PT94854B

PT94854B - Processo para extraccao por fluido supercritico e gas quase critico de solventes organicos de artigos enformados

Info

Publication number: PT94854B
Application number: PT94854A
Authority: PT
Inventors: Lawrence B Heit; James M Clevenger
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-07-31
Filing date: 1990-07-30
Publication date: 1997-04-30
Also published as: DD296612A5; CA2022104C; IE66517B1; EP0412053A3; JPH0365235A; AU5997590A; EP0412053B1; ATE122248T1; CA2022104A1; EP0412053A2; ES2071804T3; PT94854A; US5287632A; DK0412053T3; IE902753A1; AU637386B2; JP3195339B2; DE69019257T2; DE69019257D1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 9 4.8 5

REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG., suiça, industrial, coe sece em Klybeckstrasse 141 , CH-4002 Basel, Suiça

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA EXTEACÇÃO POR FLUIDO SUFEECEIIICC Ξ GAS QUASE CRITICO DE SOLVENTES ORGÂNICOS CE ARTIGOS ENFORMADOS’’

INVENTORES: Lawrence B. Heit e James M. Clevenger

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos, 31 de Julho de 1 989, No.388,095 in°i MOD 113 RF 1673?

PI. %S^J-t

CIBA-GEIGY AG.

PROCESSO PARA EXTRACçKO POR FLUIDO SUPERCRÍTICO E GAS DUASE CRÍTICO DE SOLVENTES ORGÂNICOS DE ARTIGOS ENFORMADOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a processo de remoção de solventes orgânicos residuais a. partir de artigos que se formam por compressão, tais como comprimidos. É caracterizado por compreender a sujeição do artigo que se forma por compressão que tem solvente orgânico a um fluido supercrítico ou a um gás quase crítico, por meio da qual o solvente residual é transferido do artigo sólido que tem o solvente para o fluido supercrítico ou para o gás quase crítico, e a separação do artigo que se forma por compressão esvaziado do solvente residual dD fluido supercrítico ou gás quase crítico enriquecido de solvente.

L a π) ρ ο d ρ I η ν en t ο □ invento refere-se a um processo para a extracção de solvente residual a partir de artigos que se formam por compressão tais como comprimidos. D processo consiste na exposição dos artigos que se formam por compressão a uma fase inerte de um fluido sob condições supercríticas ou a uma fase inerte de um gás sob condições quase críticas. 0 solvente é transferida do artigo que se forma por compressão para a fase inerte.

Fundamento do Invento

São conhecidos muitos processos para a remoção de solventes de massas a granel. A secagem por ar é muitas vezes insatisfatória por várias razões. Quando passa ar seco pobre em solvente sobre uma área rica em solvente, evapora-se uma fracção do solvente quando se estabelece o equilíbrio. Quando o ar enriquecido em solvente é removido (por corrente de ar normal ou doutra maneira), ele é substituído por mais ar pobre em solvente e mais solvente passa para o ar. 0 processo continua até se alcançar o equilíbrio e todo ou a maior parte do solvente ser removido.

Sob certas condições (i„ e. alta volatilidade do solvente, afinidade solvente / substrato mínima, razões de difusão altas, etc.) um tal processo pode realizar-se rapidamente em minutos, enquanto noutros casos esta perda de solvente é inibida devido è baixa volatilidade do solvente, à forte ligação solvente / substrato ou a razões de difusão baixas. Em muitos a razão de evaporação é inaceitavelmente baixa

São conhecidos muitos melhoramentos e processos alternativos. F’or exemplo, aplica-se calor para acelerar a razão de evaporação, são aplicadas reduções de pressão assim como as suas combinações. A troca de solvente líquido (lixiviação) é também utilizada.

Neste processo, o material sólido que contém o solvente residual é exposto a outro líquido que tem menor solubilidade para o material sólido a partir do qual o solvente residual deve ser removido, mas uma maior solubilidade para o solvente residual. 0 solvente residual é então transferido do material sólido para o outro líquido e o líquido enriquecida em solvente é em seguida separado do material sólido.

A remoção do solvente pode ser extramente difícil a partir de um artigo que se forma por compressão tal como um comprimido revestida au não revestido. A remoção a partir de comprimidos revestidos requer a evaporação completa, a partir do filme de revestimento e do núcleo do comprimido revestido.

A crescente exigência de conteúdos extremamente baixos de solvente nas formas de dosagem farmacológicas, tais como comprimidos revestidos, pode ter como consequência que nenhum dos anteriores processos de remoção de solvente convencionais seja satisfatório„

A extracção de solventes residuais por exposição do artigo que deve ficar isento de solvente a uma fase inerte de um fluido sob condições supercríticas ou a uma fase inerte de um gás sob condições quase críticas é outro processo conhecido que tem sido aplicado a sólidos, tais como massas a granel. Especial mente na indústria alimentar, este método tem sido aplicada para remover a cafeína dc café verde ou a nicotina e misturas líquidas do tabaco. Este método é aplicável sempre que as qualidades estéticas associadas com o artiqo isento de solvente, tais como forma, cor, características da superfície ou aparência física têm pouco interesse.

NSo tem sido tentado no passado expor artigos sólidos tais como comprimidos que se formam por compressão, que contenham também solventes residuais, a fluidos sob condiçSes supercríticas ou qases sob condiçSes quase críticas.

Objectivos do Invento έ um objectivo do invento proporcionar um processo melhorado para remover o solvente residual de um artiqo formado por compressão, tal como granulados ou comprimidos revestidos ou não revestidos, sem alterar ou deteriorar significativamente a aparência e/ou estabi1 idade desse artiqo sólido bem como as suas propriedades farmacológicas tais como razões de libertação.

é um objectivo adicional do invento recuperar qualquer solvente residual do artiqo sólido.

Sumário do Invento presente invento refere-se a um processo para a extracção de solvente residual a partir de um artigo sólido que consiste na exposição desse artigo sólido a uma fase inerte de um fluido sob condiçSes su.percríticas ou de um gás sob condiçSes quase críticas, na transferência de uma porção do solvente residual do artiqo sólido piara a fase inerte do fluido ou gás e na remoção, a partir da fase inerte enriquecida com d solvente, do artigo sólido esvaziado do solvente, processo esse caracterizado por o solvente residual ser extractado do artigo que se forma por compressão.

Descrição Detalhada do Invento □ termo solvente residual define a água ou os solventes orgânicos que estão presentes, como contaminantes em artigos sólidos tais como comprimidos revestidos ou não, revestidos, devido á presença destes solventes num passo percursor tal como a preparação de revestimentos ou granulados húmidos a partir de líquidos orgânicos. Devida à sua toxicidade, a presença de solventes orgânicos residuais, tais como metanol ou cloretD de metileno, é especialmente indesejável.

termo artigo sólido define artigos formados por compressão a. partir dos quais o solvente residual é extractado. 0 termo inclui preferivelmente: comprimidos revestidos du não revestidos, grânulos ou peletes ou. supositórios. São preferidos cs artigos que se formam por compressão anteriormente mencionados que se podem obter de acorda com métodos farmacológicos padrão tais como comprimidos a partir da assim chamada granulação húmida. São especialmente preferidos os comprimidos revestidos, especialmente os conhecidos na técnica sob a designação de sistema osmótico oral.

Mais preferivelmente, o artigo formado por compressão é um comprimido revestido por um filme. 0 tipo mais preferido de um tal comprimido é um comprimido revestida por um filme do tipo TM conhecido por formas de dosagem osmóticas orais (OROS Alza) várias destas formas de dosagem são descritas nas MemóriasDescritivas das Patentes dos E.U.A. 4 326 525, 4 439 Í95,

455 143 e 3 916 S99, etc.. Algumas destas formas de dosagem estão disponíveis comercialmente.

Preferivelmente, α filme de revestimento nos comprimidos revestidos é escolhido de entre ésteres e éteres de celulose tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropi1celulose, hidroxipropi1—metilcelulose, acetatos de celulose que incluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropi1-metilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, pc-1 .ieti leno-g 1 icol , ftalato de acetato de polivinilo, sacarose, cera de carnaúba, cera microcristalina, copolímeros de éster acrílico e/ou metacrílico e ácido acrílico e/ou metacrílico, outros polímeros e copolímeros vinílicos tais como polivinilpirrolidona, com ou sem agentes de plasticização tipicamente escolhidos de entre óleo de castor, monog1icerídeos diaceti1ados, ftalato de uietilo, glicerina, monog1icerídeas mono e diacetilados, polietileno-glicol, propileno-g1icol, e triacetina, ésteres de citrato, ésteres de ftalato, óleo mineral e óleos vegetais e outros com ou sem agentes corantes, e mais preferivelmente éteres de celulose, acetatos de celulose, polímeros de vinilo, ésteres acrílicos e copolímeros, poliglicois, com ou sem agentes corantes, e mais preferivelmente éteres de celulose, acetatos de celulose, poliglicóis, ésteres acrílicos e copolímeros com ou sem agentes corantes.

Estes, agentes de revestimento são aplicados aos núcleos dos comprimidos a partir de soluçoes orgânicas de acordo com métodos conhecidos na. tecnologia farmacêutica, e. g. numa cama de fluidos ou num recipiente de spray.

Uma fase inerte de um fluido sob condiçSes supercríticas contém um componente puro ou misturas de componentes acima das suas temperatura critica e pressão crítica. Para uma componente pura há uma temperatura específica acima da qual a aplicação da pressão não produzirá uma fase condensada (líquida ou

sólida). Esta temperatura define a temperatura crítica para este componente.

A pressão à temperatura critica que produz em primeiro lugar uma fase condensada é referida como pressão crítica. A temperatura crítica e a. pressão crítica definem o ponto crítico. Enquanto o ponto crítico é único para cada componente pura, o ponto crítico de uma mistura depende da composição da mistura e varia com a fracção molar de cada componente.

Ds fluidos sob condiçSes supercríticas exibem propriedades semelhantes quer às dos líquidos quer às dos gases. Por exemplo, os fluidos chamados supereríticos tem densidades e potência de solvatação semelhantes em grandeza às observadas em líquidos enquanto mostram razSes de difusão associadas com gases.

Outra propriedade associada com os fluidos supereríticos é que pequenas mudanças na temperatura e/ou pressão tem como resultado mudanças consideráveis nas propriedades tais como densidade ou potencial de solvatação. Estas propriedades variam por variação da temperatura e/ou da pressão.

Uma fase inerte de um gás sob condiçSes quase críticas contém um gás ou uma mistura de gases em que a temperatura é, tipicamente, ligeiramente superior à temperatura crítica mas a pressão é ligeiramente inferior à pressão crítica ou em que a temperatura é ligeiramente inferior à temperatura critica e a pressão é ligeiramente inferior à pressão de liquefacção a essa temperatura

Um fluido chamado supercrítico, ou um gás quase crítico, adequado é inerte para o artigo sólido a partir do qual o solvente é removido. 0 fluido ou gás é tipicamente inerte para o agente aetivo presente no artigo sólido e também inerte para os materiais aditivos e agentes de suporte quando nele contido. é obrigatório que nenhuma reacção química significativa ocorra com qualquer dos ingredientes do artigo sólido. A aparência física tal como forma, dureza, friabilidade ou cor é preservada durante o processo.

Um fluido chamado supererítico, ou um gás quase crítico, adequado é todo o líquida ou gás que pode ser sujeita a uma elevação de temperatura b/du pressão acima ou próximo do seu ponto crítico sem decomposição, temperatura e pressão estas que não afectarão de modo adverso ou decomporão o artigo sólido. Ds fluidos supereríticos típicos, e os gases quase críticos, com as suas temperaturas e pressões limitados, aos sequintes:

críticas, incluem, mas não estão ct ) (45,ó *C; 37,7 atm), árgon (-122,3 °C; 43 atm), dióxido de carbono (31 *C; 72,9 atm), deutério (-234,8 *C; 16,4 atm), hélio (--267,9 *C; 2,26 atm), hidrogénio (-239,9 °C; 12,3atm), crípton (-63,3 '^:'C; 54,3 atm), néon (—223,7 °C;

:6,8 atm), azoto (-147 '^:‘C;

atm), óxido nitroso

71,7 atm) e xénon (16,6 *C; 58 atm);

b> clorodifluorometano (96 °C;

(44,6 °C; 53 at/n), metano bromotrifluorometano (67 °C; 50,:

48,5 atm), (-82,1 *C;

fluorometani 45,8 atm >,

/ oo o=7 or- \ H ijJ		TO o ·_'<_> -C_	atm), dic
39,6	atm)	J	CF₄	(-45,7 *C;
61,6	atm)		et eno	í9,9 °C; SO
49,6	atm)	«1	etano	(32,2 *C; 43
52,6	atm)		propadieno (120 ^,:'C
52,3	atm)		propai	no (96,3 ''C

atm), clorotrifluorometani •odifluorometano (111,5 C : L , 4 atm), etino (35,5 ^,;,C atm)fluoroetano (102,16 °Ci atm), éter metílico <1.27 °C 13,6 atm), propino (127,8 °C: 42 atm), n-buteno (146 °C n-buteno

39,7 atm), i-butano (135 *C; 36 atm) e perfluaro-n-butano (113,2 °C; 23 atm).

Destes gases ou líquidos, são preferidos os que têm uma temperatura crítica abaixo de 15Θ °C, conquanto sejam mais preferidos os que tem uma temperatura crítica abaixo de 10Θ °C. S3o altamente preferidos o CO^,, á.rgort, hélio, néon, óxido nitroso, azoto e metano; mais altamente preferidos são o óxido nitroso e CQ^; o mais altamente preferido é o CD^.

□ gás quase crítico é adequadamente um gás dentro da gama de SO X da e para baixo da temperatura crítica, preferivelmente pelo menos 85 X, mais preferivelmente pelD menos 90 X e ainda mais preferivelmente pelo menos 95 X da temperatura crítica e maior do que 90 X até menos do que 100 X da sua pressão de liquefacção àquela temperatura ou uma temperatura que é ou que excede a temperatura crítica e a uma pressão que é de cerca de 30 X da e para baixo da pressão crítica, preferivelmente pelo menos 35 X, mais preferive preferivelmente pelo menos propósitos deste parágrafo, vin) menos do que em -'C, temperatura crítica de 31

1mente pelo menos 90 X e 95 X da pressão crítica a temperatura é expressa de maneira que para o C0 '^:'C, 80 X da temperatura ainda mais . Para os em K (kelcom uma crítica é

z. Τ v

Um vantajoso conjunto de condições para utilização de C0_r, no presente invento é desde 20 ^,;,C até 65 °C, mais preferivelmente desde cerca de 25 *C até 65 ^,:'C e 40 até 1000 bar, preferij velmente cerca de 40 até 350 bar. 0 intervalo de tempo para o qual o artigo sólido formado por compressão deveria ser exposto ao meio de extracção depende do solvente a ser extractado, dos eventuais revestimentos dos comprimidos que devem ser permeados e do meio de extracção utilizado.

As condições de extracção podem ser mantidas durante um período de tempo desde menos de 10 minutos até mais de 24 horas para se assegurar a remoção do solvente. Contudo, as condições de extracção são mantidas de preferência desde cerca de 15 minutos até cerca de 16 horas, mais preferivelmente desde cerca de 30 minutos até cerca de 12 horas e ainda mais preferivelmente desde cerca de 4 horas até cerca de 8 horas.

do que 1 mmHg hidrato de amileno,

Os solventes preferidos pelo invento, que são extractáveis a partir de artigos sólidos formados por compressão, incluem: água e compostos orgânicos com uma. pressão de vapor maior a 20 ^OC; são mais preferidos a acetona, etanol, benzoato de benzilo, álcool butílico, tetracloreto de carbono, clorofórmio, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerina, álcool isopropi1ico, álcool metílico, cloreto de metileno, meti1-isobutilcetona, óleo mineral, óleo de amendoim, polieti1eno-g1icol, polipropi1eno-g1icol, propileno-glicol, óleo de sésamo; os mais preferidas são álcool metílico, cloreto de metileno, acetona e áqua.

solvente residual que resta após o tratamento pelo presente invento é significativamente menos do que o que estava presente antes deste tratamento, pelo menos inferior a 50 7., preferivelmente inferior a 30 ainda mais preferivelmente menos do que 20 7. e sendo o que mais se prefere 7 7. do conteúdo do solvente residual anterior a este tratamento.

conteúdo de solvente do artigo sólido formado por compressão é reduzido para gamas desde cerca de 1,0 7. até 0,0001 7, especia.lmen te 0,01 7. até 0,001 7. do peso do artigo. Este conteúdo de solvente extremamente baixo obtido pelo método de acordo com o presente invento excede as exigências para a produção farmacêutica, como está expresso pelo padronizada Gaod tlsnuíacturing Practise (GMP) .

maneira a. recuperar o solvente mera redução da pressão para

Se desejado, o assim chamado fluido supercrítico ou um gás quase crítico enriquecido em solvente pode ser separado do artigo formado por compressão de proveniente dele. Tipicamente, a valores abaixo do ponto crítico é tudo o que é necessário, não obstante qualquer método conhecido na técnica para a separação de um composto a. partir de um fluido supercrítico ou de um gás quase crítico poder ser empregue.

invento refere-se especialmente a um processo para a extracção de um solvente residual orgânico a partir de um artigo sólido, que consiste na exposição desse artigo sólido a uma fase sob condições uma porção do inerte e na solvente orgânico remoção a partir inerte de dióxido de carbono ou óxido nitroso críticas ou quase críticas, na transferência de do artigo sólido para a fase da fase inerte enriquecida com o solvente orgânico do artigo sólido vazio de solvente, processo esse caracterizado por o solvente orgânico ser extractado de comprimidos revestidos.

) Esta preferida variante de processo é realizada de acordo com os encorporamentos preferidos anteriormente mencionados .

□ invento será mais claramente compreendido no contexto dos seguintes Exemplos que servem apenas para exemplificar e não para limitar o invento.

Exemplo 1 pó e 5,4 kg de conjuntamente misturados, A com 17,8 kg de uma solução

108,6 kg de fumarato de metoprolol em hidroxipropi1-metiloelulose são mistura é em seguida granulada

7./35 7. numa base ponderai [peso/peso (p/p)3 de etanol anidro SD 3A e água na qual foram dissolvidos 5,4 kg de povidona. A granulação húmida é em seguida regranulada com 9,7 kg de uma solução 65/35 (p/p) de etanol anidro SD 3A e água, sendo depois remoída. Os granulados húmidos são secos durante aproximadamente 16 horas a 4Θ °C. Os grânulos secos são em seguida moídos e misturados com 3,4 kg de estearato de magnésio. A mistura é seguida, sob pressão, transformada em núcleos de comprimidos 43Θ mg.

em de é aplicado um revestimento de hidroxipropi1-meti Iceiulose de 5 mg por comprimido aos núcleos dos comprimidos, pulverizando uma mistura 63/37 (p/p) de cloreto de metileno e metanol que contém 2,5 7. numa base ponderai de hidroxipropi1-metilcelulose. 40 mg por comprimido de laminado, que contém 85 7. de acetato de celulose, 11 7. de hidroxipropi1-me ti Icelulose e sendo o restante poieti1eno-g1icol, é em seguida aplicado de modo semelhante, utilizando uma mistura solvente 80/20 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. As operações de revestimento são realizadas ê

Coater (cama de fluidos). Os comprimidos nuin Glatt Wurster revestidos são em para resultar um furo de seguida perfurados cerca, de 0,3 mm de diâmetro pondo em contacto o núcleo interior do comprimido com a atmosfera exterior.

Como resultado da operação de revestimento por spray, os comprimidos revestidos contêm cerca de 0,4 7. de cloreto de ,meti leno e 0,16 7, de metanol numa base ponderai . Os comprimidos são em seguida expostos a C0_r, a 111 bar e a 60°C durante 8 horas.

conteúdo em solvente dos comprimidos revestidos pelo filme após a extracção é de cerca de ©,©05 7. de cloreto de metileno e ©,©1 7. de metanol numa, base ponderai .

D aparelho experimental utilizado é um Milton Roy Supercrítical Extraction Screener que consiste essencialmente de: uma bomba de pistão de alta pressão de 160 ml por hora, um vaso de extracção de alimentação pelo fundo de 25© ml com controlador de temperatura e cornija de aquecimento, dois vasos de redução de pressão (não essencial para esta aplicação) e um dispositivo de neve carbónica. Válvulas várias e válvulas e reguladores de pressão são também necessários para manter a pressão de extracção desejada. A análisa do conteúdo de solvente é realizada por cromatograf ia. de gás.

Exemplo 2

Utilizando essencialmentExemplo 1 para produzir núcleos 107,7 kg de fumarato de metoprolol solução 65/35 numa base ponderai anidro SD 3A e água. Depois dos misturam-se 3,3 kg de estearato de mistura é em seguida sujeita a núcleos de comprimidos de Í9© mg.

o mesmo método descrito no de comprimidos, granulam-se com 12,6 kg de povidona numa [peso/peso (p/p)l de etanol passos de moedura e secaqem, magnésio com os grânulos e a compressão e transformada em

Utilizando essencialmente o mesmo método descrito no Exemplo 1 para revestir os núcleos de comprimidos (com a excepção de que apenas foi aplicado um revestimento), são aplicados 21 mg por comprimido de laminado que contêm 94 7. de acetato de celulose, 9 7. de uma mistura solvente 90/20 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. Os comprimidos revestidos são em seguida perfurados para resultar um furo de cerca de 0,3 mm de diâmetro pondo em contacto o núcleo interior do comprimido com a atmosfera exterior .

Como resultado da. operação de revestimento por spray, os comprimidos revestidos contêm cerca de 0,76 7. de cloreto de metileno e 0,44 7 de metanol numa base ponderai. Ds comprimidos são em seguida expostos a CO^, a 208 bar e a 50°C durante 4,5 horas num Milton Roy Supercritical Extraction Screener. 0 conteúdo em solvente dos comprimidos revestidos pelo filme, após a extracção, é de cerca de 0,095 7 de cloreto de metileno e 0,11 7 de metanol numa, base ponderai .

Exemplo 5

Utilizando comprimidos revestidos por filme preparados da mesma maneira gue no Exemplo 2, o conteúdo de cloreto de metileno e de metanol foi reduzido desde aproximadamente 0,23 7, e 0,10 7. numa base ponderai, respectivamente, para aproximadamente 0,06 7 de cloreto de metileno e 0,05 7 de metanol numa base ponderai, expondo os comprimidos a CO,-, a 49 bar e a 21 °C durante 8 horas num Milton Roy Supercritical Ext.raction Screener,

Exemplo 4

36,0 kg de hidrobrometo de dextrometorfano, 6,3 kg de hidroxipropil-meti lcelu.lose, 89,1 kg de manitol e 1,35 kg de ácido esteárico são conjuntamente misturados. A mistura é em seguida granulada com ca. 16,0 kg de uma solução 55 7/50 7 numa base ponderai [peso/peso (p/p)l de etanol anidro SD 3A e água na qual foram dissolvidos 0,036 kg de FD&C Red#3. A húmida é em seguida moída utilizando uma máquina de

Fitzpatrick. Os grânulos húmidos são secos durante aproximadamente 16 horas a 40 -’C „ Os grânulos secos são em seguida moídos e granulação trituração misturados com 0,9 kg de estearato de magnésio e 1,35 kg de ácido esteárico. A mistura é em seguida, sob pressão, transformada em núcleos de comprimidos de 75 mg.

é aplicado aos núcleos dos comprimidos um revestimento de 7,2 mg por comprimido constituída par 82 7. de acetato de celulose e 18 7, de polietileno-glicol pulverizando uma mistura 63/73 <p/p) de cloreto de metileno e etanol que contém, numa base ponderai, 3 % de sólidos dissolvidos, é em seguida aplicado de modo semelhante, com 12,5 mg por comprimido, um laminado que contém 80 7. de hidrobrometo de dextrometorfano e 20 % de hidroxipropi1-metilcelulose utilizando uma mistura solvente 63/37 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. Um terceiro laminado (2,2 mg por comprimido) que contém 73 7. de hidroxiprapil-metilcelulose e 27 7. de agente de coloração é em seguida aplicado de modo semelhante utilizando uma mistura solvente 63/37 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. As operaçSes de revestimento são realizadas porção dos num Slatt Wurster Coater'^- (cama de fluidos). Uma comprimidos revestidos é em seguida perfurada para resultar, em cada um deles, um furo de cerca de 0,3 mm de diâmetro pondo em contacto o núcleo interior do comprimida com a atmosfera exterior .

Como resultado da operação de revestimento por spray, os comprimidos revestidos contêm cerca de 0,24 7. de cloreto de metileno e 0,08 7. de metanol numa base ponderai. Não só comprimidos perfurados mas também os não perfurados são seguida expostos a C0-? a 111 bar e a 40^,;'C durante 8,0 horas Milton Roy Supere ri tical Extraction Screener. D conteúdo solvente quer dos comprimidos revestidos pelo filme quer dos revestidí após a extraeção é menor do que 0,005 7. em cloreto os em num em não de metileno e 0,005 7. em metanol numa base ponderai.

Ε χ em pio

102,9 kg de hidrobrometD de feni1propanolamina e 23,0 kg de hidroxiprapi1~metilcelulose são conjuntameri te misturados. A mistura é em seguida granulada com ca. de 17,8 kg de uma solução 67 X/33 7. numa base ponderai [peso/peso (p/p)l de etanol anidro SD 3A e água. A granulação húmida é em seguida moída utilizando uma máquida de trituração Fitzpatrick. Os grânulos húmidos são secos durante aproximadamente 16 horas a 40 *0. Os grânulos secos são em seguida moídos e misturados com 1,3 kg de ácido esteárico. A mistura é em seguida, sob pressão, transformada em núcleos de comprimidos de 80 mg.

Aos núcleos dos comprimidos é aplicado um revestimento de 6,5 mg por comprimido constituído por 90 7. de acetato de celulose e 10 ’Z de hidroxipropil-metilcelulose pulverizando uma mistu.ra 63/73 (p/p> de cloreto de metileno e etanol que contém 3 7-, numa base ponderai, de sólidos dissolvidos. é em seguida aplicado de modo semelhante, com 12,5 mg por comprimido,um laminado que contém 80 % de hidrobrometo de feni1propanolamina e 20 7. de hidroxipropil-metilcelulose utilizando uma mistura solvente 63/37 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. Um terceiro laminado (2,3 mg por comprimido) que contém 70 7. de hidroxipropi1-metilcelulose e 30 7. de agente de coloração é em seguida aplicado de modo semelhante utilizando uma mistura solvente 63/37 (p/p) de cloreto de metileno e metanol. As operaçSes de revestimento são realizadas num Glatt Wurster Coater (cama de fluidos). Uma porção dos comprimidos revestidos é em seguida perfurada para resultar, em cada um deles, um furo de cerca de 0,3 mm de diâmetro pondo em contacto o núcleo interior do comprimido com a atmosfera exterior.

Como resultado da operação de revestimento por spray, os comprimidos revestidos perfurados contém cerca de 0,65 7 de cloreto de metileno e 0,61 7 de metanol numa base ponderai e os comprimidos revestidos não perfurados contêm cerca de 0,74 7 de cloreto de metileno e 0,71 7 de metanol numa base ponderai. Quer os comprimidos perfurados quer os não perfurados são em seguida expostos a NO.-, a 111 bar e a 40°C durante 8,0 horas num Milton Roy Supercritical Extraction Screener. 0 conteúdo em cloreto de metileno não só dos comprimidos revestidos pelo filme mas também dos não revestidos após a extracção é menor do que 0,01 7 em cloreto de metileno numa base ponderai. 0 conteúdo em metanol não só dos comprimidos revestidos pelo filme mas também dos não revestidos após a extracção é reduzido para aproximadamente 0,28 7 e 0,30 7 numa base ponderai, respectivamente.

Exemplo 6

Utilizando comprimidos revestidos por filme da mesma maneira que no Exemplo 5, o conteúdo dos revestidos e perfurados contêm cerca de 0,55 7 de metileno e 0,52 7 de metanol numa base ponderai e os preparados comprimidos cloreto de comprimidos revestidos não perfurados contêm cerca de 0,62 7 de cloretD

Não de os em num em so metileno e 0,59 7 de metanol numa base ponderai, comprimidos perfurados mas também ds não perfurados sãD seguida expostos a CO-, a 111 bar a 50°C durante 8,0 horas Milton Roy Supercritical Extraction Screener. 0 conteúdo solvente não só dos comprimidos revestidos pelo filme e perfurados mas também dos comprimidos revestidos pelo filme não perfurados após a extracção é reduzido para aproximadamente 0,01 7 de cloreto de metileno e 0,18 7 de metanol numa base ponderai.

Claims

REIVINDICAÇÕES lé. - Processo para a extracção de solvente residual a partir de um artigo sólido que consiste na exposição desse artigo sólido a uma fase inerte de um fluido sob condições supercríticas ou a um gás sob condições quase críticas, na transf erêrtcia de uma porção do solvente residual do artigo sólido para a fase inerte do fluido ou gás e na remoção da fase inerte enriquecida com o solvente do artigo sólido esvaziado do solvente, caracterizado por o solvente residual ser extractado do artigo que se forma por compressão.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente residual ser extractado de comprimidos revestidos ou não revestidos.
3ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvente residual ser extractado de comprimidos revestidos por uma película.
4é. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por α solvente residual ser extractado de sistemas osmóticos orais.
5ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente residual ser extractado de sistemas osmóticos orais que contêm fumarato de metoprolol, hidrobrometD de dextrometorfano ou hidrocloreto de feni1propanolamina.

óé. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por serem extractados solventes orgânicos.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação ó, caracterizado por serem extractados cloreto de metileno e/ou metanol.

Qâ. - Processo para a extracção de solvente residual orgânico a partir de um artigo sólido que consiste na exposição desse artigo sólido a uma fase inerte de dióxido de carbono ou óxido nitroso sob condições quase críticas, na transferência de uma porção do solvente orgânico do artigo sólido para a fase inerte e da remoção da fase inerte enriquecida com o solvente orgânico do artigo sólido esvaziado de solvente, caracterizado por o solvente orgânico ser extractado de comprimidos revestidos.

9â.

terizado por o revestidos com

Processo de acordo com solvente orgânico ser ésteres de celulose.

a reivindicação 8, caracextractado de comprimidos
10â. - Processo de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizado por o solvente orgânico ser extractado de sistemas osmóticos orais revestidos com ésteres de celulose.

Lisboa, 30 de Julho de 1990