estar presentes na molécula. Deste modo, quando se referir uma confiquração particular, tal como D ou L, é para ser entendido cdítio significando o esteroisómero, incluindo todos os possíveis enantiómeros e diastereómeros. Os compostos do presente invento são dirigidos para os isómeros ópticos, isto é, os compostos do presente invento são quer o estereoisómero L quer o estereoisómero D. Estes estereoisómeros podem ser encontrados em misturas de estereoisómeros L e D, isto é, racémicas.

Dependendo dos substituintes, os compostos presentes podem formar sais de adição convenientes. Todas estas formas são contempladas de modo a estarem dentro do âmbito deste invento, incluindo misturas das formas estereoisoméricas.

Os três esquemas de preparação seguintes são ilustrativos do processo que pode ser empregado para a do presente complexo:

geralmen te preparação

k. sem em a I

R,

HOOC r_

NH,.

5001,

MeOH

O excesso ”

-> R - NH - 0 rnh₇

NH,.,

0

R^

R -C-O-C-R l⁴·

-3-L_> R - NH - C - 0 - NH - 0 ~ R

I

R-r 0

Esquema I1 r₂

HOOC - A - NH„ I

I r₇

0 li H

Rj -C-O-C-R

	RA	0 n
HOOC -	0 - NH -	- cRl

R_z

j C1COR₇ ) amina φ terciária

0 <!	R^ 0 Γ	RNH_	0 11	0 11	RA 0 r
RNH - 0 -	C - NHCR		X.	r7oc - 0 -	- c -	- C - NHCF

^R3 ^R3

C0₂ + R₇0H em que R-, = alquilo inferior, arilo, aril—alquilo inferior.

Ιό

Esquema III □

«... ₀ R^C - COH

R C Ν Η _o —I-> R CNH

OH 0

- C - COH

I

Ry

R_OH/H⁺ / / v

0R_ 0

.. n

R CNH - C - CNHR !

r₂ )

J R-,14 φ Acido de

R„ 0 □ or₇ 0

RNH„ ” | <--E- R CNH - C - C-OR_? com ou sem j catalisador R.-, (i.e., M CN ) ~

Lewis, tal como BF-. O(Et)₇

R. CNH - C - CMHR I r₂ em que R^· ~ arilo, heteroaromático e Ry é como aqui anteriormente definido.

Mais especificamente, estes composros podem ser preparados por processos reconhecidos nesta técnica a partir de compostos conhecidos ou de intermediários facilmente preparáveis. Ror exemplo, compostos de Fórmula I podem ser preparados por reacção de aminas de Fórmula II com um derivado de acilação de um ácido carboxílicc} de Fórmula III sob condições de formação de amida:

R - NH

Γ 1 r₇

C - C - NH - H I □ R-.

L J n

D + Rj - C - OH -> I

II III ern que R, R^, R^,, R_? são como aqui anteriormente definido e n=l.

As condições de formação de amida aqui referidas envolvem a utilização de derivados conhecidos dos ácidos descritos, tais como haletos de acilo, (por exemplo,

Rb - C - X, ·*· 11 em que >: à Cl, Br, outros mais), anidridos (por e mplo,

0

II II

R-C-O-C-Rj), anidridos mistos, ésteres de alquilo inferior, carbodi-imioas, carbonildi-imidazoles, e outros mais. é preferido que o derivada de acilação utilizado seja o anidrido

0

11

R₁ - C - 0 ~ C ~ Rj ) .

Quando são empregados os ésteres de alquilo inferior, a formação da ligação amida pode ser catalisado por cianetos de metal, tais como cianetos de sódio ou de potássio.

- IB

Outro processo ilustrativo para a preparação compostos em que pelo menos um de R_o e R_, é um grupo aromático ou heteroaromático é como mostrado no Esquema IV..

éter (IV) é feito reagir com halogénio e luz ultravioleta na presença de um catalisador, por exemplo AIBN, para formar um derivado halo (V). (V) é feito reagir na presença de um ácido de Lewis , tal como cloreto de zinco , com um composto aromático ou heteroaromático para formar o composto (VI). (VI) é, por sua vez, hidrolisado e em seguida feito reagir com haloformato de alquilo, tal como cloroformato de alquilo, na presença de uma amina terciária para gerar o anidrido misto do éster carbónico do N-acil-aminoácido (VIII). Este intermediário é feito reagir com uma amina sob condições de formação de amidapara originar o composto de Fórmula I. Alternativamente, (VI) pode ser feito reagir directamente com uma amina (RNH._), facultativamente na presença de um catalisador de metal, tal como cianetos de metal, por exemplo cianetos de sódio ou de potássio, sob condições de formação de amida para formar um composto de Fórmula. I . Alternativamente, o composto VII pode ser preparado por um método independente e convertido em VI o qual é em sequida feito reaqir com uma amina, com ou sem catalisador para formar o composto de

Fórmula I.

Esquema. IV

Ο □

II II

RjCNHCHCOR hv, AIBN

O XO

II | I,

RjCNH - C - COR l

R-, V i

I Acido de Lewis ^R2^H v 0 0 | ¹· m⁺oh

R CNH - C - COH <| 2. hL,O⁺

VII I R-.

R^ 0

II j tt

R CNH - C - COR₇ l

R, VI

I Cl COR-, * / amina terciária

RNH„

O r₂ O 0 >' j (I II

R_XCNH - C - C - CR_?

I

VIII! FU com ou sem catalisadar (i.e., M⁺CN )

H,-,NR

Ρς, Ο

Γ

RjCNH -C-C. - NHR ί

R^

X = halogénio (isto é, Cl, Br)

R-j - alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior “b ·+· -+·

Γ1 = catião de metal (isto é, Na , K )

OutrO fflStOdu U t Í 1 para a preparação de UíTI LOífl pOSto de Fórmula I envolve simples reacções de substituição.

Um procedimento ilustrativo é como se segue:

i_

IX

II

Γ:

L'

NH - C - C

R,

NH -R + R-r - L

X

-i n em que

R, Rj ,

R, n têm os significados anteriormente até agora, excepto que não é e L e L' tal como e outros IX é feita substi tuireferidos e R_T é como definido arilo, grupo heteroaromático ou aromático polinuclear facilmente separável, brosilatos, benziloxi são independentemente um grupo ha1eto, tosilatos, mesoilatos, mais. Neste procedimento a amina de fórmula de Fórmula reagir com um composto de Fórmula X sob condições de ção. A reacção pode tomar lugar na presença de um ácido, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou um ácido de Lewis, tal como trfluoreto de boroe e outros mais na presença, de uma base , tal como trietilamina.

Contudo, quando R-. é um grupo heteroaromâtico, arilo ou aromático polinuclear, L é hidrogénio. No procedimento sob estas circunstâncias, a reacção pode tomar lugar na presença, de um catalisador ácido, tal como um ácido inorgânico, por exemplo ϊ ácido clorídrico ou um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro.

Como em qualquer reacção orgânica, podem ser empregados solventes tais como metanol, etanol, propanol, acetona, tetra.-hidrofurano, dioxano, dimeti1formamida, dic1orometano clorofórmio, e outras mais. A reacção é normalmente efectuada â, ou. aproximadamente à, temperatura ambiente, embora possam ser empregadas temperaturas desde 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Como conveniência adicional, a rescção de formação de amida pode ser efectuada na presença de uma base, tal como uma amiria orgânica terciária, por exemplo trietilamina, piridina,

4-metilmorfolina, picolinas e ou.tras mais, particularmente quando se forma haleto de hidrogénio pela reacção de formação de amida, por exemplo haleto de acilo e a amina de Fórmula II. Certamente que, naquelas reacçSes nas quais se produz haleto de hidrogénio, qualquer dos ace.i. tadores de haletos de hidrogénio vulgarmente utilizados, pode,ti ser também empregados.

ácido mineral ou ácido de Lewis exacta empregado na reacção poderá variar dependendo da transformação dada, da temperatura requerida para a conversão e da sensibilidade do reagente relativamente ao ácidD empregado na reacção.

Como um exemplo do prpcesso descrito aqui anteriormente, a D-(~)-a-acetamido-N-benzi1-2-furanacetamida pode ser preparada por reacção, sob condições de formação de amida, do ácido a-acetamido-2-furanacético ou de um seu derivado de acilação, isto é, ésteres, por exemplo ésteres de alquilo contendo l-ó átomos de carbono, ou anidridos de ácido e outros mais. Os diastereómeros formados podem em seguida ser separados por técnicas conhecidas de qualquer especialista nesta técnica.

ácido cí-acetamido-2-furanacético pode ser preparado através da reacção, sob condições de substituição, de furano com um derivado de acilação do ácido 2~acetamido-2-haloacético, em que o grupo halo é bromo ou cloro. Por um derivado de acilação do ácido 2-acetamido-2-haloacético, pretende-se que o seu significado inclua, os ésteres de alquilo inferior, ou os grupos protectores de carboxi conhecidos.

Ds vários substituintes nos novos compostos do presente invento, por exempla coma definido ε-m F<, R^ , R,_? e R_., podem estar presentes nos compostos de partida, ser adicionados a qualquer um dos intermediários ou adicionados após a formação dos produtosfinais por métodos conhecidos de reacções de substituição ou de conversão. Por exemplo, os grupos nitro podem ser adicionados ao anel aromático por nitração e o grupo nitro pode ser convertido noutros grupos, tais como amino, por redução, e halo por diacoádiino e substituição do grupo diazo. Os grupos ser substituídos sobre os grupos arilo por acilação de Friedel-Crafts. Os grupos acilo podem em seguida ser transformados nos grupos alquilo correspondentes por vários métodos, incluindo a redução de Wol f f-i<ishner e a

Clemmenson. Os grupos amino podem ser alquilados tação do grupo alcanoilo podem redução de de modo a formarem grupos monoalquilamino, dialquilamino ou trialquilamino, e os grupos hidroxi e mercapto podem ser alquilados de modo a formarem os tioéteres e éteres correspondentes, respectivamente. Os álcoois primários podem ser oxidados por meio de agentes de oxidação conhecidos nesta técnica de modo a formaram ácidos ou. aldeídos carboxi1icos, e os álcoois secundários podem ser oxidados de modo a formarem cetonas. Deste modo, podem ser empregadas reacções de substituição ou de alteração para. fornecer uma variedade de substituintes em todas as partes da molécula do material de partida, dos intermediários ou do produto final.

Nas reacções anteriores, se os substituintes forem ele próprios reactivos, então os próprios substituintes podem ser protegidos de acordo com as técnicas conhecidas nesta especialidade. Pode ser empregada um variedade de grupos de protecção conhecidos nesta técnica. Podem ser encontrados exemplos de muitos destes possíveis grupos em Protective Sroups in Organic Synthesis*', por T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.

As misturas de isómeros resultantes podem ser separadas nos isómeros puros por métodos conhecidos de qualquer especialista nesta técnica, por exemplo por destilação fracciDnada, cristalização e/ou cromatografia.

Os presentes compostos existem obviamerite em formas estereoisoméricas e os produtos obtidos podem deste modo ser misturas de isómeros, as quais podem ser resolvidas. Os derivados amino-ácidos funcionalizados podem ser preparados directamente a partir do intermediário quiral puro correspondente. Os produtos racémicos podem do mesmo modo ser resolvidos nos seu antípodas ópticos, por exemplo por separação dos seus sais dissterscmér.icos, por exemplo por cristal ização fraccionada, por hidrólise enzímâtica selectiva, por exemplo por digestão com papaína, ou pela utilização de uma fase estacionária quiral em cromatografia (HPLC). Para uma discussão das fases estacionárias quirais para HPL.CVer, DeCamp, Chiral i ty, _1_, 2-6 (1939), que é aqui incorporado como referência com a mesma força e efeito como se estivesse aqu.i totalmente estabelecido.

Por exemplo, uma mistura racêmica de qualquer dos intermediários em qualquer dos esquemas, por exemplo:

R.-, 0

U 1 H

I,

R, C - NH - C - COR-7, ' ι

J

I

R, em que R? é H (o qual pode ser preparado de acordo com os procedimentos dos Esquemas 1, 2, 3, ou 4) é feita reagir com uma amina opticamente activa, RNH^,, por exemplo (R)( + )-crnteti 1 bensi lamina de modo a formar u.m par de sais diastereoméricos. Os diastereómeros podem em seguida ser separados por técnicas reconhecidas, conhecidas nesta especialidade, tais como cromatografia (HF’LC), recristalização fraccionada e outras mais.

Em outro método, uma mistura racémica dos produtos •finais ou intermediários pode ser resolvida por meio da utilização de métodos enzimáticos. Visto as enzimas serem moléculas quirais, elas podem ser utilizadas para separar a modificação racémica, em virtude do facto de que elas actuarão preferencialmente sobre um dos compostos, sem afectar o enantiómero. F'or exempla, acilase, tal como acilase I, pode se utilizada para separar a modificação racémica de um intermediário ácido D,L(±)a-acetamido-2-furanacético. Ela actua sobre o ácido L (±)a-acetamido-2-furanacético, mas não actuará sobre o enantiómero D. Deste modo, pode ser isolado o ácido D(-)a-acetamido-2-furanacético. 0 intermediária pode em seguida reagir com a amina (RNH_O) sob condiçSes de formação de amida, como aqui anteriormente descrita de modo a formar o composto de Fórmula I.

□s ingredientes activos das composições terapeutiacs e os compostos do presente invento exibem excelente actividade anticonvulsiva quando administrados em quantidades que variam desde cerca de 10 mg até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Um regime de dosagem preferido para óptimos resultados poderia ser desde cerca de 20 mg até cerca de 50bmg per quilograma de peso corporal por dia, e de tal modo que são empregadas unidades de dosagem tais que é administrado um total de desde cerca de 1,0 g até cerca de 3,0 g de composto activo relativamente a um sujeito de cerca de 70 kq de peso corporal durante um período de 24 horas. Este regime dedosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica óptima e é de preferência administrado uma a três vezes por dia em dosagens; de cerca de 600 mg por administração. Por exemplo, podem ser administradas diariamente várias doses divididas ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Uma vantagem prática evidente' é a de que o composto activo pode ser administrado numa, maneira conveniente tal como pelas vias oral, intravnosa (quando solúvel em água), intramuscular ou subcutânea.

composto activo pode ser administrado oralmente, por exempla com um diluente inerte ou com um veículocomestível assimilável, ou pode ser encerrado numa cápsula de gelatina dura ou mole, ou pode ser comprimido em comprimidos, ou pode ser incorporado directamente com o alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto activo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma, de comprimidos comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, xaropes, hóstias, e outros mais. Tais composições e mger iveis, suspensões, preparações devem conterpelo menos IX de composto activo. A percentagem das composições e preparações pode, certamente, ser variada e pode pode convenientemente situar-se entre cerca de 5 e cerca de SOX do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições terapeuticamente úteis á tal que possa ser obtida uma dosagem adequada. As composições ou. preparações de acordo comi o presente inventosão preparadas de modo a que uma. forma. unitária de dosagem oral contenha entre cerca de 5 e cerca de 1000 mg de composto activo.

Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e outros mais podem conter também o seguinte: um ligante tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou qelatina; excipientes tais como fosfata dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e outros mais:

um lubrificantetal como estearato de magnésio; e pode ser adicionado um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina, ou um agente aromatisante tal como hortelã-pimenta, óleo de? gualteria, ou aroma de cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma. cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo antriormsnte referido, um veículo líquido. Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou materiais que de outra forma modifiquem a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos; com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente edulcorante, met.il e propi1parabenos como conservantes, um corante e um aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja. Certamente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceutioamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Para além disso, o composto activo pode ser incorporado em preparações e formu.laçoes de libertação retardada.

□ composto activo pode ser também administrado parenterioamente ou intraperítonealmente. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno-glicois líquidos, e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis. Em todos os casos a forma deve ser estéril e deve ser fluida numa, extensão tal que exista fácil seringabi1 idade. Eia deve ser estável sob as condições de fabrico e de armazenamento e deve ser preservada contra a acçõa contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos, veículo pode ser um slovente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno-glicol, e polietileno-glicol líquido, e outros mais), suas misturas adequadas, e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção da dimensão de partículas exigida no caso ds dispersão e pela utilização de surfactantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser levada a cabo por meio de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ác.ido sórbico, timerosal, e outros mais. Em muitos casos, poderá ser preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composiçSes injectáveis pode ser levada a cabo por meio da utilização das composiçSes de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

As soluçSes injectáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto activo na. quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes anteriormente enumerados, conforme requerido, seguido de esterilização com filtração. Geralmente, as dispersSes são preparadas por incorporação dos vários ingredientes activos esterilizados num veiculo estéril que contenha o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos, de entre aqueles anteriormente enumerados. No caso dos pós estéreis para a preparação de soluçSes injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem em vácuo e a técnica de secagem por congelação, as quais produzem um pó do ingrediente activo mais qualquer inqrediente adicinal desejado, a partir da solução previamente estéri1-f i1trada.

Tal como aqui utilizado, veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e para retardar a absorção, e outros mais. A utilização destes meios e agentes para substâncias farmacêuticas activas é bem conhecida nesta técnica. Excepto no caso em que quaisquer meios ou agente convencionais seja incompatível com o ingrediente activo, a sua utilização nas composições farmacêuticas é contemplada. Podem também ser incorporados ingredientes activos suplementares nas composições.

é especialmente vantajoso formular as composições parentéricas numa forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizad aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos mamíferos a serem tratados; em que cada unidade contem uma quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as novas formas unitárias de dosagem do invento são ditadas por e directamente dependentes de (a) as características únicas do material activo e o efeito terapêutico particular a ser conseguido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição deste material activo para o tratamento de doenças em seres vivos tendD um estado de doença em que a saúde do corpo está debilitada como aqui revelado em pormenor.

/ ingrediente activo principal é composto para administração conveniente e eficaz, em quantidades eficazes, com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado, em forma unitária de dosagem, como aqui anteriormente revelado. L! forma de dosagem unitária pode, por exemplo, conter o composto activo principal em quantidades variando desde cerca de 5 até cerca de 10Ô mg, sendo preferido desde cerca de 250 até cerca de 750 mg. Expresso em proporções, o composto activo está, qeralmente presente em desde cerca de 10 até cerca de 750 mg/ml de veículo. No caso de composições contendo ingredientes activos suplementares, as dosagens são determinadas tendo por referência a doce usual e o modo de administração dos referidos ingredientes.

Ds compostos do presente invento podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-convu.lsivos, tais como fenitoína, fenabarbitol, mefenitoína e fenacemida, e outros mais. Esta combinação é provávil que apresente efeitos sinergísticos.

Para uma melhor compreensão do presente invento, juntamento com outros e adicionais o!:i j ec tivos, é feita referência à seguinte descrição e exemplos.

Métodos Serais

Os pontos de fusão foram determinados com um aparelho para pontos de fusão Thomas-Hoover e são não corrigidas. Os espectros de infravermelho (IV) foram realizados en espectrofotómetros Beckman IR-4250 e Perkin-Elmer 1330 e 283 e calibrados contra a banda lóOl cm * de poliestirena. Os valores de absorção são expressos em números de onda (cm Os espectros de ressonância magnética nuclear de protSes (¼ RMN) foram registadas em espectrómetros de RMN Varian Associates Models T-feO e FT-B0A,

General Electric QE 3ΘΘ, e Nicolet NT-300. Os espectros de 13, ressonância magnética nuclear de carbono ( C RMN) foram zados num instrumento Varian Associates Models FT-80A, Electric QW 300, e Nicolet NT-300. Os desvios realiGenera1 quimicos são em partes por milhão (valores de $'/ relativamente ao Me^Si, e as constantes de acoRlamento (valores de J) são em hertz. Os dados espectrais de massa foram obtidas a uma uma voltagem de ionização de 70 eV num cromatógrafo de gás-espectrómetro de massa Hewlett-Psckard 5930 e num espectrómetro Bell-Howell 21-491 bem como na Eli Lilly Laboratories num espectrómetro Varian MAT-CH-5. 0 espectro de massa de alta resolução (modo EI) foi efectuado pelos Drs. James Hudson e John C-hinn no Department of Chemistry, llnivsrsity of Texas, em Aunsti, num espectrofotómetro de sector magnético de dupla focagem C.EC21-110B a 70 eV. As análises elementares foram obtidas nos Spang Microanalytical Laboratories, Eaqle Harbor, MI e na Eli Lilly Research Laboratories.

Os solventes e reagentes foram do melhor grau comercial disponível e foram utilizados sem purificação adicional, a menos que mencionado. Todas as reacçSes anidras foram realizadas sob azoto, e todos os vidros foram secos antes da utilização. Em particular, o acetonitrilo e a trietil amina foram destilados a partir de Cal·^, enquanto que o dicloro metano foi destilado a partir de 0 anidrido acético, o benzaldeídc· e o cloroformato de etilo foram fraccionadamente destilados.

Preparação das N-Acetil—D- e L-amino-ácido-N-benzilamidas

Procedimento Beral

A amida do D- e L-amino-ácido (11 em diclorometano (15Eml) e em seguida foi gota, anidrido acético (1,23 g, 1,40 ml, 12 agitada, à temperatura ambiente (18 h) e em mrnol) foi dissolvida adicionado, gota a mrnol) . A solução foi seguida concentrada partir de clorofóraté secura. 0 resíduo foi recristalizado a mio/hexano.

Relativamente aos exemplos que se seguem, a menos que de outro modo estabelecida, a isómero D foi preparada pela procedimento geral anteriomente referido seguido por separação dos diastereómeros, por exemplo enzimaticamente, por métodos cromatográficos, e outros mais, ou por um dos procedimentos delineados nas Páginas 23 e 24.

•XEMPLO

Preparação da C', L-u-Acetamido-N-benz i 1-5-t iof enoacetamida □ ácido D,L-acetamido-3-tiofenoacético <2,99 g, 15 mmol) foi combinado com acetonitrilo (60 ml) e a mistura foi colocada dentro de um banho de gelo/água com sal í-5'''C). Poi. adicionada, gota a gota, trieti1amina (1,51 g, 2,10 ml, 15 mmol), seguida por cloroformato de etilo (1,63 g, 1,43 ml, 15 mmol). Todas as adiçSes foram feitas lentamentede modo a que a temperatura da mistura não subisse acima de €>°C. A mistura foi então agitada a -5°C (20 min). Foi adicionada, gota a gota, benzilamina (1,77 g, 1,30 ml, 16,5 mmol) em acetonitrilo (10 ml) e a mistura foi agitada a -5-‘C (1 h) e, em seguida, à temperatura ambiente (13 h) . A mistura foi concentrada in vacuo e resíduo foi :ombinado com tetra-hidrof u.rano quente (50 ml) e arrefecido num congelador (3 h), resultando na formação de um precipitado branco. A mistura foi filtrada e o precipitado foi recolhido, seco in vacuo, e identificado como hidrocloreto de trietilamónio (análise de RMN). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e □ sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de etanol a 957/água 1:1.

Rendimento : 1,91 q (44’Z) ,

p. τ

198-198°C,

H RMN (DMSO-d )

Λ 1,91 (s, 3H) ; 4,29 (d, J = 5,2Hz, 2H>; 5,61 (d, J ·= 7,9Hz, 1H) ; 7,15-7,50 (m, 3H); 8,55 (d, J = 7,9Hz, 1H); 8,74 (t, J = 5,2Hz, 1H).

C RMN (DMSO-d.) :

22,3, 42,0, 52,5, 122,4, 126,1, 126,7,

127,0 (30, 128,2 (20, 139,0, 139,2,

169 , O , 169,8 ρ ρσι.

IV (KBr) : 3460, 1675, 1570, 1400, 720, 695 cm¹.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 288 (2), 245 (3), 155 (88), 112 (100), 91 (31), 85 (17), 65 (75.

Análise Elementar;

Calculado para C^H^N

62,48% C;

Encontrado

L·.

/.·

5,597. H; 5,477. H;

9,717. N. 9,557. N.

EXEMPLO 2

Preparação da D,L-<3-Acet amidc—N-benzi1-2-tiofenoacetamida

A N~aceti1~D,L-etoxig1icina-N-benzilamida (ó,2ó g , mmol) foi combinada com éter seco (175 ml) e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, eterato de trifluoreto de boro (5,69 g, 5,0 ml, 40 mmol), resultando numa solução homogénea. Depois de agitação durante um curta intervalo de tempo, separou-se da solução uma pequena quantidade de um óleo amarelo. Foi em seguida adicionado, gota a gota, através de uma seringa, tiofeno (9,41 g, 9,0 ml, 100 mmol), e a reacção foi agitada è temperatura ambiente (4 d). A mistura foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado NaHCO-, aquoso saturado frio (200 ml ) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x ml). As lavagens orgânicas e a camada de éter original foram combinadas, secas (Na^SO^), e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi purificada por cromatografia de coluna flash, utilizando c1orofórmio/metanol 94:ó como eluente (R^. = 0,7, c 1 orof órmio/metanol 94:6), e em seguida recristalizado a partir de benzeno.

Rendimento : 2,67 g (377).

p.f. 167-169 ^C'C

H RMN (DMSO-d,)

^Α'-'Ε RMN (DMSO-d

ppm.

Espectro de massa, m/e (intensidade (6) , 155 ( 1CO), (34) , 74 (24).

Análise Elementars

Caleu lado para Ε_χ

Encontrado .H₁₆M_o0₇S

L

relativa): 112 (100),

28? (2),, 181 91 (100), 85

487- C; 5,5971 H; 647 C; 5,737, H;

9,717. M. 9,617. N.

EXEMPLO 3

Preparação da D,L-q-Acetamido-N-benzil-2-furanacetamida

A N-aceti1-D,L-2-(2-furi 1)g1icina (O,47 g, 2,56 mmol) foi combinada com acetonitrilo (10 ml) e arrefecida até -5*C (banho de gelo/égua com sal). Foi adicionada, em seguida, rapidamente, trietilamina (0,26 g, 0,36 ml, 2,56 mmol), e a misturaagitada a -5°C (3 min). Foi em seguida adicionado, gota a gota, cloroformato de etilo (0,20 g, 0,25 ml, 2,56 mmol) entre -4^C'C e -3°C, e a suspensão resultante foi agitada a -4°C (20 min), e em seguida foi cuidadose.mente adicionada uma. solução em acetonitrilo (2 ml) de benzilamina (0,30 g, 0,31 ml, 2,82 mmol). Durante a adição de benzilamina a temperatura da solução não subiu acima de 0°C. A mistura foi agitada a. -5-’C (1 h) e à temperatura ambiente (18 h) , e em seguida concentrada. in vacuo. 0 resíduo foi em seguida triturado com tetra-hidrofurano quente (5 ml), arrefecida a — 16''C (3 h), e o precipitado branco resultante foi filtrado e identificado como hidrocloreto de trietilamina <*H RMN, 60 MHz, 5 1,00 (t, J = 7,5 Hz, CHM , 2,82 (q, J = 7,5 Hz, CH^) , 3,83 (s, NH))» 0 filtrado foi evaporado até à secura in vacuo e o óleo resultante foi purificado po cromatografia flash (clorofórmio/metanol 93:2) de modo a obterem-se 0,09 g (13%) do produto desejado sob a forma, de um sólidcí branco: mio/metanol 98:2).

p.f.,

7S-179*C

R_f 0,30 (clorofór ^XH RMN (300 MHz, DMSO-d,) : 6' 1,9© (s, CH,) ; 4,31 (d, J = o

6,©Hz, CH,,) ; 5,58 (d, J = 8,1Hz, CH) ; 6,27-6,33 (m, C-/H); 6,40-6,44 (m, C₄H); 7,20-7,36 (m, F'h); 7,60-7,64 (m,C,_‘H>; 8,57 (d, J = 8,1Hz, MH); 3,73 (t, J = 6,©Hz, MH).

C RMN (300 MHz, DMSO-d,)

22,35 (CH,), 42,27 (CH„>, 50,95 (CH), 107,60 (C^‘), 110,55 (C *)’

126,82 (2C₉“ ou 2C, 127,08 (2C_o ^-‘ ou2C,“), 128,27 (C^), 139.©5 (C ), 142,58 (C5‘), 151,16 (C2’>, 163,02 (CH,CO), 169,30 (NHCO) ppm.

IV (KBr) : 3230, 1625 (1), 1525 (1), 1375 (1), 1230, 1090, 890 cm *.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 273 (1), 139 (100), 96 (94), 91 (51), 65 (9).

Análise Elementar:

Calculado para C. _CH. JCCt 66,167. C; 5,837. H; 10,297. N.

X \—) X CJ ·_*

Encontrado 65,927. C; 5,837. H; 10,157. N.

EXEMPLO 4

Preparação da D,L-q-Acetamido-N-benzii-2-pirrplea~etamida

A 2-acetamido-N~benzil-2-etoxiacetamida (2,00 g, S,0 mmol), foi suspensa em éter etílico anidro (60 ml), e em seguida foi adicionado, numa única porção, eterato do trifluoreto de boro (1,82 g, 1,57 ml, 12,8 mmol) e a solução resultante foi agitada (15 min). 0 pirrole (2,14 g, 2,22 ml, 32 mmol) foi em seguida adicionado, numa única porção, e a solução foi agitada à temperatura ambiente (48 h) tempo durante o qual se formou um precipitado. Foram em seguida adicionados hexanos (80 ml) à suspensão, e a mistura foi filtrada e o semi-sólido castanho foi triturado com c1orofórmio/metanol 95:5 (30 ml) de modo a fornecer um sólido verde. Este material foi purificada por cromatografia flash (clorofórmio/matanol 95:5) a fim de produzir 0,94 g (357.) do produto desejado sob a forma de um sólido branco: R 0,29 (c1orofórmio/metanol 96:4).

p. T

174~175*C, l_u

6,00-6,18 (m, C?’H, C ’H); C Ή);

H RMN (300 MHz, CI\CN> : 5 1,93 (s, CH_?) ; 4,35 (d, ΰ = ó,0Hz, CH?) ; 5,42 (d, J = 6,9Hz, CH);

6,08--6,72 (m, (d, J = 6,9Hz, NH); 7,17 (t, _) ..... J — , 0 Hz, NH) ; / , 1 y— / ,47 (m, Rh);

9,10-9,80 (sl,

(CH), 107,57 (C^“), 108,85 (C_A‘,

119,33 (C_r‘) 127,96 ÍC_O') 123,01 (2C^'“ ou 2C-. ) , 128,09 (2C,” ou 2C_/ * ) , 129,49 ÍC₄‘·), 140,01 (Cj^-’), 170,94 (COCH..), 171,21 (CONH) ppm.

IV (KBr) : 3320, 1570 (1), 1470 (1), 1330, 1230, 950,

890, 860, 760, 710, 690, 655 cm

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 171 (12), 228 (2), 213 (1), ISO (2), 164 (9), 137 (93), 108 (20), 95 (100), 91 (38), 82 (35), 63 (15).

Análise para espectro de massa de alta resolução:

Calculado para C 271,13203.

Encontrado 271,13144.

EXEMPLO

Preparação da D, L-u-Acet^amido-N-benzi1-2-etoxiacetamida

Uma solução etanólioa (420 ml) de 2-acetamido-2~eta:·: iacetato de etilo (27,72 g, 147 mmol) e benzilamina (23,70 g, 24 ml, 221 mmol) foi agitada a 40-45°C durante 3 dias. A mistura reaccional foi evaporada in vácuo e o resíduo recristalizado (tetra-hidrofurano/hexanos 1:3,5 (650 ml)) de modo a obterem-se 25,80 g (707.) do produto desejado sob a forma de cristais beges:

0,57 (clorofórmio/metanol 75:5).

p.f. 153-155*0.

H RMN (300 MHz

CDC1-.) : $ 1,20 (t, J = 7,0Hz, CH₇); 2,07 (s, CH-.) ; 3,60-3,76 (m, CH^CH-.) ; 4,40-4,54 (m, CH₇NH); 5,60 (d, J = S,7Hz, CH); 6,63 (d, J = 8,7Hz, NH); 7,00 (sl, NH); 7,26-7,36 (m, Rh).

C RMN

MHz,

CDC1₇) : 15,06 (CH_CH/ , 23,25 (CH_TC0) 43,60 (CH₂NH), 64,51 (CH^CH^), 77,43 (CH) 127,67 (2C₂“ ou 2C,’', C ’·), 128,77 (2C₇·· ou 2C₇··), 137,57 (C^‘ 168,13 (C0CH₇), 171,27 (COMH) ppm.

IV (KBr) : 3260, 1630 (1), 1550 (ombro), 1505 (1), 1380,

1360, 1230, 1115, 1060, 1015, 870, 745, 67Θ cm^-^.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 251 (4), 16 (9), 116 (98), 166 (34), 91 (98), 74 (1Ô0).

ftnálise Elementar::

La leu lado para Cj^HjgN^D Encontrado

62,387. C; 7,257 H; 11,197. N. 62,497. C; 7,277. H; 11,247. N.

EXEMPLO 6

Preparação da D,L-q-Aceta.mido-N-benzil-2-meto:<iacetamida

A uma solução metanólica (130 ml) de 2-acetamido-2-metoxiacetato de metilo (8,73 g, 54 mmol) foi adicionada rapidamente benzi lamina (8,88 g, 3,30 ml, 81 mmol) e em seguida a mistura foi agitada agitada a 50°C (3 dias) tempo durante o qual apareceu um precipitado bege. 0 solvente foi removido in vacuo e o precipitado resultante foi recristalizado a partir de tetra-hidrofurano <2 x) de modo a obterem-se 7,67 g (327.) do produto desejada sob a forma de cristais beges: R 0,35 (clorofórmio/metanol 75:5).

p.f. 145-146'^:'C.

¹H RMN (300 MHz, CDC1„)

s,	CH_.CC);	3,37 (s.
35	(m, CH,.,	) ; 5,52 (d, J
12	(d , J =	8,7Hz, NH);
Ph,	NH) .

13,

C RMN (300 MHz, CDCU) : 23,03 (CH^CO) , 43,51 <CH„),

55,84 (CH-^D) , 78,74 (CH), 127,82 (C₄’·), 127,70 (2C^·· ou 2C_/ ) ,

128,70 (2C_?·· ou 2C-.'), 137,45 (C ‘'), 188,91 (COCH-.), 171,57 (COWH) ppm.

IV (KBr) : 1280, 1825 (1), 1550, 1505, 1435, 1370, 1370, 1230, 1120, 1050, 735, 870, 670 cm'¹.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 237 (1), 205 (2), 177 (2), 163 C4>, 146 (1), 134 (1), 121 (2), 106 (26), 102 (93), 91 (95), 77 (13), 61 (100).

Análise Elementar;

Calculado para Cj61,007 C; 6,837 H; 11,367 !M. Encontrado 60,917 C; 6,857 H; 11,667 M.

EXEMPLO 7

Preparação da (.D,L)-ct-Acstamido-N-benzil~

2- (5-ftieti 1 furano) acetamida

A N-aceti1-D,L-etoxig1icina-N-benzi1amida (2,00 q,

3,0 mmol), foi suspensa em éter etílico anidro, e em seguida foi adicionado, rapidamente, eterato do trifluoreto de boro (1,82 q,

12,3 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 15 min. 0 2-meti1furano (2,63 g, 32 mmol) foi em seguida adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente (3 d). A mistura reaccional foi vertida numa solução aquosa saturada de NaHCO-, e extraída com acetato de etilo (3 x). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na^SO^) e evaporados in vacuo de modo a obter-se um sólido bege, d qual foi purificado por cromatografia flash¹¹ (clorofórmio/metanol 93:2), a fim de se produzir o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino.

Rendimento : 1,40 g (617.) .

R^ 0,25 (93:2 clorofórmio/metanol),

p.f. 148-150*0.

b-i RMN (DMSO-d ) : 6 1,83 (s, CH^CO); 2,23 (s, CH^);

4,24-4,36 (m, CH-,) ; 5,49 (d, J = 8,0Hz, CH); 6,01 (sl, Cu.H); 6,14 (d, J =

2,4Hz, C₄.H>; 7,20-7,31 (m, Ph); 3,52 (d, J = 8,0Hz, NH); 3,69 (t, J = 5,6Hz, ¹ ''Γ: RMN ( DMSO-d , ) ο

13,44 (CFL,), 72,35 (CH^CD) , 44,11 (CH^>, 53,23 (CH), 107,51 (C^. ou <?₄, > , 110,40 (C^, ou C₄,>, 128,13 (C₄„) 128,18 (2C^„ ou 2C-.„), 129,43 (2C_O„ ou 2C^„>, 139,89 (Cj,,), 149,18 (C^. ou C₅,>,

153,81 (C„, ou C_c>), 170,78 (CH,CO>, xl u O

173,03 (CONH) ppm.

IV (KBr) : 327Θ, 1820 (1), 1520 (1), 1440, 1380, 1210, 1Θ10 crn 1 .

Espectro de massa,	m/e (inten	sidade	relativa)	: 288 (3),	179
	<8), 153	(57), 1	L52	(57) ,	111 (23),	110
	(100), 97	(23) ,	91	(31 ) .
Análise Elementar:
Calculado:	87,127. C;	8,347.	H;	9,787.	N.
Encon trado:	88,927. C;	8,527.	H;	9,527.	N.

EXEMPLO 8

Preparação da (D,L )~a-Acetamido-N-benzil-2-benzofuranacetamida

A N-aceti 1-D ,l_-etox ig 1 icina-N-benzi lamida (1,00 g, 4 mmol), foi suspensa em éter etílico anidro (30 ml), e em seguida foi adicionado, rapidamente, eterato do trifluoreto de boro (0,91 g, 6,3 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 15 min. 0 benzofurano (1,89 g, 16 mmol) foi em seguida adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente (3 d). A mistura reaccional foi vertida numa solução aquosa saturada de WaHCO.. arrefecida com gelo, e em seguida a mistura foi mantida a esta temperatura durante mais 15 min adicionais. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x), ε as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na„SO„) e evaporadas in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash seguido de clorofórmio/metanol 99:1), produto desejado.

(100% de a fim de se clorofórmio, produzir o

Rendimento : 0,43 g (337.) .

Rf 0,30 (98:2 clorofórmio/metanol>

p. f„ 195-196*8,

LH RMN (DMSO-d,)

Λί

5' 1,94 (s, CHECO); 4,34 (d, J = 5,7Hz, CH₂) ; 5,77 (d, J = S,lHz, CHi > ; 7,24-7, (m, C₃.H, C₅,H, C_é,H, Ph); 7,54 (d, J 7,0Hz, C₄,H ou C_?,H>; 7,62 (d, J =

7,0Hz, C^.HI ou Cy,H); 8,74 (d, J =

8,1Hz, MH); 8,86 (t, J = 5,7Hz, MH).

¹ -’C RMN ( DMSO-d , ) ΰ

22,27	(CH7CO), 42,30	< CH^),	51,22 (CH)
104,34	(C?, ) ,	110,9(3	(C-,. ) , /	121,05
<c4.>,	122,90	(c5,) ,	124,28	(C,,),
126,73	(C,, ) o a	, 127,01	(2C2„	ou 2C^„),
127,69	(2C2„	ou 2CV,)	, 128,	14 <C4„),
138,87	(Cj,, ) ,	154,10	(C^, ) z a	, 154,30
(C.7. ) ,	167,40	(CH^CO)	, 169,	26 (C8NH)
ppm.

IV (KBr)

O,

162E (1), 1520 (1), 5, <590 cm * .

1440, 1090, 1085, 890,

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 322 (5), 279 (1), 264 (1), 234 (1), 215 (5), 189 (45), 146 (100), 130 (11), 118 (7), 91 (87), 65 (16).

Espectro de massa de alta resolução:

Calculada para Cj^HjgN^OT, 322,1317. Encontrado 322,1318.

i

EXEMPLO 9

Preparação da (D,L)--<x-Acetamidc—N-benziI-2-benzoCb3 tiof enacet.amida

A N-aceti1-D,L-etoxig1icina-N-benzi1amida (1,00 g, 4 mmol), foi suspensa em éter etílica anidra (15 ml), e em seguida foi adicionado, rapidamente, eterato do trifluoreto de boro (0,91 g, 6,3 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 15 min. 0 benzoCb3tiofeno (2,14 g, 16 mmol) foi em seguida adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente (3 d). A solução foi vertida numa solução aquosa saturada de NaHCO-, arrefecida com gelo, e em seguida agitada durante 15 min a Õ°C. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na^SO^) e evaporadas in vacuo, de modo a obter-se um óleo cor-de-iaranja. 0 óleo foi triturado com éter etílico de modo a obter-se um produto cristalino, o qual foi filtrdo e posteriormente purificado por cromatografia flash (c1orofórmio/metanol 99:1), a fim de se produzir o produto desejado.

Rendimento : 0,06 g (47.).

Ρ_φ 0,32 (99:1 clorofórmio/metanol).

c.

^ΧΗ RNN (DMSO-d,)

1,94 (s, CH-.CO); 4,34 (d, J = 5,7Hz, CH₂); 5,86 (d, J = 8,1Hz, CH); 7,20-7,33 (m, C-y.H, C^,H, Cy.H, Ph); 7,77-7,30 (m C^,H ou Cg,H); 7,89—7,93 (m, C^.H ou C₅,H); 3,76 (d, J = 8,1Hz, NH); 8,97 (t, J = 5,7Hz, MH).

5Ô

RMN (DMStJ-d, > 6	: 22,34 (CH_.CO), 42,38	(CHn), 52,70 (CH),
	122,15 <C4. ou C?,),	122,32 (C4, ou
	C?. ) , 123,45 (C^.),	124,37 (Ce. ou 8,,), u <5
	124,41 (C^, ou C,,>, o	126,89 <C4„),
	127,27 (28,-,,, ou 28	), 128,27 (28^,,, ou
	2C^„), 138,84 (C^, _j ·-? cl	ou Cy. ), 138,95
	(C^. ou C--,. ), 142,	58 (8,,), 168,65
	o a 7a’ ’	1 ’ ’

(CH^CD), 169,12 (CDNH) ppm.

•2» ) IV (KBr) : 3240, 1610 (1), 1510 (1), 142Ό, 1360, 1215, 1065,

885, 730, 710, 685 cm^-1.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 338 (8), 295

Análise Elementar:	(2), 205 (76), 162 (12), 91 (59).	(100), 135 (22), 108
8a1ou lado:	67,437. 8; 5,367. H;	3,287. N.
Encontrado:	67,217. C; 5,377. H;	8,127 N.

)

EXEMPLO 10

Preparação da ( D,L)-a-Acetamido-M-benz.i 1-3-indoleacetamida

A N-aceti1-D,L-etoxiglicina—N-benzilamida (0,69 g,

2,75 mrnol), foi suspensa em éter etílico anidro (20 ml ) , e em sequida foi adicionado, rapidamente, eterato do trifluoreto de boro (0,63 g, 4,40 mrnol) e a solução resultante foi agitada durante 15 min. 0 indole (1,30 g, 11 mrnol) foi em seguida adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente (22 h) . Foi adicionado éter de petróleo (35-60°C) à reacção, e o material semi-sólido resultante foi filtrado, e lavado com éter de petróleo (35-60°C). A purificação da mistura reaccional foi levada a cabo por cromatograf ia flash'' (clorofórmio/metanol 93::2), a fim de se produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 0,25 g (137.).

R^. 0,14 (95:5 c 1 orofórmio/metanol 5 .

p.f. 213-214^C‘C.

H RMN (DMSO-d,)

O * 1,90 (s, CH^CO); 4,36 (d, J = 6,0Hz, CH,-,) ; 5,72 (d, J = 7,2Hz, CH); 6,90-7,37 (m, Ph, C_?,H), 7,02 (dd, J = 7,5Hz, J = 7,5Hz, C_c,H ou C,,H), 7,12 (dd, J =

J = 7,5Hz, C^.H ou C,,H), 7,39 vJ o

7,5Hz (d, J ··= 7,5Hz, C₄,H ou C-,.Η), 7,65 (d, J = 7,5Hz, C₄-H ou C₇.H); 7,36 (d, J = 7,21-lz, NHCH); 8,13 (t, J = 6,0Hz,

NHCH,-,), 10,30-10,80 (sl, NH).

) ¹'C RMN (DMSO-d.) : 22,32 (CH,CO), 42,23 6 * -3

111,51 (C^,) 112,08 ÍC.J, 118,76 ÍC.

/ e* 4 ou C,,), 119,24 (C^ou C,,>, 121,37 6 4 o

123.,94 (C_o,>, 126,58 ÍC-., >,

126,71 (C₄„), 127,33 (2C₂„ du 2C₃„), 123,18 (2C„„ ou 2C_TII>, 136,28 (C^, ), 139,44 <C_1U>, 169,13 (CH_?CO), 170,81 (CDNH) ppm.

(CH^,), 49,93 (CH > ,

IV (KBr) ; 3260, 1610 (1), 1515 (1), 1450, 1420, 1370, 135© 1235, 1095, 895, 735, 715, 695,

60© cm .

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 321 (5), 278 (1), 264 (1), 233 (1), 214 (6), 187 (85), 171 (3), 145 (100), 118 (18), 91 (39) .

ftnálise Elementar:

Calculada: Encontrado

71,017 C; 70,877 C;

5,967 H; 6,157 H;

13,067 N. 12,787 N.

)

EXEMPLO 11

Preparação da (D,L)-a-Acetamido-N-benziI2-(5-meti1 pirrole)acetamida

A N-aceti1-D,L-etoxig1icina-N-benzi1amida (2,00 g, 8 mmol), foi suspensa em éter etílico anidro (175 ml), e em seguida foi adicionado eterato do trifluoreto de boro (1,38 g, 9,7 mmol) e a solução resultante foi agitada durante (15 min). 0 2-meti .1 pirrole (0,35 g, 10 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reaccional foi agitada sob (6 d), tempo durante o qual a cor da mistura reaccional se tornou castanha-avermelhada e se formou um depósito castanho-escuro no fundo do balão. A solução transparente foi decantada e tratada com uma solução aquosa saturada de MaHCO^ contendo qelo (100 ml) durante 30 min. A .jl mistura reaccional aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) e o solvente removido in vac uo. 0 resíduo oleosa castanho foi purificado por cromatografia de coluna flash utilizando clorofórmio/metanol 98:2, como eluente, a fim de se produzir o composto desejado. 0 produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano de modo a obter-se um sólido amorfo a. m a rei a - ciar o.

Rendimento : 0,20 g (947).

Pif 0,44 (95:5 c1orofórmio/metanol).

p.f. 167-1ÓS*C

H RNN (DMSO-d^)

S 1,87 ís, CH-.) ; 2,13 (5, COCH^) ; 4,27 (sl, CH_O); 5,33 (d, J = 7,4Hz, CH); 5,80 x_ (s, C₄H); 5,77 (s, C,H); 7,18-7,30 (m, 5PhH); 8,22 (d, J = 7,4Hz, NH); 8,45 (t, J = 5,5Hz, NH); 10,38 (s, NH).

¹'^:'C RMN (DMSO-d, )

12,74	(CH-,) ,	22,48	(CDCH-.) ,	42,11	(CH^,)
51 ,21	(CH) ,	105,08	(C ), 106,07 (C	3? ’
126,16	(C^) , xJ	126,64	<c4.>,	126,85	(C^) ,
127,08	<2C7,	ou 2C^	,), 128,	17 (2CO	, ou
2C^.),	138,3	3 ( C . , )'	, 168,88	(COCH^.	),
168,78	(CONH) ppm.
;o, 152	0, 142	0, 1360	, 1300,	1260,,
12.30,	1160,	1110, 1020 cm

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 2Q5 (M , 10), 178 (20), 152 (24), 151 (100), 110 (12), 108 (83), 108 (22), 107 (25), 94 (16), (43).

Análise EIemen tar:

Ca 1 cu. 1 ado: Encon trado:

67,357. C; 6,717. H; 14,737. N. 67,577 C; 6,807. H; 14,527 N.

Síntese das <a-Acetamido-N-benzil-3-f uranacetamidas

Insubstituídas ou Substituídas

Rrocediffiento Geral

Foi adicionada 4-metilmorfolina (1 equiv) a. uma solução de ácido α-acetamido-furanacético (1 equiv) em tetra-hidrofurano seco (75 ml/10 mmol) a -10’^:’C até -15^C'C sob Depois de agitação (2 min), foi adicionado cloroformato de isobutilo (1 equiv) conduzindo à precipitação de um sólido branco. A reacção foi deixada a. decorrer durante mais 2 minutos adicionais e em seguida foi adicionada uma solução de benzilamina substituída (1 equiv) em tetra-hidrofurano (10 ml/10 mmol), durante 5 min a -Í0*C até -15-'C. A mistura de reacção foi deixada em agitação è temperatura ambiente durante 5 min e em seguida o sal hidrocloreto de 4~me~ tilmorfolina foi filtrado. A camada orgânica foi concentrada in vacuo. e o resíduo foi triturado com acetato de etilo, e o sólido branco que ficou foi filtrado. A concentração da camada de acetato de etilo conduziu a quantidades adicionais do sólido branca. 0 produto desejado foi purificado quer por recristalização quer por cromatografia flash do material sólido combinado .

Os exemplos 12 a 19 foram preparados de acordo com este procedimento.

EXEMPLO 12 (D,L)-g-ftcetamido-N-benzi1-2-furanacetamida

Utilizando benzilamina (0,27 g, 2,56 mmol) e ácido a-acetamido-2-furanacético (O,47 g, 2,56 mmol) obteve-se o produto desejado. 0 produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter—se um sólido branco.

Rendimento : 0,46 g (657)

R^ 0,30 (9B:2 clorofórmio/metanol).

p.f. 177-17’U'^:'C,

Ή RMN íDMSO-d,)

1,90 Cs, CHy); 4,31 (d, 3 = 6,0Hz,

CH₇); 5,58 (d, J = 9,1Hz, OH); 6,27-6,33 m, C-.H) ; íj,40—6,44 ( m, C^H ) : 7,20—7,36 Cm, 5PhH); 7,60—7,64 (m, Cj_H) ; 8,57 (d.

8,1Hz, MH); δ,’

MH) .

EXEMPLO 15 (D,L)-cr-ftcetamido-N-(2-f Iuorobenzi1)-2-furanacetamida

Utilizando 2-fluorobenzilamina (1,13 g, 9,0 mmol) e ácido e<-ace tamido-2-furanacético (1,50 g, 0,2 mmol) obteve-se o produto desejado.

Rendimento ϊ 1,20 g (50%).

0,36 (96:4 clorofórmio/metanol).

193-195-'C (recristalizado a partir de EtOfic).

13,

RMN	(DMSO-d ) :	$ 1,89	(s, COCH?); 4,33 (d	, 3	= 5,5Hz,
		CH2) ;	5,58 (d, 3 = 8,0Hz,	CH)	; 6,28 (s,
		C4H);	6,29 (s, C-,Η); 7,62	(s,	C^H) ;
		7,13-7	,35 (m, 4ArH); 8,61	(d ,	J = 8,0Hz
		NH) ; 8	,76 (t, J = 5,5Hz,	NH) .
: RMN	(DMSO-d,) ó	: 22,35	(COCH,), 36,12 (d, •í> *	JCF	= 6,6Hz,
		ch2) ,	50,38 (CH ) , 107,64	<c4>	, HO, 43
		(CF) ,	115,04 (d, Jr.p = 21	, 4Hz	, C,.),

124,29 (d, J_CF = 4,2Hz, (“· > i 'T* cr 6. λ •uJ

123,94 (d, J (d, J_r(_ 9,0Hz, C 5.5Hz, C

CE ou C ou C

129,27 (d,

CF ), 142,66 (C_c>, 151,0: (Cj) , 154,99 (d, J |-.ρ = 244,4Hz , C_o , ) , 163,17 (COCH₇), 169,24 (CONH) ppm.

3270, 1630, 1520, 1440, 1360, 1220, 1130, 1140, 1100 u 1000. 740 c m~1.

6'

IV (KBr) s 327

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 291 (ΙΊ⁺ + 1,

	3), 274 (	2) , 247 (	3 >, 165 (4 >, 145 (10)
	139 (98),	138 (46)	, 126 (7), 110 (10),
	109 (65),	97 (93),	96 (100).
Análise Elementar:
Ca1 culado:	Λ.Γ» λγ«'/ r·.	5,21X H:	9,657. N.
Encontrado:	62,207. C;	5, 197. H;	9,697. N.

EXEMPLO 14 ( D, L ) -st-Acetamido-N- (3-f I uarabenzi 1 ) -2-furanacetamida

Fazendo uso da 3-fluorobenzilamina (1,13 q, 9,0 mmol) e ácido cracetamido-2-furanacética (1,50 g, 8,2 mmol) obteve-se o produto desejado.

Rendimento : 1,90 g (S01Í).

Rj. 0,30 (96:4 c 1 orofórmio/metanol ) . í

p.f. 163~ló5'-C (rscristatizadD a partir de acetato de eti1 o)

H RMN (DMSO-d '-‘C RMN ( DMSO-d , ) a

1,89 (s, COCH,); 4,31 (d, J

6,31 (s

J (m

NH)

22,35 (COCH-,), 41,71 , 41,71 (CH_O), 51,01 (CH);

1140, 1000,

IV CKBr) :

Espectro de massa.

m/e (intensidade relativa): 290 (M , 71) 231 (7), 165 (18), 140 (23), 139 (100), 126 (16), 109 (6), 97 (118), 96 (100), (30).

η j i á 11 s e elementar:

taleulado: Encontrado

62,02% C? 61,97% C;

5,21% H; 5,35% H;

9,65% IM. 9,53% N.

EXEMPLO 15 ( D, L) -cc-ftcetaroido-N- (4--f luorc-benzi 1) -2-furanacetamida

Utilizando ácido cí-ace tamido-2-f uranacético racémica 1,50 g, 8,2 mmol) e 4-fluorobenzilamina (1,13 g, 9,0 mmol) bteve-se o produto desejado.

Rendimento : 2,10 g (887.).

Rj 0,30 (96:4 c1orofórmio/metanol).

p.f. 188-190°C (recrista.l izado a partir de acetato de etilo)

1,

22,28 (C0CH-.) 107,52 (C₄>,

21,1Hz, C^, , 41,51 (CH_?), 50,87 (CH); 110,46 (C_) - 1Í4.9O < rl _ .1

C_?.), 135,2

= 242,2Hz, C₄. (CDNH) ppm.

), 129,43 (d, J_CF = 8,3Hz, (d, J_C|_ = 3,2Hz, C_t , ) , 151,08 <C₂), 161,12 (d, J_C|.), 167,95 (COCH-.), 169,13

IV (KBr) : 3230, 1620, 1500, 1360, 132·

1000, 820, 780

320, 1260, 1210, 1140 730 cm 1.

Espectro ae massa, m/e (intensidade relativa): 291 (M⁺+l, 185 (4), 14Θ (9), 139 (92), 133 (52), 124 (8), 109 (71), 97 (30), 98 (100).

4)

Aná.1ise E1ementar:

Calculado: Encon trado:

32,027. Cq 31,787. C;

5,217. H; 5,417. H;

9,657. N. 9,437. N.

EXEMPLO 16

(D,L)-q-Acetamido-N-(2,5-difluorobenz i1)-2-furanacetamida

Utilizando 2,5-dif1uorobenzi1amina <1,30 g, 9,O mmol) e ácido u-acetamido-2-furanacético (1,50 q, 8,2 mmol) obteve-se o produto desejado.

Rendimento : 1,60 g (647.).

0,38 (96:4 clorofórmio/metanol)

p.f. 177-178*C (recristalizado a partir de acetato de etilo).

H RMN (DMSO-d,) o

S 1,89 (s, COCH_); 4,31 (d , J

CH^) (d, J = 7,7Hz, CH)

C^H); 6,43 (s, C-.H); 7,22—7,25 (m., 3ArH); 7,62 Cs, C_cH>; 8,62 (d, J =

5,5Hz, 6,32 (s.

7,7Hz, NH);

(t, 3 = 5,5Hz, NH).

C RMN (DMSO-d,) o : 22,30 ÍCOCH-.), 35,98 (d, J _Cf_ = 5,SHz, CH₂>, 51,02 (CH), 107,81 (C₄> , 110,58 (0^.), 115,06 (dd, J_Cf_ = 19,5, 25,6Hz, ^C3' ou C&, ) , 115,1o idd, ~ 15,6,

··*· .Π 7	Hz	, Cp,	ou C	6'	> , 116,5	2 (dd	? JCP
10,1	»1	23,9Hz	’ c4	. )	, 127,93	( dd,	JCF	=
* *» *- ?	1	7,7Hz,	Cl.	> ,	142,69	f P ) ' u5 ’	150,	73
(C2>	Jí	155,89	( d ,	J	CF	, 0Hz ,	c2-	ou
Ce- )		1 mo 1 0 j. ·_/>_/ 5 J. u	í d ,	J	CF = 238	,8Hz,	f“·	ou
Ce- ) .1	>1	1 i. 0 T 0 i LIU q	(COCH	p), 169,	35 í CONH)	j j Í71

IV (KBr) : 3230, 1620, 1520, 1480, 1360, 1260, 1140, 1000, 860, 810, 730,

1230, 1180, 710 cm *.

Espectro de massa, m/e

266

139 (intensidade relativa): 309 (1), 222 (1), 165 (5), 14Θ (61), 133 (36), 127 (37), (100).

(M⁺+l, 1 (5) , (44),

Análise Elementar:

Ca1cu 1ado:

Encontrado

58,447. C; 58,687. C;

4,587. H? 4,697. H;

9,097 N. 8,877. N.

EXEMPLO 17 ( D, L) -o.-Acetamido-N- ( 2, 6-difluorobenzi1 )-2-furanacetamida

Fazendo u.sci da 2,6-dif luorobenzi 1 amina (1,30 g, 9,0 mmol) e ácido j-acetamido-2-furanacético racámico (1,50 q, 8,2 mmol.’¹ obteve-se o produto desejado.

Rendimento : 1,90 q (737,).

p.f. 237-23?°C (recristalizado a partir de etanol).

Ή RMN (DMSO-d,) í 1,86 (COCFL); 4,33 (d, J = 4,5Hz,

CH_O>; 5,53 (d, J = B,3Hz, CH) ; 6,17 (s, C₄H); 6,38 (s, C^H); 7,05-7,10 (m,

2ArH) 7,36-7,41 (m, lAi-H) ; 7,60 (s, C^H); 8,52 (d, J = 3,3Hz, NH); 8,66 (t, J = 4,5Hz, MH).

C RMN (DMSO-d,) £>

5' 22,33 (COCH₃) , 30,74 (t, J _r(_ = 4,4Hz , CH_?), 50,48 (CH), 107,24 (C₄>, 110,40 ÍC₇), 111,61 (dd, J

CF

8,0, 25,1Hz

C₅,>, 113,67 (t, J_Cf- = 19,5Hz,

C1,), 129,93	(t, JCF	= 10,	su C ) ~Γ'·- ’ -4 ’ } ’
142,50 <C5>,	151,23 (	C2> ,	160,93 (d,
= 248,1, C7,	ou C, .), õ	161 ,	10 (d, JFF
248,1Hz, C-,,	ou C^,),	167 ,	59 (C3CH-,)
169,00 (CDNH)	ppm.

CF

IV (KBr) : 3230, 5.620, 1530, 1460, 1360, 1320, 1260, 1220,

1ÍO0, 1140, 10.;.0, I000, 820, 780, 750, 740, 710 cm^-1.

\

Espectro de mass m/e (in tenside.de relativa): 309 (M⁺+l, 4) 265 (2), 165 (4), 147 (7), 140 (3),

139 (87), 133 (36), 127 (54), 97 (53), (100).

Ané1i se E1emen ta r:

Calculado:

Encontrado

58,447. C; 53,627. C;

4,587. H; 4,7471 H;

9,097. N»

8,997. N.

EXEMPLO 18 ( D) - ( - ) Ac e tam i d o-N-benz 1 Ι-2-furanacgtamija

Partindo do ácido D-ci-acetamido-2-furanacético (2,45 g, ,38 mmol) e da benzi lamina (1,43 g, 13,38 mmol) obteve-se o oduto dese j ado.

Rendimento : 2,54 g (707).

produto foi posteriormente recristalizado a partir de etato de etilo de modo a obter—se o composto do título.

Rendimento : 2,30 g.

p„ 196-197*8,

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 272 (M⁺, 2)

184 (2), 165 (2), 140 (8), 138 (88), 138 (34), 97 (46), 96 (ICO), 91 (63).

Análise Elementar::

La Icu1ado: Encontrado

66,167 8; 66,097 8;

5,927 H; 6,017 H;

10,297 M. 10,387 N.

EXEMPLO 1?

(L) — (—)-a-Acetamido-N-benziI-2-furanacetamida

Utilizando o ácido D-ct-acetamido-2-f uranacético (2,83 g, 15,46 mmol) e benzilamina (1,65 g, 15,46 mmol) obtiveram-se 3,30 g do produto desejado. A análise de RMN com ácido R(-)-mandé1ico mostrou que aquele se apresentava mais do que 80% enriquecida no composto da título. 0 enantiómero L puro foi obtido por cristalização a partir de etanol absoluto.

Rendimento : 1,60 g.

p.f. 196-197‘-C.

Espectro de massa, m/e (intensidade relativa): 273 (M⁺+l, 3)

	229 (2), 214 (2),	184 (1)	, 165 (7),
	(4), 140 (33), 139	(100),	138 (95),
	(98), 96 (100), 91	(93) .
Análise Elementar:
Calculado:	66,16% C; 5,92% H;	10,29%	N.
Encontrado:	65,89% C; 5,86% H;	10,42%	N.

EXEMPLO 20

Resolução do ácido (D ,L)-ci-Acetamido-2-f uranacéticouti 1 izando (R )-( + )-ct~Meti 1 ben zi lamina e (S )-( —) -õ(-Meti 1 benzi lamina

Foi adicionada (R)-( + ) -a-meti 1 benzi lamina (13,22 g, 0,llbmol) a uma solução em etanol absoluto (550 ml) de ácido <;<.-scstamido-2--furanacético (20,00 g, 0,11 mol).‘A solução resultante foi arrefecida num congelador de um dia para o outro. 0 precipitado branco (12,00bg)que se separou depois do arrefecimento foi filtrado, e o líquido mãe foi evaporada de modo a obter-se um sal que foi pósteriormente utilizado para a obtenção dD ácido L-a-acetamido-2-furanacético. 0 sal inicial foi recristalizado (3 x) a partir de etanol absoluto a fim de produzir 4,©0bq do sal diastereomérico puro.

p.f. 173-175*0.

Análise Elementar:

Calculado:

Encontrado

L. w· ,147 C; 6,627 H; ,177 C; 6,627 H;

7,217 N. 7,127 N.

sal purificado foi tratado com solução

NH^OH a 57, extraído com éter etílica (3 x 50 ml), e acidificado com uma solução aquosa a 6,57 de H, . e ’ 3rPU4 extraído com acetato de etilo (3 x 100 ml) a fim 2,45 g (257) de ácido D-α—acetamido—2—furanacético.

aquosa de em seguida em seguida de produzir

167-171*0.

Aná 1 i se E1ementar:

Ca 1 cu 1 ado:

Encontrado

sal obtido depois da evaporação do líquida mãe principal foi hidrcil isado com solução aquosa a 5% de NH^OH, de modo a obterem-se ΙΘ,ΙΟ q do ácido L-a-acetamido-2-furanacético

-metilbenzilamina (3,70bg, 0055 mol) a uma solução de ácido

L-a-acetamido-2-furanacético enriquecido <10,10 q, 0,055 mol) em etanol absoluto (275 ml). 0 precipitado branco do sal diastereomérico (3,10 g) que se separou depois de arrefecimento da solução no congelador (1 h) foi filtrado. 0 sal foi recristalizado a partir de etanol absoluta (3 x) a fim de produzir 3,00 g do sal.

p.f. 172-174°C.

Análise Elementar:

Calculado: 33,147. Cq 3,627. Hq 9,217. N.

Encontrado: 83,137 Cq 3,477 H; 9,007 N.

sal proveniente da terceira recristalização foi tratado com uma solução aquosa de NH^OH a 57 e extraído com éter etílico (3 x 50 ml), e em seguida acidificada com uma solução aquosa a. 8,57 de H-^FO^, e em seguida extraído com acetato de etilo (3 x 100 ml)de modo a obterem-se 1,33 g (327) de ácido L-a-aceta(nido-2-f uranacético.

p.f. 169-171°C

L'cí1²⁶dCc=1 , MeOHl + is:

EXEMPLO 21

Separação Enzimática do Acido D(-)a-acetamido-2-furanacético a partir do ácido DL ( ± ) o:-acetamido-2-f uranacético ácido DL(±)a-acetamido-2-furanacético (2,00 g,

10,9 mmol5 foi suspenso em H_,0 desionizada (600 ml). Foi adicionada uma solução aquosa de LiOH (IN) a esta suspensão, gota a gota, até que todo o ácido tenha sido dissolvido e o pH seja de 7,2. Foi em seguida adicionada acilase í, Grau II (20 mg, actividade - 900 unidades/mg, Sigma Chemical Company, No. de Cat.

A 8376) à solução anterior e a mistura foi agitada a 34-37'^:'C (41 h). A suspensão foi em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e acidificada até pH 1,5 com HC1 aquoso IN. 0 material suspenso fo filtrado e o filtrado foi saturado com NaCl sólido, e em seguida extraído com acetato de etilo (3 x 250 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos (Na.^BO^) . 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi triturado com acetato de etilo (10 ml). 0 sólido branco (0,75 ml) que ficou foi filtrado e era o ácido D(-)a-acetamido-2-furanacético.

p.f. 168-169*C.

p.f. misturado com uma amostra autêntica 168-169‘^:'C.

Cc=l, MeOHi = -184,3°.

1PL0 22

Preparação do Ácido D,L-«3-Acetamido-2-f uranacéticc·

Foi adicionada uma solução etérea de ZnCl-, ( IN, 28 ml

0,028 mol) a uma solução agitada de acetamido-2-bromoacet.ato de em de eti. lo <4,40 g, 0,018 mol) (11,23 g, 0,165 mol) e furano tetra-hidrofurano (100 ml) e dexada em agitação â temperatura ambiente (5 h). A mistura foi em seguida tratada, com H_,Q (50 ml), a fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH^Cl^ (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (IMa^SO^) e os materiais voláteis foram removidos por destilação in vacuo de modo a obterem-se aproximadamente 4,00 g (977) de um matrial semi-sólido castanho-claro. A análise por TLC mostrou, uma mancha principal a R^. 0,30 (clorofórmio/metanol 99:1). 0 composta desejado, .a-acetamido-2-furanacetato de D,L-etilo, foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica utilizando c1orofórmio/metanol 99:1 como eluente de modo a obterem-se 3,60 q (877) de um sólido beqe.

68-70°C.

' 0 a-acetamido-2-furanacetato de D,L-etilo (4,00 q, mmol) foi dissolvido em etanol/água 90:10 (150 ml) e em seguida foi adicionado KDH (2,00 g, 35 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente (48 h). A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com H.-,D e em seguida j lavada com éter etílico (3 x 50 ml). A camada aquosa foi em seguida tornada acídica com uma solução aquosa a 8,57 de extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). As camadas orgânica foram combinadas (Na^SO^) , evaporadas até à secures in_ vacuo, modo a obter-se o composto desejado.

Rendimento : 2,65 g (767).

R| 0,37 (8:1:1 isopropanol/NH^OH/I-V.O) .

p.f. 172-174*C.

de

EXEMPLO

Síntese da M-benzilamida do Ácida (D,L) -2-Acstamido-4-pentenoico

Foi adicionada 4-metilmorfolina (0,55 q) a uma solução agitada de ãcido 2-acetamido-4-pentenóico (0,31 g, 5,13 mol) em tetra-hidrof urano seco (60 ml) a -10°C até -15*0 sob N^,. Depois de agitação (2 min), foi adicionado cloroformato de isobutilo (0,75 g, 5,70 mmol) conduzindo è precipitação de um sólido branco. A reacção foi deixada a decorrer durante mais 2 minutos adicionais e em seguida foi adicionada uma solução de benzilamina (0,61 g, 5,70 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), lentamente, a -10'^:'C até -15°C. Após agitação (5 min) à temperatura ambiente, o sal insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi triturado com acetato de etilo, e o sólido branco que ficou foi filtradode modo a obter-se o produto desejado.

Rendimento : 0,81 g (647).

R^ 0,36 (47 clorofórmio/metanol).

(recristalizado a partir de acetato de etilo/ciclo-hexano) s 8 1,83 (s, COCH,>; 2,22-2,49 (m,

CH₂CH=CH₂); 4,26 (d, 3 = 5,3Hz, CH^Ph);

4,25-4,33 (m, CH) ; 4,99-5,09 (m, CH₂CH=--CH₂) ; 7,21-7,29 (m, 5PhH); 8,05 (d, J = 7,6Hz, NH); 8,46 (sl, NH) ..

p.f. 118-120^C’C.

RMH (DMSC-d^)

C RMN (DMSO-d,) : O	: 22,41 (COCH_,) , 36,24 (CH._,CH=CHO) , 41,91 (CH^Ph), 52,20 (CH), 117,15 (0Η._,0Η=0Ηο> 126,54 (C4.), 126,99 <2C7, ou 20,..,), 123,04 (20^.. ou 20,,), 134,25 Λλ. ·—· (CHyCH=CHy), 139,22 (Cj,), 169,02 (COCH-^), 170,96 (CONH) ppm.
Espectro de massa.	m/e (intensidade relativa): 246 (M , 4)., 205 (4), 163 (15), 140 (3), 106 (33), 91 (77), 70 (100).

Análise Elementar:

Calculado:	68,2771 C? 7,377. H; 11,377. N.
Encontrada;	68,557. C; 7,317. H; 11,487. N.

EXEMPLO 24

Síntese da (D,L)-2-Acetamido-N-benzi1-2-(1-morfol ina) a.cetamida

Uma mistura de 2-acetamido-2-(1-morfolina)acetato de etilo (θ,59 g, 2,56 mmol), benzilamina (0,28 g, 2,82 mmol) e cianeto de sódio (0,01 g, 0,26 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada a 50-55*0 durante 18 h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturada com acetato de etilo (5 ml). 0 sólido branco (0,35 ml) que ficou foi recolhido por filtração e identificado como o composto desejado. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatograf ia de coluna flash (27. de metanol/clorofórmio) sobre Si.0^,. As fracções iniciais deram origem a uma quantidade vestigial (0,09 g) da (D,L)-2~aoetsmido-N~benzil-2-(N-benzilamina)acetamida. A eluição continuada originou quantidades adicionais (0,20 g) do composto do título.

(D,L)—2—Acetamido—N-benzil-2—(N-benzilaminalacetamida

Rendimento : 0,09 g (117.).

p.f. 135-138 *C.

RMN (DMSO-d_ó> : A 1,83 (s, COCH^.) ; 3,56 (d, 3 - 13,6Hz, NHCH); 3,66 (d, 3 = 13,6Hz, NHCH); 4,23 (d, 3 ------ 5,4-Hz, CH₉); 4,89 (d, 3 = 8,0Hz,

CH); 7,05-7,38 (m, lOPhH); 8,20 (d, 3 S,0Hz, NH); 8,51 (t,

5,4Hz, NH).

RMN (DMSO-d,) o

x. , O--r	: COCH-,) , 42,11	(CH,_,) ,	43	cr—7
(NHCH7), 64,41 (CH),	126,65	(C	4), 126,70
<c4.>,	127,13, 128,0	0, 128,	13,	1 Λ-U |] X..P 1,
139,24	(C ou C ^ , > ,	140,12	ÍCÍ	ou C1 , ) ,
169,61	(COCH-P, 169,	90 (CONH)	ppm.

(D, L)—2—Acetamido-N-ben z i 1—2—(1-morfo1ina)acetamida

Rendimento : 0,48 g (647.).

R_x 0,35 (47. clorofórmio/metanol).

I

p.f. 171-172^OC. (recristalizado a partir de acetato de etilo)

H RMN (DMSQ-d_A)

13,

C (DMSO-d.) <5

S 1,86 (s, COCH-.) ; 2,30-2,40 (m,

CH₂NCH,); 3,51 (sl, CH^OCFL,) ; 4,18-4,33 ím, CH..,) ; 5,07 (d, J = 8,9Hz, CH); 7,13-7,25 (m, 5F’hH); 8,23 (d, J = 8,9Hz, NH); 8,53 (sl, NH).

22,39 (COCFL.), 42,20 (CH_O>, 48,43 (CH₂NCH₂), 66,03 (CH), 69,24 (CH^OCH^), 126,76 (C₄. ) , 127,13 (2C,. ou 2C^.)/ 128,23 (2C^. ou 2C^.?, 139,42 (C,,>,

-4' 1

168,02 (COCH_?) , 170,20 (COIMH) ppm.

Espectro de massa.

m/e (intensidade relativa): 2v2 (M++l, 1) 233 (3), 158 (19), 157 (100), 116 (26), 115 (ICO), 106 (29), 91 (72).

An A1ise Ε1ementa r:

Calculado:	61,847. C; 7,267. H; 14,427. N.
Encontrado:	61,677. C; 7,107. H; 14,147. N.

EXEMPLO 25

5í n tese da < D, L )-2-Acetamido-N-benzi 1-2- ( N-ani 1 inc·)acetamida

Uma mistura de 2-acetamido-2- (fi-an i 1 ina) acetato de etilo (2,00 g, 8,47 mmol), benzilamina (1,09 g, 10,00 mmol) e cianeto de sódio (0,04 g, 0,84 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada a 45~50°C (1B h). O sólido branco que se separou durante o decurso da reacção foi filtrado e purificado por recristalização a partir de etanol absoluto dese j ado.

de modo a obter-se o composto

Rendimento : 1 , 10 g (727.).

p. -f

183-185 *C.

H RMN (DMSO-d )

O ¹'-‘C RMN CDMSO-d ) ô (d, J = 5,SHz, CH_O); CH) ; ó,04 (d, J =

6' 1,34 (COCK); 4,31 í>

5,67 (t, J — Q,lHz,

3,1Hz, NHPh); 6,59-6,64 (m, lF’hH); 6,70-6,72 (m, 2F‘hH); 7,06-7,11 (m, 2F'hH); 7,20-7,33 (m,

8,1 Hz, NH); 8,72 (t.

5PhH); 8,41 (d, J = J = 5,8Hz, NH).

22,46	í COCH-,) , 42,25 ( CH-,) ,	60,42 (CH)
113,21	(2C2), 117,22 (C4>, 1	na 7? fn - u4.
· r-í -t' 4 £ 1 xi / J, á &	Í2C^. ou 2C.,, ) , 128,1	8 (2CO, ou
2C3.),	128,77 (20-^), 138,99	(Cr ),
14- h Sy	(C i) , 1 i>8 , i5 í CUCH —) ,	169,70
(CONH)	ppm.

Espectro de mass m/e (intensidade relativa) : 297 (M⁺, 2) , 239 (7), 177 (3), 164 (28), 163 (100), 122 (2Ô), 121 (100), 106 (47), 104 (65), 93 (63), 91 (77), 77 (49).

Análise Elementar:

Calculado:

Encontrado

68,67 Λ C ; &, 44 /„ H; 14,137 M. 68,947 C; 6,427 H; 13,927 N.

,í

Síntese da \ D, L )

IXEMPLO

•ftce ta/ni do-N-benz i 1 -2- (meti 1 amino > acetamida lima mistura de 2-acetamido-2-(metilamino)a.cetato de etilo (1,50 g, 8,63 mmol), benzi 1amina (1,11 g, 10,35 mmol) e cianeto de sódio (0,04 g, 0,82 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada a 50-55*C (18 h). 0 solvente foi removido in vácuo e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre SiO^, utilizando 27 de metanol/c1orofórmio como eluente de modo a obter-se o composto desejado.

Rendimento : 1 , q (487).

R j. Θ,33 (37 c 1 orofórmio/metano 1 ) «

p.f a pa? etilo/éter petróleo) os írtCs u-zt _o ue

1,

H RMN (DMSO-d,)

0' 1,87 (s, COCH-,) ; 2,18 (s, NHCH_T); 4,20-4,28 (m, CrL,) ; 4,87 (d, J = 7,8Hz, CH); 7,24-7,35 (m, 5F'hH) ; 8,14 (d, J = 7,9Hz, NH); 8,55 (sl, NH).

^ÍOC RMN (DMSO-d ) ó

22,52 (COO-L.) , 31,37 (NHCH ,) , 42 , Ô4 (CH.-,) , 65,88 ( CH) , 126,68 (C ₄ . ) ,

127,12 (2C_?, ou 2C^-,), 128,18 (2C_S,, ou 2C₃-), 138,28 (C₁,), 168,51 (C0CH₃),

168,83 (CONH) ppm.

Aná1i se E1ement ar:

Ca 1 cu 1ado: Encontrado:

61,267 C; 7,287 H; 17,867 N. 61,127 C; 7,017 H; 17,747 N.

EXEMPLO 27A

-j.ΐΓΊ tese da ),L)-2-Acetamido-2-íetilamino)acetato de etilo

Uma solução fria (-78*0 de 2-aceta.niido-2-bromoiicet.ato de etilo (2,10 g, 9,38 mrnol) em tetra-hidrofurano seco (80 ml) foi adicionada lentamente para dentro de uma solução arrefecida (-73*0 de meti 1amina (1,40 g, 31,04 mrnol) em tetr-hidrofurano (20 ml), durante um período de 20 min. A reacção foi agitada a -78*C (1 h), e em seguida à temperatura ambiente (1 h). 0 sal precipitado foi filtrada e o filtrado concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre SiD_o utilizando 37 de metanol/clorofórmio como eluente de modo a obter—se o composto desejado sob a forma de um óleo amarelo-claro.

Rendimento : 0,90 g (517).

Rf 0,36 (47 clorofórmio/metanol).

Si RMN ÍCDC1,)

3 (t,	J = 6,7Hz,	NHCH^CH^,	); 1,12 (t,	J
6 , ΕΉ z ,	OCH^CH,);	1,37 ís,	COCH^); 2,	48
(q , J	= 6,7Hz, NHCH7CH7);	4,05 (q , J	=
6,SHz,	□CH^CH^);	5,05 (d,	J = 7,1Hz,
CH) ; 7	,09 í d, J	= 7,1Hz,	NH) .

RMN (CDC1-.)

13,64 ÍNHCH^CH^), 14,55 COCHICHO, 22,53 (COCH^), 39,06 ÍNHCH^CPL.), 61,33 (CH), 64,14 (OCl^CH-r) , 170,09 (C0CH₇), 170,20 (CGCCPI^CH ) ρpm .

EXEMPLO 278

Sintese da (D,L)-2-Acetamido-N-benzil-2-(etilamino)acetamida

Uma mistura de 2--acetamida-2- (eti 1 amino) acetato c etilo (0,90 g, 5,75 mmol), benzilamina (0,62 g, 5,75 mmol) cianeto de sódio (0,O3 g, 0,51 mmol) em metanol (10 ml) fc agitada a 50-55*8 (18 h). A solução foi concentrada in vácuo e resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobr SiO₇ utilizando 37 de metanol/clorofórmio como eluente de modo obter-se o composto desejado sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 0,35 g (297).

R^ 0,34 (47 clorofórmio/metano1).

p.. f. 123-125*8 (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano).

^XH RMN (DMSO-d,) : Ó 0,93 (t, 3 = , NHCH^CH,); 1,81 (s, ò Z. -J

COCH-.) ; 2,08 (sl, NHCH_OCH_.); 2,40-2,48 (m, NHCH-,CH-^); 4,22 (d, J = 5,5Hz, CH^) 4,90 (d, 3 ··= 7,BHz, CH); 7,20-7,27 (m, 5PhH); 3,08 (d, 3 = 7,SHz, NH); 8,48 (sl, NH).

^í-'8 RMN (8DC1^) : 15,14 (NHCH^CH^), 22,97 (CDCH^), 37,0-5 (NHCH₂CH₇), 43,53 (CH_O), 65,68 (CH), 12.7,50 (84'), 127,44 (2C₂- ou 28-,-), 128,64 (28o- ou 28^.), 137,73 (8^.), 169,75 (COCHt), 171,20 (CDNH) ppm.

EXEMPLO 28

Utilizando os procedimentos aqui descritos, também ser preparados os seguintes exemplos:

(D,L)q-Acetamido-N-benzi1-3-furanacetamida (D,L) q-Acetamido-N-(2-f1uorobenz i 1 )-3-furanacetamida í D,L)q-Acetamido-N-(3-fluorobenzi1)-3-furanacetamida (D,L)q-Acetamido-N-(4-fluorobenzi1>-3-furanacetamida q - Ac: e tam i d o-N- ben z i1-2-am i noac etami da

EXEMPLO 2?

Utilizando o procedimento aqui descrito pode ser preparado o seguinte composto:

& I i's

Η 0 Η H 0 I Η I l U

-CH--N-C-C-N-C-R 2 l ^R3 que é 2-piridilo.

podem também

F a r tr. a c o 1 o q i -a

Ds compostos que se sequem foram testados relativamnete à actividade anticonvulsiva utilizando ratinhos macho Carworth Farms fí^: 1:

N—AcetiI-D ₅L-a1anina-N'-benzi 1amida

N-Ace t i1-D-a1an in a-N'-ben z i1amida

N-Aceti1-L-alanina-N'-benzi Iamida

N-Aceti1-D,L-feniIg1icina-N'-meti 1amida

N—Ac etilglici na-N-ben z i1am i d a

N-Aceti1-D,L-valina-N-ben zi1amida

N-Aceti1-D,L-feniIg1icina-N-benzi1amida

N-Aceti1-L-feni1g1ic ina-N-benz i1amida

N-Ace ti 1-D,L-a1anina-N-( 3-metox i)ben z i1amida

N-T rimetlacetil-D,L-alanin a-N- ben z i 1 am i d a

N-Aceti1-D,L-metionina-N-benzi 1 ct iTi i. ó <3

N-acet5,1-L-alanina-N' - (3-f luoro ) benzi 1 amida (D,L)-a-Acetamido-N-benzi1-3-tiofenoacetamida (υ,L)-u-Acetamido-N-benzi 1-2-tiofenoacetamida

< D, L > -	-a-Acetamido-N-beri z i 1 -2-furanacetamida.
(D , L ) -	-G-Acetamido-M-benzil-2-pirroleacetaniida
(D, L ) -	-s-Acetamida-N-benzi 1 -2-etoxiacetamida
(D , 1..) -	u-Acetamido-M-benzi1-2-(5-meti1furano)acetamida
(D,L)-	-G~Acetamido-N~benzil-2~benzofuranacetamida
( D , L) -	-o-Acetamido-N-benzi1-2-benzoC bltiofenoacetamida
(D,L)-	-«a-Acetamido-N-benzi 1-2- (5-meti 1 pi r role) acetamida
< D , L> -	-cc-Acetamido-M- ( 2-f 1 uorobenzi 1 ) -2-furanacetamida
(D,D-	-a-Acetamido-FM- (3-fluorobenzi1 ) -2-f uranacetamida
í D , L ) -	-ci-Acetamido-IM- \ 4-fluorobenzi 1 )-2-f uranacetamida
(D, L) -	-a-Acetamido-N-<2,5-difluorobenzi 1)-2-furanacetamida
íD , l_) -	-u-Acetamido-N-(2,6-difluorobenzi1)-2-furanacetamida
(D ) - (-	-) t! - Ace t am i d D-N-ben z i 1 -2 - f u r an ac e t sra i d a
<!„)-<-	>·) o-Acetamida-M-benzi 1-2-furanacetamida
N—Ben;	zilamida do ácido (D,L>-a-acetamido-A-pentenoico
( D , L. 5 -	- G - A c e t a m i d o - N- b e n z i 1 - 2 - (1 - m o r f o 1 i n a > a c e t a m i d a

( D, L) -G-Acetamido-FM-benzi 1-2- (N-ani linoíac et amida λ

\ D, L > -ΰ-Acetamido-N-benzi1-2- (metilamino)acetamida (D ,L)-a-Acetamido-N-benzi1-2-(etilamino)acetamida (D , L ) -óí-Acetamido-N-benzi 1 -3-indo 1 eacetamida.

Os compostos foram dados em vários níveis de dose, (isto é, 10, 30, 100, 300 mg) e subsequentemente comparados com fenitoina, fenobarb9ital, mefenitoina e fenacemida (Ver Tabela I). A N-acetil—D,L-alanina-N'-benzilamída foi testada da mesma fornia a 600 mg/ml. Os ataques foram então artificialmente induzidos quer por electroehoques quer por pentilenotetrazole. Os ataques por eleotrochoqu.es máximos (MES) foram provocados com uma corrrente alterna de 60 ciclos de intensidade 50 mA (5-7 vezes maior que o necessário para procar ataques por electroehoques mínimos) aplicada durante 0,2 s através de eléctrodos na córnea. Uma gota de solução salina a 0,97 foi instilada no olho antes antes da aplicação dos eléctrodos de moda a evitar a morte do animal. A protecção neste teste foi definida como a abolição da componente do ataque extensão tónica da pata posterior. □ Teste Limiar do Ataque por Pentilenotetrazole Subcutâneo (Metrazol ) (sc hlet) implica a administração de 35 mg/kg de pentilenotetrazle sob a forma de uma solução a 57, su.bcutaneamente na linha média posterior. Esta quantidade de pentilenotetrazole era esperada produzir ataques em mais do que 957 dos ratinhos. 0 animal foi observado durante 30 minutos. A protecção foi definida como a impossibilidade de observar mesmo o ataque limiar (um episódio único de espasmos clónicos com pelo menos 5 s de duração). Os efeitos dos compostos sobre a actividade motra forçada e espontânea foram avaliados em ratinhos utilizando o Teste Rotorod (Tox) ou, em alguns casos um ensaio de crivo horizontal (HS). 0 procedimento para o teste Rotorod está descrito em J. Am. Pharm.

Assoe., 46, 208-2C9 (1957) e a referência mencionada é incorporada aqu.i como referência com a mesma força e efeito que se estivesse aqui estabelecida.

No teste Rotorod, o animal foi colocado numa haste serrilhada de plástico de uma polegada de diâmetro que que rodava, a 6 rpm, depoi da administração da droga. Ds ratinhos normais podem permanecer indefinidamente sobre uma haste que rode a esta velocidade. A toxicidade neurológica foi definida como a impossibilidade do animal permanecer na haste durante um minuto. No teste do crivo horizontal, os ratinhos treinados previamente são doseados com o composto e colocados individualmente no cimo de um crivo de arame quadrado (13 cm x 13 cm) (malha No. 4) que foi montada numa haste metálica. A haste foi rodada 180°, e α número de ratinhos que voltaram ao cimo do crivo foi determinada. A incapacidade de subir ao cimo dentro de um minuto foi definida como enfraquecimento neurológico. Este procedimento está descrito em Pharmcol. Biochem. Behav., 6, 351-353 (1977) e é incorporado aqui como referência com a mesma força e efeito que se estivesse aqui estabelecida.

comportamento dos compostos quanto ao efeito da dose foi. avaliado utilizando oe procedimentos anteriormente descritos, pela administração de vários níveis de dose, tratando normalmente oito ratinhos em cada dose. A Tabela I inclui uma avaliação da Dose Eficaz Média (DE50) e da Dose Tóxica Média (DT50) dos compostos representativos. Os ratinhos foram testados com doses variáveis do anticonvulsivo de modo a definir os limites de protecção (ou toxicidade) completa e os limites de não protecção (ou não toxicidade) , bemi como três pontos entre estes limites. A Dose Eficaz Média (DE50) foi definida como a dose que produziu o desejado ponto final em 5071 dos animais. A Dose Tóxica Média (TD50) foi a dose que que provocou, a evidência de toxicidade neurológica mínima em 507'. dos animais. Os resultados são dados na

Tabela I

Tabela I posaqens E f icazes Médias Comparativas dompasto

T ox

DT50 mg/kg me;

sc MET

DE5Ò mg/kg DE5O mg/kg (D,L )-a- Acetamido-N-benzi1-2-(5-meti1furano)acetamida u4'

IO o I / , (D , L) -<a-Acetamido-N-benzi 1-2-benzafuranacetamida > 100 <3CC' >1003300 ( D , L) Acetamido-N-benzi 1- _{y y}

-2-benzoCbl tiofenoacetaraida > 1003300'''' >1003300 (D ,, L.) ~<2-Acetamido-N-benz i 1-2-(5-meti1pirrole)acetamida

-•o , b (30,0-57,1 ( D , L) -<x-Acetamido-N- (2-f luorobenzi 1 ) -2-furanacetamida, (D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluoro· benzi 1?-2-furanacetamida

135,6

XX

13,3 (114,9-161,8) (11,5-15,3) ( D ,L) -α-Acetamido-N-( 4-f lu.oroben z i1)-2-furanacetamida

XX (122,5-170,9) (10,4-15,1) ( D, L)-α-Acetamido-N-< 2,5-dif1uorobenz i1>-2-furanacetamida

23,8 (20,2-28, 4)' ( D, L) hl e taroídu-N- ( 2,6 — d i — flucrobenzi1)—2—furanacetamida (D) — ( — )u—Acetamido—N—benzi 1 —

-2-furanacetamida 23,3' (2,8-3,9)* ;> 100 *

Tabela I (continuação)

Dosagens Eficazes Médias Comparativas

Composto (L)-(+ 5-a-Acetamido-N-benzil· -2~furanacetamida

N-benzi 1 amida do ácido (D,L)· - 2 - A c e t a m i d o 4 - p e n t e η o .i c o (D , L ) -2-Acetamido-N-benzi 1 -2-(1-morfoiina)acetamida (D,L)-2-Acetamido-N-benzi1-2-(N-ani1ino)acetamida (D,L)“2-Acetamido-N-benzi 1-2-< meti lamino)acetamida ι i_>>:

DT50 mq/kq

ME3

DE50 mq/kq sc MET DE50 mq/kq >300

XX >100<300 >30<100

XXX

44,5 (37,0-52,4) (D,L)-2-Acetamido-N-benzi1 -2-(etilamino)acetamida

42,4 (37,2-47,8) (D,L)-2-Acetamido-N-benzi1· -3-indoleacetamida fenitoína fenobarbital mefenitoína fenacemida

X

154

421 (337-549)' ί * não eficaz

XX (74-100)

116 (71-150)

Intervalos de confiança de 957

A DE50 para este substrato não calculada

A DT50 para este substrato não calculada valor de DT50 foi determinado utilizando o testí horizontal de crivo

XXX Nenhuma actividade foi notada a £ 300 mq/kg

Deste modo, ainda, que o invento tenha sido descrito com referencia a certos modelos de realização preferidos, os especialistas nesta técnica compreenderão que podem ser feitas variações e modificações sem se afastarem do Smbito total e pretendido das reivindicações apensas.

Claims (6)

1. Reivindicações

   1 È* fórmula I:

   Rrocesso para a preparação de um composto da

   R - NH

   C

   II

   NH

   C

   II

   -R

   Q

   In em que

   R é arilo, aril-alquilo inferior, heterocic1ilo ou heterocic1i1-alquilo inferior, o qual é insuhstitu.ído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes;

   Rj é hidrogénio ou alquilo inferior, o qual é insubstitu.ído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um grupo dador de electrSes;

   R₇ e R-, sã.D independentemente hidrogénio ou Z-Y, o qual poda ser insubstituído ou substituído com pelo menos um grupo atractor de electrSes ou pelo menos um gru.po dador de electrSes, com a condição de que R-, e R₇ não podem ser ambos hidroqénio;

   Z e □, S, NR^ ou PR₄;

   Y é aril-alquilo inferior, alquenilo inferior ou. alquinilo inferior, e Y pode ser insubstituído ou substituído com um grupo dador de electrSes ou pelo menos um grupo atractor de electrSes; ou

   Z-Y, em conjunto, representa NR^NR^R^, NR^ORç-, OPR^R^,

   PR^ORc-, SNR.Rc-, NR.SRc-, SPR.Rcr, PR„SR,_, NR.PR^R, , PR. NR,_R ;

   ·+ o ' 4 o' 4 o' 4 o' 4 o' 4 o a ' 4 o z> '

   R. , Rc- e R, são, independeritemente, hidrogénio, alquilo inferior, arilo, ari1-alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, em que R^, R,_ e R' podem ser insubstituídos ou substituídos com um grupo dador de electrSes ou pelo menos um grupo atractor de electrSes; e n é 1-4;

   ou em que

   R é ben z i 1 o;

   R^ é metilo;

   R₇ é h i d rogén i o;

   R^ é 2-í5-metilfurilo), 2-benzofurilo, 2-benzoíbltienilo., 2-(5-metilpirrolilo), 2-propenilo, 1-morfolini1 o, M-anilino, 2-metilamino, 2-et.ilamino, 2-piridilo, ou 3-indolilo; e

   OU.

   em que

   R é 2-f luorobenzilo, 3-f luorobenzilo, 4-f luorobenzilo,
2. 2,5-difluorobenzilo, ou 2,6-difluorobenzilo;

   R é metilo;

   Fu, é hidrogénio;

   FU é fu ri la; e

   O'..!

   em que

   R é benzilo;

   Rj é metilo;

   Fu, é hidrogénio;

   R_? é 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 2-pirrolilo, metaxi ou etoxi, sendo o composto o estereoisómero D, em relação ao carbono ao qual R^ e R-, estão ligados; e n é 1;

   o qual é um ingrediente activo de uma composição anticonvulsiva;

   caracterizado por compreender:

   a) a reacção de uma amina da fórmula II

   R - NH - |

   FU.

   r

   C - ΜΗ | - H

   0 R-r com um derivado de acilação de um composto de fórmula III:

   □

   H

   C - OH sob condições de formação de amida; ou

   reacção de um composto de fórmula. VI 0 R„ 0 tl R-CNH - C - í ^R3 - COR/

   ou de um seu derivado de acilação, com uma amina de fórmula;

   RNH-.

   sob condições de formação de amida; ou

   reacção de uma. amid a de fórmula IX: 0 Γ H L' 1 0 11 j J ll ^R1 - ^C - f r Ν - ΟΙ 0 - NHR i r₂ J n

   com um derivada de acilação de fórmula X;

   FU - L sob condições de substituição;

   e, facultativamente, a remoção dos grupos de protecção, quando presentes; e, facultativamente, a introdução de substituintes nos compostos por meio de reacções de substituição ou ; conversão; e, facultativamente, a separação dos diastereómeros,

   Ϊ ou, -facultativamente, a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos,

   2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por π ser 1.
3. 3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R ser metilo.
4. 4d. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-3, caracterizada por R^ ser aril-alquilo inferior.
5. 5d. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-4, caracterizado por R ser benzilo, o qual é ou insubstituído ou substituído com fluoro.

   ód. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-5, caracterizada por a grupo atractar de electrões ser balo, nitro, alcanoilo inferior, ariloilo, ari1-alcanoilo inferior, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, quanidina ou. amónio quaternário.
6. 7â. - Processo de acordo coni qualquer das Reivindicações 1-5, caracterizado por o grupo dador de electrSes ser hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquil inferior—amino, di(alquil infericr)amino, fenoxi, tiol, alquil inferior-mercapto ou dissulfureto.

   Si. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-7, caracterizado por um de R^ e R_, ser hidrogénio.

   ’) J çSes 1-8, outro ser 9â. - carac Z-Y. Processo terizado de por acordo um de com ^R2 ’ qualquer e R™ ser das hid Reivindica- rogénio e o 10â. - Processo ι de acordo com qualquer das Reivindica-

   çSes 1-9, caracterizado por Z-Y ser hidrazino, alquil inferior-hidrazino, N-fenil-hidrazino, N-hidroxilamino, ou O-hidroxi1amino .

   llé. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-5, caracterizada por o composto formado ser seleccionado a partir de:

   ) (D,L)-u-ficetamido-N-benzi 1-2-(5-meti1furano)acetamida (D, L) -α-Acetamido-N-benzi 1 -2-beri zof uranoacetamida (D,L)-u-Acetamido-N-benzi1-2-benzo[b3tiofenoacetamida (D, L)-α-Acetamido-N-benzi1-2-(5-meti1pirrole)acetamida (D,L)-u-Acetamido-N-(2-fluorobenzi1)-2-furanoacetamida (D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluorobenzi1)-2-furanoacetamida (D, L )-q-Acetamido-N-(4-f1uorobenz i1)-2-furanoacetamida (D,L)-q-Acetamido-N-(2,5-di f1uorobenzi1)-2-furanoacetamida (D, L)-q-Acetamido-N-(2,6-difluorobenzi1)-2-furanoacetamida

   ')

   N-Benzi1amida do ácido (D,L)-q-acetamido-4-pentenoico (D, L)-q-Acetamido-N-benzi1-2-(1-morfolina)acetamida ) (D, L)-q-Acetamido-N-benzi1-2-(M-ani1ino)acetamida (D, L)-q-Acetamido-N-benzi1-2-(meti lamino)acetamida (D, L)-q-Acetamido-N-benzi1-2-(etilamino)acetamida (D,L)-q-Acetamido-N-benzi1-3-indoleacetamida, e (D,L)-q-Acetamido-N-benzi1-2-C2-piridil)acetamida, ou ) seus estereoisómeros D ou L.

   - J.J

   121. - Processo de acordo com a Reivindicação í1, caracterizado por o composto formado ser o estereoisómero D.

   131. - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações 1-5, caracterizado por o composto formado ser seleccionado a partir de:

   (D,L)-q-Acetamido-N—benzi 1 tiofenoacetamida

   - 98 ( D, L) --a-Acetamido-N-benzi 1 tiofenoacetaraida (D,L)-a-Acetamido-N-benzil-2-pirroleacetamida (D, L) -a-Acetamido-N-benzi l-2-eto::iacetamida , e (D,L)~«-Acetamido-N-benzi1-2-metoxiacetamida..

   14ê. - Processa para a preparação de D-(-)-a-acetamido~N~benzil-2-fu.ranoacetamida, caracterizado por compreender a reacção de ácido a-acetamido-2-furanoacético racémico, ou de um seu. derivado de acilação, com (R)-(+ )-a-meti 1 benzi lamina sob condiçSes de formação de amida e a separação dos diastereómeros a partir daí.

   15â. - Processo de acorda com a Reivindicação 14, caracterizado por o ácido <x~acetamido-2-furanoacético ser preparado por reacção de furano com um derivado de acilação de ácido a.cetamido-2-baloacético, em que o grupo halo é bromo ou cloro.

   Lisboa,

   21 de Maio de 1990