PT94318B - Processo para a preparacao de cis-dihidronopol (2=2-((1s,2s,5s)-6,6-dimetilbiciclo{3.1.1}hept-2-il)-etanol)e seus esteres - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

Nfi

NOME: KALI-CHEMIE PHAFMA QnbH EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A PREPARAÇSO DE CIS-DIHIDRDNDPOL (=2-((1S,2S,5S)-6,5-DIMETILBICIIO [3.1.1] HEPT-2-IL)-ETANOL) E SEUS ÉSTERES " INVENTORES: walter Heitmann e Uwe Matzel

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 43 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal da Alemanha, 7 de Julho de 1989, Nr. P 3922386.8 62.197

BCP/PE-1739 -RESUMO- "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CIS-DIHIDR0N0P0L(=2-((lS,2S,5S)-6,6-DIME-TILBICICLO/3.1.1 /HEPT-2-Í1)-ETANOL) E SEUS ÉSTERES" 5

Descreve-se um processo para a preparação de cis-dihidronopol(=2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo/3.1.1 /hept-2-il)-eta^ 10 nol) e seus ésteres. Esteres correspondentes do (-)-nopol são hidrogena- dos estereoselectivamente por hidrogenação heterogénea na presença de um catalisador de platina ou de óxido de platina, ou de um catalisador de ruténio/carbono, e os éteres cis-dihidronopílicos são transformados caso se deseje no álcool correspondente. 15

Mod. 71 lOUOOex. 89/07 20 25 30 35 1 62.197 BCP/PE-1739

5 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de cis-di-hidronopol(=2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo£3.1.1 7hept-2-il)-etanol) e seus ésteres de ácidos carboxílicos ou de ácidos benzóicos inferiores. 0 dihidronopol é um 2- (6,6-dimetilbiciclo£5.1.1 Jhept-2-il)etanol de 10 fórmula A 15

Mod. 71 10000 ex. 89/07 20 25

A fórmula A representa nas posições 1, 2 e 5 da estrutura do anel centros quirais que em cada caso podem ter a configuração R ou S, de modo que as substâncias podem manifestar-se em várias formas este-reoisoméricas. 0 dihidronopol deriva do terpeno natural (-)- -pineno (= (lS,5S)-6,6-dimetil-2-metilenbiciclo/3.1.1Jheptano) de fórmula B

ch3

B na qual os centros quirais têm a configuração S nas posições 1 e 5. Correspondentemente, também no dihidronopol, os centros nas posições 1 e 5 possuem a configuração S, enquanto que o centro na posição 2 pode possuir a configuração S ou R. Assim, o substituinte na posição 2 no cis-di-hidronopol está na posição cis relativamente ao ponto de dimetilmetile- 35 1 5 10 15

Mod. 71-10000 «x.-89/07 20 25 62.197 BCP/PE-1739

no e no trans-dihidronopol está na posição trans relativamente ao anterior. 0 dihidronopol é conhecido a partir da patente francesa n2. 2097031 como produto intermédio para a preparação de substâncias farmacológicamente activas. Por exemplo, o dihidronopol representa um produto intermédio para a preparação do brometo de pinavério que se encontra £ no comércio como espasmolítico (marca registada Dicetel = brometo de N-(2-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-N- £(IS, 5S)-6,6-dimetilbiciclo£5.1. 1 Jhept-2-il)-etoxi 7_etil preparação do brometo de pi^ navério. Faz-se reagir em primeiro lugar o dihidronopol de acordo com o método indicado na patente francesa n2. 2097031, com cloreto de morfoli-noetilo, e o produto assim obtido é feito reagir em seguida, de acordo com o método descrito na patente francesa n2. 2097032 ou na patente alemã n2. 2137988, com brometo de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzilo. De acordo com a patente francesa ns. 2079031, o dihidronopol é obtido a partir do álcool terpénico que pode ser obtido a partir de(-) jò -pineno e conhecido, por exemplo, através do J. Am. Chem. Soc. 68 (1946), página 638, (-)-nopol (=2-((lR,5S)-6,6-dimetilbiciclo/l.l.l7 -hept-2-en-il).etanol) de fórmula III

III por hidrogenação de ligação dupla. Esta hidrogenação é realizada a temperatura de 80-1002C, na presença de um catalisador de óxido de platina (=catalisador de Adams), ou na presença de níquel de Raney ou níquel de Urushibara. Caso se deseje, pode ser utilizado um dissolvente, por exemplo álcool. Na hidrogenação do (-)-nopol para se obter o dihidronopol de acordo com o método descrito na patente francesa forma-se uma mistura de estereoisómeros que, junto a uma porção principal do composto cis, 1 5 10 15

Mexi. 71 10000 ex--89/07 20 25 30 62.197 BCP/PE-1739

contém também uma porção significativa do composto trans. Durante a reacção seguinte do hidronopol para se obterem os compostos farmacológi-camente activos mantêm-se a configuração na estrutura do anel de forma a que, também os produtos finais farmacológicamente activos representam misturas de estereoisómeros. Como se desejam compostos estereoisómeros puros de separação complexos mas com grandes prejuízos, em si conhecidos, e em seguida separados. Na preparação de medicamentos utilizam-se em geral substâncias activas o mais puro e também estéricamente unitárias possível. Por conseguinte, o presente invento propõe desenvolver um processo aperfeiçoado para a preparação diastéreoselectiva de cis-di-hidronopol e seus ésteres. Desenvolveu-se assim, um processo de acordo com o qual se pode obter cis-dihidronopol com bons rendimentod e com uma diastere-osectividade elevada. Por conseguinte, é objecto do presente um processo para a preparação de derivados de 2-((IS,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo/3.1.1/ hept-2-il)-etanol de fórmula geral I

na qual o substituinte na posição 2 está na posição cis relativamente à ponte de dimetilmetileno, e R representa hidrogénio ou um grupo acilo C0r\ em que significa alquilo inferior ou fenilo eventualmente substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi, caracterizado pelo facto de se hidrogenarem ésteres de fórmula II

II 35 1 1

62.197 BCP/PE-1739 na qual têm os significados dados anteriormente, com hidrogénio na presença de um catalisador de platina ou de óxido de platina sólido ou de um catalisador de ruténio/carbono para se obterem os compostos de fór mula geral Ia 10

)

Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 na qual têm os significados dados anteriormente, e a partir dos compostos Ia se separar caso se deseje o grupo COR^. Se o substituinte R dos compostos de fórmula I contém gru pos alquilo inferiores, estes podem ser de cadeia linear ou ramificada e conter preferivelmente de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono. Para o processo de acordo com o presente invento é particularmente apropriado o emprego de ésteres de ácidos carboxílicos inferiores de fórmula II, por exemplo um acetato ou propianato, de preferência o aceta to. 25 0 processo de acordo com o invento representa uma hidroge nação heterogénea na presença de um catalisador de platina ou de óxido de platina sólido ou de um catalisador de ruténio/carbono. Como catalisador pode utilizar-se por exemplo, óxido de paltina usado no comércio, que possuem um teor de paltina de 79-85% e que é conhecido por exemplo, pela denominação "catalisador de Adams". Como catalisadores de paltina podem ser emrpegados catalisadores de suporte que contêm paltina sobre um material de suporte orgânico ou inorgânico, ou negro de paltina. Como materiais de suporte para os catalisadores de suporte entram em consideração materiais em si conhecidos para a preparação de suportes de catalisadores. Assim, ^por exemplo, são apropriados carbono activo ou ainda materiais cerâmicos , por exemplo óxidos de alúminio, óxidos de silício e aluminosilicatos. 0 teor de paltina destes catalisadores de suporte pode variar de 1 a 10, em particular de 4 a 6% em peso, em relação ao peso total do catalisador. Como favoráveis apresentaram-se por exemplo catalisadores de platina/carbono com um teor de platina de 3 a 7% em peso. Também são apropriados catalisadores de suporte que contém 35 1 5 10 15

Mod. 71 10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.197 BCP/PE-1739

ruténio sobre um suporte de carbono. Manifestaram-se favoráveis por exem pio catalisadores de ruténio/carbono com um teor de ruténio de l-lo, pre ferivelmente 3-7% em peso. A quantidade de catalisador a utilizar pode variar em função do tipo de catalisador utilizado e da pressão de hidrogénio empregada e do tempo de reacção. trabalhando com uma pressão de hidrogénio de aproximadamente 80 bares podem obter-se rendimentos em geral satisfatórios no espaço de 3-4 horas com o emprego de óxido de platina com quantidades de catalisador de 1-15 g de óxido de platina/mol de composto de partida de fórmula II a hidrogenar, e com o emprego de pla-tina/carbono obtêm-se quantidades de catalisador correspondentes a 0,1--lg de metal de platina/mol de quantidades de catalisador correspondente;* ao composto de partida.Bnpregando catalisadores de ruténio/carbono e, por exemplo trabalhando com uma pressão de hidrogénio de 95 bares conseguem-se rendimentos em geral satisfatórios no espaço de 4-5 horas com quantidades de catalisador correspondentes a 0,2-lg de ruténio/mol de composto de partida. A hidrogenação pode ser efectuada sem adição de outro dissolvente ou na presença de um dissolvente orgânico. Como dissolventes orgânicos são adequados hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como n-hexano, ciclohexano ou tolueno, éteres de cadeia aberta ou cíclicos, tais como tetrahidrofurano, alquilésteres inferiores de ácido carboxílicos inferiores, tais cano por exemplo acetato de eti-lo, cetonas inferiores, tais como acetona ou alcanois inferiores de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, álcoois inferiores com 1 a 4, em particular 1 a 3 átomos de carbono, em particular etanol ou isopropa-nol. A hidrogenação pode ser realizada a uma pressão de hidro génio com intervalo de 1 a 100 bares. Convenientemente trabalha-se a pressão elevada, por exemplo a uma pressão de hidrogénio entre 3 e 95, de preferência entre 60 e 95 bares. Com o emprego de catalisadores de platina ou de óxido de platina pode ser empregada em geral uma pressão de hidrogénio mais baixa do que quando se utilizam catalisadores de ruté nio. A hidrogenação pode ser realizada à temperatura ambiente ou a temperaturas ligeiramente superiores, por exemplo a temperaturas c 35 1 5 10 15

Mod. 71 10000 ex. -89/07 20 25 30 62. 197 BCP/PE-1739

entre 10 e 60SC, preferivelmente entre 15 e 50, particularmente 18 e 25SC. 0 tempo de reacção varia em função da pressão de hidrogénio empregada, da temperatura, do tipo de catalisador e da quantidade de catalisador. Este tempo pode variar, por exemplo, entre 1 e 10 horas. Bn geral, sem prejuízo de decorridas 3 a 7 horas é conseguida uma conversão muito completa do composto inicial. A dissociação dos ésteres de fórmula Ia para se conseguir o álcool pode ser realizada por solvólise de maneira em si conhecida. Assim, os ésteres de fórmula Ia podem ser dissociados em condições usuais para a separação dos ésteres, por exemplo por hidrólise básica ou alcoólise. Por exemplo, os ésteres podem ser tratados na presença de uma base inorgânica ou orgânica com água ou de um álcool inferior ou de suas misturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de eracção. Como bases inorgânicas são apropriados, por exemplo, hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos ou hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinoterrosos, em particular hidróxido de potássio ou de sódio. A dissociação pode ser efectuada directamente, sem prévia purificação ou separação, no produto bruto obtido após a hidrogenação e a separação do produto e dissolvente. Caso seja necessário, os compostos brutos de fórmula I, obtidos depois da separação do catalisador e dissolvente como produto de hidrogenação ou depois de uma dissociação do éster que segue a anterior, podem ser purificados de maneira em si conhecida, por exemplo por destilação ou por cromatografia. 0 processo de acordo com o invento possui a vantagem relativamente à preparação até agora conhecida de dihidronopol de que já a temperaturas situadas na temperatura ambiente se realiza uma reacção completa e rápida dos compostos de partida e de os compostos cis de fórmula I serem obtidos com bons rendimentos e elevada estereoselactivi-dade. Assim, em geral, obtêm-se rendimentos globais de compostos de fórmula I superiores a 90%, por exemplo entre 95 e 100%. 0 cis-dihidrono-pol preparado de acordo com o invento contêm em geral menos de 0,4%, frequentemente menos de 0,2% de impurezas devidas ao trans-dihidronopol. Os ésteres de partida de fórmula II podem ser obtidos de maneira em si conhecida por acilação do álcool de fórmula III. Por _ a _ 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.197 BCP/PE-1739

exemplo, o álcool de fórmula III pode ser feito reagir, abaixo das condi ções usuais para a formação de ésteres, com derivados reactivos de ácidos de fórmula IV

Í^-CO-X

IV na qual Rx possui os significados dados anteriormente, e X significa ha-logéneo ou um radical 0C0R^, no qual R^ possui os significados anteriores. 0 acetato de fórmula I também pode ser obtido directamente de manei ra em si conhecida partindo de (-)- ft-pineno de fórmula B, fazendo reagir este com formaldeído em ácido acético glacial. Os exemplos seguintes explicam mais pormenorizadamente o invento, sem limitar o seu âmbito. Exemplo 1:

Preparação de cis-dihidronopol. A) A uma solução de 100 g de (-)-nopol (= 0,6 moles) e 130 ml de trieti-lamina (= 0,93 moles) em 600 ml de diclororaetano adicionaram-se lentamente gota a gota, com refrigeração por gelo e a uma temperatura de 5 a 102C, 50 g de cloreto de acetilo (= 0,64 moles). Seguidamente, a mis tura da reacção foi agitada durante mais 20 minutos entre 5 até 102C. Continuou-se a agitação sem refrigeração, até que a mistura da eracção aqueceu até à temperatura ambiente. Para o tratamento, a mistura da reac ção foi incorporada agitando em 800 ml de gelo/água. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi lavada em seguida com 100 ml de diclorome-tano, e as fases orgânicas reunidas foram lavadas até neutralização com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secas sobre sulfato de sódio, depois de separar por destilação o diclorometano obtiveram-se 130 g de produto bruto, a partir do qual se separou mediante a destilação fraccinada, o acetato de (-)-nopilo. Obtiveram-se 98 g de acetato de (-)-nopilo com um ponto de ebulição de 117 a 1192C (10 mm de Hg) e um índice de refracção N^D = 1,4722. B) 20 g de acetato de (-)-nopilo foram dissolvidos à temperatura ambiente em 150 ml de acetato de etilo. A solução foi misturada num autoclave de 1 litro com 1 g de catalisador de platina em forma de pó (catalisador de Adams, teor de platina 82%). A mistura da reacção foi lavada várias 35 1 ) 5 10 15

Mod. 71 10000 ex. -89/07 20 j 25 30 62.197 BCP/PE-1739

vezes com azoto no autoclave. Em seguida, foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 80 beires. Decorridas aproxima-damente 3 horas havia finalizado a absorção do hidrogénio. 0 hidrogénio evaporou, e o autoclave foi lavado várias vezes com azoto. Eta seguida a solução da reacção foi separada por filtração do catalisador e foi con-entrada no evaporador rotativo. Obtiveram-se 20,3 g de acetato de cis--dihidronopilo bruto com um ponto de ebulição de 126-128SC (10 mm de Hg) e um índice de refracção N^D = 1,4685. Para estabelecer o garu de pureza e a proporção de isómeros, e acetato de cis-dihidronopilo bruto obtido foi analizado medi-· ante cromatografia gasosa (CG). Para a análise por cromatografia gasosa foi utilizado um cromatógrafo de gases dotipo Sichroraat com um detector de ionização de chama (FID) da Siemens com uma coluna capilar de quartzo de 30 m de comprimento com um diâmetro interno de 0,32 ram ( = coluna de sílica fundida, coluna tipo WC0T 123-1334 J e W.Scientific) que contém como fase estaccionária um material de silicone estaccionário ( = Durabond DB 624 da J e W Scientific). Como gás portador foi empregado hélio com uma pressão prévia de 0,6 bares e uma velocidade de fluxo de 30 cm/s. Trabalhou-se a uma temperatura de injecção de 200SC e um programa de tem peraturas da coluna de 180eC a 230SC com uma velocidade de aquecimento de 42C/min e uma temperatura de detecção de 250SC. Para a análise foram injectados 0,5 microlitros de uma solução a 1% da substância em metanol, no cromatógrafo de gases, que rtabalha numa proporção de 1:25. A análise proporcionou os seguintes valores:

Teor total de acetato de dihidronopilo : 98,1% Relação cis/trans : 98,8 a 0,2 Teor de produto de partida não hidro-genado 0,3% C) 20 g do acetato de cis-dihidronopilo bruto obtido na alínea B) foram adicionados gota a gota a uma solução de 6,5 g de hidróxido de potássio em 30 ml de metanol, e a mistura da reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Em seguida, foram adicionados à mistura da eracção 150 ml de éter , e a mistura obtida foi 1 62.197 BCP/PE-1739 5

lavada por 3 vezes com 75 ml de água. As águas da lavagem reunidas foram extraídas com 75 ml de éter e as fases étereas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Depois de separar por destilação o éter, obtiveram -se 15,1 g de cis-dihidronopol na forma de um óleo incolor com um ponto de ebulição de 123 a 1259C (10 mm de Hg) e um índice de refracção N^D = = 1,4882. 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25

Exemplo 2: Preparação de acetato de cis-dihidronopilo. 2,5 g de acetato de (-)-nopilo (preparado de maneira análoga à do exemplo IA) foram dissolvidos em 15 1 de acetato de etilo, e a solução foi adicionada a um autoclave de 30 litros. Em seguida, foi adicionada uma suspensão de 90 g de catalisador de óxido de platina na forma de pó (= catalisador de Adams) em 3 1 de acetato de etilo. 0 auto clave foi lavado várias vezes com azoto . Seguidamente, foi adicionado hidrogénio ao autoclave com uma pressão de hidrogénio de 95 bares, e foi hidrogenado a esta pressão de hidrogénio durante 135 min a una temperatu ra de 13 a 23 3C. 0 hidrogénio foi deixado evaporar em seguida, e o autoclave foi lavado várias vezes com azoto . A mistura da reacção foi des pejada do autoclave e foi separada por filtração por meio do catalisador. 0 autoclave foi lavado continuamente com 3 litros de acetato de eti lo, e o catalisador foi lavado continuamente e do mesmo modo com este líquido de lavagem. Os filrtados reunidos foram concentrados. Obtiveram--se 2,456 Kg de acetato de cis-dihidronopilo bruto (ponto de ebulição 126-1289C (10 mm de Hg), índice de refracção N^D = 1,4688), acetato que de acordo com o ensaio por cromatografia gasosa descrito no Exemplo 1B, possue a seguinte composição: acetato de cis-dihidronpilo 98,7% acetato de trans-dihidronopilo 0,2% 30 acetato de (-)-nopilo que não foi feito reagir ^ 0,1% cis-dihidronopol 0,2% outros componentes ligeiramente voláteis 0,8%

Isto corresponde a um rendimento total de acetato de dihidronopilo de 2,429 Kg ^ 96,2% com uma relação de cis/trans de 99,8 35 10 15

Mod. 71-10000 ex.-89/07 20 25 62.197 BCP/PE-1739

a 0,2 . 0 produto foi transformado, tal como foi descrito no Exemplo 1C, no cis-dihidronopol (ponto de ebulição 123.125SC (10 mm de Hg). Exemplo 3: Preparação de acetato de cis-dihidronopilo. 150 g de acetato de (-)-nopilo foram misturados num auto clave, sem adição de outro dissolvente, com 5 g de catalisador ed Adams, e foram hidrogenados tal coroo foi descrito no Exemplo 1. A absorção do hidrogénio terminou decorridas aproximadamente 6 horas. Depois de ser la vado com azoto, o produto da hidrogenação foi diluido para o tratamento com 0,5 1 de acetato de etilo, e foi separado por filtração do catalisador. Este catalisador foi continuamente lavado várias vezes com 50 ml de acetato de etilo. 0 filtrado e o líquido de lavagem foram reunidos e o dissolvente foi separado por destilação. Obtiveram-se 151 g de acetato de cis-dihidronopilo bruto cot um índice de refracção N^D = 1,4689. Análise por CG: Teor total de acetato de dihidronopilo 98,6% relação cis/trans: composto cis quantitativo *) teor do produto de partida não hidrogenado : 0,2% *) quantitativo = nenhum isómero trans detectável segundo um método de análise por CG anteriormente descrito. Exemplo 4: Preparação de acetatode cis-dihidronopilo. 20 g de acetato de (-)-nopilo foram dissolvidos à temperatura ambiente em 150 ml de etanol. A solução foi misturada num autocla ve de 1 litro com 1 g de catalisador de ruténio/carbono na forma de pó (teor de ruténio 5%). A mistura da reacção foi lavada várias vezes com azoto no autoclave. EI seguida foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 95 bares durante 7 horas. Seguidamente, deixou-se evaporar o hidrogénio e o autoclave foi lavado várias vezes com azoto. A solução da reacção foi separada por filtração do catalisador e foi concentrada no evaporador rotativo. Obtiveram-se 20,3 g de ace m 10 15

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 ) 62.197 BCP/PE-1739

tato de cis-dihidronopilo bruto com um ponto de ebulição de 126-128SC (10 mm de Hg) e um índice de refracção N25^ 1,4682. Análise por CG teor total de acetato de dihidronopilo 98.9% relação cis/tmas: 96,6:0,4 teor de produto de partida não hidrogenado: 0,2%.

Exemplo 5: Preparação de acetato de cis-dihidronopilo. Acetato de (-)-nopol foi hidrogenado à temperatura ambiente, de maneira análoga à dos métodos descritos nos Exemplos 1 a 4, nas condições de reacção indicadas na Tabela I. 0 mais tardar, decorridas 3 horas a hidrogenação é interrompida, separada por filtração do catalisador, concentrada e o produto de hidrogenação obtido foi analizado por cromatografia gasosa segundo o método indicado no Exemplo 1B. Na Tabela I são indicados além disso, as condições da eracção, ainda o grau de conversão do produto de partida conseguido depois de um tempo de reac ção de 3 horas, assim como a relação cis/trans no produto final.

Tabela I Exemplo g de catali dissol- Pressão de Grau de con Relação n2 sador /20g vente em bares versão =% de cis/trans de produto de no produ partida que to final não foi feito reagir 5a* * 1 g de Pto2 Acetato de etilo 95-100 99,0 99,83:0,17 5b 1 g de Pt°, Acetato de etilo 70 99,7 99,80:0,20 5c 1 g de 1 ΓΊ O u cu Acetato de etilo 50 99,9 99,82:0,18 5d 1 g de pto2 Acetato de etilo 30 85,1 99,78:0,22 5e 1 g de pto2 n-hexano 80 86,2 99,88:0.12 5f 1 g de Pto2 Tolueno 80 90,1 99,77:0,23 5g 1 g de Pto2 Te trahidrofurano 80 97,1 cis quantitativo* 10 ) 15

MotJ. 7 Μ0000 ex. -89/07 20 ) 25 30 62.197 BCP/PEr-1739

5h 0,67 g de — 80 89,7 »t t 5i 1 g de Pto2 Acetona 80 92,2 1* < 5j 1 g de Pto2 c2h5oh 80 98,7 M ( 5k 1 g de Pto2 ch3oh 80 97,4 «» i 51 1 g de Pto2 (ch3)2choh 80 99,8 M 5m 1 g de Pt/C (5%) C2H50H 80 86,4 99,66:0,34 5n*** 1 g de pto« Acetato de etilo 95 99,7 99,85:0,15 5o *»«* 1 g de Ru/C(5%) C2H50H 95 95,3 99,59:0,41

* cis quantitativo = nenhum produto trans detectável isto é «0,1% ** tempo de reacção apenas 2,5h *** tempo de reacção apenas 1 h **** tempo de reacção 4 h, temperatura de reacção 50SC

Exemplo 6: Preparação de propionato de cis-dihidronopilo. A) 75 g de (-)-nopol foram dissolvidos, de maneira análoga à do Exemple IA, juntamente com 97 ml de trietilamina em 500 ml de diclorometano, e a solução foi deixada reagir com 40,9 g de cloreto de ácido propiónico. A mistura da reacção foi tratada tal como descrito no Exemplo IA. Depois de destilação fraccionada dupla, obtiveram-se 54,6 g de propianato de nopilo com um ponto de ebulição de 136 a 138aC (10 mm de Hg). B) 20 g de propionato de nopilo foram hidrogenados em etanol, segundo o método descrito no Exemplo 1B, à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 80 bares, na presença dè um catalisador de Adams. A hidrogenação foi interrompida passadas 3 horas, e a mistura de reacção foi tratada tal como foi descrito no Exemplo 1B. Obtiveram-se 20,5 g de propionato de cis-dihidronopilo bruto com um índice de refraeção N^D= 1,4668. 0 propionato de cis-dihidronopilo bruto obtido foi analizado por cromatografia gasosa de maneira análoga ao método descrito no Exemplo 1B, mas empregando uma coluna de separação de 25 m de com primento que contém como fase estacionária um material de polisilicone do tipo CP-Sil 43CB (0,2 microns, radicais orgânicos 50% de grupos me-tilo, 25% de grupos cianopropilo, 25% de grupos fenilo) da razão social 19 35 1 5 10 ,) 15

Mod. 71 10000 «x. - 89/07 20

25 30 62.197 BCP/PE-1739

Chrompack, com um diâmetro interno de 0,32 mm (tipo de coluna: coluna de sílica fundida WCOT 7745 da razão social Chrompack) , uma temperatura do injector de 200aC, um programa de temperaturas da coluna de 160 - 220SC com uma velocidade de aquecimento de 3sC/min. A análise proporcionou os seguintes valores:

Teor total de propionato de dihidronopilo Relação cis/trans Teor de produto de partida não hidrogenado 0 propionato de cis-dihidronopilo bruto obtido pode ser transformado, tal como descrito no exemplo 1C, para o cis-dihidronopol. Exemplo 7: 94,1% 99,9 a 0,1 1,3%

Preparação de benzoato de cis-dihidronopilo. A) 49,9 g de (-)-nopol foram dissolvidos, de maneira análoga à do Exemplo IA, juntamente com 65 ml de trietilamina em 350 ml de diclorometano, e a mistura de reacção foi deixada reagir com 43,3 g de cloreto de ben-zoílo . Sn seguida, a mistura da reacção foi tratada de maneira análoga à do exemplo IA. Depois de destilação fraccionada, obtiveram-se 51,1 g de benzoato de nopilo com um ponto de ebulição de 179 a 182SC (1 mm de Hg). B) 26 g de benzoato de nopilo foram dissolvidos de maneira análoga à do Exemplo 1B, em 150 ml de etanol, hidrogenados na presença de 1 g de catalisador de Adams à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 80 bares. A hidrogenação foi interrompida passadas 8 horas, e a mistura da reacção foi tratada de maneira análoga à do exemplo 1B. Obtiveram-se 25,4 g de benzoato de cis-dihidronopilo bruto, com um índice de 20 refracção n D* 1,5295. Este benzoato foi analizado por cromatografia gasosa de maneira análoga à do Exemplo 6B. Análise por cromatografia gasosa: Teor total de benzoato de dihidronopilo 92,4% Relação cis/trans > 99,8 a 0,2 Teor de material de partida não hidrogenado 3,3% 0 benzoato de cis-dihidronopilo bruto obtido pode ser transformado tal como se descreveu no exemplo 1C, para o cis-dihidronopol. - 17 35

Claims (1)

1. 62.197 BCP/PE-1739

   5 10

   -REIVINDICAÇÕES- l9. - Processo para a preparação de derivados de 2--((lS,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo/3.1.1 /hept-2-il)-etanol da fórmula geral I.

   Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 na qual R representa hidrogénio ou um grupo acilo COR^, em que R^ significa alquilo inferior ou fenilo eventualmente susbtituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi, caracterizado pelo facto de se hi-drogenarem ésteres de fórmula geral II

   na qual R^ possue os significados dados anteriormente, com hidrogénio na presença de um catalisador sólido de platina ou de óxido de platina ou de um catalisador de ruténio/carbono, para se obterem os compostos de fórmula geral Ia.

   1 u - 35 62.197 BCP/PE-1739 na qual possui os significados dados anterionnente, e a partir dos compostos da fórmula Ia' se separar, caso se deseje o grupo COR . 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo COR-1 ser acetilo. 3*. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a hidrogenação ser eralizada a temperaturas compreendidas entre 15 e 509C, preferivelmente entre 18 e 25SC. Lisboa, ” 1330 10 Por KALI-CHEMIE PHARMA GmbH o agente Oficial 15 Mod. 71-10000 ex. · 89/07 20 25 30

   VASCO MARQUK ItTTt AfwOe Otciel 4· Propi«edf.d* Wu*iiiel 1 · V C*r»crto “Ufvo vd C«ji(^e«ç4e, 3, · ’ - 15 - 35