PT94523A - Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT94523A
PT94523A PT94523A PT9452390A PT94523A PT 94523 A PT94523 A PT 94523A PT 94523 A PT94523 A PT 94523A PT 9452390 A PT9452390 A PT 9452390A PT 94523 A PT94523 A PT 94523A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
general formula
oxide
lower alkyl
phenoxy
Prior art date
Application number
PT94523A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Larry Davis
Gordon Edward Olsew
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PT94523A publication Critical patent/PT94523A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland, Joseph Thomas Klein, Gordon Edward Olsen e Larry Davis, residentes nos E.U. A.), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE FENÓXI-PIRIDAMINAS E SEUS DERIVADOS, BEM COMO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
Descrição A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral Ia,
(0) n (la) na qual n representa 0 ou 1; • X representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, al- E.I. 1
cóxi de cadeia curta, halogénio, formilo, alquil-carbonilo de cadeia curta, alcóxi-carbonilo de cadeia curta, alcóxicarbonil--alquilo sendo os radicais alcóxi e alquilo de cadeia curta, ou hidróxi-metilo; Y representa hidrogénio ou halogénio; e R representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta, aril-alquilo sendo o radical alquilo de cadeia curta ou alquilo-carbonilo de cadeia curta, compostos estes que são úteis como agentes anti-inflamatórios tópicos para o tratamento de diversas dermatoses, incluindo, por exemplo, as dermatites exógenas (p.e. queimaduras solares, dermatite foto-alérgica, urticária, dermatite de contacto, dermatite alérgica), dermatites endógenas (p.e. dermatite atópica, dermatite seborréica, dermatite numular), dermatites de etiologia desconhecida (p.e. dermatite exfoliativa generalizada) e outras pertubações cutâneas com uma componente inflamatória (p.e. psoríase).
Fazem também parte dos objectos da presente invenção, os compostos da fórmula geral Ib, na qual η, X e Y têm as definições anteriores, que são igualmente úteis para as mesmas a-plicações dermatológicas conforme acima referidas, e ainda como precursores directos dos compostos da fórmula I.
(Ib) * n (0)
Salvo quando indicado em contrário, as definições seguintes aplicam-se ao longo das especificações e das reivindicações em anexo. A designação alquilo de cadeia curta refere-se a gru- 2
pos alquilo com 1-6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de tais grupos alquilo de cadeia curta incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-bu-tilo, sec.-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeias lineares ou ramificadas. A designação halogénio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. A designação arilo refere-se a um grupo fenilo, opcionalmente mono-substituído com um grupo alquilo de cadeia curta alcóxi de cadeia curta, halogénio ou trifluor-metilo.
Ao longo das especificações e das reivindicações em anexo, qualquer fórmula ou designação química compreenderá todos os seus isómeros estereoscópicos, ópticos, geométricos e tautoméricos, sempre que existam tais isómeros.
Os compostos a que se refere a presente invenção são preparados seguindo um ou mais dos passos de síntese abaixo descritos. A o longo de toda a descrição dos passos de síntese os termos η, X, Y e R mantêm as definições acima indicadas, salvo se indicado em contrário, e todos os outros termos terão as respectivas definições indicadas quando aparecem pela primeira vez, salvo quando indicado em contrário.
Passo A;
Faz-se reagir um composto da fórmula geral III, na qual Hal representa F ou Cl, de preferência F, com um composto da fórmula geral IV na qual M = Na, Li ou K, de modo a obter um composto da fórmula geral II. N(
Y (III) (IV) (II)
X 3
Esta reacção é normalmente realizada num solvente a-dequado, tal como etanol, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido ou N-metil-pirrolidona, a uma temperatura de aprox. 0 a 150°C. 3-Fluor-4-nitropiridina-1-óxido, que faz parte do grupo de compostos da fórmula geral III, ó apresentado em Talik and Talik, Roczniki Chemii, Volume 38 777 (1964). 4-Cloro-3-ni-tropiridina, que faz igualmente parte do grupo de compostos da fórmula geral III, é apresentada em Talik and Talik, Roczniki Chemii, Volume 43, 923 (1969).
Passo B:
Hidrogenar selectivamente um composto da fórmula geral lia, de modo a obter um composto da fórmula geral V.
A hidrogenação selectiva I normalmente realizada com o auxílio de um catalizador adequado, tal como Pd/C ou PtO^, num meio adequado, tal como etanol, a uma temperatura de aprox. 20 a 100°C.
Passo C:
Hidrogenar cataliticamente o composto da fórmula geral lia por processo semelhante ao descrito anteriormente no passo B, excepto que se utiliza de preferência um período de reacção mais longo ou uma temperatura de reacção mais elevada, de modo a obter um composto da fórmula geral VI. - 4 -
}}
Em lugar de utilizar na reacção acima descrita um composto da fórmula geral lia, pode também utilizar-se um composto da fórmula geral V, e conduzir a hidrogenação sensivelmente da mesma forma qué descrita acima, de modo a obter um composto da fórmula geral VI.
Passo Di
Fazer reagir um composto da fórmula geral VII obtido no passo B ou C, com um composto da fórmula geral R^-Hal, na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia curta, aril-al-quilo de cadeia curta ou alqui-1—carbonilo de cadeia curta, e Hal representa bromo ou cloro, pelos processos usuais conhecidos, de modo a obter um composto da fórmula geral VIII.
X
Hal * - 5 - *
η (0) (VIII)
Passo E:
Hidrogenar cataliticamente um composto da fórmula geral Ilb, de modo a obter um composto da fórmula geral IX.
CHO
0 (Ilb)
(IX)
Esta hidrogenação é conduzida substancialmente da mesma forma que indicada acima no passo C.
Os compostos das fórmulas gerais I e II a que se refere a presente invenção são úteis como agentes tópicos no tra tamento de diversas pertubações dermatológicas, tais como as - 6 -
anteriorraente referidas. As actividades dermatológicas dos compostos a que se refere a presente invenção foram determinadas com base nos seguintes métodos.
MÉTODOS DE ENSAIO DERMATOLÓGICOS
Edema da pata induzido por fosfolipase A^ (PIPE)
Foi determinada a capacidade dos compostos de inibirem a formação do edema da pata induzido por fosfolipase A2 de naja-naja (veneno de cobra), em .ratos Wistar machos (100-125 g). A PLA2 foi injectada por si só (3 unidades/pata) ou com 0.1 M de composto a testar, na região subplantar da pata esquerda traseira dos ratos. A pata foi mergulhada num banho de mercúrio imediatamente após a injecção, e duas horas após administração, e o volume da pata foi medido num registador, utilizando um transformador, (padrão: hidrocortisona ED-,, = 0,46 M). Ver Giessler, A.J. et al., Agents and Actions, Vol. J_0, Trends in Inflammation Research (1981), pág. 195.
Ensaio da fosfolipase A^ in vitro (PLA^)
Neste ensaio foi quantificada a capacidade de um com- 14 posto modular a actividade da PLA0 (cisão de C-dipalmitoil- 2 . 14 -fosfotidil-colina na posição 2, de modo a obter acido C-pal- mítico). A mistura de reacção continha tampão Tris (25 mM), pH 8.0, cloreto de cálcio (2.0 mM), albumina sérica de bovino -5 14 (0,5 mg), dipalmitoil-fosfotidil-colina (8x10 M), ( C-palmi-
O toil)dipalmitoil-fosfatidil-colina (6x10J cpm), PLA2 pancreáti-ca de suino (3.2 unidades) e o composto a testar. A reacção foi conduzida a 37°C, numa incubadora de agitação. Interrompeu-se a reacção e adicionou-se um padrão interno de modo a determinar a recuperação da amostra. As amostras foram transferidas para colunas C„0, eluidas com etanol e em seguida mediu-se a radioac-18 _i| tividade. (Padrão: quinacrina IC^Q = 3.5 x 10 M). Ver Feyen, J.H.M. et al., Journal of Chromatography 259, (1983), págs. 338-340). - 7 -
Edema da Orelha Induzido por Acido Araquidónico (AAEE) 0 objectivo deste ensaio foi determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente, de prevenir o edema da orelha do ratinho, induzido por aplicação tópica de ácido araquidónico. Ratinhos fêmeas Swiss Webstar receberam topicamente uma aplicação de excipiente ou de composto a testar (1.0 mg/o-relha), em ambas as orelhas (10 jil no interior e exterior das orelhas). Passados 30 minutos, aplicou-se ácido araquidónico nas orelhas direitas dos animais de todos os grupos (4 mg/ore-lha), e nas orelhas esquerdas aplicou-se apenas o excipiente. Passada mais uma hora, os ratinhos foram sacrificados, e colheu-se uma amostra de cada orelha (4 mm). A diferença dos pesos das amostras da orelha esquerda e direita de cada animal foi determinada, de modo a avaliar a actividade dos compostos. (Padrão: indometacina ED,_q = 1.5 mg/orelha). Ver Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol. , 80_, (1983), págs. 48-52).
Edema da Orelha Induzido por TPA (TPAEE) 0 objectivo deste ensaio foi determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente, de prevenir o edema da orelha induzido por aplicação tópica de TPA (12-miristato acetato de forbol). Ratinhos fêmeas Swiss Webstar receberam TPA (10 pg/orelha) aplicado topicamente nas orelhas direitas, e excipiente nas orelhas esquerdas. 0 composto a testar foi aplicado em ambas as orelhas (10 jag/orelha). Passadas 5 horas, os a-nimais foram sacrificados, e colheu-se uma amostra de cada orelha (punção de 4 mm). A diferença dos pesos das amostras da orelha direita e esquerda de cada animal foi determinada, de modo a avaliar a actividade dos compostos. (Padrão: hidrocorti-sona ED^q = 47 pg/orelha), Ver Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80, (1983), págs. 48-52.
As actividades dermatológicas de alguns dos compostos a que se refere a presente invenção são apresentadas na Tabela 1. - 8 -
TABELA 1
Composto PIPE1 PLA21 aaee tpaee (0.1M) (0.01 M) (1 mg) (10 pg) -43% -95% -31% -60% -38% -39% -34% -73% -82% 3- (4-metóxi-fenóxi)-4-nitropiridina-1-óxido cloridrato de 3-fenóxi- -795¾ 4- piridinamina cloridrato de 2-(4-amino- 3- piridiniloxi)-benzoato de metilo oxalato de 4-(4-amino-3-piridiniloxi)-benzenacetato de etilo 4- fenóxi-3-piridinamina cloridrato de N-(3-fenóxi-4-piridinil)-acetamida oxalato de 2-(4-amino-3-piridiniloxi)-benzenometanol - 9 - 1 diferença do edema vs. controle
Exemplos de compostos incluidos na presente invenção: 2- (4-Amino-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido; 3- Fenóxi-4-piridinamina; 3- (4-Metoxi-fenóxi)-4-piridinamina; 2-(4-Amino-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo; 4- (4-Amino-3-piridiniloxi)-benzeno-acetato de etilo; 4-Fenóxi-3-pir’idinamina; N-(3-Fenóxi-4-piridinil)-aoetamida; 2- (4-Amino-3-piridiniloxi)-benzeno-metanol; 3- (4-Etóxi-fenóxi)-4-piridinamina; 2-(4-Metilamino-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo; 2-(3-Amino-4-piridiniloxi)-benzoato de metilo; 2-(4-Amino-3-piridiniloxi)-benzeno-acetato de metilo; 4- Nitro-3-fenóxipiridina-1-óxido; . 3-(4-Metóxi-fenóxi)-4-nitropiridina-1-óxido; * 2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido;
5-Cloro-2-(4-nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido; 2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzaldeído, N-6xido; 1-[2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-fenil]-etanona, N-óxido; 4-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzenoacetato de etilo, N-óxido; 3-Nitro-4-fenóxi-piridina; 3-(4-Etóxi-fenóxi)-4-nitropiridina-1-óxido; 2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)benzenoacetato de metilo.
Apresentam-se os seguintes exemplos com vista a ilustrar a presente invenção: EXEMPLO 1 4-Nitro-3-fenóxipiridina-1-óxido A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (1.08 g) em 10 ml de dimetilformamida, adicionar fenol (4.2 g) em 10 ml de dimetilformamida (DMF). Após a formação do anião, adicionar uma solução de 3-fluor-4-nitropiridina-1-óxido (6.5 g) em 30 ml de dimetilformamida. Passados 30 minutos, agitar a mistura de reacção com água e gelo, e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar até obter 14 g de um composto sólido, ceroso, que foi triturado com éter de modo a obter 7,5 g de composto sólido, com um p.f. de 110-—113°C. Recristalizar uma amostra de 4 g com etanol absoluto, de modo a obter 3,6 g de composto sólido, com p.f. de 110--111°C. 1Talik e Talik, Roczniki Chemil, 38, 777 (1964).
Análise:
Calculado para ciih8N2°45 56.90% C 3.47% H 12.07% N
Obtido: 56.86% C 3.44% H 12.08% N EXEMPLO 2 3-(4-Metóxifenóxl)-4-nitropiridina-1-óxido A 75 ml de DMF adicionar 4-metóxi-fenol (5.0 g) e 10
Na2C0g (8.0 g). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionar ao longo de 15 minutos, uma solução de 3-fluor-4-nitropiridina-1-óxido (6.0 g) em 25 ml de DMF.
Depois de agitar durante cinco horas à temperatura ambiente, vazar a mistura em 400 ml de água, agitar durante 5 minutos, e extrair com acetato de etilo (3 x). Lavar a fase orgânica com água ( 2 x) e secar (NaCl saturado, MgSO^ anidro).
Depois de filtrar, evaporar o solvente de modo a obter 10 g de composto sólido, com p.f. de 90°C, que foi eluido sobre uma coluna de silica gel com 5$ de acetato de etilo/di-clorometano em HPLC. Reunir as fracções desejadas e concentrar de modo a obter 9,0 g de composto sólido com p.f. de 104-108°C. Recristalizar uma amostra de 3.0 g desse composto com metanol/ éter (1:20) de modo a obter 2,3 g de cristais em forma de agulha, com p.f. de 109—110°C. ANALISE :
Calculado para C12H10N2°5: 54.97$ C 3-84$ H 10.68$ N
Obtido: 55.06$ C 3.69$ H 10.66$ N EXEMPLO 3 2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido A uma suspensão gelada de NaH (1,68 g) em 5 ml de di-metil-formamida, adicionar lentamente salicilato de metilo (10.6 g) em 50 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião juntar uma solução de 3-fluor-4-nitropiridina-1-óxido (10 g) em 50 ml de dimetilformamida. Passada uma hora, agitar a mistura de reacção com água e gelo, e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar de modo a obter 22 g de óleo, que é cristalizado com etanol de modo a obter 15 g de cristais, com p.f. de 108-110°C. Recristalizar três gramas com etanol absoluto, de modo a obter 2,7 g de cristais com p.f. de 114—115°C. ANÁLISE ':
Calculado para C^H^NgOg: 53-80$ C 3-47$ H 9.65$ N 11
Obtido: 53.16% C 3.53# H 9.69# N EXEMPLO 4 5-Cloro-2-(4-nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (0.84 g) em 5 ml de dimetilformamida juntar uma solução de 5-cloro-sali-oilato de metilo (6.5 g) em 25 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião, adicionar uma solução de 3-fluor-4-nitro-pi-ridina-1-óxido (5 g) em 25 ml de dimetilformamida. Passada uma hora, agitar a mistura de reacção com água e gelo, e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar de modo a obter 10.5 g de óleo. Cristalizar este óleo com etanol absoluto de modo a obter 8 g de cristais com p.f. de 155-158°C. Recristalizar 3 g com etanol absoluto, de modo a obter 2,8 g de cristais com p.f. de 158-160°C. ANÃLISE :
Calculado para C13HgClN2C>6: 48.09# C 2.79# H 8.63# N
Obtido: 48.05# C 2.74# H 8.62# M EXEMPLO 5 2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzaldeído, N-óxido A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (0.84 g) em 5 ml de dimetilformamida adicionar salicilaldeído (4.2 g) e 10 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião, adicionar uma solução de 3-fluor-4-nitropiridina-1-óxido (5 g) em 15 ml de dimetil-formamida. Passados 30 minutos, agitar a mistura de reacção com água e gelo, e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar de modo a obter 9 g de óleo. Cristalizar este óleo com etanol absoluto quente, de modo a obter 7,5 g de cristais, com p.f. de 122-123°C. ANÁLISE:
Calculado para C^HgN^: 55-39# C 3.10# H 10.77# N
Obtido: 55.21# C 2.99# H 10.69# N 12 EXEMPLO 6 1-[2-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-fenil]-etanona, N-óxido A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (0.84 g) em 5 ml de dimetilformamida adicionar lentamente uma solução de 1-(2-hidróxi)-fenil-etanona (4.7 g) em 20 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião, adicionar uma solução de 3-fluor--4-nitropiridina-1-óxido (5 g) em 20 ml de dimetilformamida. Passados 30 minutos, agitar a mistura de reacção com água e gelo, e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar de modo a obter 9 g de óleo. Purificar este óleo por meio de cromatografia rápida (silica, acetato de etilo) de modo a obter 8 g de composto sólido, com p.f. de 100-103°C. Recristalizar 6 g com etanol, de modo a obter 4 g de cristais, com p.f. de 113—115°C. ANÁLISE:
Calculado para C^Hiq^O^í 56.93% C 3.68¾ H 10.22¾ N
Obtido: 56.96¾ C 3.64¾ H 10.36¾ N EXEMPLO 7 4-(4-Nitro-3-piridiniloxi)-benzeno-acetato de etilo, N-óxido A uma solução de 4-hidroxifenil-acetato de etilo (6.0 g) em 50 ml de DMF, juntar Na^O^ (5.0 g). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionar ao longo de 10 minutos uma solução de 3-fluor-4-nitropiridina-1--óxido (5.0 g) em 25 ml de DMF.
Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, filtrar a mistura, e vazar o filtrado para 200 ml de água, agitar durante 5 minutos e extrair com acetato de etilo (3 x). Lavar a fase orgânica com água (2 x) e secar, NaCl saturado, MgSOjj anidro).
Depois de filtrar, evaporar o solvente de modo a obter um óleo (11 g) que é eluido sobre uma coluna de silica gel • com 50¾ de acetato de etilo/dicloro-metano, em HPLC. Juntar as - 13 fracções desejadas e concentrar de modo a obter um óleo espesso que solidifica de modo a obter-se 7,4 g de um composto sólido, com p.f. de 101-102°C. ANALISE:
Calculado para C^H^l^Og: 56.60# C 4.43# H 8.80# N
Obtido: 56.77# C 4.41# H 8.69# N EXEMPLO 8 3-Nitro-4-fenóxipiridina A fenol (6.5 g) em 20 ml de DMF à temperatura ambiente adicionar K^CO^ (20 g) e agitar esta mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Depois adicionar gota a gota 4--cloro-3-nitropiridina -Í10.0 g) em 60 ml de DMF, e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Vazar a mistura dentro de água e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com água e secar (NaCl saturado, MgSO^ anidro).
Após filtração, evaporar o solvente de modo a obter um óleo (15 g) que é eluido com dicloro-metano (DCM) sobre uma coluna de silica gel, em HPLC. As fracções desejadas são concentradas de modo a obter um óleo que solidifica deixando repousar (9.2 g). Recristalizar 7.0 g deste produto com etanol, de modo a obter um composto sólido (3-3 g) com p.f. de 70-73°C. ANÁLISE:
Calculado para C^HgN^: 61.11# C 3-73# H 12.96# N
Obtido: 60.98# C 3-70# H 12.96# N EXEMPLO 9 2-(4-Amino-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido
Hidrogenar durante 5 horas a 50 psi uma solução de 2--(4-nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido (30 g) em 1,5 1 de etanol contendo 1,5 g de óxido de platina. Filtrar a mistura e concentrar de modo a obter 26 g de um composto sólido que é purificado por cromatografia rápida (silica, 5# de metanol em dicloro-metano), de modo a obter 20 g de 2-(4-amino-3- 14 -
-piridiniloxi)-benzoato de metilo e 4,5 g de composto sólido com d = 200°. Este último produto foi purificado por meio de cromatografia rápida (sílica, 10$ de metanol em dicloro-metano) de modo a obter 3,4 g de composto sólido, com d = 200°. Este composto ó reeristalizado com etanol/lter de modo a obter 2,5 g de composto sólido com d = 200°. ANÃLISE;
Calculado para C^ ^H.| : 59-99$ C 4.65$ H 10.77$ N
Obtido: 59.94$ C 4.60$ H 10.69$ N EXEMPLO 10
Cloridrato de 3-fenóxi-4-piridinamina
Hidrogenar durante 6 horas a 40 psi uma solução de 4--nitro-3-fenóxi-piridina-1-óxido (5 g) em 500 ml de etanol absoluto, contendo 250 mg de óxido de platina. Filtrar a mistura e concentrar de modo a obter 4 g de óleo que é transformado em isopropanol no seu sal cloridrato, de modo a obter 3»8 g de cristais, com d = 240-242°. Recristalizar 3 g com isopropanol, de modo a obter 2,3 g de cristais com d = 247-249°. ANáLISE:
Calculado para C H^NgO x HC1: 59-33$ C 4.98$ H 12.58$ N Obtido: 59.14$ C 5.01$ H 12.62$ N EXEMPLO 11 3-(4-Metóxi-fenóxi)-4-piridinamina A 250 ml de etanol numa garrafa de hidrogenação Parr de 500 ml adicionar 3-(4-metóxi-fenóxi)-4-nitropiridina-1-óxido (7.9 g) e 0,4 g de PtOg. Depois de agitar durante 2 horas a 50 psi de hidrogénio, filtrar a mistura e concentrar de modo a obter 5,8 g de óleo. Eluir este óleo com 5$ de metanol/DCM sobre uma coluna de silica gel, por HPLC. Reunir as fracções desejadas e concentrar de modo a obter um composto sólido (4,3 g) com p.f. de 97-99°C. Recristalizar uma amostra de 3>0 g com éter de modo a obter 2,3 g de um composto sólido com p.f. de 100-101°C. ANÁLISE: 15
Calculado para C-|2H12N202! 66.65/ C 5.595¾ H 12.955¾ N
Obtido: 66.63/0 C 5.66% H 12.92/ N EXEMPLO 12
Cloridrato de 2-(4-amino-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo
Hidrogenar durante 2 horas a 40 psi, uma solução de 2-(4-nitro-3-piridiniloxi)-benzoato de metilo, N-óxido (12 g) em 500 ml de etanol absoluto contendo 1 g de óxido de platina. Filtrar a mistura e concentrar de modo a obter 11 g de um composto sólido com p.f. de 133-135 C. Purificar este composto por cromatografia rápida (sílica, 5% de metanol em dicloro-metano), de modo a obter 9 g de composto sólido com p.f. de 136-138°C. Transformar uma amostra de 2,5 g no sal cloridrato e recrista-lizar duas vezes com isopropanol/éter de modo a obter 2,1 g de cristais com d = 212-213°C. ANALISE:
Calculado para c13H12N2°3xHCl: 55.62/ C 4.67/ H 9.98/ N
Obtido: 55.36/ C 4.70/ H 9.99/ N EXEMPLO 13
Oxalato de 4-(4-amino-3-piridiniloxi)-benzenoacetato de etilo A um frasco de hidrogenação de Parr de 500 ml, contendo 250 ml de etanol absoluto, adicionar 4-(4-nitro-3-piridi-niloxi)-benzenoaeetato de etilo, N-óxido (4,3 g) e 0,5 g de pto2-
Depois de agitar com hidrogénio durante duas horas, filtrar a mistura e concentrar o filtrado até obter um óleo (4,0 g). Eluir este óleo sobre uma coluna de silica gel com 10/ de metanol/DCM por HPLC. Reunir as fracções desejadas e concentrar até obter um óleo (1,4 g). Dissolver este óleo em etanol quente, ajustar 0 pH a 1 com solução etanólica de ácido oxálico e diluir a solução com éter. Reunir 0 precipitado resultante e secar de modo a obter 1,5 g, com p.f. de 175°C (decomposição). * ANÁLISE:
• I 1MI 16 - 4 * %
56.537» C 5.017» H 7,737» N 55.907» C 4.957 H 7.607» N
Calculado para C.j ,-H.j x C^H^O^:
Obtido: EXEMPLO 14 4-Fenóxi-piridinamina A uma mistura de 107 de Pd/C em 5 ml de etanol absoluto, adicionar 3-nitro-4-fenóxi-piridina (7,5 g) em 245 ml de etanol. Agitar esta mistura num aparelho de Parr durante duas horas. Filtrar a mistura e concentrar o filtrado de modo a obter um óleo (6,4 g) que é eluido por HPLC com acetato de etilo sobre uma coluna de sílica gel. Concentrar as fracções desejadas de modo a obter um óleo (4,5 g). Este produto é destilado com condensador de esferas de modo a obter um óleo (1,8 g). ANÃLISE:
Calculado para C^H^NgO: 70.957 C 5.417 H 15.047 N
Obtido: 70.387» C 5.567 H 14.867 N EXEMPLO 15
Cloridrato de N-(3-Fenóxi-4-piridinil)-acetamida
Aquecer durante dez minutos em banho-maria uma solução de 4-amino-3-fenóxi-piridina (5 g) em 10 ml de anidrido a-cético (11 g), arrefecer, concentrar, agitar com gelo, alcali-nizar com carbonato de sódio e extrair com dicloro-metano. Lavar o extracto orgânico com água, secar (MgSO^ anidro), filtrar e concentrar de modo a obter 6 g de composto sólido. Purificar este produto por cromatografia em coluna (alúmen, éter), de modo a obter 5,4 g de composto sólido, com p.f. de 127-129°C. Purificar uma amostra de 4 g por cromatografia rápida (silica, 207 de acetato de etilo em dicloro-metano) de modo a obter 3,3 g de composto sólido com p.f. 128-130°C. Transformar este composto sólido no sal cloridrato e recristalizar duas vezes com isopropanol/éter de modo a obter 3,2 g de cristais com d = 188— -190°C. . ANÁLISE: -17 -

Claims (2)

  1. Calculado para °^Ε'\2®2°2 x HCL: 58.98# C 4.95# H 10.59# N 58.88# C 4.83# H 10.55# N Obtido: EXEMPLO 16 Oxalato de 2-(4-Amino-3-piridiniloxi)-benzeno-metanol Hidrogenar durante 7 horas a 50 psi uma solução de 2--(4-nitro-3-piridiniloxi)-benzaldeído, N-óxido (3,3 g) em 500 ml de metanol contendo 350 g de óxido de platina. Filtrar a mistura e concentrar de modo a obter 3 g de óleo que I purificado por cromatografia rápida (sílica, 10# de metanol em diclo-ro-metano) de modo a obter 2 g de composto sólido, com p.f. 105-110 C. Transformar estes composto no sal oxalato e recris-talizar sucessivamente com isopropanol e etanol de modo a obter 2 g de cristais, com d = 148-150°C. ANÁLISE: Calculado para Ct2Hi2N2°2 x (C02H)2: 54.90# C 4.61# H 9.15# N Obtido: ’ 54.76# C 4.71# H 9-11# N REIVINDICAÇÕES - 1a - Processo para preparação de compostos da for
    mula geral I na qual n representa 0 ou 1; X representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, al-cóxi de cadeia curta, halogénio, formilo, alquil-carbonilo de 18 - i
    f:Bn8ttEI3+a* >
    J cadeia curta, alcóxi-carbonilo de cadeia curta, alcóxicarbo-nil-alquilo sendo os radicais alcóxi e alquilo de cadeia curta, ou hidróxi-metilo; Y representa hidrogénio ou halogénio; Z representa N02 ou NHR, em que R representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta, aril-alquilo sendo o radical alquilo de cadeia curta ou alquil-carbonilo de cadeia curta, bem como dos seus sais de adição farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por a) se fazer reagir um composto da fórmula geral III
    III na qual n tem as definições anteriores e Hal representa F ou Cl, com um composto da fórmula geral IV
    na qual M representa hidrogénio ou Li, Na, ou K, e X e Y têm as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual η, X e Y têm as definições anteriores e Z representa N02, b) opcionalmente, se hidrogenar de forma selectiva um composto da fórmula geral I, na qual n representa 1, Z representa N02 e X e Y têm as definiçõ.es anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual n representa 1, Z representa NH2 e X e Y têm as definições anteriores; c) opcionalmente, se hidrogenar um composto da fórmula geral I, na qual n representa 1, Z representa N02 ou NH2 e X e Y têm as definições anteriores, de modo a obter um composto da - 19 -
    fórmula geral I, na qual n representa 0, Z representa NH^ e X e Y têm as definições anteriores; d) opcionalmente, se fazer reagir um composto da fórmula geral I, na qual Z representa NH2, e η, X e Y têm as definições anteriores, com um composto da fórmula geral R-Hal, na qual R representa um grupo alquilo de cadeia curta, aril-alquilo de cadeia curta ou alquil-carbonilo de cadeia curta, e Hal representa Cl ou Br, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual Z representa NHR, em que R tem as definições anteriores, e η, X e Y têm as definições acima indicadas , e e) opcionalmente, se hidrogenar um composto da fórmula geral I, na qual n representa 1, Z representa NO^> X representa -CHO e Y tem as definições anteriores, de modo a obter um composto da fórmula geral I, na qual n representa 0, Z representa NH2, X representa -CH^OH e Y tem as definições anteriores.
  2. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual Y representa hidrogénio e R representa hidrogénio ou um grupo alquil-carbonilo de cadeia curta. _ 31 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente 3-(^-metóxi-fenóxi)-4-ni-tropiridina-1-óxido ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis . - - processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente 3-fenóxi-4-piridinamina • ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis. 20 5§ - processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente 4-(4-amino-3-piridinilo-xi)-benzo-acetato de etilo' ou um dos seus sais farmacologica-mente toleráveis. - 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente 4-fenóxi-3-piridinamina ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveisi - 7ã - Processo para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de dermatoses, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores numa formulação galénica adequada, em conjunto com os adjuvantes usuais. A Requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 29 de Junho de 1989, sob o número de série 372,970. Lisboa, 28 de Junho de 1990
    - 21
PT94523A 1989-06-29 1990-06-28 Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem PT94523A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/372,970 US4959377A (en) 1989-06-29 1989-06-29 Phenoxypyridinamine compounds which are use as a dermatological composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT94523A true PT94523A (pt) 1991-02-08

Family

ID=23470378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94523A PT94523A (pt) 1989-06-29 1990-06-28 Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4959377A (pt)
EP (1) EP0405487A1 (pt)
JP (1) JPH0338568A (pt)
KR (1) KR910000648A (pt)
AU (1) AU5791290A (pt)
CA (1) CA2020088A1 (pt)
FI (1) FI903237A7 (pt)
IE (1) IE902349A1 (pt)
IL (1) IL94894A0 (pt)
NO (1) NO902890L (pt)
PT (1) PT94523A (pt)
ZA (1) ZA905045B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4405641C2 (de) * 1994-02-22 1997-04-30 Roemmers Sa Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridinamin
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
EP2606884A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2103017A (en) * 1930-10-23 1937-12-21 Winthrop Chem Co Inc Basic derivatives of cyclic etherlike compounds
US3118884A (en) * 1959-10-19 1964-01-21 Schering Corp Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine
US3495969A (en) * 1967-09-25 1970-02-17 Mobil Oil Corp Substituted nitropyridines as herbicides
US3539639A (en) * 1967-11-22 1970-11-10 Merck & Co Inc Certain pyridinoxy or pyridine thio-salicyl anilides and n-phenoxy-pyridyl salicylamides
US3576616A (en) * 1969-05-15 1971-04-27 Monsanto Co Herbicidal compositions and methods
US3721676A (en) * 1969-11-12 1973-03-20 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)pyridones
GB2073736B (en) * 1979-10-03 1984-02-01 Ici Ltd Process for preparing pyridinyloxyphenoxy compounds and derivatives thereof
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE902349A1 (en) 1991-01-16
NO902890L (no) 1991-01-02
EP0405487A1 (en) 1991-01-02
IE902349L (en) 1990-12-29
NO902890D0 (no) 1990-06-28
KR910000648A (ko) 1991-01-29
AU5791290A (en) 1991-02-14
JPH0338568A (ja) 1991-02-19
FI903237A7 (fi) 1990-12-30
CA2020088A1 (en) 1990-12-30
FI903237A0 (fi) 1990-06-27
US4959377A (en) 1990-09-25
ZA905045B (en) 1991-03-27
IL94894A0 (en) 1991-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69032550T2 (de) Heteroarylamino- und Heteroaryloxypyridinamine und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
AU702662B2 (en) Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
DE69110625T2 (de) Oxazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
PT95389B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria
PT91620B (pt) Processo para a preparacao de compostos antifungicos a base de amidas com grupo fenilo e de composicoes fungicidas que os contem
BR112013022536B1 (pt) Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos
HUE028656T2 (en) Biphenyl-4-ylsulfonic acid arylamides and their use as therapeutic agents
PT846687E (pt) Pirazoles como inibidores de secrecao de fosfolipase a2 nao pancreatica em humanos
DK174021B1 (da) Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling
PT96952A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 4-(aminometil)-piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT820990E (pt) Derivados de benzimidazol de benzoxazol e de benzotiazol utilizaveis como inibidores da interleucina ibeta
PT94502A (pt) Processo para a preparacao de derivados de naftil-amino- e naftiloxi-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT94523A (pt) Processo para preparacao de fenoxi-piridaminas e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
PT95652A (pt) Processo para a preparacao de derivados de amino-piridinil-amino-fenois e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69116788T2 (de) 4-substituierte Dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Hauterkrankungen
Deprez et al. New potent calcimimetics: II. Discovery of benzothiazole trisubstituted ureas
PT89643B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT95651B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzo-ciclo-alquilamino-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
PT98372A (pt) Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
KR20000032633A (ko) 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
PL162316B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidów PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
FC3A Refusal

Effective date: 19960430