PT94498A - Processo para a preparacao de derivados de 2-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftalenocom actividade cardiovascular - Google Patents
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Description
OH (III). O composto pode encontrar-se sob a forma de um único estereo-isómero ou. de misturas de dois ou vários estereoisómeros. A presente invenção refere-se a compostos com actividade cardiovascular, pertencendo ao tipo 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A insuficiência cardíaca ou a falha cardio-circulatória é um dos principais problemas de saúde em todo o mundo. A terapia clássica desta doença tem consistido, desde de há muitos anos, no uso de glicósidos cardíacos e diuréticos.
Mais recentemente também se têm usado vasodilatadores periféricos.
Ho entanto, muitos pacientes são ou fraeamente sensíveis ou não são sensíveis às citadas terapias e, como consequência, o tratamento farmacológico da falha cardíaca ainda é considerada insatisfatória, levando por isso à proceura de novos fármacos cardioactivos capazes de actuar nos principais factores pato-génicos da falha cardiocirculatória, nomeadamente, a diminuição da contractiMlidade mioeárdica e o enfraquecimento do fluxo de sangue periférico.
loi agora descoberto que o composto com a fórmula I
(I) é dotado de actividade inotrópica e vasodilatadoras de modo a poder ser usado com vantagens na terapia da falha cardiocirculatória. 0 composto acima mencionado de fórmula (I) tem 3 átomos de carbono assimétrico nas posiçães marcadas com um asterisco e deve ser entendido que a presente invenção inclui tanto enantió-meros ánicos como diastereoisómeros e misturas destes, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis de todos estes compostos.
Os derivados do 2-aminotetra-hidronaftelno (ou 2-aminotetrali-na) constituem uma classe de compostos que exibem propriedades farmacológicas interessantes devido à aua capacidade de se li- garem a diferentes receptores do sistema orto-simpático.
Os derivados de 5, β-di-hidroxi e 6,7-di-hidroxi da 2-aminote-tralina eontêm em particular, fixo numa estrutura semi-rígida, um agrupamento de dopamina que, nos recentes anos, tem dado origem a esforços de pesquisa consideráveis. Fármacos dopaminérgieos podem ter de facto diferentes usos terapêuticos! drogas que estimulam os reeeptores pós-sinápticos da dopamina no Sistema Nervoso Central (CNS) podem ser eficazes contra a doença de Parkinson; drogas que combatem os auto--receptores da dopamina, sempre no CNS, podem ser usadas eomo anti-psicóticos.
Receptores dopaminérgieos estão no entanto também presentes nas terminações simpáticas periféricas, de maneira que, particularmente nos áltimos anos, muitos esforços de pesquisa fossem feitos sobre a estrutura dopaminérgiea com aetividade caricio vascular periférica.
Existem estudos sobre a aetividade-estrutura dos derivados da 2-diaminotetralina, cujos resultados deram origem a diferentes hipóteses sobre a importâneia e sobre os efeitos da configuração do átomo de carbono C2> da substituição óptima na amina, do tipo e número de substituintes no anel aromático e das mudanças doutros parâmetros.
Destes estudos é evidente que as 2-aminotetralinas são bastante heterogéneas no que diz respeito aos seus efeitos farmacoló gicos e aos seus mecanismos de aeção, envolvendo as últimas além dos receptores dopaminérgieos centrais, como periféricos, também receptores adrenergétieos do tipo alfa e beta.
[Também nesta classe, como noutras classes de simpátieo-miméti-
cos, é possível notar como mesmo diferenças estruturais muito pequenas podem resultar em notórios efeitos sobre o nível ou sobre o tipo de actividade, dependendo de vários factores interdependentes, como o género e a posição dos substituintes, conformação, interacções com o ponto receptor e percurso metabólico.
Muitos derivados da 2-aminotetralina são conhecidos e foram publicados em patentes e publicações científicas.
Os análogos estruturais mais próximos do composto (I) da invenção foram descobertos por Sorczinski R. J. et al em J. Med. Ohem. 1981, 24,835-839. 0 composto nS 14 do citado artigo é o análogo estrutural mais próximo do composto (I), e tem sido usado como composto de referência.
Os derivados da 2-amino-1 e tralina referidos nas Patentes Europeias EP-A-209275, EP-A-273017 e EP-A-211721 têm diferenças estruturais em comparação com o composto (X), que são significativas do ponto de vista farmacológico.
De facto, tanto a Patente Europeia EP-A-209275 como a Patente Europeia EP-A-273017 referem derivados da 6,7-di-hidroxi derivados; no caso do último pedido de patente os derivados citados estão além disso trissubstituídos no anel aromático do agru pamento da tetralina.
Os compostos da Patente Europeia EP-A-211721', além de terem diferenças estruturais, apresenta uma acção farmacológica eomple-· tamente diferençe, nomeadamente, têm actividade lipolítica.
Finalmente, os derivados de 5, β-di-Mdroxi da 2-aminotetralina têm uma actividade adrenérgica estimulante het-2, potente e selectiva, e podem ser usadas como hroncodilatadores são conhecidos pela Patente Britânica &B-A-2123410 depositada no nome da Requerente.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por ami-nação redutora da 5,6-dimetoxi-2-tetralina (II) com a amina primária apropriada (III) (ou os seus sais), de acordo com o seguinte esquema reaccional
(I) A reacção de eondensação é geralmente realizada no seio de sol·]· ventes polares como o dioxano ou álcoois inferiores, de preferência, metanol ou etanoi, a temperaturas variando entre 0 e 4020, de preferência, soh atmosfera de azoto, a um pH aproxi-madamente neutro ajustado com a adição ou de ácido, como Ξ01 ou OH^OOOH, ou de uma "base como a trietilamina ou a piridina.
A redução simultânea é efectuada por meio de hidrogenetos de metais alcalinos de preferência, cianoboro-hidrogeneto de sódio ou de tetrabutilamónio numa proporção de 4 : a 1 ; 1 em peso.
Alternativamente a redação pode ser feita com hidrogénio na presença de catalisadores apropriados como Pt ou Pd/0, sob pressão reduzida ou normal.
Os compostos são recuperados da mistura reaceional por métodos em si conhecidos e são geralmente transformados em sais de adição de ácido mineral, de preferência, ácido clorídrico e cristalizados como tal. 0 composto (I) pode ser preparado na forma de um único este-reoisómero ou como um par de epímeros, por condensação de 5,6--dimetoxi-2-tetralona (II) com um estereoisómero da p-OH-nore-fedrina de configuração conhecida e opcionalmente seguida de separação dos epímeros obtidos por cristalização ou por croma-tografia.
J
Os produtos intermediários usados na preparação dos compostos são conhecidos e, se não estiverem presentes no comércio, preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. Particularmente, os estereoisómeros da p-hidroxinorefedrina foram preparados pelos processos descritos por Smith Η, E. et al no J. led. Ohem, 20(7), 978(1978)).
Os compostos (I) podem também ser preparados de acordo com um processo diferente, como é mostrado no seguinte esquema de reacção:
ϊ
A reacção de condensação da aminotetralina com a bromocetona geralmente feita em solventes polares como água, dioxano ou álcoois inferiores, e preferencialmente feita em etanol ou numa mistura de etanol-água, na presença de um agente ligante de ácido eomo a trietilamina ou piridina. A reacção também pode ser feita na ausência de solventes a uma temperatura que permita a fusão completa da mistura reaccional. A redução subsequente pode ser efeotuada por hidrogenação na presença de um catalisador adequado, como Pt ou Pd/C ou hidrogenetos de metaií3 alcalinos ou alcalino-terrosos e subsequente desbenzilação hi-drogenolítica. r
é
Este processo provou ser particularmente vantajjoso para obter os compostos da invenção com uma dada configuração. Podem ser obtidos os treo-isómeros, com respeito aos átomos de carbono alfa e beta, por exemplo, pela condensação de uma imnanotetra-lina (IV), na qual é benzilo ou um grupo tento um impedimento estérico semelhante, facilmente removido com a bromoce-tona (V) e redução subsequente. A presença do grupo benzilo ou de um grupo com impedimento estérico semelhante, permite obter uma redução estereoespecífica das aminocetonas (VI) para obter a forma treo dos aminoálcoois (VII), de acordo com uma modificação no processo descrito por J. Van Dijk e H. D. Moed em Recueil 78, 22, 1959. Os isómeros eritro, sempre oom respeito aos átomos de carbono alfa e beta, são obtidos por redução quí·· mica ou catalítica de aminocetonas (VI) em que - H. Compostos com uma dada configuração com respeito ao átomo de carbono gama podem ser obtidos partindo do enantiomero apropriado da amino-tetralina (IV), obtido ou por síntese enantiómeros seleo-tiva ou por métodos de separação conhecidos. Os compostos (VI) são novos e são também objecto da invenção, como produtos intermediários na formação de compostos (I).
1
Exemplo
Cloridrato de eritro-5,6-dimetoxi-2|/2-(4-hidroxifenil)-2-hi-droxi-l-metiletil-amino)l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (la)
Uma solução de 25 g (0,122 mole) de cloridrato de (+)-4-Mdro-xinorefedrina em 326 ml de metanol, com pH ajustado a WI com KOH 5 f° é adicionada lentamente a uma solução contendo 35,41 g (0,171 mole) de 5,6-dimetoxi-2-tetralona em 346 ml de metanol arrefecida até aproximadamente 12$C e sob atmosfera de azoto.
A mistura reaccional é agitada sob atmosfera de azoto durante cerca de 20 horas à temperatura normal; depois adieiona-se ao longo de 2 horas, uma mistura de 11,84 g de NaBH^GN e 5,59 g de (C^Hg)^NBH^OW, mantendo a temperatura abaixo de 30SC. A mistura é agitada durante cerca de 20 horas sob atmosfera de azoto e depois é acidulada até pH cerca de 1 com HG1 concentrado e é evaporada à secura. 0 resíduo é tomado em 250 ml de etanol absoluto, adicionam-se 2,750 ml de éter etílico, 0 sólido obtido é filtrado, reihomado com água e, depois de se ter ajustado 0 pH para 9,5 (levemente básico), é extraído repetidamente com clorofórmio. As soluções em clorofórmio são juntas, lavadas com água até à neutralidade, secas com NagSO^ e evaporadas à secura. 0 resíduo é tomado em 500 ml de metanol, saturado com HG1, descorado com carvão activo, filtrado, evaporado até à secura, retomado com 50 ml de etanol absoluto e precipitado com éter etílico anidro. 0 precipitado é então filtrado e seco em vácuo a 402C. Obteve-se uma mistura de 14,5 g dos quatro enantiómeros (+) (4S,/*R,YR); (-) (o(R,£S,fS); (+)^R,|3S, VR); (-) (<yS,pR.,]fS). (rendimento 30 $); ponto de fusão: 202-210°C; fórmula molecular: = Ο^ί^γΗΟ^.ΗΟΙ; Peso molecular: = 393,92. k análise elementar e os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear estão de acordo.
2
Ixemplo
Cloridrato de (olS, [3 R)_5,6-dimetoxi-2- //2-(4-hidroxifenil)-2--hidroxi-l-metiletil)-amino/ -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Tb]
J
Uma solução de 31,72 g (0,154 mole) de 5,6-dimetoxi-2-tetralo-na em 428 ml de etanol absoluto, mantida a uma temperatura entre 10 e 15SC, em atmosfera de azoto, é adicionada lentamente a uma solução de 13,99 g (0,084 mole) de (-) (of S,jô R)-4-hidro*. xi-norefedrina em 223 ml de etanol absoluto e ácido acético glacial com um pH de eerca de 7,8. Â mistura é agitada em atmos fera de azoto durante 2 horas à temperatura normal. Adicionam--se 4,51 g de pd/G e 100 $ e a mistura é hidrogenada com o sis-· tema Parr à temperatura normal, a 2,1 kg/cm (30 p.s.i.) durante 20 horas. A mistura reaccional é filtrada, acidulada a pH 1 com HC1 e evaporada à secura. 0 resíduo é tomado com 2000 ml do água e lavado com OHGl^. 0 pH da fase aquosa é ajustado a 9,2 com KOH a 10 5í e repetidamente extraído com GHCl^. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água até à neutralidade, secas com lagSO^ e evaporadas à secura. 0 resíduo é retomado em metanol e descorado com carvão activo, depois é filtrado e evaporado sob vácuo. 0 sólido resultante é tomado em eerca de 100 ml de etanol absoluto e o produto é precipitado com a adição de cerca de 250 ml de éter etílico anidro e depois é cristalizado com etanol absoluto/éter etílico 50 : 50. São obtidas 14,18 g de uma mistura dos dois diastereoisómeros (-) (tfSj^R, fS) e (+) (c/S,/?R, ('"R) (rendimento 43 #); ponto de fusão: = 214-21820; fórmula moleeular: =G2A7^°4*IÍG1> £eso moJ-eeular: = 393,92 ío/JÍ° = -1M40 (0 = 1,87 Í em MeOH) ànálise elementar e espectro de HMR e de infravermelho estão de acordo.
Seguindo o procedimento descrito acima mas partindo de 5,6-di-metoxi-2-tetralona e de (+) (o{ R, (JS)-4-bldroxinorefedrina obtém-se o seguinte composto: {d R, /2^)-5,6-dimetoxi-2- f /5-- (4-Mdroxifenil)-2-hidroxi-metiletil7-aminoj-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno (Ic), consistindo numa mistura dos diastereo-isómeros (+) (dR, (3S,YR) e (-) (o{R, f>S,Ys); ponto de fusão =219-221°C; fórmula molecular: =^21^27^4· HC1; peso molecular: =393,92. f°ij20 = (C s 2,002 i em -17,48 fo.
D
Exemplo 3
Cloridrato de eritro-5,6-dimetoxi- f /S-(4-Ridroxifenil)-2-iii-droxi- 1-metileti 1)-amino)/1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Ia) a) Cloridrat 0 de 5,6-dimetoxi-2- {/2- (4-benziloxifenil)-2-oxo- · - 1-me tile til7- amino j -1,2,3, Ar't e tra-bidr onaf t aleno.
Uma solução contendo 20,0 g (0,082 mole) de 5,6-dimetoxi-2-ami-· no-tetra-hidronaftaleno (IV; R·^ s H), 26,2 g (0,082 mole) de 2-bromo-C4-benziloxi)-l-propiofenona (V) e 9,1 g (0,09 mole) de trietilamina em 82 ml de etanol absoluto a 95 é aquecida a refluxo sob agitação, em atmosfera de azoto, durante 6 Ro-ras. Io fira da reacção, a solução é evaporada em vácuo e 0 resíduo resultante é retomado em 500 ml de éter etílico, com agitação, 0 sólido resultante é filtrado, retomado em 500 ml de uma solução aquosa de a 15 Í° e extraído com acetato de etilo (3 x 300 ml). A solução orgânica é lavada com água e seca com lagSO^, depois é filtrada e adiciona-se éter/HCl, para o produto precipitar como cloridrato, que é filtrado e recris-talizado com etanol/éter 50 : 50. Obtêmr-se 28,8 g de uma mistu- ·* Tf 4. n' ra dos quatro estereoisómeros com as seguintes configurações: (+) (JR, VR); (-) H s, Vs)j (-) (olR.V-S); (+) («IS.^R), (rendimento 73 $. Peso molecular: = 482,02,* fórmula molecular = C28H31SI04.HC1; ponto de fusão: 270-275°C. A análise elementar e o espectro de infravermelho estão de aco do. b) Oloridrato de eritro-5,6-dimetoxi-2 //l-(4-hidroxifenil)-2· -hidroxi-l-metiletil7-amino//1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno Μ··«Μ··Νΐ···ΜΜ««ΜΙΜΜΜΗ···Ι··Μ·.·|·Ι·Ι«·Ι·ΙΜ·β·*·ΜΒΜΜ····«Ι···*·ί·Ι««··ΝΙΜΜ·ΜΜ·ΙΜ·|·Ι·Ι·Ι
J
(Ia).
Adicionam-se 3 g de Pd/C 10 $ a uma solução contendo 11,0 g (0,023 mole) de cloridrato de 5,6-dimetoxi-2- f/2-(4-benzilo-xifenil)-2-oxo-l-metil)-aminoj-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (VI; R-l = H; R2 = 0H2C6H5) em 600 de GH^OH 95 % e realiza-se a hidrogenação no aparelho de Parr, à temperatura normal (am-biente) e sob uma pressão de 2,45 kg/cm* (35 p.s.i.) durante 30 minutos, A mistura é filtrada, evaporada à secara, bem triturada em acetato de etilo; depois o sólido resultante é filtrado, seco em vácuo e recristalizado com etanol/éter 50 : 50, para se obter 5,5 g do produto (rendimento 81 fo) consistindo nos mesmos estereoisómeros do Exemplo 1.
J
Exemplo 4
Cloridrato de treo-5,6-dimetoxi-2- {/2-(4-hidroxifenil)-2-hi~ droxi-l-metiletil)-amino l -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Id) a) 5,6-Dimet oxi-2 f/S- (4-benziloxif enil)- 2-oxo-l-metiletÍ17-N- benzilamino f-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (VI; R,
=R£=C h2g6h5). -fc *· τ
J São adicionados 32,1 g de 2-bromo-(4-benziloxi)-l-propiofenona (V) e 14 ml de trietilamina a uma solução de 29,7 8 de 5,6-di-metoxi-benzilamino-1,2,3,4-tetra-hidronaf taleno (IV; R^ - CHg-OgH^) em 90 ml de etanol absoluto. A mistura reaooional é aquecida a refluxo durante 8 boras, adicionando-se lentamente mais 20 ml de trietilamina, depois é arrefecida e filtrada e o resíduo é lavado com etanol e éter. Á solução é evaporada à secura e o pH é depois ajustado a 8,2 eom hidróxido de potássio metanólieo, evaporada à secura, o resíduo retomado em 200 ml de clorofórmio, lavado com água e seco eom NagSO^, filtrado e evaporado à secura para se obter 30 g do produto que depois é purificado por cromatografia (eluente: hexano/acetato de etilo 70 : 30 ).
Obtêm-se 23 g do produto (rendimento 40 56). b) Oloridrato de treo-5,6-dimetoxi-2 \JjL- (4-benziloxifenil)-2--hidroxi-l-metiletil7-N-benzilaminaj -1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (VII5 R± = R2 = GHgCgH^).
Uma solução de 3,8 g de 5,6-dimetoxi-2 |/2-(4~benziloxifenil)--2-oxo-l-metiletil7~N-benzilaminaJ. -1,2,3,4-tetra-hidronafta-leno (VI;. = Rg = CH^CgH,-) em 120 ml de tetra-hidrofurano é
J adicionada a uma suspensão de 0,32 g de alumínio-hidrogeneto de lítio em 60 ml de tetra-hidrofurano, com agitação e sob atmosfera de azoto, a uma temperatura menor do que 252C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois adiciona-se 1 ml de acetato de etilo, agitando--se durante 5 minutos; em seguida, a mistura é filtrada atra-vés de Oelitev ' e adiciona-se éter/HCl (cerca de 20 ml) à solução límpida para se obter um precipitado que é filtrado e seco, sob pressão, a 5020. Obtêm-se 3,7 g de produto (Rendimento 97 1). Λ ·*
c) Cloridrato de treo-5,6-dimetoxi-2 //^-(4-hidroxifenil)-2--hidroxi-l-metiletil7~amino J -1,2,3,4-tetra-hidronaftale- E°-íí°2·
Adicionam-se 2,3 g de Pd/C e 20 # a uma solução contendo 6,7 g de cloridrato de di-treo-5,6-dimetoxi-2-^/2-(4-l3enziloxife-nil)-2-hidroxi-l-metiletil7-N-benzilaminoj· -1,2,3,4-tetra-hi-dronaftaleno (VII; s Hg » CHgCgHpj) em 200 ml de etanol ahso-luto; depois hidrogena-se a mistura num aparelho de Parr à tem··
O
J peratura ambiente e à pressão de 2,45 kg/cm (35 p.s.i.) durante 6 horas. Piltra-se a mistura e concentra-se o filtrado a cerca de 60 ml, e adiciona-se éter etílico (cerca de 400 ml) para completar a precipitação. 0 sólido resultante é reerista-lizado em acetona. Ohtêm-se 3,2 g duma mistura dos quatro es-tereoisómeros das seguintes configurações: («f S, V S, Ys); ( d R, $R, VR); (^s,ps, ite); (dR, |Sr, ^S) (rendimento 68 #); ponto de fusão: = 200-201°C. A análise elementar e os espectros de infravermelho e de ressonância magnética nuclear estão de acordo.
Exemplo 5
Cloridrato de (-) («I R, J3 S, γS)-5,6-dimetoxi-2- ^/^-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi- 1-metiletil7-amino j- -1,2,3,4-tetra-hidronaf-taleno (Ie) 1,5 g de composto Ic, consistindo numa mistura dos dois este-reoisdmeros (-) (olR, pS, γβ) e (+) (4 R, |3s, 9¾) são dissolvidos em metanol. O solvente é evaporado para originar uma espuma sólida que é arrastada com 15 ml de metanol e a suspensão
obtida é aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura é arrefecida a 60âC, o sólido é filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo a 6020.
Obteve-se 0,5 g de um sólido branco cristalino. ZX_7 20 589 -40,27° (G = 1,008 em Me OH) Γο( l20 = -48,21° (C = 1,008 em leOH) “ 546
Análise cromatográfica gás-líquido: fo de (-) («(R,/3S,)fS) =93,5 fo de (+) («( R, /3 S, )^R)=6,5
Dum modo similar, partindo de uma mistura dos dois estereoisó-meros (+) (oís,$R, yR) e (-) (otS,/SR, JTS) obteve-se clori-drato de (+) (vi S,y3 R,)^R)-5,6-dimetoxi-2- ^/2-(4-bidroxife-ni 1)-2-hidroxi- 1-metileti 17- amino^ -1,2,3,4-tetra-hidronafta-leno. p.f. =230-231°C Γο( 720 = +35,85° (0 = 1,00 em Me OH) 589 Γ*1 720 = + 43,32° (C * 1,00 em Me OH) 546
Análise por cromatografia gás-líquido : * de (+) (*S,0R, YD = 92,5 $ de (-) (^S,/3r, ys) = 7,5.
Exemplo 6
Gloridrato de (+) (oíR, |3s, YR)-5,6-dimetoxi-2- ^/2-(4-hidro- •-1,2,3,4-tetra-hidro- xi£enil)-2-Mdroxi-l-metiletil7-amino naftaleno. Λ. y
a) Oloridrato de (+) (^ R/Y* R)-5 , 6-dimetoxi- IzLilz. (4-benziloj xi£enil)-2-2-oxo-l-metiletil7~aminoJ-l, 2,3,4-tetra-hidro- naftaleno.
Dissolveram-se 1,2 g de (+) (R)-5,β-dimetoxi-2-aminotetra-hi-dronaftaleno e 1,9 g de 2-bromo-(4-ben2iloxi)-l-propiofenona em 11 ml de etanol, adiciona-se 0,8 g de trietilamina e aquece-se a refluxo durante 4 horas.
Depois de repousar uma noite, filtra-se o sólido que consiste no diastereoisómero (+) (9fS,yR), 0 filtrado é evaporado e o resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol e adicionam-se 1,5 ml de trietilamina.HCl a 10 $ em etanol, a mistura é agitada durante 1 hora, mantida a 4°G durante 2 dias, o sólido é separado por filtração e rejeitado, o filtrado é evaporado o resíduo é dissolvido em 30 ml de etanol e, depois de se adicionar uma solução de HG1 1 I em metanol, a mistura é deixada repousar por 2 horas. 0 precipitado sólido ê filtrado, lavado com etanol e depois com éter e seco soh vácuo a 40°0. 0 sólido obtido é suspenso em 25. ml de uma mistura de etanol/ /metanol 6 ; 4 aquecida a refluxo durante 1 hora. Depois de repousar 2 horas, a mistura é filtrada, lavada com éter dietí-lico e seca soh vácuo a 40°0.
Obtêm-se 0,4 g de um sólido constituído pelo estereoisómero (+) («ÍR, |fR) com uma pureza diastereoisómerica de — 90 $. Ponto de fusão =263-265®C (dec) b)
Oloridrato de (+) (^ R, β S, j^R)-5,6-dimetoxi-2-//2-(4-hi-droxifenil)-2-hidroxi-l-metiletil7“aminoJ-l,2,3,4-tetra- hidronaftaleno.
Suspendeu-se 0,4 g de (+) («/H, )fR)-5,6-dimetoxi-2-//2-(4-ben-ziloxifenil)-2-oxo-l-metiletil7-amino}-l,2,3,4-tetra-hidrona-ftaleno em 25 ml de metanol. Adicionou-se 0,1 g de Pd/C a 5 $ e hidrogenou-se a mistura sob agitação a 2,45 kg/cm2 (35 p.s.ii1. 0 catalisador foi filtrado, o dissolvente evaporado e a espuma sólida dissolvida em 10 ml de cetona tépida, rejeitada por filtração o resíduo sólido e arrefeceu-se a solução, com agitação, até à temperatura ambiente.
Depois de repousar uma noite, o sólido é filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo a 702C durante 24 horas.
Obte^e-se 0,2 g do isómero (+) R, ^S, j^R). /"W 720 = +51,45° (0 = 1,036 em MeOH) “ 589 fi 720 = +60,91° (c = 1,036 em MeOH) ~ 546
Análise por cromatografia gás-líquido: $ de (« R,/SS,yR) = 98,49 $ de (^8,β R,yR) » 1,51
Com o mesmo método, a partir de (-)(S)-5,6-dimetoxi-2-aminote-tra-hidronaftaleno e 2-bromo-(4-benziloxi)-l-propiofenona obti-veram-se os seguintes compostos: a) Cloridrato de (-) (g/ S, V,S)-5»6-dimetoxi-2-'|/'S-(4-benzilo-xif enil)-2-oxo-1-met iletil7-amino|-l, 2,3,4-tetra-hidrona-ftaleno b) Cloridrato de (-) (o|S,j^R, )r*S)-5,6-dimetoxi-2-^/l-(4-hi-droxifenil)-2-hidroxi-l-metiletil7-amino} -1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno (ih). * * Τ. %
C«J 20 589 = -49,03° (C = 1,03 em MeOH)
Análise por cromaiografia de gás-líquido: * de (-) (VS,0R, ys) = 95,9# ae (-) (diR, /5s, ys) = 4,1
Os efeitos inotrópico e cronotrópico do composto Ia da invenção foram determinados in vitro usando, respectivamente, a aurícula esquerda isolado de rato e a aurícula direita.
Aurícula esquerda: Actividade inotrópica
As auríeulas foram sujeitas a uma tensão inicial de 0,5 g e suspensas num banho contendo solução arejada de Krebe-Henselei” com 95 % de 0, e 5 % de C02, mantidas a 32SC. A preparação foi estimulada com uma frequência de 4 Hz com impulsos durante 5 mseg. cada. A força de contraeção foi detectada por um transdutor isométrico e registada com um microdinamómetro.
Aurícula direita: Actividade cronotrópica
J A preparação foi feita da mesma maneira e nas mesmas condições que as descritas acima mas não houve estimulação eléctrica. A frequência foi determinada por um cardotacógrafo.
Os resultados foram expressos como a percentagem da resposta
Q obtida com uma dose máxima (10 M) de isoproterenol determinada no princípio do teste. Na Tabela 1, a potência (EO^q » concentração efectiva indutora de 50 fo do efeito máximo) e a actividade intrínseca relativa (expressa com ^ e comparada com a do isoproterenol, tomada com =1) são apresentadas. âlém do composto Ia e do composto de controlo, dois outros de- * x
rivados da 2-aminotetralina, isto é, os compostos (YIIl) e (IX) foram ensaiados nestes testes. Os compostos citados fo-ram preparados de acordo com uma pesquisa da actividade estrutura feita para definir as características estruturais necessáj· rias para causar a actividade desejada neste tipo de compostos
Tabela lí Força (CE^q) e actividade intrínseca (cf) de derivados da 2-aminotetralina nas aurículas direita e esquerda de rato, comparadas com a da dopamina (os limites de confiança estão entre parêntesis).
J
J fl - Aurícula Aurícula esquerda direita ^HHE (força) . (frequência) Compostos Rp E IC50(M) 04 ec50(m) ^
Dapamina - - l,2xlQ“6 0,95 l,9xl0“6 1,06 (1,0-1,3) (0,90-1,0) (1,5-2,4) (0 ,87- -1,24 ÇH3 Ia ' vQ-m (CHF 1255) 0CH3 0H 3,0x10“6 . 0,60 1,3χ10”6 0,55 (2,3-3,9) (0,52-0,68) (0,9-2,0) (0,46-, Composto de controlo (a) (CHF 1026) x CH3 -0,64) OH 0,9xl0“6 0,81 l,3xl0“7 0,86 (0,6xl0“õ) 0,73-0,89) (8,5x10“® (0,72- -1,2x10“7 -2,lxl0“7) -0,99)
(Cabeia 1 - Í££S-í^£-iJâ2§22
(a) Como acima é indicado, o composto 14 descoberto por Gorczynski R. J. et al no J. Med. Chem. 1981, 24, 835-839 foi usado como composto de controlo.
Para abreviar daqui em diante, os compostos serão identificados por meio das abreviaturas experimentais (CHP) apresentadas na Tabela.
Gomo pode ser deduzido dos dados da Tabela 1, o CHP 1255 provou exercer uma aetividade cardioestimulante de potência comparável à da dopamina e à do CHP 1026, que foi usado como composto de referência nos estudos prévios.
No entanto, ao contrário dos compostos de controlo, o CHP 1255 tem uma aetividade intrínseca reduzida, logo, baseando-nos na sua aetividade que, como será evidenciado mais adiante é do ti· po estimulante beta -1, devemos considerá-lo como um agonista parcial dos reeeptores adrenergéticos beta-1. Este comportamento foi depois confirmado na aurícula esquerda isolada de outras espécies animais (gato e porco da índia), nos quais o t Λ £ %
composto mostrou uma actividade inotrópica com uma eficiência de 45-31 1 da do isoproterenol. A actividade agonística par cial do GHF 1255 para uma relação dos receptores adrenergéti· cos beta-1 é de grande importância para a caracterização do composto.
De facto, os esforços de pesquisa foram dirigidos, durante muito tempo, para a síntese e o desenvolvimento de moléculas estimulantes beta-1 agonistas parciais: partindo desta hipótese, prenalterol e, mais recentemente, xamoterol, foram preparados sendo o áltimo menos eficiente (tem uma aeção agonística igual a 40 1 da do isoproterenol) mas é melhor tolerado. A racionalidade da terapia com agonistas parciais está relaciò·· nada com a indução de um efeito beta-agonístieo que pode ser modulado. De facto, estes compostos actuando tanto eomo agonistas como como antogonistas, estimulam a função cardíaca enfraquecida em pacientes com falhas cardíacas, em condições de descanso ou de exercíio físico reduzido.
Pelo contrário, durante o exercício físico, quando o tónus sim·* pático é alto, são capazes de proteger o coração contra a sobro estimulação adrenergética, antagonizando os seus efeitos.
Outro facto importante, évidente na Ϊabela 1, é que o CHF 1296 e o GHF 1297 provaram ser completamente inactivo, confirmando ainda mais que diferenças estruturais mínimas são, neste tipo de compostos, fundamentais para as suas aetividades.
Seguiram-se uma série de ensaios sobre o CHF 1255, para estuda:? o seu mecanismo de actividade inotrópica» Foi possível mostrar, eomo foi dito, que esta actividade se deve à estimulação de re-· ceptores adrenergéticos beta-1.
Estudos feitos com diferentes modelos permitiram excluir que a ί £ τ.
acção cardioestimulante do composto poderia ser devida à libertação de catecolaminas ou à estimulação de reoeptores cardíacos alfa-adrenergéticos assim como à estimulação de receptores histaminergéticos % e Hg. lambem foi excluído que a aetividade cardioestimulante do GHF 1255 fosse devida à inibição da fosfodiesterese.
Aurículas esquerdas isoladas de ratos: interacções com reoepto·-res adrenergéticos beta.
A afinidade para com os receptores adrenergétioos beta-1 foi avaliada na aurícula esquerda de rato como descrito previamen-te. leste teste, curvas dose-resposta do OH]?-1255 obtiveram-se na ausência e na presença de concentraçães crescentes (10“ -3 x 10“7 M) de um bloqueante selectivo beta-l, o atenonol. 0 pré-tratamente com o bloqueante beta-1 transladou para a direita uma curva dose (variável dependente)-resposta, mostrando para este composto uma interacção do tipo comparativo com os receptores adrenergéticos beta-1. A seleetividade desta interacção tem sido estudada através da avaliação dos efeitos nos receptores adrenergéticos beta-2, na traqueia isolada de porco da índia, usando como composto referência o CEE1 1026.
Qlada_j-g. porcodaindiaj _ interaçções_ com reoeptores
Faixas de traqueia foram isoladas e preparadas de acordo com o método descrito por Emerson J. e Mackay I). no J. Pharm. Phar-j. maeol. 1979,31,798, imersas em solução de Krebs-Henseleit (37° G, 95 Ío Og + 5 1o OOg) e sujeitas a uma tensão inicial de 1 g e contraídas com carbacol (3 x 10“ 7M).
Curvas dose-resposta, obtiveram-se na ausência e na presença de propranolol, do CHF 1255 e CHI 1026, usado como antagonista e adicionado ao banho antes da estimulação com carbacol.
Os resultados são apresentados na Tabela 2, expressos como potência (EG^q calculada da eurva dose-resposta) e actividade intrínseca (c\, isoproterenol-1).
Tabela 2, Potência (EC^q) e actividade intrínseca (0{) do CHF 1255 e CHF 1026 na traqueia isolada de porco da índia na ausência de propranolol na presença de
Compostos Ia (CHF 1255) Compostos de ec5q(m) 3,4x10“6 (2,8-4,1) Λ 0,94 EC50(M)4,6x10~6 0,72 (0,90-0,98) (3,3-6,5) (0,62-0,83) referência (CHF 1026) 2,3xlO“7 0,99 l,3xl0"4 0,94 (1^6-3,2) (0,99-1,00) (0,8-1,9)(0,82-1,06)
Ambos os compostos exercem uma inibição nas contracções induzidas com carbacol, dependente da dose, mas enquanto na presença de pxpranolol a curva dose-resposta do CHF 1026 é paralela- * Λ ϊ
X
mente transladada para a direita, mostrando uma acção antagonista competitiva, os efeitos do CHF 1255 mantêm-se inalterados.
De acordo com estes resultados é possível afirmar que, diferentemente do CHF 1026, o CHF 1255 não estimula os receptores adrenergéticos beta-2. 0 efeito relaxante pode ser atribuído a outros mecanismos, pois não é antagonizado oompetitivamente por uma grande dose de propranolol.
Devido à sua selectiva aetividade combatente dos receptores adrenergéticos beta-1, o CHF 1255, diferentemente do CHF 1026, não tem aetividade taquicárdica nem arritmogénica devido à estimulação de receptores beta-2. A aetividade do CHF 1255 foi comparada com a de duas substâncias inotrópicas, recentes, tendo diferentes mecanismos de acção, fumarato de xamoterol e amrinona; primeiro sendo um combatente parcial de receptores adrenergéticos beta-1 e o dltimo um inibidor de fosfodiesterese.
Comparação da aetividade inotrópica do CHF 1255 com as do xamo· terol e ámrinona
J
Os efeitos dos compostos foram avaliados em aurículas isoladas de rato, de acordo com o método anteriormente descrito.
Os resultados são apresentados na Tabela 3. **> ,1· >
Tabela 3. Potência (EC^qI) e actiTidade intrínseca (c< ; isopro-
J terenol-1) na aurícula esquerda isolada de rato (actiTidade inotrópica e na aurícula direita (actiTidade cronotrópica).
Compostos Aurícula esquerda (força) Aurícula direita (frequência) bc50(m) C\ - ec50(m) °t DOPAMINA 1,19x10“® (1,05-1,35) 0,95 (0,90-1,0) 1,89x10“® 1,06 (1,47-2,45) (0,87--1,24) CHE 1255 3,01x10“6 (2,35-3,87) 0,60 (0,52-0,68) l,32xl0“6 0,60 (0,88-1,97) (0,56--0,65) AIRINOIA 2,66x10""·* (1,05-6,74) 0,29 (0,20-0,37) 1,55*10~4 0,47 (0,54-4,45) (0,41--0,54 XAMOTEROL· 4,98x10“9 (3,90-6,37) 0,33 (0,28-0,38) 4,71xl0’9 0,76 (3,48-6,37) (0,66--0,86) A potência do CH3? 1255» expressa como concentração que produz 50 % do efeito máximo (acréscimo na força de contracção), é cerca de 10 Tezes maior que a da amrinona e cerca de 300 Tezes menor do que a do xamoterol.
DeTe ser notado que a eficiência cronotrópica do CHF 1255 é notavelmente menor que a do xamoterol.
Isto é muito importante, pois uma droga inotrópica não deTe * %-τ \
causar um aumento excessivo de batimento do coração. 0 GHF 1255 também induz uma acção importante hemodinâmica, o que o xamoterol não faz.
Quartos, traseiros.....de rat o_ a, trave asado s ^ por uma s o lttgffo» _ acgão vasodilatante 0 efeito vasodilatante do GHF 1255 foi avaliado nas artérias dos quartos traseiros de. rato atravessados com solução de Krebs-Henseleit a fluxo constante. 0 aumento das resistências arteriais foi induzido com solução enriquecida com K+ (40 mM), norepinefrina (5 X 10-¾) e sero-tonina ((5 x 10-¾).
Os compostos usados como referência, poderosos vasodilatadores bloqueantes, foram a papaverina e a prazosina.
Os resultados são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Potência (EG^0) e eficácia (c|) dos compostos ensaia·· dos, na redução da resistência arterial induzida, por diferentes agentes, nos quartos traseiros de rato.
J ED^q = dose (moles) que provoca uma redução de 40 $ na contraceção induzida pelo agonismo 1G0 $> foi considerado como a redução completa de contracção.
Compostos (ed4o6 cK NA (ED40) o? 5- m GHF 1255 1,5x10-6 46 1,2x10"” 8 94 6,5xl0“T 60 PAPAVERINA 6,5xl0~8 90 4,5x10”8 95 5,0x10"8 90 PRAZOSINA Inactivo 1,5x1o"11 96 inactivo S* 4*
0 CHE 1255 é activo contra os diferentes agentes mas, diferentemente da papaverina que tem o mesmo ED^q para condições experimentais diferentes, provou ser particularmente activo na contração induzida pela norepinefrina.
Este efeito deve-se a uma actividade of-bloqueante, enquanto a actividade contra a contracção induzida pelo potássio ou sero-tonina é provavelmente devida a um mecanismo específico, que pode mesmo incluir a actividade relaxante na traqueia isolada de porcos da índia, que não é medida por reoeptores beta-2. A actividade -bloqueante do CHE 1255 foi confirmada em aorta isolada de coelho, com a inibição competitiva da curva dose de norepinefrina-resposta.
As propriedades hemodinâmicas do CHE 1255 foram confirmadas in vivo num cão anestesiado. Cão anestesiado: actividade cardiovascular Cães Beagle foram anestesiados com pentobarbitol de sódio (30 ag/ig i.v.), toracotomizados e ligados a instrumentos leitores de parâmetros cardiocirculatórios. 3 CHF 1255 e os produtos de referência (amrinona e xamoterol) foram administrados i.v. em pílulas. 3 CHE 1255 nas doses de 0,3-1-3yumoles/kg i.v. confirma a sua actividade na mudança de parâmetros hemodinâmicos.
Uem de facto, em desacordo com o xamoterol, cujos efeitos são desprezáveis, uma boa acção hipotensiva (respectivamente -17-22 e -31 fo) e uma marcada redução nas resistências arteriais
sistémicas (-28,-37»—45 1°) janto com um aumento significativo do volume de pulsação (10, 16 e 21) e da resposta cardíaca (17,28 e 34 #).
Deve ser notado que os efeitos hemodinâmicos são mais relevantes que os da amrinona (1-3-10 yumol/kg i.v.). OCHF 1255 mostrou também um notável efeito inotrópico aumentado o index dF/dT (pico da primeira derivada do fluxo aórtico em ml/seg ), átil para a avaliação da função eardíaea. 0 CH3? 1255 mostrou, por isso, possuir um perfil farmacológico muito interessante e tem que ser considerado como pertencendo à classe dos "inodilatadores", visto possuir acçóes inotrópi-cas e vasodilatadoras. A sua actividade é também de longa duração, provavelmente porque não é facilmente sujeita a inactivação metabólica por ca-tecol-o-metiltransferases (COM), por causa da metilação dos grupos catecólicos. Também estudámos se os efeitos farmacodi-nâmicos do CHF 1255 eram ou não devidos a um isómero particular, através da realização de testes usando mistura díaste-reoisómerica (<^S, j^R) (CHI1 1389) e mistura diastereoisómerica ( R, S) (CHF 1388). 0 CHF 1389 mostrou ser tão eficiente como o CHF 1255 na aurícula esquerda isolada de rato, onde o CHF 1388 não mostrou qualquer actividade inotrópica. Por outro lado, a actividade vasodilatante do CHF 1255 é prineipálmente devida ao CHF 1388. A actividade geral do CHF 1255 (comprsto Ia) é devida então a uma interacção sinergética dos efeitos produzidos pelas duas misturas diastereoisoméricas, cada uma tendo uma acção específica que justificaria um uso terapêutico independente.
Os resultados são apresentados na labela 5
Animal Sexo Via de administração Soxicidade aguda mg/kg médio rato / os 325 (286 - 364) ratazana (f+0 4 os 1269 (762 - 2144) Rato <f i.v. 65 (55 - 78) ratazana (/+ 0 4 i.v. 59 (55 - 64) A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contenham, como ingrediente activo, o composto de fórmula I, um dos seus isómeros ou um sal desse composto, farmaeeuticamente aceitável em combinação com excipientes far-maceuticamente aceitáveis. Os compostos citados podem ser usados para terapia cardiovascular, particularmente como agentes inotrópicos.
Os compostos devem ser, preferencialmente, administrados por via oral ou parental, na forma de cápsulas, comprimidos ou frascos, respectivamente.
As composições farmacêuticas para administração oral, em doses (4- *
unitárias, podem ser preparadas por junção do ingrediente activo com um excipiente sólido em pó, como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de "batata, cereal ou milho, amilope-ctina, celulose ou derivados da gelatina, e opcionalmente também com lubrificantes como o talco, estearato de cálcio ou magf nésio, glicol polietilénico ou sílica. is tabletes podem ser cobertas de varias maneiras, de acordo com técnicas farmacêuticas bem conhecidas. Cápsulas de gelatina dura podem conter granulados do ingrediente activo, junto com exci pientes sólidos em pó, como a lactose, sacarose, sor-bitol, manitol, amidos do tipo indicado, celulose ou derivados de gelatina e podem também conter ácido esteárico, estearato de magnésio ou talco. A dose unitária para as fórmulas descritas variará entre i.0 e 100 mg do ingrediente activo.
No caso de formas injectáveis para administração parental, os excipientes podem ser líquidos estéreis farmaceuticamente acei táveis, como a água ou uma solução aquosa de polivinilpirroli-dona e, opcionalmente, um estabilizante e/ou tampão. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido no líquido e esterilizado por filtração, antes de ser distribuído por frascos, ou então pode ser directamente seco por congelação, caso em que o conjunto conterá um líquido de injecção, para restaurar a solução antes do uso.
Outros métodos particularmente vantajosos para a administração dos compostos da invenção são dados por sistemas transdér-micos, que consistem em matrizes adesivas que podem ser aplicadas na pele. Nos sistemas citados, o ingrediente activo é incorporado, numa concentração apropriada e é gradualmente libertado através da pele para entrar no círculo hemátieo.
Claims (1)
- -ar *2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracterizado pelo facto de se realizar a aminação redatora atilizando hi-drogenetos metálieos. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, oaracterizado pelo facto de, como hidrogenetos metálieos, o ciano-boro-hidro· geneto de sódio, ou uma mistura de ciano-boro-hidrogeneto de sódio com diano-boro-hidrogeneto de tetrabutilamónio numa proporção em peso compreendida no intervalo entre 4 ϊ 1 e 1 í 1. j J 4ã. - Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I)de acordo com a reivindicação 1, earacterizado pelo facto de compreender a operação de se submeter a redução um composto de fórmula (TI)na qual R^ e Rg significam hidrogénio ou um grupo benzilo ou um grupo com obstrução estérica semelhante, que podem ser subsequentemente eliminados pelos métodos convencionalmente empre gados para o efeito, lisboa, 26 de Junho de 1990 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial /â__L_ A L; /4^ Américo da Silva Carvalhc Agente Ofioial de Propriedade Industria R. Castilho, 201-3.' E.-1000 U8B0/ Telefe. 651339-654613
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19960430 |