PT94579A - Processo para a preparacao de novos sulfamoil-tiofenos - Google Patents

Description

traia&saiô à& asm m alergias* à imreaçSb relere-ss a «m proeess© p® & prepara#© de ae^os salf&·*· nsoll-tiofeaos, assim «qu# & em aMllsapllB m. sm&lc&mmbm mm® pso* feitos antagónicos âas leneotriemos* G ob.jssto ás iiivençao I ast processo para a prepara#·© dos noros sal-* Eanioxl-tiofettos ds g&ss&ft feral -IBEBOl •A' %

H X: aa gaal t representa 0 «a S| I represeata ama ligaçi© simples ©u as* fiapo âXçtílea© e® t a 5 Jt©~ ao© fi® ©sr&ssí©* ds ©aieia tinem m ramificada? h Bl^laos Mtao «“ * 82 significa Mtoglnlò ©a «8í gr&po 0OT ©a GQQH^*

fôs que representa n^pils ím « *» «s*» & Ig si^lflear «s g®** po csoH, ta seus sais taeeta*l4«Bieta aesiiávois* © qual $&o* eesso censisie em que *> m faz reagir ma composto âe 1%¾¾¾ ’ν ’ · —. ι,.-Λ· -•-«Λ ----t->

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t —/ . V -.^''M'>' \ " '‘B> -¾ m %ml t significa m m®m SOQB^# m ®m 1^ rsprasenfe alquilo es %*®4*

em v® swmpoBliú ã® Mmmt®. geral ttX X ^ 0Og ^*** â ***** (lll) m qusl & · tSsa ©s aâgniftagta «ato SaStata s X represeata eloro ea m grupo — 0 — S0g. ** Jt ** «a que â e Rj tem .as significa» $Bèss: anisa atteta* na» âissolueute «rglM®§ Inert© e® reinclo a reacfloj I)) se assim ss tacgor* -SSfieaSffegp^.m;êâte t&iMo m fas© preces** suai ã)f de ffessla geasal £* re, qual Y, A e tia a® slgnlfxoaq^is aeíiaa indicadas* e representa* «s ssadical .COOE^* no qual significa alquilo ma para se eMer um ácMo- tisam» de ftatfUt geral

If sa qual lg significa ua grupo <S9QS % wmtuslwmiô* teea^asaBws* este mm sal fãaeoaoeatii^asiô aceitável* par reãfôgSo cosa leses iaoss* ganicãs ou ©rgsnieas* e

e) se assim ©a desetfar, dlt^carlosciia-se o ácido. XjLYse^lt.l-dq. pç,,'.fag% processual fármula- geral. I, na qual l-·. significa um grupo 0OOE ’i A -- - , - · --· ·'*·" '. '" ’' - e, Y, A e ET tem as'significações acima referidas, para se olter um

Compostos â© ί&Μά* S* m feaS % «tgBifia* &«Sxeg&£<*» ítoa classe preferida 4« ©empestes Se g&n&a amml I eontáa atpeles ««EBpcstes* sies quai© â slgaitioa mm lieaçf© simples © sig&ifiea ^ trifluosastll.ô* *

Oempostos isolados espeeí&lffienie preferidos sloí ** Líetilosier do agido 5 * {2 -* qninolíftll ** aetilési) m 5 — (lt 1? 1 « ~ Iritluor *> mtfil * 08lfa®oil) «*« 2»« tiofea© — earliesrlieo*

Saião 5* (2·* ipiagliail »* metil®*!} «* 5 *· 43** 1* 1 «· tseiflaoasaôiil-· ** stilfa^oil) ** 2 « tio^edo^eisirliclilioo* âaiâo do áeiâo 1* !f 1«* trtfXuor ** H ** (5 ** (2 *· ^«iaoliBÍl-íseiilo-* á&} «* 3 * tlesil) asi^o.gs®lfóííÍo©^ * estpresslo «a^gailo {«a asada ms&m descriçft© designa radies?,**· is Mdsoe^esatelÍO^sataaeaàes*· ês cadeia iia«a» m raaifieaâa* mm 1 a 4 átomos d© e&s&fcao* ©cm© per «eaple ©tilo» propilo» iso* propÍl--r liatll©t. isótetiloj telil%treeâllrie* á reao^Sa de «ecfflâo ©os a jfeg& prccessmt £»} $ m&Mvs rsslise/ia de ferrsts qm im arnposto da formula IX b& dissolve o» se suspende atea dlssolvsate ffiEgtoeot iaeste a reacção, por e^raplc cloreto â© meti·* leno 0¾ ©Xoroiérmie* m mm 4ter* por esoiaple ©ter €i©talioej depois aâÍ«&OHB*s-sô polo ss&es dois e^lvaleaies d© mm base laasgS&ica ou «sgs&ifsa* tal coaô a trietilssins» plridSta»». lv»a®ii3#»iBO3^0liBa «a irimoiil^silaaolaiOj prefsrme&alàimi© m irieiils®in& m piridiaa* 0 por fim aáioioaa-sâjf gota ã geia* mm sol«§&& de tm eosposio de f Smmls, geral 111 n& mm» dissolvente e a mm temperatura compressa** dida ao interval© ©atr© ** 80* * 5S%* de prefèrSaoia enir© * 2O0 © 20^6* 0 períoi© ás tempo reaooioaaS. estsS estfó ©ey^eesâido ©atro 30 minutos a 4 koras, preferivelmente no intervalo entre 30 & $0 minutos,,. Os ésteres msim cfetitoSf ds fõ^aíl® gemtâ. X$ p»8m ser rngcsdflesãim ãe -amieira ©©aveaoloi^ óom ooapostos .^lealiiíos aquosos, aloõolieos9 de aeorâo mm a fase proossea^l (||, para órigiimres os soidos eaafce*» rxlicos livres â# formula I* ®eoea isso*, aissolve^se © éster asm eá-o· tura eoastàtaíds por m ãlaool alifátloo inferior e á&m# e adiei οη®ι> -*se tois a sei© e^alvuleates aloc^iuos* freferiveliaente 2 & 4 õfmiva» isniôD. âepoia procede-se a uma agitação a «ma temperâtnra compreen- ί

âida ao intervalo entre 3®0 © 10S%, € perfeâo de tempo reaceicnai £$*, ô& eompreenâMa hq interno entre 2 &a©as o 24 íaseas* em *pe ãs ies** peratsssas mis ©levadas m ajmiáis «* períodos 4o tempo rmccional mis enrios*

Os compostos oMiâos dè SfamÚte gBmt lr n® qasl Sg significa via gs®* po CÔ0B* peiem ser transformados ©em %mes inoa^lmieas ©n ©rgsaicas* nos sem sais farmaeentico3 aplieáireis* â form&fl© de sal podo sos? roalisada* por ©ses^lo* qnasxdo se dissolveis os referidos compostos 4a fármala X n®ia dissolvente apropriadc^.por exemplo êgm m. vm álcool alifáiic© inferiors se adiciona uma tnamtxáade étnivalenie· da deseja», da? procedesse eni!£© a ma toa mstam§so $.* depois âe a formaçao 4o sal ter immimão» removesse $ dissolvente po» meio de destilaste a vácuo. l^rentnslnentOjf depois 4o is«&ase»$0* os sais podes ser roeris-ialinados*

Os sais fassaeenticaiaeate aceitáveis sfo* por e2agsaplo$ os sais netáli* oos* úsz especial os sais de metais alcalinos © metais alcalino-tos®©* sos 5 ooao os sais de sêâi% peiãesi% magnésio cm cálcio* Oniroo sais faasEissoemtieaamte aplicáveis sSo* por easapl©* tsdbla ©s sais de asi&* aio qae ee crxstaliaaa facilmente* Istes áltiaos s&© derivados âe am©* niaoo e animas organicas* pear exemplo mm©·, dl** sn tsi (alenilo isffe» Ti®&»p oloXQE&qnilo iSeries* m Mdroxialqpilo inferior) mSms,. sl*» cmileao inferior*· diasiinas* m %ases de {líiiroxi-aXfniX© inferior- cm aríl-álqniX© inferior) «* alqaiX© inferior** ©monto* por exemplo aetllii·. oina» dietilasá-na, ta&etUamSsa* dicislonexilaiaina^ tri^etanolasisa.j etilssôdiaalaa*, tris (Mâaíoxisietil)-* smiao^Metanoj lioároxid© && "bcrnail i.vineiil-asóaio e semelhantes, **

Os ©eidos livres ow o» ©ene sais* e%tidos de acordo eoa a fase prooes* sn&L (¾) podem ser descarhorilaáos* f&m m ©Memrn os compostos M fta&a gemi I* m t«al lg significa Mtogâaie* Fasa isso* o preto· to de partida I iisaolviio «a emspeasv mm dissolvente adequado eoa# en esteres cíclicos oa alifátiçoa* em em pirldina* imas solnçfo sqao· sa de amoníaco cm nina áx©©ol alifátioo inferior ©f dnrania na período ãú te-apo sompreendido· no intervalo mim 15 tâamim © 4 fceosss* ps?ef©· 7

sivétaMífeti mim I© » £0 siiimtes* & «as ©©apreendida m> iatesuaXo estre 4©θ e 9¾¾ âe p^fe*&é£a, ©isis-e Ê®P e 8©%* efeeimas** âo-se tm cõisplcts raiete&açSo* 0 X^oeesssseel© dos ©©pestes tíbtM©0 âecerre âe §,©osrâ© eoa precesso© faríiliaiOS a çuslgogg ilesleo es^^i^ieis* ©oa© p©©- Qxmnío ©r£mô* §Ho, psecipitaçãô ©tt ^eesásta&issfil©*.

Os efôjpoates de f©3*shíÍ& gesal H pôSea so© peepasaâes de aeosâo eos © e«giíints esaueaa mo.QQi.ms.1 $ eegaaâe ©s âaâos espeeiais Bpseseafeâos

Ja©í3 i3CS3ploS* , 1 .os ir' ·· ! t*} SteOSS^ a*} 0¾ : 3*} 0®^

©, 801« • . .,·' 3 s; x*y*<sysa 2*) 3£OEâ0OOa„ ©i a

Base !

II 5

0 eioreto de ácido mãt-ékim #u « aaiârid© êa ácido mÚ£êa$a&-4& for* r-atla geral III slo cesleeMos da literatura teeulca e já se ènconirsia eoaeseisliaaâes*

Os 31OV0S «©rapastes de £êsmâ& I % a» caso de tg representas? wa ssupo 0001, ©s seus sais seelMriis ãostraa modelos. í?Im uivo® © *ixi ritj&e?· uma escelsBite aa^tfc âe ísdM§I© dos leuorts&enos,, âl&a disso ales Inibes os processos d© traato estSas^awíatestliios por ©xespios «Hea&as 0rcâase cos ratoMos «feitos m&mããslQ® oos® eoaUe* eidos antídotos ãm Xgueotrienos*

SarMa a estas propriedades fas^el^oas* oe acares eonpostos pc-laa sor ©apresados isotsâassate m m aielssâ. «os# «atras suteiaaeias ao* tiras sofe a fossa Sm msmiB «oaposifiês geléaiess para & tratamento das doea§ae qpe «Se eaassaâas por m eucesse da leneoisligEos* como por exemplo m asas « ém alergias*

Cs compostos de foroula X sto destinado© a MmlniBtmgSo a seres &aga* acs a peias ser aâslaistrados de asneira ususl* coao por eseoaplo-pcr ria oral, pareatárica m por inalação* Pref^eseialsaata, eles st© administrados por inala^S©, m $μ& a dose diária. está eestgseeaâi&a ae iaterva&s eaire oorca âe 10 acg « 10 mg/ por Kg de peso «esporai, pre-forirelnente mo istewralo eatre §0 « Jj®Q tm®fki£ da peso corporal* 0 medico assistente pode* iodaria* dependendo 4o estai# gemi « da Ide** de do gaoUnte» da msgmtim salstisols, é® ffeâilâ X do tipo âo doeu*** §& « do glner© d# forriítftapto* pr®so®®?«a? iss&êa doses superiores ou irforioros as toses aeiaia citadas* Ώ© oas© da as sdbstlsisias a presaáte Inuaagife seroa mpmga·** das <33 profilssia, as doses msdLm affMMtaMfft· m mmm iaterrelo emo m em* Sob tratamentos* A atalslstrafSo por ia&Xag®# I ttófeês a proferida ao caso da profllasíia* 0s compostos de £ésmú,& I podem ser adalsistrados Isolados ou ea 11«· SaçJk eora outras substSaeias faasaaeeuMcsaeate aciims, de foraa %u© o tc-or dos compostos de £ãmâ& X ££®m compreendido no inier-val© catre Ô,1 e f$^S* 1¾ g@s$&,f m wta$08fos& fk^®oeutiçsaaent# activos st© apríífíoíitaios cem© uas msturn mm sufest&eias ireícularos e/οα auxilia·

rcs -¾¾ eom iilmestes*· ®m&· pm mm&%o9 áissolveatas tsasm 'mew&lemwt® eeeitefal#* gelatina*. gosa anâiiea» l«efc««e» «salie* es~ toasofo te aagalsl% tateo* alá©a wgsts£% $eMi&rçallmegaic«3, * w-selica o eeasgeateô tfoISama»

Od propcaraies fa^iaetmiiees goáeis βατ &pysssstáies 8¾¾ fossas- sUida* goa? ôsaaj&© cose co^Elaidos* yteçpftM* sK|>ositQ3?Í©st ensaia» '0 £©©«, jmjlGçõâs ssnellmtes? seti fsssm líspiês* ge® «®as®SLo eosie solsgSsa* saspeasfos 0¾ mt&efsss -sia oosfesif^ss &m ma Wb&&%$tiQ&o sretsarâaâs áa siafeotSiíeia δθ£1«% «a eia fosaa£a§Sas gam £*is&a§S&* I^miimlxaoats-©las sffio estssillsaâas s ®çsit%i gaxt>stâí-0£aa finKHfteceee* oôeiô ageatss i© eoasse^Ss» -ββΜΟΙ&Η^ίΒ» m ©βκι&^&* saia yem laeiifloafto ia fseesio easétioa a eosapostos iiliw# &s fmmMfoes as latas d© ρϋ?* veslsagS© eost^s all-a êm. a&bstêaeias mím ssfea&áas*· gases gaeopeloa·* toe» tais eeae C02# acate m MQmm&ms&m k&legmtsãm*. JSsnp-srLalsoat© os preparados immmntàmm $oãm conte® m mmgmtm de aceráo eoa a ia^e&ff© ©a ômMaagS» em m&m& imteiJlaeiss iamgoiû iiesoeat© ilesas* Co® estes g&totttaa&ss* m mmj?m%m ás acesio cm a ps?ossate geiera ©e® fegaal&ââiS* £imtaiaeat© em as smostfb·· eles atoíilia^ss ofm m&etâ&Bgm aeirn wmeSmâêm* $®m se ôttefm groisasíalos cmMaaiós* LÍHÍIí Síl «1 luos.>

$0*% {9*0^5 soles) i# m®$M§3%m i© áeiis ^sbsSsio»^^ tilosi) *» tiofwc - 2 -* MbeedCtite* si© ©esgeaso© ©a 490 affll d© eles?©-to ã© sotiísa© aimoiato* % .©©Mente- © ©Sb sAstaaSos* set»*· agitado* em lf ,¾ (Q^l aelss) S© tsfletllsáslas .elsalste* á sol£§S© lísagiia S mse&i&cââ& sàê c%* toante « #ôs£«ie âm $0 ®Sm&m cêULoie· »as>s@* gota a gota* 4¾¾ (§#S€? aeles) is ísasiiteiic ie á&iâe %τ£Ώμι2

aetsr^siilfêsl.©© dissolvido m 50 sl i® élúmto â® meí%lm& slsdluto, & 0%* 3?orísi?iMa a adição, agitasse ésem^m 30 mM&tm a 0^0» a depois Ãefasârae qm & v&ato&A ®eaeeiossl &goaga ati a tespevatam. saMeaio» A solução reacoleaal east88Í!& £ diliífda -«o» 200tól €s cloreto áe oetip* aio © I sseuiMa pco? Atem mzeeT mã® in» ©©a lOQsâ &* «na «ateada do Mess&eeati» Sm elftte* Ά fas© é© ©teei© Se mtitmm ê úb* tasaíSa pear dmss i?©a©% eaia vea eoa i#®sl Sm &s$Âm ©Xosídri©© 0*5® m depois ê rnmmM «m 50 s& Sm mm 'mlmÊm «atesada Sm MfcaaSmaat© Sm aédio, âs fase© ©rgfygieas aressadas s®s «eess ssfe£© saa&fat© d© sódio/ carvão mitv$âm9 tiMmãm e O psoâmi© t®«t© (4%5ê} & .«BistsXiss&o ss-.?5 iA de etssel,* aenflii^y>tog * 2¾¾ de tóntais «tiis&ss (551® 3» vsXís* teórico, Ise»· tos âe sál)* ** .ÊOSlijtóJIÉIis * X@B*XXS% {etoa&}* « 0 produto de psrt&ia peâs sa® preparado mm® as segtâef ·*

Heiilósier âõ <fei&o ãito®*ca&boztlico 00,Og (0,503 meles) Sm (7* SetâsâSisiâe s IÂ~ rnt J* As* Ckeax* Soç* 3Âft2B6 {1934)} sã© dissolvidos eta SOQ mi €0 :r.c» taaoi s&solufcs o misturai©© ®m 94 *& 5#4 m (θ*5®6 moles) deusa &a* IttçSb Sm jaetliafce d© ©éâie* 1 seX^gão. ®tam $ ©esposada s seca em «&· ouo* /Lo predat© ©teeato, ©risiaXia© i@90ã} €QÔ sã âe acetosa, & smpms^® S arrefeçiia &©% âgltagã© atê 0¾ 0 iAsiuraâ.% S» so i?©ss 0013 BôçO^ (X*03X soles) d© m&feret© êé earloia©» âgiia-» -NB© aisâa teeste 30 slsatos m im®&g®fàe& mMmte* ãe fesae, fme se*» 0t£Lia assa solarão élam* â ©sia scslagão tóioioa^a-SQ @5»% (õ,Ô5S ao»» los) tv- ioâet© âo astilo, saia tsiies poSfS©* âglta-s® t# siimtoc‘s s 40% # depois iaistaar©-se & 8*&&φβ seaeeioasl ee® 15t% âô aâlite âe aã3i© e esaposs-SQ* 0 3r@sÍÍG» i sepssMâ© mtm T00 tíl â© itma solχφ® saturada d© sulfito de sódio © f00 isl de ete®» e a fase aouosa 4 e::*· '· tsafSa alufe Saas ireaes* ©aá& «ae eôm 300 s& â© Sta* As fases ejsgjãáai·» ees a?iSKal4as e§© lavadas asa vea m 4GO s& 4# ágoa, seeas sete© sial» fato do Bçãí*}/itsa®fêfo m&wtito © 0m&&mâ8t&g*& %3?mio (2.16 »%) 4 SissolviSe* a teaper&Ma amMrnie* m 5*50 ml é» Ste* aase^opíHee* aistusaâo eea metâa aetivaâo* fiSteaie · SeisaSe pMlsiM a tm iempesataea 4o ** 2G%» © proâats # espassdo yose sucção, Sigesid© p«e àaas veeee* eeâa wa eess 50· ml áe SM S^op^opiliéo am>£e©Mo eos gel©· ο εοοο Sacaste isrSs fcsssas a 25%$£síks3r*

si ** 10pf% âe osisfeis S© ms mm (i2^l 4a treta1 toósico)g » 42-431¾ CSfces *

Eleiiillstor S© áoiôo 5-âas»?ia»5»(2^ai?io2iail*motllo^)*2*»tiofoKis«*eas?«»· feeaíliaos ~ - - 215 ml (0*5?8 aeles) Se 2*5 em s^Li3s§& i© m a-toa&ô sio assofocitee, &©& agfóâglSa* stl ·* 00% ©* tatô «a pe&Ceáe Se toapo . àe 2$ aimsfcoa* si© itá.&imúãm &m 3©0 mt &@ a&selmto*

Bepels diâeoXvesHM 22*2$ êe^aãetoaitsllo sea% en 103 sl do tat^aíiidsôl^saad atsseimtQ* goielates paa?& a solmgS© ào ti# Se f ô2?a& cp© a tempemttEm alfo suba aoima S© «* 15¾ (5§ mímtto©)* ágita»0e postea&ormonte tosaste 45 mimtea a «·» S00* Sopess 133**fe (0*55^ meios) Se metilJhioE· 0»(2-<pÍS©IfciÍl^m:atil)-^ €0 ifoiâ© Sitio» •»ca^€acílÍeo# áissoludftss em 3©Õ mi Sé tetmhiS^éfíisejio ábscâuio* a» rsofecidos* ees asitaj^b* ai© ** 30% % elstiaíeâes* ama posglb eoj. 84*9$ (0*555 moles) Se e®$&Sste Se Ibli© Tm®s«$èiee Sisoolriâes ©a 250 ml Se tostaMâ^oJte?aae ateelufe#* êefossna ·%*».© m tempeje&toa siolbe gasa 5°C* Em seguida* a mistega 2?eacoiesaal 4 sçpeeiâa 0¾¾ a?ofltí35o te* saatss 150 mim&es e Sepeis ww&mêm» 0 proâxito ^mté elieso 4 mxm^ tido oatso 500 ml 4© selt2§So miiamâa 4« eaã&a&&%0 Se ôSSie e 000 isX âc cls5?eto Se metiime* â tsm Se «â<wet© Se atetileao I «tdteíSa g©5? tale veaesf Se õââa ires mm ml Se Seiêe ele^íâaíi.eo 0^5 a?· soca souss ssú.fato S® slâi^essifo· mlfs&mài* « aimfesiSa atl 0%* Qerâ 12 ~ e .

ôaçSo* ú produto fiaal ê $&Μ£$£$βi« eoa áolie olorffeieo sscfè £eaea& g&eosa.* corno «a e&cel&eeta* S sép&mat© s&efgo * levado $eè Suas was®s* de cada vos ©oa ISO al de doreto d# astilea© feio (75$%)* 0 olorídrato | suspenso tu §80 d de acetato it «tilo e cata?aaâo duas •vosos com 50© ml $» acetato de ©tii®*- km fmm <&$ekmm Bmeiitas eSo ecoa® esfee aalfaio te- ediio/eareie aciivad% filfastâes ® evagMM&da®· 0 sssáto (57*2g) © mee^stoMsate s $S£U* õ® 250 ml &e sia-aotj caa enpsego de oo»»S& aetfeaie* s^âteBlgs « 4®*% de estatais mm%mÊí®~mmzm%®âm {?$% te valos- teé* sieo)* -

SsafoLã&JmMm ** 245-145¾ C&fè» SiisoprspíHee}* ácido 5^(2^uiao3.iáii»metilosl. asei! )*&* •tiofoeo-eaaftosílieos * 58#©e (0f085 seles) í# metil^lsiem te ácido 5*C^t^ôllail**sstilosi)» ~5*(l *Zego dissolvidos m 55© ml â® setsisol e miatesto «em ceajca de 2.00 ml âè uaa soluce sêáiea 2a* A sdetma meaeeioasa ê aquecida mm agitado e búú sôHoxõ dosaste f lu&as* & sela^Se xeaee£o»& ê ®«ôeats*sda &&© 2C*5 de sea velame e dilafSa com 500 ml 4» <%aa* á fas© apsosa ê e^tsa-£da gem <pais*o vsse® com ara total á© 500 «ã de étear*. te «gitaçgo a-» sxofee©·®© a fase ail 0% o eal⣣ie&«e© com áetó# clerldsice a ©j^i* ô predui® assim obtido ê sopesado fos? meie de easfSb# digosi*» cio pem doas veso®* mm 5ô aât de 4tar «ascofseld© oea gole te eaâa ires o © geeo a © a pmesslle d® t ©bar* ^S2â£EaM§ - 25tfg d® ssletaie âass-eie*aeagtaafeeâes (fG®5 de vales? ieórieo} :©ato.d©,_;£asf&s m Ml**X©g% (mm dee«®pi^3,§§b)*

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SiSti^ãàS8 ** lô»5e 4& estatais faoetass (58$ âo vstos? is&tso)* ffioato % ftysfeg ** 1X5*5*314*5% (é%&# diisopropxiioos âsempesí^Êh)*

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