PT94922A - Processo para a preparacao de derivados peptideos - Google Patents

Description

ν Ύ

Ο presente invento refere—se a novos compostos com actividade farmacológica, a processos para a sua preparação* a preparações farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em medicina» A renina é um enzima natural * cujas perturbações relacionadas com o mesmo estão na origem de muitos casos de hipertensão» é libertada no sangue através dos rins e provoca a separação* a partir de uma glicoproteína do sangue* de um deca-peptido conhecido por angiotensina-I* A angiotensina-I em circulação transforma-se na plasma, nos pulmões, nos rins e noutros tecidas, num octapeptido, a angiotensina-II, que faz elevar a pressão sanguínea quer directamente por constricção das artérias, quer indireclamente por estimulação da libertação da aldosterona, uma hormona que retém o sódio, a partir das glândulas supra-renais, o que provoca o aumento do volume do fluído extracelular» 0 último efeito é provocado pela própria angioten-sina-II ou pela angiotensina-III, um produto de clivagem do heptapeptido»

Os inibidores da renina têm sido descritos como sendo úteis para o tratamento da hipertensão»

Descobriu-se agora um grupo de compostos inibidores do enzima renina e que par isso apresentam uma actividade potencial relativamente ao abaixamento da pcesssão sanguínea, o que é muito útil no tratamento da hipertensão» Qs compostas que possuem um mecanismo de funcionamento associado foram também jé descritos coma possuidores de actividade anti-retroviral e os presentes compostos podem por isso apresentar uma utilização potencial no tratamento de doenças provocadas por re troviroses, incluindo as provocadas pelo vírus de imunodeficiência humana ÍVIH-1 e 2) e HTLV I e II» Eles podem também apresentar uma utilização

potencial ηα tratamentó de outras doenças cardiovasculares5 tais como a i tí slí f i o .1. $ π ca caraxaca conciesci vs ^ e a.presentam eteitios benéficos na aprsndi cagem? na memória e na actividads de elevação do estado de espírito» Podem também apresentar uma utilização potencial na tratamento de perturbações CN3s tais como a doença de Alseimer e a depressão» Podem igualmente apresentar um emprega potencial no tratamento da glaucoma» Deste modo5 o presente invento proporciona um composto de fórmula <I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis

/, ECONHCHCONHCHCONHCHCH ( CH- ) | 2 P CH \ A(CH0) R„ ' 2 s 4 rY5 * ( Het Zv-A / Z1 Z2

OH (i: na qual o anel Het tem a sub—fórmula Ca) ou íh)s

\ ·*.

(b) nas quais um ou dois de !?l. . 1 · kt, >, W_j. s W„ á N ou HO C de yn 0- Í 5 «.*1 1 tio estes =.:ln fei. " i e Mj,)e *Y OU UH, s h · al como que se aoxs e os outros são CH» CR. um de 0^5 = Q.., e : % é ~ s os outros dois slo CH a CR tanto 1 L·. DIHtJ estio ausentes e .Jl * 7 a -4 - *? ca os C *' carbono ao qual Z-,. e estio ligados formam um anel hetero- «*J ~ ciclico nlo-aromático de 5 membross ou está ausente e 3* e os átomos de carbono ao qual Σ,, e estio liqados formam um anel helerocíclico nSo aromático de 6 membros5 ou. -j-i "v*1·>, é. * e £-« e os â-cornos de earoono ao qual Z j e 1»— es-tlo r. ? io·· - 4 o 1 o ligados formam um anel heterocíclico nSo aromático de " membros1 E está ausente ou á í Cf-L> ou CH < CH_> . eta que n varia entre 1 e

.Z n b; n-i M 4 5 í<0) _— em que r é θ5 1 ou 2? ou -COO- A é —ϋΟΜΗ—, —NHCO—5 -CH,-; Λ. p é &f 1 ou 2; q é 0 ou 15 rSrãw .i h R„ é hidroqénioe alquilo C»,, ou» quando A é -CH.-,-» hii Ra e R^ slo escolhidos independentemente entre hidrogénio e um su bs t i t u. i n t s p é CH.-.Rq em que R0 é arilo ou heteroarilo facu.ltativamente su bs ti tuidos V >

R, é CHR, ,,R,, em que R..... é hidrogénio ou. meti Ia e R.,, é alquilo Iv? ii ^ ΐ'ύ ^ .ti 1 C, , , cicloalquilo C-, arilo ou heteroarilo facultativa™ 1 ""Ô ‘ %{ €5 * mente substituído,, ou R, , é amino, alcanoilamino , X A / 2-QKopirrQlidinilo? 2-oxopiperidinilo ou alcoxicarbonilamino R_ é CH_R. _ em ous R,_ è alquila C, ,« cicloalquilo _ ou o 2 12 12 ^ 1—o- ó—o f en i 1 d 5 R,, é alquilo C, , „ cicloalquilo C_ um anel heterocíclico saturado ou insaturado ligado através de um átomo de carbono,, hidréxi, alcoxi alcanoilóxi asnino5 alcanoil amino C,5 assino substituído por um ou dois grupas alquilo

C l-6!

ou alouilsulfonilo C !-~:.ríjòκi q alcoKií-aroonixo em que R^ 1--63 Cj^, bsn s í 1 ο κ 1 c ar bon ilo, aminocarboni Io au )H í NHR j -z) 00,-pR ^ ^ hiH '□génio ou alcanoilo O, s a R, e à l—o 14 hidrogénio ou (quando s varia entre 2 e 4 / é um o saturado ou insati .irado ligado através de í? e um átomo de aEoto; e a linha a tracejado representa uma ligação facultativa (quando E está presente).

Quando o anel Het tem a sub-fórmula v-a)

Frequentemente W-,. ou W, é N ou NO, normal mente W_, é N quando E 0 4 · o está liqado a W, é N quando E está liqado a 2-., iJ ã. *" w

Quando o anel Het tem a sub—fórmula <b)

Frequentemente Q, ou Q„ é S« 1 o

Quando s Z.~. esfão ausentesg um de Z^, e Zp. está presente a , Z η e £ar é L), S, : ‘ *t U * C.,_£. ; o terceiro A UI *

Os valores de Z^p e s2d?. quando estiver ligado a E9 este é NP CH ou C (em qui ligaçSo exocíclica facultativa)!! o segundo de Z-SO, SO^j ou NR,, em que R é hidrogénio ou alquila

é 0, 5, SQ0, 1¾ jL. !R, CH? qu C=0, desde que ? um de /.-r s Z-, 3 4 * e um de Z e Z5 5 seja ou C quando o outro é S ou 0 P ou é CH^j CH ? C, N! ou. N quando o outro é S0 ou Jjn c *_? - ^ 4 é S0? S0? ou C= 0 quando u de Z. -r a é W Λ« .j 1 e o out.ro é 0 3 S ou NR s OU £ -j. é CO, Z, *fr a n íí 7 <LJ CHn Exemplos de Σ.,, Z, e -J« * -J pod Eiã ser tL*n l-Sij * »

>· V

De prefertncias, é C05 Σλ é N5 é CH e E está liqado

Quando Z, está ausente;

Qs valores de 2 estiver liqado a 35 —Γ t- r, e 4 Z c;. £ quando um :te é W, CH ou C C em qu :iva> 1 outro d S 5 7 *— -rr 3 tá r. b. *- *r? ? presen- '-3— ê tef -4. G, W ÍJ S0, S0, ou NR 5 em que R i de ? *-n ® ^-et -*- Ύ O Gs S 5 S0 5 de 2„ e Z.T3 um de Z. 7 e Z4? ou S l, ‘4

- i 4-í 4-4 i 4_- .. - - - --4 4- Ϊ W

1 —O

0=0 5 desde que um se j a CH^, CH ou. C quando 0 outra é S ou 0? ou seja CH,5 CH 5 c, NK ou M quando u outro é SG ou 80,; ou Z_j :/Zã seja ../-1 ou5 ou r-í^rr, w—Li quando um de Z_,/Z-, e Z 0 Z„ / Ze. é M ou NR e D O outro ! Ê 0j S 9 N ou IMH *í ,~.i ,· 7 —7 —7 - sl. Cs *? *5 é —NRCGC0N< ou >NC0C0NR-s ου. Ζ.-,/Ζρ. U0 q £-<- . / y é G T 7 /7 ^ *“ λ 5 *-sr» «**> ? *** Λ. *7 im-p são CH e CH,. i *ε. os segui π tes estão excluídos de Z, s Z-- s i) alguns heteroátoroos adjacentes C03 S5 N) excepto M-N? mas não N-N-N 5 -i) 30,/-80 ou 0-S . <m e y sSo Θ--2)§

K v V i i i) G-C-O, S-C-Q, S—L-—S 'i

V V

iv) CO-SO ou CO-SCUi v) dais heteraátasnos <0, S, N) separadas par um £ cosmo C0, menos que um deles seja N; vi) mais da que dois de £„ a Z_ são C0. E >. empl ua d t? L „ ie £_ inciuem entáo > >

S0

I ο Νγ

I r \s^ /

"V ο / Λ Ν t /

NR

χ Ν R \ Ο 9 /Ν Ο S0. /S0on / 2ν

\ Ν R Ο 9 9

r ΧΝ R R /

/ V »

Quando 5*1-, é 'N e os outros 14 sSo CB, CH ou CR, , fre- O â D ’ quentemente I._, é Sr, Z_, é CHos "4

14 CH i-íO g L· £2· é N está liqado

Quando l~ estão presentes carbono liqado ao οκο eKocíclico CC=U). CT v

□cíclicas para Zj ^ irj SQ 5 S0.-J3 azoto ou W—alq ação (C“C) ou um átomo ;-ãD emplos de Z, ,, 2„, Z-,„ Ze Z_ compreendem então

I ’ £ * o» * Hr O

em que X é 0, S? SQ?;, MH5 N-alquilo C1—^ ou

De preferência E está ligada a um átomo de azoto. fc.xempi.os adequados de R e R, na sub-fórmula (a)

-5 D compreendem uisa metade seleccionada entre halogénio, alquila C^? alcóKi Cj_A, ciano, CHO, alquilo substituído por amino substituído facultativamente ou R /R, é um qrtipo MRj-R, , C-O.-JR,-., em

Ho " 3 u u' que Rj_ é hidrogénio, alquilo C, , ou benzilo substituído faculta-

X *"*O tivamente e R.- é hidrogénio ou alquilo C4 .. » CS i—o

Quando um de R_ e R^ é hidrogénio e o outro é um suhstituinte de halogénio, o substituinte está de preferência na posiçla-3 relativamente ao átomo de azoto de anel, quando um de toL a. 14 ^ é N ou NO»

Exemplos adequados de Kc na sub-fórmula (b) compreendem uma metade seleccionada entre alquilo C» ,, amino substituído f acultativamente, cis.no, alquilo C„ , substituído por amino substituído facultativamente ou R_ è CO^R,- em que ê hidroqé-nio, alquilo ou benzi lo substituído f acultativamente»

Exemplos adequados de suhstituintes em qrupos amino facultativamente substituídos em Ra/Rfe/R compreendem então um ou dois grupos selecexortados independentemente a partir de alquila Ct._6 ou alquilo Οχ__6 substituído por carbóxi ou alcoxicarbonilo.

Alternativamente, NRgR6 ou outros Qrupos amino substituídos em Ra/Rb/Rc podem ser pirrolidinilo, piperidinilo, morto- lino ou piperaziniIo$ M—substituídos alquilo ^ ou como um seu W—óxido» por

Tacultativamente &

De preferência um de R e co2h ou ch2mhchpco2h»

Rh é bxcfrogénio e o outr é preferência hidrogénio» > )

Rei ativai mente aos valor 'pC-*CT. j ref er "dncia â seguinte li xs?r*a' tur a u 1. J. Med. Chein» 1988? 1 91P <P ~ 1 5 Ο ~ '-'í/ ? A = -COM! K“) π JL+ * J. Med -.i Chem. 1987? 30 ·.; 1 v v ,-;i Cp *“** .W Vi q = @ 5 A r -NHC 0-) “p· J. Med. Chem. 1987 ? “Ϊ·* «f :~LL·? 701 <P s~* V [l q = @ -COO -) 4. J. Med . Chem. 1987? 31, 1839 Cp = 1? q = 1 ? A = -COM H—) 5. J. Med. Chem. 1987? 50. 1729 e ί- \p — O £· ? q = 1 ? A = S C 0) } r ‘ 6. wo 38/@5050 <P = 0, q = 1 ? A = CH-j ? R„ = ΗΙ 7, EP- -A-172346 Cp ” @5 q - 1 Γ; A “ ca,, R„ = 14 \ A, o a q„ faz-se aqui

Os valores adequados para Rc ‘li5 , quando estes arilo? são fenilo ou naftilo s, quando aqueles sSo heteroarilo? são monociclicos de 5 ou 6 membros ou bicíclicos de 9 ou 1® membross entre os quais se prefere heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros. Além disso? o heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou í@ membros contém de preferencia um? dois ou tr'ês heteroátomos que são seleccionados dentro da classe de oxigénio? azoto e enxofre e que? no caso de serem mais do que um heteroátomoj são iguais ou diferentes. Exemplos de

heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros que "contêm um, doxs ou. três heteroátomos que são seiecctonados dentro da classe ds oxigénio, azoto e enxofre são furilo, tienilo, pirrilo, oxazoli-Ι0.1 tiazolilo, imidazolilo e tiadiazolilo e piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo e triazoliio. Exemplos preferidos destes grupos são furanilo, tienilo, pirrilo e piridilo# especial 2-e 3-furanilo, 2- e 3-pirrilo, 2— e 3-tienilo e 2*"? 3“ s 4-pxrxd.i-lo. Exemplos de heteroarilo bicíclico de 9 ou 1® membros que contêm um, dois ou três heteroátomos que são seiecclanados dentro da classe de oxigénio, azoto e enxofre são benzofuranilo, benzo-tienilo, indolila e indazolila, quinolilo e isoquinolilo e quinazolilo» Exemplos destes grupos, são 2- e 3-*S3©nzofuranilo, 2-e 3-benzotienilo, e 2- e 3-indol.ilo, e 2- e 3-quinolilo e, para

R 11 4-ben z imi dazo1i1o.

Exemplos adequados de grupos ou átomos para substituição facultativa de R,_ como benzi lo e R_ e R. . compreendem um, •sJ 7 11 dois ou três substitu.intes seleccionados independentemente entre alquilo alcóxi halo ítal como flúor, cloro ou bromo), hiriróxi, nitro e ciano.

Exemplos preferidos de são fenilo e naftilo, e exemplos preferidos de como arilo ou. heteroarilo são fenilo, imidazol—4-ilo e -2-ilo, pirazol-i-ilo e 4-metilpirazol~i-ilo,

De preferêncxa, o resíduo de amino ácido que contém

jL é Leu, D-pirazoIilalanina ou His*

As abreviaturas que podem ser aqui utilizadas são as seguintes:

Resíduo de Ainino Ácido

Ab rsvi aturas histidina H1S Τ 1 -n isoleucina iié Leucina Leu 1-naf ti1a1anina MA la norleucina Nls f en i1a1an ina Phs

Os componentes de <3~amino ácido encontram-se na guraçãa-ÍS) (ou na forma-L). COOTl-

De acordo com um aspecto especial, o presente invento proporciona um composta de fórmula íIA) ou camente aceitáveis ;iB seu sal farmaceuti- ΘΓ ( CH2 ) nCO-x-y-nh-chr3 1-choh-.ch2conh ( ch2 ) sr4 : (S) (S) (IA) na qual X é Phej

V R. 1 *'1

R 4

Leu ou His? έ cicloheKilmetilo? é alquilo C. e s ê 0 ou s é 2 a 4 e R,,Λ ê carfaó ou. utn anel heterocíclico s< variávei s remanescentes aturada ou insaturado; sao como definidas pa 0 a a fórmui

R

-t fi-

Os vaiares adequados para os grupos de alquila em R

R e R_ a R a · etilo. nas fórmulas Cl) s (ΣΑ) são metilo, n- e iso-propilo, n~, sec-, iso- e tert-butilo, n-, iso·-, sac-tert- e neo-pentilo« Os grupos eicioalquilo C^_p são ciclopropi lo, ciclobuiilo, ciclopentilo, ciclooctilo» 12 nala, sãd fiUor. bromo„ U 1 w/ j , U í i-ííflC' ciclohej •Ϊ i 1 o, cicloheptila e ra R e 5. nb> quando estes são iodo, de p rs ferência cloro ou

De preferência, R^_ ou R^ , como alquilo, á iso-butilo. são os referidos oara Rr, e R(M de preferência 3-oiridilo ou um % 9 i i5 “imidazol.il □. ou

Exemplos adequados de Rs como beieroarilo monocíclico Peridos j seu M-ôxido, ou 1·

Quando ê um anel heterocíclico saturado, exemplos adequados são piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e morfo-lino; facultativamente substituídos por grupos alquilo C*ou como um seu M—óxido. A sequência do lado direito da fórmula Cl) e CIA) é de preferincia ácido 4CS)—amino—5—ciclohexi1—3CS)-hidraxipentanóico í ACHPA), desde o amino ácido que contém R_ ou R.f. até NHCuH._. >_R_,.

De preferência, π é 1, 2, 3 ou 4,

Quando Z. está ausente, fc está de preferência ligado à posição—·4 em rexaçao a x.-, qu-aiido n =·- 2, e à posição-3 quar ido n > 2, Quand d Z | e 2.y estão ausen tss, E B -5 tá de preferência na posição 3 em relação a Z·^ quando n ~2 a na posição 2 quando n!· '•2 . Quando Σ j e Z.-; estão presentes. E está normaImente ligado ao

átomo de azoto ou a Z1 carbono» E está da pr ou T-sr quando estes representam ui« átomo de *fer@ncia ligado a um átomo de azoto»

Os sais farmaceuticamente aceitáveis -=--¾o os sais de adição de ácido que podem ser por exemplo sais com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ortofosfórico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo. ácido metanossulfónico, ácido to1uenossu1fó- trifluoroacêtico, ácido prapiónico, 5 ácido tartárico, ácido fumárico, , ácido salicílico ou ácido acetil- nico, ácido acético, ácido ácido láctico, ácido cítrico ácido roálico, ácido succínico salicílico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também compreender sais de metais alcalinos, por exemplo de sódio ou de potássio, sais de metais· alcalino—terrosos tais como de cálcio ou de magnésio e amónio ou sais de amónio substituído, por exemplo aqueles com alquilaminas inferiores tais como trietilamina, hidróxi-alquilaminas inferiores tais como 2-hidroxietilamina, bis-í2-hidroxietil>-amina ou tris—(2-hidroxietiilamina»

Constatar-se—à que os compostos do invento podem existir como solvates, tais como hidratos, e estes estão incluídos sempre que se faça referência a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal,

Os compostos de fórmula CI> em que E está ligado a Z1 (quando presente)fZ^(quando presente)/Z-^/Z^/Z- quando CH e CIA) fim pelo menos um centro assimétrico, para além daqueles ligadas a R| e a (em Xe Y) e a e daqueles indicados na fórmula (IA), e são por isso capazes de existirem em mais do que uma forma estereoisomérica» 0 inventa estende-se a cada uma destas formas e a misturas das mesmas» De preferência, a configuração c on f i g u. r aç So nos átomos de carbono que suportam R», e R_ç é s -ÍS>.

Poder-se-á observar que, quando a ligação facultativa indicada na fórmula <I> está presente, os compostos são capazes de existirem nas formas E s Z (trans s eis’1 = 0 invento estende- -se a cada uma destas formas e às suas misturas»

Os compostos do invento estio de preferência na forma •farmaceuticamente -aceitável. Por forma farmaceuticamente pretende—se significar, inter alia, um nivel farmaceuticamente aceitável de pureza que exclui os aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e veículos, e também os materais considerados tóxicos aos níveis de dosagem normais, Um nível de pureza farmaceuticamente aceitável será normalmente de pelo menos 5€?%, com exclusão dos aditivos farmacêuticos normais, de preferência 75%, mais preferivelmente 9Φ% e ainda mais preferivelmente 95%„

Um composto do invento pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica para a síntese de compostos de estrutura análoga, tais como os peptidos, e a este respeito faz~se referência, a título ilustrativo, às referências da literaturas s.R. Peitit, "Synthetic Peotides1', <Elsevier Scientific Publishing Co» 0 presente invento também proporciona um composto que tenha sido preparada sinteticamente» COiii

Um composto do presente invento pode, por exemplo, ser formado pela ligaçlo sequencial dos araino ácidas apropriados o ácido de fórmula CIDs

EC02H /Ο/'ί l Het 7 (II) vIAz / Z1^Z2 em que Hef ê Het de acordo com o definido na fórmula ÍI)S mas substituído z sor H ' » R. ' na sub-a · 0 fórmula 1 cã, / s por Fv ' na ™-ub - i ór- uij. 1 a í b /1, em* que R *, H* e H • a · b c são R * 3. Rb s R * c respe ctívam ente au grupos ou átomos convertíveis : j U‘5 ÍtK— SmQ b ΐ-ίί-ΐ. pela prepa s w-W w.· inicial e ligação subsequente das sufa—unidades com o ácido de tórmuia (11)., sendo as próprias suD—unidades preparas maneira gradual 5 em ambos os casos podem-se empregar métodos químicos de solução análogos àqueles utilizados na síntese rfos peptidos» podem exemplo„ par aciivacsc do qruoa carbonilo de re-scçtScs do ácido de τormula o o anuno acido „ ;T t?C LlSS: S5C5 4. « com o gr upo Í VOS a grupos de .iVDS adequados e às condições de reacçãa adequadas (para as reacções de ligação e para a introdução s remoção dos grupos de protecçSo) que proporcionem de preferência um mínimo de racemização podem ser encontrados na literatura atrás mencionada:. ou IlOD ácido5 em cttj 0 pera ursor adequ ado, „ „t w ς(ϋΰζ η rstsrS ncias iC B f;

Constatar—se—á. que*, quando A é diferente de — CONH* -COO·-» d grupo C—terminal é diferente de caso a ligação ê efectuada com um outr conforme descrito na literatura atrás menc uf 8 *

Deste modo,' o presente invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula <I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, α qual compreende a reacção de um reagente de fórmula (III):

ECO-A -J

(III) na qual Het' é Het como definida anteriormente, mas em qu.e R&í, Rfe e Rc são R^', R^' e R^, os quais são R^ , R^ e respectivamente ou grupos de átomos corivertíveis nos mesmosft está ausente ou representa um amino ácido aproporiado ou uma unidade de dipepti-do? J é OH ou um grupo dissociável? e as variáveis remanescentes são como definidas anteriormenteg com um reagente de fórmula (IV); R3 H - A2 - NHCHCH(CH2)p/CH\A(CH2)sR4

OH (IV) na qual A está ausente ou representa um amino ácido apropriado ou uma unidade de dipeptido, tal que A* + A^ é -NHCHR^CONHCHR^CO-, e as variáveis remanescentes são como definidas anteriormente, e

% ffgasm depois, se desejado ou A^) dos produtos nut 7 7 7 wU UF <. j ^ A ^ o *.*7· j A * *£. *J> R_ e/ou W. e 1^2, W-r c i · -i formação de um seu f ou necessária, a desprotecçãa (dentro de A" ? e/ou a conversão de Ζ^, Z.7, Z^s Z^ ou Zg em Ij, ou Zor, R„'/R, '/R ·' bhi Hat' bs R , R. e/ou. ou em Het', quando este é SM, em NO, e/ou a sai farmacsuticamente aceitável.

Exemplos adequados de J, quando este é um grupo de partida, são cloro e bromo, e outros grupos adequados deslocáveis por nucleofilo de amino, tal como alcoxicarbonilo CL .. l~a

Normalmente prefere-se, especialmente quando A1 nlo está ausente, que d seja OH, e utiliza-se um reagente de ligação adequado ou um catalisador de desidratação para realizar a reacção, tal como W,N—diciclohexilcarbodiimida, bem como aqueles descritos nas Descrições e Exemplos seguintes. 1 r> A desprotecção de A" e/ou A'- tem lugar de forma convencional, ds acordo com o(s) grupo(s) de protecção empregueis).

Os sais farmaceuticaments aceitáveis podem ser formados de forma convencional. 2 convertidos .« Z.-,, Z?, 2» ou Zc-, quando são i jL ·-* *t tj em SO ou S07 respectivamente

S ou Cou S SO, ou

ser por métodos de oxidação convencional, d não-aquoso, tal como hidrocarboneto perácido orgânico, tal como ácido 3 s prefertncia num solvente-clorado, na oresença de uí}} i-cloroperaxibenzóica, au tfm água na presença de um oxidante inorgânico forte e solúvel, tSi como um permanganato de metal alcalino, ou com peróxidc* ufeí hidrogénio aquoso. Um método de oxidação alternativo particular“ mente adequado envolve a utilização de monoperftalato de magne# sio, conforme será descrito na Descrição <i®b> seguinte. :4- V >

Ver-se-á que cs compostos de fórmula (I) que confim um anel Het'» em que o qrupo R '/R,'/R ' é diferente de R /R, /R e é a o c a o c convertível num grupo R /Rh/RrS são novos intermediários úteis., É possível efectuar-se uma série destas conversões? não apenas (I) 5 quando caso em que conforme se para os compostos de produ.to final de fórmula R '/R, */R ' são difentes de R /R./R , mas também no abc a b c · são R /R./R , e também para os seus intermediários, a b c - segue; um substituinte nitro R /R. a b tuinte amino por redução? é convertívsl num sutasti— < ii) um substituinte de acilamina é convertível num substituinte amino por desacilação?

Ciii) um substituinte de hidrogénio na sub—fórmula Ca) é convertível num substituinte de halogénio por haloge-nac^og

Civ> um substituinte de amino é convertível num substituinte correspondente que é substituído por um ou dais grupos alquilo por N-alquilação?

Cv> um substituinte ciano pode ser convertido num substi tuinte da aminometilo por redução?

Cvi) um substituinte bromo pode ser convertido num substi tuinte ciano por reacção com cianeto de cobre Cl),

As conversões í i) não são exaustivas quanto a a Cvi) são apenas exemplificativas e todas as possibilidades. Constata-se que é frequentemente desejável realizarem—se estas conversões numa fase mais anterior,, no intermediário ácido de fórmula CII). I *

Relativamente a íI)? a redução é efectuada com um reagente adequado para redução do nitroanisole em aminoanisole,

Relativamente a (ii), a desacilação é efectuada por tratamento com uma base, tal como hidróxido de metal alcalino,

Relativamente a Civ)5 a alquilação é efectuada com um agente de alquilação correspondente, tal como cloreto ou brometo, sob condições convencionais„

Relativamente a Cv}, a redução é efectuada por reacção com borohidreto de sõdio/cloreto de cobalto ou com óxido de platina/hidrogénio.

Relativamente a (vi), a reacção é efectuada sob condições convencionais» A conversão de W^, U.~,, ou , quando estes são M, em NO pode ser obtida por métodos de oxidação semelhantes àqueles utilizados para Z^/Ζ^/Ζ^/Ζ^/Ζ^, quando estes são S ou SO, em SO ou S07, 'por exemplo por utilização de ácido 3-cloroperoxihenzói~ co» A oxidação selectiva pode ser obtida por escolha apropriada do agente e das condições de oxidação,

Os compostos de fórmulas gerais CII> e (III) podem eles próprios ser preparados por meio de técnicas normais análogas âs descri tas an teriormente»

Os ácidos de fórmula ¢11) ou são compostos conhecidos, ou são preparados por métodos análogos a estes e para compostos conhecidos estruturalmente semelhantes» A preparação do amino ácido de fórmula <V)s > *

ώ“~ t t m-CHFW1 -CHOH~CH_.CO.-4H < v > ^ 3 ^2 (S) <s> é descrita em J. Med» Chem 1995, '9—1790.

Relativamente aos intermediários apropriados correspondentes àqueles de* fórmula (V), incluindo aqueles em que ft é diferente de -COMH-, fae-se aqui uma chamada de atenção para as referências da literatura 2. a 7. mencionadas anteriorments.

Contatar-se-á que as formas protegidas rios compostos do presente invento são intermediários novos e constituem um aspecto do invento.

Os métodos particuiarmente adequados de preparação dos compostos do presente invento são descritos nas Descrições e Exemplos apresentados mais à frente. As ligações podem ser efectuadas sequencialmente, começando-se pela ligação do ácido de fórmula (II) com, por exemplo, fenilalanina ou i-naftilalanina, seguida da ligação com Y, por exemplo leucina ou. histidina, e finalmente, da ligação com o amino ácido de fórmula (V). De acordo com um aspecto preferido, contudo, ou o ácido de fórmula ÍII) é ligado a uma unidade de tripeptido formada entre o amino ácido de fórmula íV)§ leucina, histidina. ou outro R.-j que contenha o amino ácidof e fenilalanina ou naftilalanina; ou alternativa-mente o ácido de fórmula (II) ê ligado ã fenilalanina ou à naftilalanina e estas são ligadas a uma unidade de dipeptido formada entre o Fu que contém o amino ácido e o amino ácido de fórmula \V>.

Conforme foi mencionado anteriormente, os compostos do invento mostraram-se inibidores da renina e por isso têm uma utilização potencial no tratamento da hipertensão» Eles podem também ter uma utilização potencial nas outras doenças e perturbações anteriormente referidas. 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceutícamente aceitável» Em especial» a presente invento proporciona uma composição farmacêutica anti—hipertensiva que compreende uma quantidade anti-hipertensxva eficaz de um composto de fórmula Cl) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições estão de preferência adaptadas para administração oral. No entanto, elas podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parenté-rica a doentes que padeçam de insuficiência cardíaca. Outros modos de administração alternativos compreendem a administração sublingual ou transdérmica, ou por exemplo composições de gotas para os olhos, para o tratamento do glaucoma.

As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pás, grânulos» pastilhas, supositórios, pós reconsti— tuíveis» ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas esterilizadas. A fim de se obter uma certa compatibilidade de administração, é preferível que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária» fts formas ds apresentação das doses unitárias para administração oral podem consistir em comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes 1igantes , por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidonag agentes ds enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolido— na, glicolato de amido de sódio ou celulose microscristalina; ou agentes humidificantes farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato de laurilo de sódio»

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou de fabricação de comprimidos» As operações de mistura podem ser empregues para distribuir o agente activo por todas as composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento» Estas operações são evidentemente convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica corrente, em especial com um revestimento entérico.

As preparações líquidas orais podem estar na forma de, par exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem-se apresentar como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequada antes ds utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximeiilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsio-nadores, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não-aquosos íos quais podem compreender óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol qu álcool etílico, preservativos, ροι*" exemplo P~hxds· oxibenzosuo de meti1o ou propilo ou ácido sórbicog e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentér ica, as forsia^ de dosagem unitárias fluídas slo preparadas por utilização do composto e de um veículo esterilizado, e aquele, dependendo da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo» Na preparação das soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtragem antes de ser introduzido num frasco ou ampola apropriados e estes serem fechados. Vantajosamente, os adjuvantes tais como um anestésico local, um preservativo e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de ter sido introduzida no frasco e a água ter sido retirado sob vácuo» As suspensões parentâricas são preparadas de uma maneira praticamente semelhante, excepto que o composto é suspensa no veículo em vez de ser dissolvido, nlo podendo a esterilização ser efectuada por filtração» 0 composto pode ser esterilizado par exposição' a óxido de stileno antes de ser suspenso no veículo esterilizado» Vantajosamente, pode—se incluir um agente tensio-activo na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto»

Para administração transdérmica, podem-se empregar formulações adequadas para utilização tópica, facultativamente compreendendo agentes aumentadores da penetração»

As composições podem conter desde Θ,1% a 99% em peso, de preferência desde 1@-όθ% em peso, do material activo, dependendo do método de administração»

0 presente invento proporciona ainda uns método de profilaxia ou tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o ser humano, o qual consiste na administração ao animal doente de uma quantidade anti-hipertensivamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu xrnsaceuticamen te acei táve 1 A quantidade eficaz dependerá da eficácia relativa dos compostos do presente invento, da gravidade da hipertensão a tratar e do peso do doente» Contudo, uma forma de dosagem unitária de uma composição do invento pode conter desde ©, í a 5©© mg de um composto do invento e mais normalmente desde 1 a 1©θ mg, por exempla 2 a 5© mg, por exemplo 2, 3, 4, 5, 1©, 2© ou 3© mg» Estas composições podem ser administradas desde 1 a 6 vezes ao dia, mais normalmente desde 2 a 4 vezes ao dia, de uma maneira tal que a dose diária seja de 1 a 1©©© mg para um adulto humano de 7© kq e mais especialmente desde 5 a 5©© mq» Não se indicam dosagem atrás mencionadas, :oxteológicos nas gamas de 0 presente invento proporciona ainda um composto de fórmula íl) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ι-f utilização no tratamento ou profilaxia

As Descrições seguintes referem-se à preparação dos intermediários e os Exemplos seguintes são relativos á preparação dos compostos de fórmula CI)»

Os quadros seguintes.mostram as estruturas preparadas» í¥ indica o ponto de ligação de E)« A seguir, as abreviaturas utilizadas sãos > >

A br evi a tu ra Definição ACHPAA isobutilamida de ácido 4<S)-amino—5-—ciclohsxi1-3 < 8 >-hidras ipentanóico ACHPfi ácido 4(S)-amiηο-5-cicIohesi'1 -3(5 > -—h id rox i pentan óico BDC ter t—bu tok i carbon i1o C8Z ben Ξ i 1 o x i c s r bon i 1 o i “Bu isobutilo API 3- (1-imidazol i 1) propi lamino

QUADRO I r*í Λί"·? !ΠΛ r\ "~Hunr H d. -R. r f i i f -j Descr* No» ! R_ 1 s 1 t 1 sal/ ! i 1 \ i $ 1 soIvato ! | l i i ] D3 (a) 1 í BOC j API { 1 D3 (h) í i i CBZ-Phe-Lsu. j P\l~' I 1 1 í D3Cc > 1 i Phe—Leu í API i 1 \ D4 < a) I I BOC-Pbs-Leu 1 NH“Bu I i 1 D4 < b > Phe—Leu | NHxBu j CF-j-CO.-jH l i DSC a) T 1 CBZ —Phe—Leu | NH1Bu f / e i DSC b) Phe—Leu | NH“Bu 1 i CFL.CO„H 1 DSCc) 1 Phe-Leu ] NS-TBu 1 1 D9 C a) BOC—Phe—Leu | API f 1 D9C b) 1 ........j..... Phe-Leu j AP I f t i i i 2CF_j.CGv,H θ' - J

LfADRO ΐ ^w4\/z5 Z3 (CH2) CO-R n u

Desc.No. W]_ W2 W3 W4 Z2 Z3 z4 Zs n Ru Dl CH CH CH N - 0 ch2 CH* 1 OH D2 (a) CH CH CH N 0 ch2 co N* 2 OMe D2 (b) CH CH CH N 0 ch2 co N* 2 OH D6 (a) CH CH N CH s ch2 co N* 2 OMe D6 (b) CH CH N CH s ch2 co N* 2 OH D7(c) CH CH CH N - nh co N* 2 OEt D7 {d) CH CH CH N · - nh co N* 2 OH D8(C) N CH CH CH - nh co N* 2 OMe D8 (d) N CH CH CH - nh co N* 2 OH D10(a) CH CH N CH s ch2 co N* 2 O^U D10(b) CH CH N CH so2 ch2 co N* 2 otBu D10(C) CH CH N CH so2 ch2 co N* 2 OH Dll(b) N CH CH CH s ch2 co N* 2 O^BU Dll(C) N CH CH CH s ch2 co N* 2 OH D12(a) N CH CH CH so2 ch2 co N* 2 O^U D12(b) N CH CH CH S02 ch2 co N* 2 OH D13(a) N CH CH CH - co N* co 3 OEt D13(b) N CH CH CH - CH(OH) N* co 3 OEt D13(C) N CH CH CH - ch2 N* co 3 OEt D13(d) N CH CH CH - ch2 N* co 3 OH > >

QUADRO ibonunuscao,

Desc.No. Wx w2 W3 W4 Z2 Z3 z4 Z5 n Ru D14(a) N CH CH CH - co N* CH(OH) 3 OEt D14(b) N CH CH CH - co N* ch2 3 OEt D14(C) N CH CH CH - co N* ch2 3 OH D15(a) CH N CH CH - co N* CO 3 OEt D15(b) CH N CH CH - co N* ch2 3 OEt DÍ5(C) CH N CH CH - co N* ch2 3 OH D16(a) CH CH CH N CH CH CO N* 3 OH D16(b) CH CH CH N ch2 ch2 CO N* 3 OH D17(a) N CH CH CH CH CH CO N* 3 OH D17(b) N CH CH CH ch2 ch2 CO N* 3 OH D20(d) N CH CH CH 0 ch2 CO N* 2 OH D22(b) CH CH N CH 0 ch2 CO N* 2 OH >. *

QUADRO .Q/.-°.

X

COR

U

Qi

Desc.No. Qi Q2 03 Z2 Z3 Z4 Z5 n Ru D18(a) s CH CH co N* ch2 ch2 4 OEt D18(b) s CH CH co N* ch2 ch2 4 OH V »

3UADRQ fYZ5Y'ψ' ^ z’ (CH2}nC0~Phe~Leu“ACHPARt wv

Ex. No.. Wx W2 W3 W4 2 2 Z3 z4 Z5 n Rt salt/ solvate EI CH CH CH N - 0 ch2 CH* 1 NHÍBu 0.5H20 E2 CH CH CH NO - 0 ch2 CH* 1 NHÍBu E3 CH CH CH N 0 ch2 co N* 2 API 0.5CHCl3 E4a CH CH N CH S ch2 co N* 2 API 2H20 E4b CH CH N CH s ch2 co N* 2 API HCl E5 CH CH CH N - 0 ch2 CH* 1 API E6 CH CH CH N - NH co N* 2 API HCl E7 N CH CH CH - NH co N* 2 API HCl E8 CH CH CH NO - 0 ch2 CH* 1 API 2HC1 E9 CH CH N CH so2 ch2 co N* 2 API HCl E10 N CH CH CH s ch2 co N* 2 API HCl Eli N CH CH CH so2 ch2 co N* 2 API HCl.1.5H20 E12 N CH CH CH - ch2 N* CO 3 API HCl E13 N CH CH CH - co N* CH2 3 API HCl E14 CH N CH CH - co N* ch2 3 API 2HC1 E15 CH CH CH N ch2 ch2 co N* 3 API HCl E16 N CH CH CH ch2 ch2 co N* 3 API HCl E19 N CH CH CH 0 ch2 co N* 2 API E21 CH CH N CH 0 ch2 co N* 2 API

QUADRO 5

Qi

COPheLeu-ACHPAR, n t

Ex.No. Ql Q2 Q3 z2 Z3 Z4 Z5 n Rt Salt/ Solvate El7a S CH CH co N* ch2 ch2 4 API h2o E17b s CH CH co N* ch2 ch2 4 API HCl.1.5H20 E21 s CH CH co N* ch2 ch2 3 API

W ílW^A. w, zc~~z

QUftURO (CH„) CO-R 2 n u

Desc/ Ex.No. Wi W2 W3 W4 Zl Z2 Z3 z4 Z5 n Ru D19(d) N CH CH CH S ch2 ch2 co N* 2 OMe D19(e) N CH CH CH S ch2 ch2 co N* 2 OH D21(c) CH CH N CH S ch2 ch2 co N* 2 OH E18 N CH CH CH S ch2 ch2 co N* 2 Phe-Leu-ACHPA-API E20 CH CH N CH s ch2 ch2 co N* 2 Phe-Leu-ACHPA-API

QUADRO

Desc.No. Rv R w Rx D7(a) NHCH2CH2C02Et no2 H D7(b) NHCH2CH2C02Et nh2 H D8 (a) NHC02Et NHC02Et H D8(b) - NHCONH - H Dll(a) - SCH2CONH - H D18(a) sch2ch2co2h no2 H D19(b) sch2ch2co2h nh2 H D19(c) - sch2ch2conh - H D20(a) 0CH2C02Et no2 H D20(b) 0CH2C02Et nh2 H D20(c) - OCH2CONH - H D21(a) H no2 sch2ch2co2h D21(b) H - nhcoch2ch2s - D22(a) H - nhcoch2o -

Descrição 1

Ãcido 2,5-dihidi~ofurGE3c2--b3piridin—S—ilJZãSÉXáSlS

Adicionou—se Hidróxido de sódio aquoso a x0a> ml)., gota a gota, a uma solução agitada de 2s--*”dxhidrofuroCo?^.-hxpirx— dxn—3~i1—acetato de e t i 1 d'" (6,32 g) em etano 1 a Θe a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante i'd horas» Adicionou—se água (50 ml) e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio» A camada aquosa foi neutralxsada com ácido cítrico aquoso a 10% e foi evaporada in vácuo,« 0 resíduo foi triturado com clorofórmio e foi filtrado e o filtrado foi evaporado in, vacuo para produzir o composto do titulo Í0?17 g) sob a forma de sólido branco» RMiM {«) (DMSOd.)s 2,1 ílH,dd), 2,6UH,dd), 3,65(IH,m>, 4,25- & ... ( IHji t) , 4,8ílH,t>, 7,05(2H,m), 7,95<lH,m>. $ Tet Letts 1985, 26, 49, 6001-6004.

Descrição 2 (a) 3-í2,3-Bihxdro-3-OKo~4H-piridot3,2~b3-l,4—oxazin4-il)propa-noato de metilo

Adicionou-se gota a gota ac ri lato de meti lo (€»,18 ml) a uma mistura agitada de 2,3-dihidro—3-oxo-4H—piridoC253-b3—1,4~ oxazína (0,50 g) e de carbonato de potássio anidro (0,41 g) em dimetilformamida seca (DMF) (5 ml)» A mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 66 horas, foi deitada em água e foi extraída com clorofórmio (3 x 10€» ml). Os extractos combinados foram secos (Na^SO^) e o solvente foi removido in vacuo« 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre 41

sílica gel tendo—se utilizada acetato de etilo/éter de petróleo íp.e. 60-80°C> (e<-3®% de acetato de etilo, gradiente) para se obter o composto do título íΘ,48 g) sob a forma de um sólida branco» RMN («) (CDCl^)s 2,75<2H,t>, 3,65(3H,s>, ó,9(lH?dd), 7s2(iHsdd)? 8,0(iH,dd). 4,45( 2H, 4,7 í2H, s / <b) Ácido 3-(2,3-d i hid rα-5-οxo~ 4H—ρ i r i d o C 5« -propanóico o j· -OKazm—4 a..

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (0,56 ml) a uma solução arrefecida s agitada de 3-(2?3-tíihidro-3-oxo-4H--piridoC3s2*“b3-l s4-oxazin-4-il ípropanoato de meti lo Í0S47 g) em metanol (5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas» Os solventes foram evaporados in vácuo e o resíduo foi dissolvida em água e foi ajustada até à neutralidade com ácido clorídrico 2M« A solução foi seca sob corsgelamento e o resíduo foi triturado com metanol /d iclorometano (mistura ls5). A filtração e a evaporação do filtrado produziu o composta da título (0,40 g) sob a forma de um sólido branco» RMN (S> CDMBDd6> s 2,2(2H,t>, 4?lí2H,t)s 4,7(2H,s), 7,0(lH,m>, 7,35(lH,dd>, 8,0(lH,dd>.

Descrição 3

ACHPA

3-(1-Imidazolilloropilamina de BQC A uma mistura arrefecida em gelo e agitada de EOC-ACHPA—OH (ls2 g) e de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) C0S51 g) em DMF (10 ml) adicionou—se 1—(3—dimetilaminopropil)~o—etxl—car — bodiimida.HCl (DEC) \®573 g)„ Ao fim de 10 minutos, adicionou-se N~(3-arainaprapil)imidazole <0,68 ml> a a agitação continuou durante 16 horas» Adicionou-se água e a solução foi extraída com acetato de etiio <3 x 2Θ& ml)» Qs extracios combinados foram lavados com água, hidrogeno carbonato de sódio saturado e salmoura, foram secos (Na^SCJ^) e α solvente foi evaporado in vácuo, 0 resídua foi purificada par cramatagrafia sobre sílica gel, tendo-se utilizado metanol/clorofórmio (0-3% de metanol, gradiente) para se obter o composto do título (1,45 g), 3,0 <2H,m), 7,1<1H,5>, RMM (8 > < DflGOd^) s @, 7- i , 9 ( 24H »m) , 2,15 < 2H, m) , 3,8<lH,m), 3,95 < 2H,t), 4,7<lH,tn), 6,25UH,d), 7,6< ÍH,s), 7,S<1H,t). (b) CBZ-Phe-Leu—ACHPA 3-Ci-imidazolil)prooilamida

Adicionou-se ácido trifluoroacético gelada (TFA) (20 sTil) a uma solução agitada de BOC-ACHPA 3-( i-imidazolil >propilami-da <1,4 g) em diclorometano seco <20 ml) e a mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante i hora, A evaporação in vácuo produziu uma espuma amarela ciara <1,8 g)« Este material foi dissolvido em DMF seca <10 ml) e trietilamina <1,37 ml) e foi adicionado a uma mistura agitada de CBΣ-Ρhe—Leu-OH <2,02 g>, HOBT < ,66 g) e DEC <0,94 g) em DMF (2€* ml) a Θ°C« Ao fim de 16 horas, atíicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo <3 x 250 ml), Os extracios combinados foram lavados com água, hidrogeno carbonato de sódio saturada e salmoura, foram secos <Ma?SOâ) e foram evaporados in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, tendo-se utilizado metanol/clorofórmio <θ-5% metanol, gradiente) para se obter o composto do título <1,95 g>» 9-4,5 < éH,m 5, RMN <$> <CDC13>2 Θ,7-2,5<26H,m), 5,0<2H,m), 6,6<lH,m), 6,9-7,4<i3H,m). E.W. í ιΤι/ (FAtí) íil

ícompativsi com p„m=

71A < c) Phe-Leu-ACHPA 3-<1-imidazgliI)prooi1amida CBZ—Phe-Leu—ACHPA 3—< í—iraidaiOlil)^ropilamida C1,8 g) em etsnol <150 ml) foi hidrogenada è temperatura e pressão ambientes na presença de paládio a 1@% sobre carvão durante 2Θ horas» A filtragem através de kieselquhr e a evaporação do filtrado produziu o produto em bruto que foi purificada por cromatografia sobre sílica gel, tendo-se utilizado metanol/clorofórmio <0-12% metanol, gradiente) para se obter o composto do titulo <0,31 g)u RHN < S) C (CDCl-r)-»OD> s ·-* O* 0,8- 1, / (22H, In) , 2, ® \ 2H , m ) , 2,2o C 2H, iií) 2,8< íH,dd>, 3,®-3,2 C 3H,m) —y 3 3 ó5í 1H,m), 3,9-4,2<4H,iTi), 4,3 < 1H, m) 6,9<lH,s>, 7,15ÍIf-Ls), 7,25<5H,m>, 7,7<lH,s)

Descrição 4

í a) Isobutilamida de BQC-Phe—Leu—ACHPA RMM í S > C CDC1 -r > s .Js 6, 4-7,4 < BH jííí). ; 3 C 3 1 H r, ui) : o 8-3«2 % 4H, ri > G—B. t O ff —v r n: •j» i **r um)

Este material foi formado a partir de BOC-Phe-Leu-OH <1,48 g > e i so bu t i1amidat de ACHPA <1,Θ6 g), seau indo-se o processo da Descrição 3(a). 0 produto em bruto foi cromatogrado sobre si 1ica gel, tendo-se utilizado metanol/ciar ofórmio <0-2% metanol, gradiente)» Isto proporcionou o campos ;to do título <1,91 g). t J.Med. Chera. 19885, 28, 1779-179®,

(b) Phe-Leu-ACHFA isobutilaffliria.TFA

Isobutilamida de tíOC vida sob agitação em TF A (1©

Phe-Leu-ftuHPA 1 ml) a ©°C = Ao solvente foi removido in vácuo, e o resíduo ,3 g) foi disso1” fim de 1 hora? o foi triturado com

I éter para se obter o composto do título. RMN ío> (CDCl / P 0—83!àC8H,ίι) n ιό—2·,5{31Βϋΐϊΐ> 3 2>s8-3n3(4H, m >* 4.i4C4H,,m

Descrição 5 (a) Issbutiiamida de CBZ-Phe-Leu-ACHPft (4,13 g>, produto em gel, por gradiente)

Este material foi formado a partir de CBZ-Phe-Leu-OH seguindo—se o procedimento da Descrição 4ía> = 0 bruto foi utilização purificado por cromatografia sobre sílica de metanol/clorofórmio (Θ-3% de metanol.

Isto proporcionou o composto do título (6,4© g) sob a forma de solido c tanho claro. RMN (#> < CDCl^)§ ©,75-í,85(29H,m), 2,3(2H,m), 2,9-3,15(4H,m>, 4 , © í 2H, m > , 4,3-4,5(2H,m), 5,©5(2H,s), UÍ %-í Í íL Η tj d / tj 6,5-6,85(3H,m), 7,1-7,4( ΪΙΗ,λι) . í h) Phe—Leu—ACHPA isobu til amida. ϋΗ-ΧΌ.-,Η

Este material foi formado a partir de isobutilamida de CBΣ-Phe—ACHPA (6,4 g), tendo—se seguida o processo da Descrição 3(c), mas utilizando-se etanol/ácido acético como solvente. Isto produziu o composto do titulo (7,4 g), a qual continha ainda ácido acético residual» titulo (7,4

RMN ΐ .5') (CDCI-j.) 5 0,8-1,85< 29H,m), 2,05 í m), 2,35 < 2H, m) , 2,9-3,2(4H,m), 3,95(2H,m), 4,i5(lH,m>, 4,3(iH,m>, 7,25(5H,m>, 8,0 < b).

<c) Isobutilamiria de Phe-Leu-ACHPA

Phe-Leu-ACHPA isobutilamida-CH-^COr^H (7,4 q) foi dissolvida em acetato de etilo e foi extraída em ácido cítrico aquosa» 0 extracto foi basificado com carbonato de sódio e o produto foi isolado por extracçSo em clorofórmio1 secagem ÍNa^SCL) e evapora-ção in vácuo» Isto proporcionou o composto do título <3,2 g)» RMN ÍS> (CDCl^)s 0,7-1,® (13H,m), 1,0-1,9(ÍòH,m), 2,3(2H,ABX), •«I1 2,75(lH,dd), 3,05(2H,m), 3,2(lH,dd), 3,65(lH,dd), 3,95<2H,m>, 4,35(lH,m>, é,5(lH,d>, é5ó<lH?t)5 7,í5-7,35íóH,m), 7,7(iH,d).

DescricSoè ía) propanoato de metilo •tia2in~4- 1 3

Este material foi preparado a partir de 2,3—dihidro-3-—oxo-4H-piridoC4,3-b3-l,4—tiazina# (0,10 g), tendo-se seguido o procedimento da Descrição 2(a) ,= A purificação por cromatografia sobre sílica gel por utilização cie metanol/clorofórniio (0—4% de metanol, gradiente) produziu o composto do título (0,18 g) sob a forma de um sólido ceroso incolor» RMN ($> (CDCl^)i C2H,t>, 7,3 ClH,dd), 8,2 (lH,d>, 8,45 (lH,s) 3 „ 45 (2H, 8,45 (1H, s

{"TI4 si\ ã. \ 'η,'Π jj ir- ς x J (1985) 1

Synth. Comm. (b) Ácido 5—(2,5—dihidro"5~oxo~4H—pi ridot4„5- h3~í -.4—tiazin—4il) —orooanóicp

Este material foi preparado a partir de 3-í2,3~di~ hidra-3~axo-4H-piridoC4,3-h3-l , 4-tiazin-4-il) propanoato de meti lo (0S17 6), tendo—se seguido o procedimento da Descrição 2<b), Isto produziu, o composto do título í Θ, í5 g) sob a forma de um sólido branco» S> C DMSOd, ) ?. 2» 1» }, 8,1 ClH,d), 8,5 {2H ç. m), (2H r, s) q 4 ç í C 2H«m)«

Descrição 7 ía> < \3-Mitropiridin- ;emano)prppanoaro se sti .io 2~Cloro~-3~nitropiridina (2,€> g>, 3~amino-propanoato»HCl de etilo <1,94 g> e carbonato de potá io arsi g> or am agitados em DMF (2D ml) durante 16 horas» A mistura foi evapora™ da in vácuo, foi divida entre clorofórmio e água e foi separada» A parte aquosa foi extraída com clorofórmio e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, foram secos CNa^SO^) e evaporados in vácuo=, A cromatografia sobre sílica gel por utilização de metanol/clorofórmio (0—2% de metanol, gradiente) produziu o composto do titulo <2,5 g). RMN <«> CCDCl^)s 1,3 (3H,t>, 2,7 6,7 í1H,dd), 8,4-8,7 í2H,m>» οι. ar\»r. C2H,q), 4,2 <kíH,q>, íb) • <<5-Aminopiridin-2~il)amino)propanoato de sti1o

Este material foi formado a partir de din-2il)amino)propanoato de etilo <2,90 g), C <3-nitropiri tendo—se seguido

O título processo da Descrição 3(c) , Isto produziu, o composto do (2,43 g) sob a forma de um óleo vermelho, <2H5bJ , 3575 (2H, m > 7,7 (lH,d). RHN <S) (CDCl-ζ) s 1,3 (3H,1), 2,7 <2Hst>, 3, 4,15 < 2H,q >, 4,8 ílH,b), 6,5 ílH,dd), 6,85 (c) 3~(2,3--Dihidro~2-oxo-í H-imidazoC 4,5-b 3 pir idin~3~i1)propanoa- to de etilo 3-(<3-AminDpiridin-2~illamino)propanoato de etilo (2,4 g) foi agitado em diclorometano (5® mH à medida que se adicionava 1,1'-carboníIdiimidazole (2,27 g). Após uma reacção forte, a mistura foi agitada durante 16 horas, foi evaporada s fai . ψ0 -j gpp dissolvida em acetato de etilo, foi lavada com agua, (Na^SQ,) e evaporada in vacuo« A cromatagrafia sobre síl**- 9 ^4 . aradien- por utilização de metanol/clorofórmio de meuan-» ? te) produziu o composto do título <2,2* g sólido roxo. } sob a forma de um RMN ($) (CDCi-,: > (b). - p ( 2H .it) , ? *(lH,dd), 4,15 C2H,A>* 4»35 8,®5 ílH,dd)3 l®?4 <b) (d) Ac ido 3— (2,3—d i hid ro~2~o xo— 1H— i 013^-4 ^ 4 ^ ^ ~ P—~ ridin

-3-iH

Í3rXjpc£f1òXCQ Z'~~ dibidro-" ®,82 g utilizau^7 , ι·ί*·αΐη 95 ta do

Este material foi formado a partir de ^ ^ ^ ? -oxo-ÍH-imidazaC455-h3piridin-3-iI)prOPanoata de etilo ' seguindo—se o processo da Descrição 2f* ^) s m=as tendo etanol como solvente. Isto produziu ® CuiepostO sob a forma de sólido cor-de-rosa. RMN (S)(ÍH,d), ( DMSOd,): ' tz7,85 (lH,d) ('ZH, t) (2H,t), 6,9 (í H, dd)3

Descrição 8 ( a > 2,3--Ώ.1 ( etox icarbon i 1 amina > pi ri d ,ina 2,3—Biaminopiridina (2,77 g) e piridina seca <8,1 ml) foram agitadas a 0°C em tetrahidrofurano ÍTHF) (5© ml) e adicionou-se gota a gota cloroformato de etilo <4,9 ml), A mistura foi agitada a 0*C durante 15 minutos e depois foi deixada atingir ã temperatura ambiente ande se manteve durante 3 horas. Foi diluída com acetato de etilo, foi lavada com á.gu.a,, foi seca CNa^p^) e evaporada in vácuo, A cromatografia sobre alumina por utilização de acetato de etilo a 1&% em éter de petróleo <p,e, 60—80*0 produ.siu o composto do titulo (3=,16 g) sob a forma de u?n sólido cor-de-laranja. í1H,dd) RMN (S> (CDC1-,.) s 1 s35 (6H, 2xt) , 4,25 (4H, 2xq), 7,: ClH,d), 8,2 (lH,d), 8,45 (lH,b), 8,8 (b). (b) 2,3~S i h i d r d-2-q x o-1H- i m .1 d a z o í 4 = 5- b 3 p í r i d i n a

Dissolveu-se 2,3-d.i (etoxicarbonilamirio) piridina <3,16 g) em hidróxido de sódio aquoso 2M (1Θ® ml) a 50°C. A solução foi então acidificada (ácido clorídrico 5M) e foi neutralizada xtraxda uom acetato de com hidroqeno carbonato de sódio etilo, 0 extracto foi seco (Na.-^SO^) e foi evaporado in vácuo para se obter o composto do título (0,2O g), sob a forma de sólido castanho. Por repouso, a parte aquosa produziu um preci-pitado castanho, o qual foi extraído por filtragem e foi seco in vácuo, obtendo—se mais uma colheita do composto do título (1,14 RMN (*·) (DMSOd,) is (1H,vb). é,9 (1H,dd>

í 1H, d > ,8 <lH,d> 11,1 (c) 5~C2,5—Si hidr - ο κ o-1H - i m i d a ξ q E 4 5- b 3 p i r i d i n -· í - i 1) p r ο ρ a ~ noato de metilo partir de 253—dihirfro-2— q), sequindo-se o processo foi purificado por croma-

Este material foi formado a -OKQ“l*”lH~imidazoE4s,5~h3piridina < i ,3 da Descrição 2\a>. 0 produto sm bruto tografia tendo-se utilizado acetato de etilo/éter de petré1eo tilo, gradiente)* Isto <p«s* 6©-8@°U> C 0-1de acetato de produziu o composto do título (1,2 g). RMN (*) ílH,dd) (CDCl,)s 2.i85 (2H,t), 7,4 (1H5 d) , 8,1 (1H,d)* Ó-O í d>H , =} ) 4 r t ) í d) Ác i do 3- (2 * 3-d i h 1 d ro-2-o xo-i H~ i m i d a z o 14, 5-b 3 p .1 r i d i η -1 -i 1) proparióico seguindo—se o processo da Bsscr 1 çSo Zkb) . Isto produziu o composto do título (@,42 g) sob a forma de um sálido branco. RMN (o)< 1H, d) , Descrição 9 (DMSOd, C3 (2H,t) (iH,dd), 7,8 (1H,d)

Este material foi formado a partir de r.„ / r> tc- V Λ 4* ^ V -dihidr 'SJT o >5 o -1H - i Sn i d a z o l 4,5 - b 1 p i ridin-1~i1)propanoata de metiIo i Ca 7Q \ U * / C3 Q

ía> 3-(l-imidazoli1)propilamida de BOC-Fhe—Leu-ACHPA

Este material foi formado a partir da (3—< í-imidazo·--lil>propilamida (1,53 g) (Descrição 3(a>> s BOC-Phe-Leu-OH (1,60 g), seguindo-se o f: :srocesso da Descri çlo 3(b) foi cromatografado sobre s jsil xca gel tendo-se c 1 oroférmio C Θ-107. de metanol 5 gr adiente) 0 produto em bruto ut i1i zad o metano1/-Isto produziu, o composto do titulo íís95 g>» RMN CS) (CDC1T 2,2·-2 , S < 2H s m) 6 3 Ò \ jjd í 3 / q 5 0.,7-1,.05 í 8H ? m >,, 1,05 2,9-3,6 í5H.,m) , 3,9-4,5 lH,s), 7,05 <lH,s), 7,15· 1,9 i vM \ iTll· 1 3 , m) 5 2 » 0 ( 6H , 5,1 (b >» 7 â í ffl ) , /,o5 (x \ (2H*m), ,4 (b)5 (b) Phe-teu-ftCHPft 5-( 1-imidazoliI) orooi 1 amida 2(CF-CO^H) A uma solução * Phe-Leu-ACHPA (0,-60 g> em trifluoroaeético <6 ml)» e 3-<1-imidazolil)propilamida d i c I o r dois έ an o ml) aclxcionou A mistura foi agitada durante 1 foi evaporada„ A trituração com éter/pentano e filtração ziu então o composto do titulo (0=,62 g) sob a forma de um de BOC-se ácido hora e produ-sólido branco»

Descriçlo 10 = a > a-(2.,5-5ihid r o—3—o x p—4H— p i r i d o C 4«5— b 3—14 noato de t-butilo -4-i.l)oropa-

Este mate ria. 1 foi •f orma .do r*r JCe 5-*~ Ή «j |~r w. c i4. J Lr de 2, 3-dihidro-3- -ΟΚΟ-4Η -piridoC 4,3- b3-l, 4-t iaz ina ( 0 , 36 g ) s acrilato de butilo <0,63 m 1), seg uind Q SS o pr ocss 30 da Das acriçlo 2 C a) « Isto produzi u. o composto do tit ulo (0, 62 q} sob a forma de um óleo n t—de— 1aranja pá li ϋ ΰ η RMN (S) (CDC 1 ) 5 1 s] (8H ,s) ^ ST 65 (2 H 3 t) : , 3 3 4b (2H 3 s) /3 T , 4 , V (2H,t), 7,3 (1H ,d), Q Γ? O tj (ÍH 5 d) tj Q í; 45 í 1H s) »

<b) •3—(2,5—Dihidrc?--1 „ 1 „ 5—t r io>;o~-4H—-gi r idoE 4 , 3—b J ~ 1»4—t i a z i n—4— iI)orspanoato de t~hutíio í 2,3—Dihidro-3—οϊίο—4H—piridpC4,3~b3-1 propanoato d© t-butilo (Θ,ΙΒ g> s s. fflongperoκi f tá1ico < &,é& g) fcram .1 db magné pitados em 20 * έ-Η,-,υ de ácido durante 16 horas» A mistura foi evaporada, in vácuo da esi! éter, foi lavada com uma solução de hidrogen sódio a 5% e salmoura, foi seca CNa?S0_a) e ©vaporad resíduo foi recolhido em clorofórmio, foi filtrado nitó j :U 1 \ 1-í ml) foi recolhi— arbonato de in vacuo» 0 S?V cl0 O x~ S, Q G in C Θ , Θ92 g) sob a forma de vacuo, obtendo-se o composto do título um óleo incolor» RMN (*') CCDC1 } H 1,4 í 9H 5 3 ) , í-j -7 Á. n . (ΞΗ p “t g C 2H,s), 4, β. (2H, t \ ** *! 7,8 CIH,d>, 8 ,7 C iH,d), 8,9 C1H, _ \ ÍS2· / e <c) Ácido 3- (2,3 —dihidr o~l, 1 q A—· trxoK o-4H -pir idoC4„3 ~bl -1 »4-tia Ξΐη-4-il ) pro panóico 3 -( 2,3- Dihidro -1,1 3 rio XO -4H- piridoC4,3- b i- .1 5 4-tia- sin “4—x 1) prop· anoa to de t-b util O js e—* g> foi d iss ol vido em dic lorometa.no (2 ml) s TF A nsl) 0 foi deitado em repousa (á Li Y~ ante 3 hor as * U solvente T 03. 8VS por a .do i n vacuo o rssíd uo foi triturado com bO-,0* Ã ·* Η i il tr açlo o-rod U2XU en tão o composto do tit u.lo (Θ, ®63 g) sob a f orma de um pó branco» RMN CS) CDMS Od, ) η a- r. <2H, t ) , Λ *7* p o (2H !, L), 4,95 (2H 4 ™· ) , / , 85 (1H ι4 \ O tj w í ti U 4 Lfw1 C114, d ) , 9 ,t 0 5 Cl H, s)

Descrição 11 ’ ' (g.) 2,3-Di h.idro-3—οκο-41-j-pir idoE 5,5—b 2 — 1 , 4—rias ina 2“Clara-3—nitropiridina (2,31 g), carbonato de potássio anidro (4,02 g) e marcapioacetato de etilo (2,4 ml) foram agitados em DMF (30 ml) durante 1.5 horas, A mistura foi diluída com acetato de etilo (3ΘΘ ml), foi lavada com água e salmoura, foi seca CNa.-BO.) e evaporada in vácuo para se obter um óleo móvel

.£» “T verde escuro (4,53 g)« Este foi dissolvido em ácido acético glacial (100 ml) e foi agitado à medida que se adicionava pó de ferro (20 g). A mistura foi agitada a 90 °C durante 2 horas, foi arrefecida e evaporada in vácuo. 0 sólido castanho resultante foi extraído duas varies com xileno e os extractos foram ev :apora~ dos para se obter o composto do título <0,85 g), impuro, sob a forma de um sólido castanho» 0 resíduo remanescente, após extracçlo com xileno,, foi dissolvido em ácido acético aquosa a 10%, foi filtrado e foi extraído com metanol a 10%/clorofórnsio» Este extracto foi saco <NaoS0a) e foi evaporado in vácuo, obten- li» t do-se uma segunda colheita de material (0,88 g), puro, sob a forma de um sólido amarelado. 0 extracto xileno inicial foi purificado por trituração com éter, obtendo-se u.ma produção total de 1,38 q. RMN ($) ÍDKSOd^)s 3,65 <2H,s)<lH,b). 7,2 (2H„m >, 8,i í1H,dd > 10,6: ib) -.j- í 2, .3—Di hid rs-3—oxq· panoato de t-butilo

DiridoC2»3—b3—1.4—tiazin—4—ii)pro-

Este material foi preparado a partir de 2,3-dihidro-ó-—oxo—4H—piridoC2,3—b3—1,4—tiasina (*3,84 q), seguindo—se o

processo da Descriç Sc í 0í a) = titulo C1,57 q) sob a fornia de

Isto proporcionou o composto do um óleo castanho» < 2H, s), 4,2 < 2H,t), RMN (S) <CDClT)s 1,4 (9H,s>, 2,6 (2H,t> 7,2 (lH.dd), 7,5 (lH,dd>, 8,2 (lH,dd). <c> Ácido 5" \ 2 „ 5-d i h i d rο-5-οκο- 4H- p i r i d o E 4 .·, 5- b j -1»4-1 iaz i n - 4--prooanóieo e 3- < 2,3-dihidro-3~ de t—butila 10Cc)« Isto í ui. 1’DΓmtóOu & J3.TX ϊ li· *“'θ>ίθ“·4Η"·ρΪΓίΰο!Ι2ίΐ3“^ι3“'1 ? 4—t:iazin—4“il >propanoato (θ.,33 g), seguindo-se o processo da Descrição produziu o composto do titula C®,24 a) sob a forma de pó branca, C2H,t) RMN i8) (CDCl-v/DMSOdj ) s 2,55 (m) O o (lH,dd>, 7,65 (lH,d>, 8,1 UH,dd).

Descrição 12 (a) 3-(2,3-Dihidrp-l, 1 ,;3-triPKO-4H-piridoC2,3-sJ—1,4-tiazin—4i i ? -propanoato de t—butilo

Este material foi formado a partir ds 3-(2,3-dihidro-3-—oxo-4H-piridoC2,3—bl—1,4-tiazin—4-iI)propanoato de t—butila (Descrição ll(b>) (0,4® g>, seguindo-se o processo da Descrição 10(h>. Isto proporcionou o composto do titulo <0,29 g) sob a forma de um óleo transparente, mas contaminado com cerca ds 2Θ% de uma impureza não identificada <RMM>= RMN (8) (2H,s), :CDC17): O ,è5 ClH,dd), s 4 C 9Hes)

\ ώΠ «i T.J 4 rs C 2H a t 5 4,35 lH,d>, 8,55 (lH,dd) -54-

(b) Ácido 5— (2,3—di’nidro-l,1,5-trioKQ—4H—pirxdõC2^5—b3 —1,4-tiazin-4—ii)prooanóicp

Este material foi formado a partir ie 3-Í2.3—dihidra--1,, 1,3-1 r i ο κ o- 4H- q i. r i d o E 2,3- b i -1, 4 -1 i a z i n - 4- i 1) propanoato de t-butilo í©, a; sequindo—se o processa da :riçâa

Isto proporcionou o composto do título puro (0,16 g) sob a forma de ura sólido cinzento» RMN ($) {DMSOd,)s 2,55 (2H,t>, 4,2 C2H,t), 4,95 (2H,s>, 7,8 Í3 ' ... ... ... < lH,dd), 8,2 (iHsd),, 8,5 CiH,d>»

SfiscriCcío lo í a) 4— (57—d i hid ro—5,7—d i οκο—6H— pi r ro 1o E 3,4—b 3 pi r id i n—6— i 1) butanoato de etilo

Uma mistura de ácido piridina-2,3-dicarboxílico (15 g) e ureia (6,65 g) foi aquecida a 18Θ°C durante 30 minutos» Após arrefecimento até á temperatura ambiente, o resíduo foi triturado com acetato de etilo e água para se obter α intermediária de dicerboximida em bruto.

Este intermediário em bruto foi alquilado com 4-bromo-butirato de etilo, tendo-se seguido o processa da Descrição 2(a> para se obter o composto do titulo (3,75 g). RMN <£} CCDC1-)s 1,3 (3H,t>, <2H,t), 4,1 (2H,q), 7,6 < ÍH,dd) 2,0 (2H,quin>, 2,4 8,1 (1H,d), 9,0 (1H,d), 3 8

< b) 4--(6,7—Di hiriro-7—hid róxi-5-axo-5H-oi r rol o-C 3.4-b il) -butanoato dg atilo A uma solução agitada de — (5,7-dihidro—'~ pirralaC3,4-blpiridin-6~ilJbutanoata de etilo (&,95 φ metanol (55 ml) a 0°C adicionou—se hidróxido d© sódio <Θ,2Β Q-‘ Apos 2Θ minutos» a reacção foi temperada por adição de ácido clorídrico 5M e a mistura de reacção foi evaporada, 0 resíduo dividido entre clorofórmio (50 ml) e hidrogenocarbonato de sódxo aquoso (2€* ml), depois a fase orgânica foi seca e evaporada» ^ croma to-grafia sobre sílica» tendo-se utilizado acetato da etxl° produziu o composto do título (O,68 g>, RHN <S) <CDC17)s 1,2 <3H,t>, 2,0-2,2 (2H,m), 2,4-2,5 3,6-3,7 (2H,m)» 4,1 (2H,q>, 7,5 \ÍH,dd>, 8,1 ílH,d>» 8,8 ílH,d), í c) 4- (6«7—Dihidrp—5—ΟΧΟ-5Η—pirro 1 oC 5,4-b 3 pi r id in— de etilo

Uma solução de 4—(6,7—dihidro-7-hidróKÍ—5-oko-5H— pirroloC3,4-b3piridin-6-il?butanoato de etilo (0,33 g) ácido acético (8 ml) foi mantida sob refluxo durante 13 horas na presença de pó de zinca <0,42 g>, ft mistura de reacção foi filtrada e evaporada, depois obteve-se o composto do título (0,24 g) por cromaiografia sobre sílica, por utilização de acetato de etilo, 2,0 (2H,qu.in) 2.4 (2H,t), 3,7 8.4 (lH,d), 8,9 RMM CS) CCDC17>s 1,2 (3H,t>, í2H,t>, 4,0 (2H,q>, 4,8 (2H,s>, (ti-Lfas),

(d) Ácido 4-(6,7-dlhidrQ-5—OKQ-"SH~-DirroloC5,4-b 1 oiridin-á-i 1) butanóico A uma solução de 4-(ó,7~d i hi d rο-5-οκ ο-5Η~ p i rroIo C3,4~b3piridirs-6-i 1)butanoato ds etilo <®?3ê g> em etanal (7 ml) adicionou—se água (7 ml) e carbonato de potássio (Θ,2Θ g), Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e depois foi evaporada. A cromatografia sobre sílica por utilização de metanol a 50%/ciorofármio proporcionou o composto do título (0,18 í:{>. RMN í6) íDHSOd.) o (2H-s), 7,5 < IH.i (2H 5 quin) , 8,1 (d) 2,25 (2H,t) ClH-d). 4,5

DescricSo 14 ía) 4--C&,7“Dihidro-5-hidroK; -oKD-5H-pirro1o C3,4-b3giridin-6il) -butanoato de etilo 0 composto do título <0,

Tox obtido como um sub—produto de eluição mais lenta da síntese de 4--(6s7-dihidro~7“ -hidróKÍ-5-DKO“5H-pirroloC3,4-b3piridin—è~il)butanoato ds etilo (DescricSo 13(b)). RUM \8) <CDCl,>s 1,3 (3H,t) , 1,9-2,1 (2H,m) , 3, b—3, bí í 2H. <IH.d). H-» K? ,q> s. (ÍH,d) (b 4- i &,7-Dihigrg-7-s;-;o-5H-DÍrroloL.3·,4-b3uiridin-á-il) butano-de etilo

Uma solução de pirrolo- C3,4—bípiridin-6-il) 4-< A,/-dihi d ro-b-hi d roκ i-7-0m D-5H-butanoato de etilo (€>,23 q) em > *

etanol (25 ml) foi acidificada com ácido clorídrico oM e depois < 2H,t >, 4,0 < 2H,q) 3 H * ? íre 0DÇ s ria ?P d/C a 10% dl.ir ante 4 d i as ^ A e a f i 1trado foi aporado -cl ss obter o 1 7 g> K ~í 3 2 C 3H,m), 1,8-i ,9 <2H,m) ♦*7 3 «*· 3 ·-* <2H í,t>, 3,6 4, 5 < 2H,s>, *7 JL / jU <1 H,dd), 8,1 (1H, d), R 7 - , - (c) Ãcido 4-<ò»7—dihidro—'7—okq—5H—pirrolot5,4—b3piridin—6—11) butanóico 4-<6 , 7-dihidro~7~ stilo <ô917 g > , Isto proporcio

Este material foi formado a partir de —oí;o~5H—pirrolaCS,4—blpiridin—6—i 1)butanoata de tendo-se seguido o processo da. Descrição 13Cd), nou o composto do título <0,12 q > = RMN (*) C DMSOd. )s 1,8-1,9 C 2H,m) & 2,2-2,3 C 2Hs fft), 3,6 í 2H,t > <H4,d}, 8,7 <lH,d>,

De· ricao 15 (a) 4— (5»7—d ihid ro- -Uie i ο—6H—pi r ro 1 o L 5,4—c 3 pi r i d in—6— i 1) bu- tanoato de etilo

Este material foi formado a partir de ρ.1 r i d i n a-3,4~ti i— carboximida (2,5 g) e 4—bromobutirato de etilo <2,0 ml), seguindo—se o processo da Descrição 2(a) =. Isto proporcionou o composto do título <3,13 aí. RMN (S) (CDCl^)s 1,25 (3H,t), ,1 7,8 UH,d), 2,0 <2H,quiní, 2,4 <2H,t), 9,05 (lH,d), 9,15 (lH,s). 8

4~cjPirirfin-6-i1? butanoato < b) 4-(6., 7~Dihidro~5H~7~e>;o~oirrolo£ de etilo

Este material foi formado a partir de -5,7-d ioKO--òH~p .1 rro 1 o L 3 5 4-c Ipiridin—6-i 1) butanoato -< b 5/-di de atile 3.0ΓΟ-ç 0 φ0 g), seguindo-se os processos das Descrições 13<b) e 13(c) 5 exceptuando a cromatogrsfia do intermediária 5—hidróxi» A cromatografia sobre sílica por utilização de acetato de etilo proporcionou, o composto do título (0S41 g)« BMW ÍÕ) (CDC1T)s 1,2 2,0 (2H, quin>, 2,4 (2H, t) s “7 *7 j -- (2H 51), 4505 (2H,q), 4,45 <2H?s>, 7,45 C1H,d), 8,75 (lHsd), 9,1 UH,s). C c) Ac ido 4- < 6 „ 7-d i hidro-5H-7-oκo-pi r ro-1 oL 34-c 3 oi r id in-6~i 1) bu tana ícd „ tiL.· j.

Este material foi formado a partir de 4-(6,7-dihidra-5H“7~Oxo-pirroloC354-c3piridin-ó—il)butanoato de etilo (0,030 g), O p í~OC! irf tetete Q -S Desc r iclo 13íd)5 seguida por B.ú X igem por congslamento pelo proce sso do E xeffiplo 4íb), Isto onou o composto do titulo (0,2Θ g) , (DMSOd,)s 1,8 <2H, * quin), ·-? -"31? <2H,t), ? c:=: / ·~5ΐ_ϊ 4- \ ·-.* p \ ώ.Π 5 L / ij st T **' 3 á βζ £ E? | 7U £~ \ C5 1 Λ Κ.·' U* J 1J \ *~.*ϊί Λ M / £ i~f rt J. C1H*d) O O tt W 1{ / (iHjd), p 1 crs / i u ç-; \ / H i. w \ .1 í i 5 ÍS / It

Pese r ic'ão 16 JUt (a) Acido 4-(7^H-dihidro-/-oi·:o—l „S-naftiridin-8- rato de

Uma mistura de 1,8-naftiridinaí (2,5 g> e etilo (13s7 ml) em etanol (100 ml) foi 4-bromobuti-agitada sob

Adicia- vácua refluxa durante 6 dias, s depois foi evaporada in__ nou-se água <5Θ ml) e a mistura agitada num banho de gelo como uma solução de ferrocianeto de potássio (38 g) em água (1.25 ml) foi adicionada gota a gota durante Θ,5 horas, seguida pela adiçãc-gota a gota de uma solução de hidróxido de potássio (17,5 g) em água C25 ml). A agitação foi mantida durante 24 horas, durante cujo o período de tempo a mistura de reacção foi deixada aquecer atá à temperatura ambiente. Adicionou-se água para dissolver o sólido remanescente e a solução foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 5M e foi extraída com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio reunidos foram secos ÍNa„SO„/ e evaporados in vácuo. 0 resíduo foi recristalizatío a partir de metanol para proporcionar o composto do tí tu.lo < 2 5 Q g ) . RMN (δ) ÍDHSOd,>= 1,8 , 2,2 (2H,m), 4,4 (2H,m>, 6,7 . ... ... ... . . 7,3 (ÍH,dd), 7,9 (lH,d), 8,2 ClH,dd), 8,6 12,Θ5 (lH,b). * Chem. Pharm. Buli. 19(9) 1857-62 (1971), <b) Acido 4~(7~oko—5,6,7,8—tetrahidro—i,ó-naftiririina—B—il)bu-tanóico azoto adicionou—se par uma solução de —11) butanóico (©, 4Θ em duas porçoes, a agitada à tempera á. u. ido ácido g) em última A paládio preto agitado (Θ,2 g) sob fórmico a 5%/metanol (8 ml), seguido 4-< 7,8—dϊ hid rο-7-οxo—1,8-naftiridina—8 ácido fórmico a S/l/metanol (24 ml) após i hora de reacçKo. A mistura foi tura ambiente filtrado foi c r orna t og r a f ia durante a noite, foi filtrada através de eelite a o evaporado in vácuo. 0 resíduo foi purificado por sobre sílica gel por utilização de metanol/cloro fórmio <©—2©!£ de metanol, gradiente) para se obter o composto do título (Θ,Θό g).

RMN (§·) CCDC1. 9,8 <lH,b). \ 251 = ílH,d5

Descrição 17 a

AC 1 d D

è-dxhidrο-6-οκo-1, 5-nsíJ •jdin-5-il)butanóico

Este material foi formado a partir de 1s5~naftiridina* <1,g) seguindo—se o processo da Descrição léCa)« Por evaporação dos exiractos de clorofórmioP o sólido produzido foi filtrado do líquido residual para se obter o composto do título Câi2 g) „ RMN (S) <lH,dd) ílH.b)» (DMSOd A)7,6 <iH„dd> «V ílH,dd>, 8,1 iIH,d), V.45 ClH,d) 1' % Chem. Pharm. Buli, 1V(V)? 1B5/-62 (1971). (b) Acido 4-í6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,5—naftiridina-5-i1)· butané-ico •^-lOgfe-Ol- sequindo-se

Este material foi formado a partir de àcid hidro-6-oxo-l,5— naftiridina—5-il>butanóico (Φ,12 g)s o processo da Descrição lé(b>. 0 isolamento por filtração através de celite e evaporação do filtrado in vácuo produziu o que foi utilizado sem purificação composto do título <0, adicional. RMN CS) (CD^OD)ã 1,9 (2H,m>, 254 (2H,t>, 2,75 C2H5t)5 3,1 <2H,t>, 4,0 C2H. *7 τε=: £ ·|

Γ; Í B >,,CW \ JL

Descricão 18

Ca) 5-(7-0ko~4,5,6,/-1et rahitiro-1 ienoí2,ó-cIpiridin-è-il)oenta-

Este material foi formado a partir de 435—dihidrotie“· no£2?3“c3pirid-7CàH)~cciâ#: C#?33 g) e S-bromovalerato de etilo <#,,34 ml), seguindo-se o processo da Descrição 2Ca)„ O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, tendo-se utilizado acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 60-8#°C> <0-3Θ% acetato de etilo, gradiente) para se obter o composto do título <Θ935 g>, RMM ÍS) (CDCl-j.) s 1,2 C3H, 15 , í ,7 (3H5m) „ 2,3 <2H,ns>, 2,9 3,4-3,7 <4H,m), 4,1 C2H,q), 6,9 CÍH.d), 7,4 466 <1966) t J. Het. Chem, <b) Ácido 5- tetrah id ro-1ieno í2,5—c3piridin-6i1) •oentanóico

Este material foi formado a partir de 5-C7-qko-495?6s7-- tetrahidro-tienoC2s3-c3piridin-6-ilípentanoato de etilo í#s32 g), tendo-se seguido o processo da Descrição 7\d}, 0 composto do título \#,27 g) foi isolado sob a forma de um óleo ligeiramente incolor„ RMN (8 ) CDMSOd6? s

Ljô <3H,®), 3 ?6 C3H31) =, 7,,€> 7,1 2,2 <2H,m> ClH,d) i9 C2H,t)

Descrição 19 <a) Ácido 5-(í3-~nitropiridin~2-iI )tio)propanóico

Agitaram-se ácido 3-mercaptopropiónico C 5, © ml), 2—cloro—3—piridina (9,11 g) e carbonato de potássio anidro (19,8 g} em DMF (1 ©© ml) durante 5S5 horas» Dissolveram—se então os sólidos por adição ds água Í2®& ml) s a mistura foi agitada durante 16 horas, foi diluída com água <500 ml), foi lavada com acetato de etiio e foi acidificada com ácido clorídrico concentrado» A mistura foi então extraída em acetato ds etiio e o extracto foi seco (Na^SO^) e foi evaporado in vácuo» obtendo-se o composto do título C13» i® g) sob a forma de um sólido amarelo» (2H,t) (íH-dd) RMN (S) íCDC1,/DMSOd,) o a (lH,dd), 8,8 )- tio) propanóico <b) Acido -3-\ 15-aminopiridin·

Hidrogenou—se em etanol (2@<? ml) o ácido 3—<í—nitropi— ridin-2-i1)tio)propanóico C9»28 g) sobre paládio a 1Θ% sobre carvão Cpasta aquosa a é€ÓC, 4,© g) durante 24 horas» Adiciona ram-se mais 4,1 g do catalisador e a hidrogsnação continuou durante mais 64 horas» A filtração através de kieselgu.hr e a evaporação in vacuo proporcionou o composto do sob a forma de um sólida amarelo alaranjado» C2Hçb;( 6«9 {2H, m) RMN í S) CDMBOd» > s 2«6 í 2H * t) is

(c) 23-D i h i d ro-5H-p i r i d o C 2,5- b 3 -1 * 5—t i a z eg i n ~4-on a

Agitaram-se ácido 3—(<3-aminopiridin—2—il)tio)propa— nóico (7,54 g) e 1,3-diciclohexilcarhodiimida <7,84 g) em conjunto em DMF (75 mi) durante 4,5 horas, esta mistura foi evaporada in vácuo, foi recolhida em acetato de eiilo, foi filtrada ε evaporada para se obter um sólido amarelo/castanho» Este foi purificado por cromatografia sobre sílica gel por utilização de acetato de etilo/éter de petróleo (ρ»ε. 60—80°C) (50-100% de acetato de atilo, gradiente), obtendo-se o composto do título < 1 00 Q ) . RMN iS) (CDCl-,) s 2,7 0» did) tt 8,05 \'IB,b>, 8, (d) 3-(4—oxo-2«3,4 3 ít w ff p

Utí5 n ilHçdd) Í1H, b j —1,5-tiazepin- il) oropanaato de metilo

Este material foi formado a partir tíe -d i h i d -ro~5H- piridoC2,3-bD~l ,5-*tiazepin-4~ona (0,55 g), ser uindo-se o processo da Descrição 2(a) , Isto proporcionou o composto do titu.lo = RMN (S) (CDCl^)s 6 <2H,t), 2,75 (2H,t>, 3,4-3,0 (5H,m), 7,4 ÍH,dd), 7,65 (lH,dd), 8,0 ClH,dd>„

(e) Ácido 5~<4-ΟΚΟ-2,3,4,5-tetrahidro-piridoC2»3-bl-l,5-tiaze-pin-5ii)-propanóicQ

Este material ê formado a partir de 3~<4-oxo~ 2,3,4,5—tetrahidrd—piridoE2,3—b3 —S,5—tiazepin-5—i1> propanoato da meti lo, seguindo-se o processo da Esescricão 7(d),

Descricãc? 2Θ <a> (3—Nliropiridin—2—illoxiacelata de ejfcjtlp

Agitou-se hidreto de sódio (dispersão a 00/= em óleo mineral,, 0,31 g> sob azoto em BMP Cl® ml), ao mesmo tempo que se adicionou gota a gota glicolato da etilo (1,0 ml)» Ao fim de 1® minutos, adicionou.—se 2-cloro—3-nitropiridina il,ê>3 g)= Após mais 15 minutos, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e água e foi separada» A parte orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca (Na^SC^) e foi evaporada in.....vácuo, obtendo-se o composto do título (2,1 g> sob a forma de um óleo castanho» 1H RMN revelou ça. 2®% de contaminação pelo material de partida de piridina (os picos nSo estão indicados em baxxo)» RMN (S) (CDC13)b ClH,m), 8,35 C2H,m) 1,3 C 3H, t > , 4,25 C 2H,q), 5,05 < 2H,s), 7,1 <h) (3—Aminooiridin-2-il)oxiacetato de etilo

Este material foi formado a partir de (3-nitropiridin— 2-il)oKiacetata de etilo Í2,®9 g>, tendo-se seguido o processo da Descrição 3(c). Isto proporcionou o composto do título <1,76 g> sob a forma de um ólso amarelo» RMN (&) (CDCl^l»- 1*3 4,2 <2H,q), (1H,dd), A,95 < ΙΗ,-dd > , 7,5 (lH,dd>. 4,9 (2H»s > 6,7? {c) 2,3—Dihidro-3—oxo 4s~t pirxdoC^.,·-? dl i»4 oxazxna (3—Amino-2”PÍridilíoxiacetato de etilo (1,75 g> foi agitada ao refluxo em xileno seco <5® mi) durante íé horas, foi gevaporado até á secura? foi recolhido em metanol a I.©%/c 1 orofór~ mio e foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre sílica gel por utilicação de metanol/clorofór— mio (Θ—i&% de metanol? gradiente), Isto proporcionou o composto do título <0,73 g) sob a forma de um sólido castanho. RHN CS) í 1H ? m), ,8 CDMSOd.. ): 4.75 <2H,s>, 7,0 (lK,ddd), 7,2 ó ... ... . . 1€*?Β5 <IH? h > . (d)

Acido 5-(2,5-dihidro· -orooarióico jKO-4H-piridoC2,5--b3-l,4-OKacin-4i 1) i-d i hid r q-3—oxo-processos das

Este material è formado a partir de 2 -4B~piridoE2,3-h3-l?4—oxasina? seguindo-se os Descrições 2Ca> e 7(d).

Descrição 21 :o

Ca) Ácido 5-~< C3-nitrooiridin-4-il ) tio) prs

Este material foi formado a partir de 4-cioro~3~nit.ro-piridina* (4?33 g>, seguindo-se a processo da Descrição 19Cs). Alguma quantidade de sólido precipitou a partir do extracto de acetato de atilo? pelo que este extracto? o qual continha ainda salmoura residual? foi evaporado até à secura? foi lavado e seco, Isto proporcionou o composto do título C4?83 g) sob a forma de pó castanho» RMN (S (lH?d) ÍDMSOd6> 9?25 UH? *7 í·1ϋ 4- \ T S / \ ·ώ.Γΐ tf c p kJ í *~i crsr MH i- \ l .=£. 5 w’-_/ \ X n « O / » ou . .iin tf ílH,d) t J. Hed, Chem 32(11) 2477 (1989) 2,5—D i h i d ro-5H—p i r i do G 4 „ 5~b 3 - 1«5—t i a zep í π ~4-oh a Este material é formado a partir de ácido piridin~4~i1)tio)propanáico 5 seguindo-se os processos ções 19(b) s 19Cc1„ íc) acido 5— (4-oxo-g =,3n4a5—tetrahidro—oir itiot 4 =,5—b3" p i n - 5- i 1) p r o pan o i c o (b) P~C í3-nit rodas Descri- 1 a t Í.SZO“~

Este material é formado a partir de 2,3-dihidro—5H-ρ1-ridoC4,3-b3-l?5-fciazepin-4~ona? seguindo-se os processos das Descrições 2(a) e 7(d).

DescricSo 22 < a) 23-Si hirfΓθ-5-οκο-4Η-οίr ido t4„-v-b3-í . 4-QKazina

Este material é formado a partir de 4—cloro-3-nitrapi~ ridina, seguindo-se os processos das Descrições 20(a)-(c 5. <b) Ácido 3-(2,3-dihidro~3-oxo—4H—piridoC4,,3—b3~i n4-oxazin-4il) —propanóico das os orocessos

Este material é formado a partir de 253-dihidro-3-oKo-—4H-piridot4,3-b3-i?4-DMasina? seguindo-se Descrições 2(a> e 7Cd>= Εκampla 1

Isobutilamida de (2.5—tilhitirofuro£5¾2-b3piridin—3—.11 )acetiI—Phe— Leu-ACHPA.O.SI-UO

Este material foi formado a partir do ácido 2,3-dihi-drofurot3,2~b3piridina-3™acélico (Descrição 1) C©,©74 g) e isobutilamida ds Phe-Leu-ACHPA (Descrição 5Cc)> C©, 15 g>, seguindo-se o processo da Descrição 3ía>. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel por utilização ds metanol/clorofórmio (©-4% de metanol, gradiente) para se obter o composto do título C ©, 13 g) sob a forma de um sólido creme. RMN í S') (CD-OD) § 0,7-1,9 C29H,m> , 2,2-2,5 í3H,mí , 2,7-3,25<5H,m), 3,6-4,1 (4H,m), 4,2-4,45 (2H,<n), 4,5-4,75 (2H,m), 7,1-7,35 (7H,m), 7,9 <lH,m).

Análises ©--Η-^Μ-Ο. .0 = 5H.-,D requer C, 66,8? H, 8,3s Η, 1©,©%. Encontrados C, 66,85· H, 8,45 N, 9,7%. E.M. (m/z) <FAB) = 692 (consistente com o p.m. = 691).

Exemplo 2

Isobutilamida de —di bidro—4—0x0—furoC 5.2—b j pi ridin—3—i1>ace-

ti1-Phe-Leu-ACHPA A uma solução agitada ds isobutilamida de 2,3-dihidro-furoC3,2“b3piridina-3-acetil-Phe-Leu-ACHPft (Exemplo 1) (0,064 g) em diclorometano seco Cl ml) a ©°C adicionou—se ácido 3—clorope— roxibensóico a 8Θ% (AMCPBA) (0,2© g) em três porções durante 5 minutos. PtpÓB agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou—se mais AMCPBA a 80% (©,©©2 g) e a agitação foi mantida

durante roais uma hora, resíduo foi purificado utilização de metano1/c para se obter o composto só1 ido branco, E.M. (m/2) (FAB) = 708 C 0 solvante t03 sva po rsd o in vacuo e o por crosnatografia sobre sílica gel por lorofómio (0-6% de metanol, gradiente) do título t ® , ©58 q) sob a forma de um consistente com o d.iiu = 70/).

Exemplo 5

C -C1-Iínidazolil l,2—b3—1,4-oxa )propilaroida ds 5—(2,5—dihidro· zin-4-i1)propanoi1-Phe-Leu—ACHPA-0 •5—OKO-4H— oi rido 5 <CÍ-iC I ^) j,. r _i.. · sólido b ranc d, ’ ó ‘ orroad O •S partir do áci do 2,3-di hz- 4-o κ a zxna— propa ;nó XCD (Descri çSo .dazol i 1 ) pr OD i lemi da (Descr ição 3( c) > íSSO d & Desc r XÇãO 3( a)« 0 produto em :romat og ra f ie. sobr 'e S .1.1 ica . gel por >rmio ( 0-1 1% de met anoi gradiente) tí tul o / Φ \ Ό 3 18 6 q) s ob a forma de Uffi :4H, m) 2-1 ( 2H, biti), . "T 1 (6H, m), 3,8 (2H,fam>, 3,95 <2H,t), 4,10 <2H,bm) , 4,3 4,0 ííH,bm>, 4,7 <2H,s), 4,9 6,9 (lH,s), 7,θ <iH,q), 7,1-7,5 C8H,m), 7,6 ClH,s), 7,8 (1H,t), 8,0 8,1-8,3 (2H,m), 8,3 (0,5H,s>.

Análises -0 = SCHU1-^ requer C, 09,6.3 Η, 7,β? N,

Encontrados G, 60,0? Η, 7.Θ? M, 13,2%. E*M« (m/2) (FAB) = 787 (consistente cosi o p*m« = 786)

Exemplo 4a 5~( l-Imidazoií 1)propilamida de 5-(2,5~dihidro-5-OKO~4H~DÍrido

C4,5-b3-l,4-tiazin—4-il)propariali."Phe~Leu~ACHPA*2ri,,Q

Este material foi preparado a partir do ácido 2,3-di-hidro-"3~OKO"4H-pirido[4r,3“bIi“l ,4-tiazina-4~prDpanóico Descrição 6(b)> ίΦ,ϋ g)? seguindo-se o processo do Exemplo 3« A purifica-ção por cromatografia sobre sílica gel por utilização de metanol /clorofórmio (ô-lí% de metanol? gradiente), proporcionou o composto do titulo £θ»θ/ g> Λ» s| / ílH,s) sy (DMSQd, & ) : 0 3 /' -1, 9 < 24H ? m) ? jL. *( i <2H, ?m> 3 2,4 C2H, i.m) , ,1 <4H m), 7; < 2H, s)5 3,8 -4,1 / 1H, m) 3 4 3? í 1H, d } , 6,9 >, 7,1 -7,3 ζ 7H, m) 5 ^ 3 45 <1H 5 d ) 3 *7 O < 1H, ,s), ' 7,75 i í H. ,t) 3 ? ώ. <2H ,m), 8, J, ϊ 1H ,d) 3 8,7 (1 ri ;i s) 1 se: "4 H ri 2 58 ρ,ϋ í a & 2H c.o requer C5 3 JL jj H ;i 7,5 ? N, λ X O j i 4%, ./¾ ·| a U *T i n M | T £*“/ ί'ν.* i 1 i| 3 * s /«·*·« s ·$ «s A -w *? '» .*b

Encontrados E.M, <m/z) CFft.tí) — S®3 (consistente com o p„m« da base livre 02)„

Exemplo 4b 5-(1—Imidazoli C4,3-b3-l,4-ti )progilamida de zin-4-i1)propanoi1

Phe-Leu H *| «H*5 HI·- r*V— 'V Ui.! 8 Wf *~a ACHPA,HC1 0-4H—piririo A base livre correspondente (Exemplo 4Ca> Cw5ã3 g) foi gotas SSCâ dissolvida em metanol (1 ml), foi acidifiçada com algumas de ácido clorídrico 5ng foi dilúída com água <25 ml) e foi por congelamentoo Isto proporcionou o composto do titulo <Θ?03 g) sob a forma de um pó branco, -70- RMM C7H, ίο í « (8) s CDHSOdè> Θ, í SH , Hl )

,0-1,45 (2Η5ιη) , \ / H q ill j C 2H * m) , 2% Ϊ ( 2H n m ) 15 5'" i 5 8 \ *·?* ‘ 5 $- i *i *w* 5 ^ (3H,m ), 3,85 (m), 4,05 (m >, 4, 2 <2H,t), 4,3 í1H,q>, 4,55 ílH,m), / jí 1 / «y i e*i t _ v ·**? *j «? i ϋΠ j íTt .· :j / i ?4 CiH,d>, 7, 6 (lH,d >, 7,7 (1H, s), 7,8 í 1H, s), 7,85 (1H,t>, 8,2 (2H,m), 8,35 (lH,d), 8,6 (lH,s), 8,1 (lH,s), 14,4 C b) . E.M. (m/z) (FAB) = = S03 Cconsi stente com. o p«m« da base livre — 802)

Exemplo 5

3-( l-Iroidazolil )propilaroirfa dg (2n5~dihidrofurot3.s2"b3piridin-5~ i 1) -aceti 1 -Phe-Leu-ACHPA 0 material foi preparado a partir do ácido 2,3-dihidro-furoC2,3~hlpiridina~3-acético (Descrição lía)> <0,14 g>, seguindo-se o processo do Exemplo 3= Isto proporcionou o composto do título (0,25 q). RMN C 8) í unSOd, -a. .c_ g w-i ·_·' π x i f j5 m it ·„· ti ílH,bm), 6,8 (lH„s), 7,€>-8 = < 2H , m), (48,0), (14H, si >. 2,1 (2H,m >, 2 4,15-4,6 (3H.m) E„M« im/z) (FAB) = /44 (consistente com o pcíii= = 743).

Exemplo 6

3-( 1-Imidazolil)propilamida.HCl de 5-(2B3-dihidro-2-oxo-lH-i{ni-dazQE4,5—blpiridin—3—i1 >_propanoi1-Phe-Leu-ACHPA

Este material foi formado a partir do ácido 2,«3- * +

d ihidra-2-οχο- tH-i«nidazoC4, 5-b 3 plr id ina-3-propânóico (Descrição 7(d) í0510 g) e 3-C í-imidazoli 1) propi1 amida*2íCF-^CO.-,^) de Phe-Leu-ACHPA (Descrição 9(b)) <0,40 q), seguindo-se o processa de ligação da Descrição 3íb), mas fazendo-se a substituição de N,N—diisopropiletilamina (DIFEA) por trietilamina* 0 produto em bruto foi purificado por cromatograf ia sobre sílica gel por utilização de metanol /clorofórmio (0-103( de metanol, gradiente), obtendo-se a base livre do composto do título* Este foi dissolvido em metanol <2 ml)5 adicionou-se um ligeiro excesso de ácida clorídrico 5M e a mistura foi diluída em água (30 ml) e seca por congelamanto, obtendo-se o composto do titulo (0,19 g). RMN C5) C DMSOd) * Í3 0,7—1,0 (8H, sií), 1 , 0— JL í| "imS (7H, m), 1 tj W* £ (7H,m), 1,95 (2H,m) , 2,15 C 2H,m >, E27GT jj Ww (2H, m) 5 A jj *-? (1H, m), 2,9-3,1 (3H,m), 3,8- 4,0 (4H,m), 4,5 í 1H , m) = 7,θ (1H, d d), 7,1-7,4 (áH,m), 7,7 CiH,s>, / , ó—8 * 0 (-ώΗ, m}, 8 ••n 5 (1H :,d), 8,3 (lH,m) g 7 g i ϋ (lH,s), 11,15 (lH,s> , 14,55 í1H,b)* E-Μ» ím/z> (FAB) = 7/2 (consistente com o p*m* da base livre = 771 > ,

Exemplo 7 3-(1-Imidazolii)propiIaroiria*HCl de 5 dazoC485-b3giridin-l"il) oropanoil-Phe·

(2% 3—d i hidro--Leu—ACHPA :o—1H—imi—

Este material foi formado a partir do ácido 2,3-dihi-dra-2~oxo-ÍH~ifflidazoL4,5-b3piridina—1—propanáica (Descrição 8<d)) (0,10 g), seguindo-se o processo do Exemplo 6* Isto proporcionou, o composto do título <0,2© g) sob a forma de um pó branco* RMN ($) (DMSOdi): O (m), 2,7 (lH,dd), ©,7-1,8 C22H,m>, 1,95 (2H,m), 2,1 (2H,m>, 3,0 (3H,m), 3,85 (4H,m), 4,2 Cm), 4,3 í m), <lH,m), 6595 <iH,dd>, 7,1-7,4 (7H,m>, 7,7 (lH,s>, 7,8 (iH,s), (2H,m) 5 8,2-8,4 (2H,m), 9,1 (lH,s>, 11,5 CÍH,b>, 14,55 <lH,b> E.M. (m/z> (FAB) 771) . //2 (consistente com o o,m, da bass livre

Exempla 8

5-t 1-Imidazolil)prop±lamida«2HCl de (5 ..5-dihirf ro-4-QXQ---fu.ro íl 5,2-h> pi rid in—5-i1)acet i1-Phe-Leu-ACHPA

Este material foi formado a partir de 3—í 1—intidazolil >--propilamida.2HC1 de 2,3~dihidro-4—oxofuroC3,2—b3 piridina—3— ~acet.il-Phe-Leu-ACHPA (Exemplo 5) (0,31 q>, seguindo-se o processo do Exemplo 2« Após purificação por cromatografia, a acidifi-cação e secagem por congelamento foi efectuada da maneira descri

ta no Exemplo 6. C( ) K

[sto proporcionou o composto do título (0,12 a < 2H,m5, < 2H, m) 3,8-4,1 (3H,ffi), (12H,m), 8,2-8,5 2,25-2,45 (lH,m>, 2,75 (lH,m), 3,®5 <4H,m) 4,2—4,4 (3H,m), 4,55 ΐ2H,m), 6,9 (íH,m), 7,í —7 (2H,m), 9,15 í1H,s), 14,7 (lH,b). E.M, ím/ 759) . :) (FAB) onsistente com o p.m. da bass livre

Exemplo 9

5— (1—Imidaaolil) oropilamida.HCl de 5—(2,3—dihidro—1 ,· 1,3—trioxo-4H-piridoC4n3-bl-l ,4-tiacin-4-i'J.) propanoi 1 -Phe-Leu-ACHPA

Este material foi formado a partir do ácido » *

2,3-d i hid ro™ i ,1 , 3—t r i o >; o—4 H—p i r i d o L 4 , 3—b 3 — í, 4—t i. a z i n a—4 --· p r o p a π ò i— ca (Descrição iíMc)) (0,053 g>, seguindo-se o processo do Exemplo 6, Isto proporcionou, o composto do titulo (0,098 g) sob a forma de um pé branco macio» EMN C S) < DMSOd,)s & t j 0,7-1,0 <8H ,m), 1,0-1,5 í 7H,m), 1,5-1,8 (7H,m> 1,9 (2H, m) ? 2 y 45 C 2H,m), 2,7 (1H,dd), 3,05 (3H,m) , 3,85 <2H,bs> 4,0- ’Τ q JwW 14H $ 0*i} 5 4,3 4,6 (lH,m>, 4 5 Vo (2H,ffi), /,1~/, {6H?íií), 7,35 í 1H,d> , 7?7 (lH,s>, 7,8 <lH,s), 7,85 8,25 ílH,d), 8,4 ílH,d), 8,65 8,95 CÍH,s), 9,1 <lH,s), 14,45 (lH,b). E«H» tm/z) (FAB) = 834) , 835 (consistente com o p»m» da base livre =

Exemplo 10 3-(i —ImidazolilIprooilamida.HCl oe 3— (2 =, 3—d i hitiro—3—pko—4H--

mm m fjm »J mm mm s £ * _ P , p 3. r 3. Ι-i uu D J tiazin-4-il)propanoi1-Phe-Leu-ACHPft 6':,i 1,, 0 {8f- !, m) , 1,Θ—1,5 (7H,m) , 1,5—1,8 í7H,m), ) , 2,4 Í2H, s m), 2,7 i IH,d d), 3,05 C 3H,m), ílH,q: 1,9 (2H,m), 3,65 í2H,s>, 3,85 (3H,m), 4,θ (lH,m), 4,2 (2H,t), 4,3

Este material foi formado a partir do ácido 2,3—dihi· d ΓΟ—3—ΟΚΟ—4Η— pi rido C 2 , 3—b 3-1f4- -tiazina—4— propanóico í Ds~-i_ r i y ão 11(c)) (0,12 £1 ) ^ S*3QiAXndo*"*S@ o process o do Exemplo 6. Isto p r ο ρα rc i on ou u oOínposlio do i.i' cu lo (0,21 g) sob a forma de um sólido branco» ,1-7,3 C6H,m), 7,45 ClH,d), 7,/ /,8 ClH,s), 7,9 tlH,m), 8,15 <lH,d>, 8,25 (lH,d), 8,4 (lH,d), 9,15 (!H,s>, 14,65 (lH,b>. 74—

^ϋιτ^ Ε.Μ. Cίΐί/ζ5 ÍFAB) = 3Θ3 (consistente com ο ρ.π». da base livre 802).

Exemplo lí a.HCl.1» 5Η-Ό «4—tiasin—4-i 3-(l-Imidazolil)prooilamid —t r iοκο—4H—pi r idoΪ2,3—b 3—1

d e 3- ( 5«, 3~d iliidro-1 a 1»3-1)oropanoi1—Phe-Leu—ACHPA

Esta material foi formado a partir do ácido 2,3-dihi-dro— 1, í ,3—trioxo—4H—piridoE2,3—b3—i ,4—tiazirta—4—propanóico (Descrição 12<b>) (0,15 q), seguindo-se o processo do Exempla 6« Isto proporcionou o composto do titulo iΘ,23 g) sob a forma de um sólido branco» RMN <$) (DMSOd, ) j Ò 1 0, 7-1 1 © (8 'H, m), 1,0-1 ΒΓ H W (7H !,m), 1, 1 ,9 (2H,m), 2,15 K 2H ,m> 3 kfi ,4 <2H ij liS ) =j »~ 3 f s (1 H, dd) 3 3 ,85 <2H,bs), 3,95 i 1H, iTi 4,05 <ÍH,m) 3 4 ·“? (2H, t >5 4 5 55 4,9 < 2H ,m) 3 *7 ,1-7,3 (6H,m> 3 *7 ,4 ( iH,d >3 7 *1 / -7,9 (3H,m), 8, 05 C1 H, m) , 8,25 (i H ,d> , 8, 4 ( 1H, d), 9,1 (lH,s i) 3 14, 5 f 1H, d) » 30 =

Análises 42 58 88 «HC1» i »5H__S0 requer 5-1,8 C 7H,m), 3,05 (3H,m), 4,3 (1H, q) , 7,7 <lH,s), ( ÍH,d í , CÍ η O ’, 0 5 N, •f ·—> i. .tC. q τ-3 in a

Encontrado 56»0 s N, E»H, (m/z) ít-AB) = 835 (consistente com o p«m» da base livre =

Sc»4 5«

Exemplo 12 3- (1—Imidazoi i 1) propila.mid p i r r o 1 o í 34 -b 3 p i r i d i n -6 - i 1 Este material

a»HCl_de_4-(6,, /-dihidro· )butanoi1~Pbe-Leu-ACHPA -OKO-5H· foi formado a partir do ácido 6,7~d i hid Γθ”5-οκα-5Η-ρχ rro1o C 3,4-fa 3 p i ridina-6-butanóico < Qesc ri-ção 13<d)) í €<, 15 g) , seguindo-se o processo do Exemplo 6, Isto proporcionou o composto do titulo (0,14 g)« RMN í S) (DMSOd,)s 0,6-1,® í8H,m), i,0-1,4 <òH, m) , 1,5-1,8 (8H,ffi) 2,7—3,í (3H,m), 3,4 (ÍH,m), 3,8 (2H,m) 4,1-4,5 <oH,m), 4,5-5,4 Cm), /,1-7,6 </H,m> <lH,d), 9,1 ílH,s), 14,6 (lH,b). . 6—8 «3 í6H,m) 8, E.M» ífli/s) (FAB) = 785 (consistente com o p»ra» da base livre = 784),

Exemplo 13

3-C l-Imidazolil)propilamírfa.HC-1 de 4-(6.7-dihidro-7-OKO-5H~pirro-1o C5,4-b3 g i rid in-6-11)butano i1-Phe-Leu-ftCHPA

Este material foi formado a partir do ácido 6,7-dihi-drQ-7-oxo-5H-pirraloC3,4-b3piridina~6-butariéica (Descrição 14Cc)) <0,12 g), seguindo-se o processo do Exemplo 6- Isto proporcionou u composto do título <0,09 q3 » RMN <$) (DMSOd,): 0,7-1,0 (é>H,m), 1,0-1,4 <6H,m) , 1,4-1,8 (8H,m) , o ' .... .... . . 1,9 (2H,t), 2,0-2,1 <3H,m), 2,7 (lH,t), 2,9-3,1 (3H,m), 3,4-3,5 <lH,m), 3,6 (2H,m), 4,1-4,6 4,6-5,1 (m), 7,1-7,4 <6H,m), 7,7 <lH,s), 7,8 (lH,s), 7,9 ÍÍH,t), 8,05 (lH,d), 8,2 (2H,m), 8,7 < !H,d) , 9,1 í 1H,s) , 14,6 (1.8,5) = E.M, (m/z) (FAB) 784) , /85 (consistente com o p.m, da base livre -

Εκemolo 14 5-( i-Imidasolil)propilamida.SHCi de_4- (6,7-dihidro-7-oxo-SI-f-

oirro 1 ol 5 „ 4-c .1 gi rid in-6-i 1) bu tanoi 1 -Phe-Leu—hCHPA

Este material foi formado a partir do ácido.HCl 6,7--dihidro-5H-7-axa-pirroloE3,4-cjpiridina-ò-fauianóico (Descrição 15(c>) (0,19 g>, seguindo—se o processo do Exemplo 6. Isto proporcionou o composto do título (€‘,28 g). BMN (β) ÍDMSOd, C3 2,0- r-y n l| ·£. (4H,m), (2H, s) 5 4,15-4,: 7,1- 7,5 (6H,m), Í1H, bs). E.M. (m/ 2) (FAB 734) n Exemclo 15 3- (1 -Imi dasoli1 8H-1.8-naftiridin-8-il)butanoilo-Phe-Leu-ACHPft

Este material fo formado a partir do ácido 7-oko-5,6,- 7,8-tetrahidro-tíH-l,8-naftiridina-8-butanóico (Descrição 16(b)) (0,66 g>, seguindo-se o processo do Exemplo 6» Isto proporcionou o composto do título (0,1Θ g>» mn 2, & 4,5 (S) (DMSDd,)% Θη65-1,© Q ’ * 2,2 (4H,m), 2,6 (2H,dd> ίΙΗ,πι), 7,0 (lH,m), 7,2 (ΒΗ,ιτ?), Ι,Θ-1,/5 C16H,m>, , -3,8 C2H,ffl) , 3,9 C2H,m>, (5H,m), 7,3-7,55 (lH,m), 1 w A ff S (2H,m>, 4,2 (4H,m), 7,6 ílH,d>,

14,5 (ÍH,b). E»M« ím/z) (FAB) -- 799 (consistente com ο p„m„ da base livre = 798). E κ e fflplo 16

3-C l-imldazolil)prcpi lamida J-iCl de 4-í 6-οχρ-5π6.:-7=,8-tetrahidro-5H-1,5~naí t i rid in-5—i1)butanoílo-Phe-Leu-ACHFA iste mai lai foi formado a partir do ácido U li i\ U JitUi 7,8—tstrahidro—5H—1,5—naftiridina—5—hutanóico (Descrição 17íb) ) (Θ,12 g>, seguindo-ss o processo do Exemplo 6» Isto proporcionou o composto do titulo (©,23 g>„ 2H 5 iu) o 3 n Θ ! C 2H,m), 3, (, m m), 7,0—7,3 (6H,m), 7 ,4- 7,6 ( S, 1 (2H,m>, 8,15—8 34 C3H 3 iTí i .3 RMW í8) {DMSUd^)s Θ s/-©,95 CBH,m)s 1,®—1,8 (16B,m), 1,9 C2H,m> 2,1 (4Hsm), 2,8 (2H. .6 (lH,ffl), 7,65 (lH,s), 9B15 ClH,d)« E.M. ím/z) (FAB) = /99 (consistente com o p.m» da base livra = 798) .

Exemolo 17a “DHD—*§ « *,

•Imidazoli1)propilantida»H*-,U

-ACHPA 6H~t ienoC 2,5-c 3 pirid in-6-i 1) pe-n tanoí I o-Phe-Le / -oxo-4,5,· .ané XCu C Des criçáo do «amplo 6 = 0 .t xa -1. iJ d" coluna sobre

Este material foi formado a partir do ácido 6,/-1etrahidro-òB-tienoí2,3-c 3 pi ridina-ô-psn 18(fa)), seguindo—se o processo de ligação produto em bruto s purxfzcado por cromatogr

X X s í 1 i CS gel, tendo-se ut. ilizado metanol/ 1. 6 U o7 ó riais □ \ * 3-1 dts metanol /clorofórmio, grad iente) o. δΓδ SB oht er o composto do ta. tu lo» RMN (ò* ) (DMbUd.. ) s 0,7- 1,9 C29H , m), ~c — $ .-¾ y <4H ,m) £ 2, / ·«'* l{ o (6H, m) , 3,5 < 2H, tn) , 3,8 (2H, m .· , 3,9 í 2 H , ÍR ) , ã 3 (i H , m), 4,5 (1H, m), 4,0-4,9 C1H, ffl) , 6,9 (1H, d), \ 1H ,di d) , / ^ 1 <2H , íll ) , 7,2— 7,3 (5H,m), 7,5 C1H , d i , / , ó (1H ,d> , 1 ? ~7 <2H ,m) 8,0· -8,2 (2H, m)« E.M. ím /z) (FAB) = 8 ;18 C consisten te c OíB Q : p« m» da bas e livr e — 8175 M Anâl ise 5 ~'44^ó3^7^ó® “ h.7o requer C, 63 3 2 § H "7 Cl* t a W P M , 11 ij .· /« a Encontr ados C, 63,2p ,8? N, 11 RV a L»1íb a E>; emolo 17b de

3—í1—Imidazolil)orQPiIamida«HCl»1,5H„Q

te t r ah i d ro™óH~1 i en o C 2,3-c 3 p i r i d i n—6- i 1) pen tanoí 1 p-Ph.e-Leu.-fit;HPA

Este material foi formado a partir da base livre correspondente (Enemplo 17(3)), seguindo-se o processo do Exemplo 4 < b) " RMN iS) (UH BOd. ) i fl €D (5H, m /, ·.?, Λ ί tj *Tf \ 2H,m) *7 Λ <iH,m) 3 f •í ; 5 i v- 1H, m) -1,9 C29H,m), 2,1-2,3 (5H,m), 2,7-3,1 3,5 (2H, q >, 3,9 C 2H, sn), 4,2-4, ò C 3H, m) , 7,2-7,3 <5H,m), 7,4 (lH,d), 7,6 <ÍH,d>, 7,7-7,8 (2H,m), 7,9 CÍH,t>, Β,β-8,3 (2H,<n), 9,1 (lH,s), 14,5 (lH,bs).

Ané 1 ise s C» nH^N-^OS«HC1 requer *£** o o» / O ' Encontrados C, 59,,8g H = C. 59,9« U, 11,1¾

Exemplo ifcj 5—< t—Imidasoli1 )propilamida_de_5— <4—pko—5.·,3„4„5—tetrahidro—

DiridoC2«5-b3"-i ,5--fcia£epin~5-~iX) propano£lo"Phs~Leu-"ACHPA

Este material foi formado a partir ds ácido 3S4—dihi-dro--4-o>;o-2H--piri do 123~b 3 -1 „4~tiazepxna---5---propan6ica (Descrição 19íe))s seguindo—se o processo do Exemplo 3=

Exemplo 19

Imidazolil)propilamida de 3-C2K3~d b j~í „ 4-oxazin-4-"i 1) propanoí lo-Phe-Leu

hidro- ACHPA ΌΧΟ-

Jt ! “i1! ρχτ

Hr)—

Este material foi formado a partir de acioo dro-3-oxo-4H—piridoC2,3-b3-í,4-oxazina-4-propan6ico seguindo—ss o processo do Exemplo 3« 2s3-dihi-íDescrição

Exemplo 2© 3-C Í-Imldazolil)propilamida piridoC 4,3—b3—'1«5—tiazepin—5· ds 3-(4-sxQ-2.3,;4^o~tetrahidro- dro-4-oxcj· n*{ / _ \ \ à.X \ C } } jj

Este material foi formado a j •2H-piridoC453-b3-l ,4-iiazepin* artir de ácido . -5 - p r o p a n 6 i c o 3s4-di‘ni-íDescrição •eguindo— o processo do Exemplo 3»

Exemplo 21 5-{l-Imídazolil)propilamida de • C 2,;ô-d ihid r o· yk o β-H o

14,5—h 3-1 a4-oxazin-4-il) Dropanoilo-Phe-Leu-AuHPA ácido

Este material foi formado 1

pr opanoí 1 o—Fhe-"Le u~· ACHPA ψ

2 5 3-d i hidro-3-oxo-4H—pi r ido£ 4,3—b 3 ~ 1, 4—axaz ina-4—propanói ca (Descrição 22 < b > >, seguindo-se o processo do Exemplo 3.

Dados Biológicos

Inibição in vitro da renina humana A actividade inibidora da renina foi estimada como a variação em percentagem da actividade da renina em plasma humano na presença e ausência do composto» A fonte de plasma foi o sangue retirado de voluntários saudáveis» A actividade da renina foi. definida pela diferença dos níveis de angíotensina I entre duas metades de uma amostra, uma incubada a 37°C- e a outra a 4°C durante 2 horas» Os níveis de angiotensina Σ foram medidos por utilização de um conjunta de radio-imuno—ensaio de i-i'w I-anqioten-sina I CNEN/DuPont, Stevenage)» Os resultados foram calculados como a média dos dois últimos, em que as determinações em duplicado e os valores de CIforam calculados por análise de regressão linear de pelo menos três concentrações de composto»

Os resultados foram os seguintest CU,, (nm) —- 21

Composto E2 E3 4 Ε1Θ Eli EÍ4 6 12 14

Claims (3)

1. RE IVI ND I CAÇOES lã ~ Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticaroente aceitável; Θ/ 5'l n /, ECONHCHCONHCHCONHCHCH(CH ) Zc^4 | 2 P \ OH CH \ A(CH,) RI 2 s 4 R J 2 /q na qual a anel Hei tem a fórmula (a) ou (b);

   (b) na qual um ou dois ds Wp W3 e é N ou NO (de tal como que se dois forem NO, então estes são e W^>, e os outros são CH, CR_. ou CE^j 5 um de Q., 0.-¾ e Q-* é S e os outros dois são CH έ CR s 1* c tanto Z* como 1.-. estão ausentes e Z^, e Z^ e os átomos de I j£. ·-*' iJ carbonc aQ qual Z3 s Zg »tgo ligados formam um anel hetero- cíclico não-aromático de 5 membros? ou Z. está ausente e Z„, Z_, Z„, Zc s ds átomos de carbono ao qual i.-, " " estão liqados formam um anel heterociclico não Ό aromático de & membros? ou Ζ1 , Z._, 5 Z, e Zc- a os átomos ds carbono ao qual Z1 e Z;- estão 1 ‘ d.-~* 1 w/ * w* ligados formam um anel heterociclico não aromático de 7 membros? E está ausente ou è <Ct-L) ou CHíCH_> , em que n varia entre 1 e 2 n ^ η—1 A è -C0MH-5 -NHCD-, -COO-, -S(0>r~ em que r é 1 ou 2, ou -ch2-? p é 1 ou 2? sé 1, 2 ? 3 ou 4 ? q é 0 ou. 1 ? R é hidrogénio, alquilo C., , ou, quando A ê -CH^-, hidróxi? _ - i ~S3 .i e R, são escolhidos independentemente entre hidrogénio e um b substituinte; é CH^Rç em que é arilo ou heteroarilo facultativamente substituído? é CHR.-R.. em que R* é hidrogénio ou meti lo e R„. é alquilo Ifct 11 Ití il C^, cicloalquilo C^_g, arilo ou heteroarilo facultativa mente substituído, ou κ 11 SínífiQ ç alcanoilamino
2. 2-OKopirrolidinilo, 2-oKopiperidinilo ou alcoxicarbonilamino r ^1-6 * R^ é em que RJ2 é alquilo cicloalquilo C^.„g ou fenilo; é alquilo C^_g, cicloalquilo um anel hetsrocíclico saturado ou insaturado ligado através de um átomo ds carbono, hxdráxi, alcóMi t— ^_t,alcanailoMX ί_-·|_amino, alcanoxl amino Cj.-,, amino substituído por ura ou dois grupos alquila Cj__i9 ou. alquilsulfanilo carbóxij alcoxicarboni la C* , « ben2i 1 okicarbani 1 o, aminacarbanila ou CH<NHR.-_)COí_RJ „ · I O U ÃM· ©ffl que R1T é hidrogénio ou slcanailo C.. _l_ s é hidrogénio ou alquilo C,_A| ou (quando s â 2 a 4) Ra é um anel hetera-cíclico saturado ou insafcuraba ligada através ds um átomo de azotos e a linha a tracejado representa uma ligaçSo facultativa (quando E está presente)s caractsrizsdo por compreender a reacçSo de um reagente de fórmula íIII) s

   (III) na qual Hst' ê Het como anteriormente definido* mas sm que R„s RH s R sao R ' „ R. ' e R „ os auais são R „ R, e R resoectivamenis qu grupos de átomos convsrtiveis nos mesmas= ha está ausente ou representa um amino ácido aproporiado ou uma unidade de dipepti-dos J é OH ou um grupo dissociáveis e as variáveis remanescentes »ão como definidas anterior-mente* com um reagente de fórmula < A V > S

   R3 Η - A2 - NHCHCH(CH2)p/CH\A(CH2)sR4 OH l2/q (IV! na qual A"' está ausente ou representa uca aroino ácido apropriado ou uma 1 o unidade de dipeptido* tal que A" -s* ft‘ é —NHCHRUONHCHR^CO- 3 e as variáveis rsaanescentss sSo como definidas anteriormentes e depois5 se desejado ou necessário5 a desprotecçSo (dentro de A" 2 ou h » dos produtos3 e/ou a conversão de Ζ.:ϊ Z._i3 £n ou £^. sm outros Z, Z„, Z_, Z„ ou R '/R, '/R ' em R , R. e/ou R e/ou a i. · v · õ · 4 o a o c a d c formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável„

   21 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 19 caracts-risado por Z„ e Z„ estarem ausentes, Z_ ser CO, Z„ ser M, Z,_ ser X X- ‘ ’ -J CH e E estar ligado a Z*. 3i ~ Processo de acordo com a reivindicação 1 ? caracte-· risada pela anel Het ter a fórmula <a> 5 W-j. ser N e W1 * W„ e W„ sarem CH, CR^ ou CRhS Z% estar ausentes Z0 ser S= Z-, ser CK,5 Zfl ssr COj ser N s E estar ligada a 2^ =

   41 -- Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3S csraeieriaado por um de Ra e Rh na sub-férmula tb> ser hidrogénio e o outro ser CH^W!-L->? CO^H ou CH^NHCH^CO^H? ou R_. na sub-fórmula (b) ser hidrogénio, ψ

   5ã ” Proc 85SO rjgj acor do com qu alque Γ u .ma das re ivin d i ” 4 5 carac teria . ~ , z:U J o por R 5 0 qU.e c ontem 0 rss idu 0 de cUTi i no Leu g fs-pl rSLSDl il anina , OU His • « 6ã - • Proc ssso de acor 'do com B. §•-0 j[ V 3. nd i caç â'o i _ £ £U~âC i- L. se pf~€pS Γ13Γ" U Liil camqa sto de tá V illU. X -S. < I A) Ou. ucn s OU s al rizada { farmacsuticamente aceitável * 1 € // () nCO-X-Y-NH-CHR31 -CHOH-CH2CONH (CH2 ) ^41 (S) (S)

   (IA) na QU.S. X X é Phe Y é Leu R,1 '-·1 ·! é c V lê -ã ^ 0 0 ξ§ i D . _ , _ 1 . w ou s ê ;·; a 4 e K„ e ; carbóxi ou i 5 ffí 0 saturadi o qu insaturados e inescan tos sao como detinxda.s na r 81V1F10 X CSÇí&Q 1« acesso de acordo com qualquer uma . das reivind i- 'scterxsctd 0 por E ser CCH^)^ s E estar ligado & Rã 1 4 ou 1·« Processo de acordo com qualquer uma das reivindi cações 1 a /3 caracterlEãdo por a sequência desde o R-? que conténs o animo ácido ou K_. até NH(n ser o âcxdo 41;ξ clohSKil-3(S)-hidroKÍpsntanéico ÍAACHP) n 9â - Processo de acorda cons qualquer unta das reivindi· cações 1 a 8¥ caracterizado por s ser 0 e ser isobutilo ou ser 4 3 ou. 4 e R„ ser i-imidazolilo* 2-imidazolilo, 4-morfolini· lo., 2-oxopirrolidin-l-ilOj 2-piridilos 2~piridil~N-ÓKido5 3-piri-dilo? hidroxietiloj aceiilamina? 4-metilpiperazin-l-iios pipera-zin—l~ilo ou dimetilamino» i€íã - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto seleccionado dentro do grupo que consiste ems isobutilamida de 2 » dihidrofuroC3,2-b3piridina· acet i1-Phe-Leu- —AACHP5 isobuti1amida de 2,3~d i hidro-4-oxofuroC 352-b 3pi ridina-3-aceti1-—Phe-Leu-AACHPs 3-<1-imidazolil)propilamida de 253-dihidro—3-oxo-4H-pirido- Γ. 3,2~b 3 -1 r, 4-o>iaz ina-4-prapanoi 1 -Phe-Leu-AACHP ;i

   í 1-imidazcjl i 1 > propilamida de 2 3 3-dihidro· 5 2-53-1,4-tiaz ina-4-propanoi1-Phe-Leu-AACHP s i—οκό—4H-pi rido— 3-C 1-imidazolil )propilamida de 2?.3—dihidroE3?2—blplridina—3— —ac e t i1—Phe-Leu—AACHP= 3—<1—imidazolil)propilamida de 2S3—dihidro—2—oxo—lH—imidazo— C 4 5 5~b 3 pi ridina-3-propanoi1-Phe-Leu-AACHP, 3-<1—imidazoli1)propi1amida de C 4 ¥ \j 53 ρ i r id xna 1 propanox 1 Hhe d i h i d rο-2-oκo~1H-imidazo- 'Leu AACHP
3. 3-< i—ifliidasal 11)propilamida da 2,3-dihidro-4-q.xoíuγοΓ.3,2-bjpi.ri-d ina-3-acet i I •-Phs-Lsu-AACHP j 3-C l-icriidasolil) propi lantida da 2,3-dihidro-l, í ?3-trio>ío-4H~piri--doC4 ?3"bi~l j4-*tiazina—4-propanoi l-Phe-Leu—AACHP ? 3~< l-ifliidasoix 1 > propilamida da 2?3-dihidro-3-oKo-4H-piridoC2s3-“ h 3 - i 3 4-1 i az i π a—4—propano i 1 —Phs—Leu—AACHP ? 3-( l-imidazolil>propilafflida da 2?3~dihidro-í s i 53~trio>{o-4H-piri-do [ 2 ? 3~b 3 " 1 ;í 4-1 iaz in s-4-propanoi 1 -Phe-Leu-AACHP 9 3-<l-imidazoli1}propilafflida da à?7-dihidro-5-oxo-5H-pirrroloC3?4-—b3 pi rid ina-6-butanoi1—Phe—Leu—AACHP? 3-( l-issidazol i 1) propilamida de 6? /•-dihidro-7-~OKO-5H—pirrraloE3,4·· —b3 piridi ns-6- bu t an o i 1-Phe-Leu—AACHP 3-< í-iísidazolil)propilassida de 657-dihidra-5H~7"OKO--pirrroIaC3,4--c3 pirid ina-6-butanoi1-Phs—Leu—AACHP5 3-C 1—imidazolil)propilafflida ds 7—OKO-556573S~tstraidrO”0H“í 58- --naf t i r id ina-8-bu tanoi 1 -Phe-Leu-AACHP 3~ <1-imidazoli1)propi1amida ds 6—ακο-5 s6 s758-tetraidro-5H-1,5- ~n a f t i r i d i n a--5~ bu t an o i 1 -Phe-Leu-AACHP 3 3--C l-iraidazolil} propi lafflida de 7~ακο~5 s è 3 7,8-tatraidra-òH-tieno·· Γ.2 j3---c 3-pi r i d i n a—6- pen t an o i 1 -P heLsu—AACHP, 3-Cl-ifliida2olil)propilafflida de 3„4-aihidra-4-oKo-2H-piridQL2 5 3-~ b 3·- í ? 4- t iazep ina—5~prooanoi 1 —Phs—Leu—AACHP, 3-(1-imidazoli1)propilamida de 2, ~h3-i5 4-oxazina-4-propancã1-Phe-Leu. -dihldro 4H~ p i r i d o C v3 -·· 3~í i-imidazolil)propilaiaida de - b 3 ~ 15 4 ---1. i a z s ρ i n a-5- p ro pari o i 1 -Pb 3 3 4—d i hid ro--Leu-AACHP e •oííq—2H—dí rido C 4 3-<1-imidazo1iI)propi1amida —b 3-13 4—c? hsíZ x n a - 4- ρ r o pan o x 1 de 2,3—dihidro—3—α Phe—Leu-AACHP» ο—4H—piridc 1 lã - Método para o tratamento da hipertensão, caracte™ rizado por se administrar uma composiç'ão que contém o com poeto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, por eKemplo em doses unitárias desde 1 a 6 vezes por dia de modo que a dosagem seja de 1 a 1ΘΘΘ mg para urn adulto de 70 Kg, de preferência de 5 a 5€í0 mg» Lisboa, 6 de Agosto de 1990

   JL PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedadé Industrial fftUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 USBOA