PT94958A - Processo de preparacao de esteres dos acidos alcoxialquilidenomalonico - Google Patents

Description

2 A invenção refere-se a um processo de preparação de dial-quilalcoxialquilidenomalonatos por reacção de ésteres do ácido malónico com trialquil ortocarboxilatos. Os ésteres dos ácidos alcoxialquilidenomalónicos são intermediários importantes na síntese de diversas quinolinas substituídas que são empregues como fármacos contra a malária ou infec-ções bacterianas. A preparação de ésteres dos ácidos alcoxialquilidenomalónicos, a partir de ésteres do ácido malónico e de ésteres do ácido ortocarboxílico, é conhecida. A condensação é levada a cabo em anidrido acético usando ZnCl2 como catalisador de acordo com L. Claissen, Berichte 26, 2729 (1893).

Desde então, diversos aperfeiçoamentos a este processo de preparação têm sido feitos com o objectivo de aumentar o rendimento e a produtividade da reacção.

De acordo com DE 2,426,964, a reacção de dialquilmalonatos com um excesso de trialquil ortoformatos é levada a cabo em presença de quantidades subestequiométricas de anidrido acético e ácidos Lewis tais como sais de zinco, sais de alumínio e sais de ferro como catalisador. Para a preparação de dietil etoximetilenomalonato é mencionado um rendimento teórico de 94% estabelecido no éster malónico. A preparação de dimetil metoximetilenomalonato é levada a cabo em condi- 3 ί \ ções análogas, com um rendimento teórico de 70%, a uma pressão de 3 bar, com um rendimento teórico de 86% estabelecido no éster do ácido malónico. Estes rendimentos não são satisfatórios. Devido à conversão incompleta, só são obtidas adicionalmente 94% de pureza.

Se, tal como descrito em US 2,824,121, a preparação de dietil etoximetilenomalonato é levada a cabo por reacção de dietil malonato com trietil ortoformato na ausência de ácidos Lewis usando ácido acético como único catalisador, obtém-se um rendimento de 91,8%, estabelecido no dietil malonato reagido, só com uma conversão de 60%.

Na EP 0,152,319, a reacção de dietil malonato com trietil ortoformato é catalisada por sais de Cd, Hg, Bi e Mg. Os rendimentos de dietil etoximetilenomalonato determinados por cromatografia em fase gasosa são muito elevados. Contudo, não correspondem aos rendimentos praticamente atingíveis no isolamento do produto.

Os sais de Cd, Hg e Bi conduzem a produtos residuais contendo metais pesados. A colocação destes resíduos tem dificuldade crescente e custos elevados. Também, do ponto de vista ecológico, é desejável a substituição dos referidos sais metálicos. A contaminação dos ésteres do ácido alcoxi-alquilidenomalónico com esses sais metálicos tóxicos, pode 4 limitar o seu uso como precursores farmacêuticos ou mesmo torná-lo impossível.

Os catalisadores conhecidos produzem, além disso, dimetil metoximetilenomalonato com rendimentos insatisfatórios na reacção do menos activo trimetil ortoformato com dimetil malonato. 0 objectivo era, portanto, desenvolver um processo de preparação de ésteres dos ácidos alcoxialquilidenomalónico que leva, com simples condução da reacção, a bons rendimentos e conversões sem o uso de catalisador contendo metais pesados. Em particular, o rendimento e conversão na preparação de dimetil metoximetilenomalonato e de dietil etoximetile-nomalonato deveriam também ser melhorados. 0 objectivo é surpreendentemente atingido pelo uso de síli-catos de alumínio como catalisadores na preparação de ésteres do ácido alcoxialquilidenomalónico de fórmula

RjO C00R3 = c: (1) R20^ ^C00R4 em que 5 ί ν= R]_ é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo ou alcoxi e R3 e R4 são alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, a partir de ésteres malónicos e ésteres de ácido ortocarbo-xílico na presença de ácidos carboxílicos ou dos seus ani-dridos. Os radicais Rp, R3 e R4 podem neste caso ser idênticos ou diferentes. A invenção refere-se preferencialmente a um processo de preparação de produtos de fórmula (1), em que R]_, R3 e R4 são idênticos e R2 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A invenção refere-se muito particularmente à preparação de dimetil metoximetilenomalonato e dietil etoximetilenomalonato.

Os silicatos de alumínio reivindicados, empregues como catalisadores são preferencialmente minerais de argila muito preferencialmente montmorilonite ou montmorilonite contendo camadas de silicatos tais como, por exemplo, bento-nites, smectites ou atapulgite.

De modo a aumentar a sua actividade, os catalisadores referidos podem ser tratados com ácidos ou sais ácidos, de preferência com ácidos minerais tais como, por exemplo, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Deste modo, por exemplo, 6 podem ser usadas bentonites tratadas com H2SO4 ou H3PO4. A activação do catalisador pode também ser levada a cabo durante a reacção por adição contínua ou fraccionada de sais ácidos ou ácidos. Aumentos na actividade conduzem geralmente a conversões melhoradas.

Se estes ácidos ou sais ácidos são utilizados apenas sem os catalisadores reivindicados, os tempos de reacção necessários aumentam consideravelmente com uma simultânea evidente redução no rendimento. A quantidade de catalisador utilizado é, em geral, de 0,001 g a 10 g por mole de malonato. O intervalo preferido é de 0,01 g a 1 g por mole de malonato. A água contida nos minerais de argila comerciais pode ser em grande parte removida pelos métodos usuais de secagem, como o aquecimento em vácuo. Desde que os ortoésteres utilizados na reacção também actuem como agentes dessecantes, os produtos comerciais também podem ser directamente usados. A adição dos catalisadores reivindicados pode ser realizada pelos métodos conhecidos.

Os catalisadores de silicato de alumínio reivindicados podem também ser empregues em combinação com sais metálicos catalíticos normalmente utilizados. 7

A temperatura de reacção é preferencialmente 602 a 200sc. Prefere-se particularmente o intervalo de temperatura de 1002 a 1702c.

Durante a reacção, uma pressão de 1 a 10 bar é preferencialmente estabelecida. É particularmente preferida uma pressão de 1 a 3 bar.

Os ácidos carboxílicos e seus anidridos utilizados como adicionais agentes de condensação são preferencialmente ácidos carboxílicos baixos de 1 a 5 átomos de carbono ou os correspondentes anidridos. A quantidade empregue é em geral 0,01 a 1 mole por mole de malonato.

No processo reivindicado o éster do ácido ortocarboxílico pode ser empregue estequiometricamente ou em excesso. A quantidade utilizada é preferencialmente 1 a 6 moles por mole de éster do ácido malónico. São particularmente preferidos 1,2 a 4 moles de éster do ácido ortocarboxílico por mole de éster do ácido malónico. O éster do ácido ortocarboxílico também pode ser parcialmente substituído por solventes com ponto de ebulição no mesmo intervalo de temperatura. Solventes deste tipo são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos ou éteres com elevado ponto de ebulição. Por meio destes solventes, o excesso 8 de ésteres do ácido ortocarboxílico pode ser um tanto reduzido. A reacção é efectuada mais simplesmente adicionando simultaneamente os reagentes e os catalisadores nas razões acima mencionadas e reagindo às temperaturas descritas. Vantajosamente, o éster do ácido malónico, o ortoéster e o catalisador mineral são inicialmente introduzidos com uma quantidade parcial do ácido carboxílico e/ou anidrido e as quantidades residuais do ácido carboxílico e/ou anidrido são adicionadas continuamente ou em fracções de acordo com o decurso de reacção. É também possível do mesmo modo introduzir só uma quantidade parcial do ortoéster para reacção com os outros componentes iniciais correspondentes aos processos acima mencionados e distribuir a outra parte continuamente ou em fracções durante a reacção. 0 álcool eliminado na condensação é vantajosamente removido continuamente por destilação. Depois da reacção completa do éster do ácido malónico, pode ser ainda aconselhável deixar a mistura reagente à temperatura de reação até à conversão completa dos intermediários formados, tal como, ésteres do ácido bi-alcoxi-alquilmalónico, para se formarem os ésteres do ácido alcoxi-alquilidenomalónico. De modo a completar a reacção, adicionais quantidades de catalisador de 0,05 a 0,5% em peso, estabelecidas no éster do ácido 9 malónico utilizado, de anidridos dos ácidos carboxílicos e/ou ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico e ácido p-tolueno-sulfónico ou de sais ácidos como, por exemplo, hidrogeno-sulfato de potássio podem ser adicionadas à mistura reagente, se se fizer depois uma separação apropriada do catalisador mineral. A mistura é então conservada à temperatura de 100 2 a 180aC por 1 a 5 horas. Devido a esta medida, por exemplo, a pureza do dimetil metoximetileno-malonato pode ser aumentada acima de 98%. O processo pode ser realizado a pressão normal e a pressão elevada. Visto que as temperaturas de reacção particularmente preferidas estão no intervalo de 1002 a 1702c, com a temperatura máxima de reacção atingida à pressão normal limitada, contudo, pelos pontos de ebulição dos componentes, trabalhar sob pressão torna possível um aumento na temperatura de reacção para os valores óptimos e, deste modo, um aumento na razão da reacção. Isto conduz a clara melhoria dos rendimentos espaço/tempo. Em particular quando se usam os ortoésteres do ponto de ebulição relativamente baixo, tais como, por exemplo, trimetil ortoformato ou trimetil ortoacetato, os tempos de reacção e de pós-reacção podem ser diminuídos e, além disso, como resultado da formação de produtos secundários mais baixos, os rendimentos aumentados . 10

Depois da reacção terminada, o ortoéster em excesso é preferencialmente retirado por destilação a pressão reduzida. Este ortoéster pode ser reciclado para futuras utilizações. É vantajoso remover o catalisador antes da destilação. De acordo com a invenção, os silicatos de alumínio têm aqui vantagens em comparação com os sais metálicos usados até agora, visto que são insolúveis e podem ser retirados sem problemas por filtração ou sedimentação sem outras manipulações.

Catalisadores de silicato de alumínio que tenham sido retirados por filtração podem ser adicionalmente de novo empregues, após lavagem com o ortoéster correspondente. Deste modo, o produto e custos de venda são reduzidos.

Os catalisadores de acordo com a invenção mostram elevada actividade e selectividade sob as condições de reacção e permitem uma virtual conversão quantitativa dos ésteres do ácido malónico. Assim, é agora possível obter até dimetil metoximetilenomalonato em rendimentos teóricos acima de 92% estabelecidos no éster do ácido malónico utilizado. Na síntese de dietil etoximetilenomalonato obtêm-se rendimentos teóricos de produto isolado de 95%. Assim, é possível, com a ajuda de silicatos de alumínio facilmente separáveis, substituir os sais de metais pesados usados até 11 agora. EXEMPLO 1 264,2 g (2,0 mol) de dimetil malonato, 637 g (6 mol) de trimetil ortoformato e 20,4 g (0,2 mol) de anidrido acético contendo 2 g de bentonite activada por H2SO4 (montmorilonite catalisador KSF/0 de Sud-Chemie, D-8000 Munich) são inicialmente introduzidos num frasco de reacção equipado com um agitador, termómetro, funil conta gotas,· coluna e divisor de refluxo, e a mistura é aquecida à ebulição. 40,8 g (0,4 mol) de anidrido acético são continuamente distribuídos durante 6 horas. 0 componente formado de baixo ponto de ebulição é retirado por destilação a uma temperatura de 62 a 67SC. A temperatura no fundo aumenta lentamente de 1092 para 133SC. Depois de 8 horas o ortoéster em excesso é retirado por destilação a pressão reduzida. 40,8 g (0,4 mol) de anidrido acético são adicionados à mistura de reacção remanescente e a mistura é aquecida a 1402C durante 2 horas. O catalisador é então retirado por filtração e o produto impuro é destilado em vácuo. 330,4 g de dimetil metoximetilenomalonato (98% puro) tendo um ponto de fusão de 442 a 462C são obtidos a 0,5 mbar e a uma temperatura no topo de 1102C. Isto corresponde a um rendimento teórico de 92%. EXEMPLO 2 330,3 g (2,5 mol) de dimetil malonato, 1078 g (10,2 mol) de trimetil ortoformato, 15 g de anidrido acético e 1 g de catalisador do Exemplo 1, são colocados num autoclave de· vidro tendo uma secção de destilação sob pressão, agitador, locais de medição de temperatura, válvulas de segurança e uma bomba distribuidora. 0 aparelho fechado é aquecido até 1202c, até atingir uma pressão interna de 1,95 bar. 36 g de anidrido acético são então distribuídas em fracções de 3 g no decurso de 5 horas. A temperatura interna aumenta lentamente até 155QC neste decurso. Os componentes formados de baixo ponto de ebulição destilam a uma temperatura no topo de 912 a 92sc. Depois de um tempo de reacção total de 7,5 horas, a mistura é arrefecida, o catalisador é retirado por filtração e o excesso de trimetil ortoformato é retirado por destilação num vácuo ligeiro. Depois da adição de 3 gotas de H3PO4, a mistura é então aquecida a 1402C durante 2 horas e o produto impuro é destilado acima de 0,5 mbar e uma temperatura de topo de HO^C. Obtém--se 406 g de dimetil metoximetilenomalonato (96,6% puro), o que corresponde a um rendimento teórico de 91,9%.

EXEMPLO A DE COMPARAÇÃO A operação do Exemplo 2 é repetida, sendo empregues como 13

'"•ν.

catalisador, 0,25 g de H2SO4 e o tempo de reacção elevado para 12 horas. Depois da destilação do produto impuro, são obtidas 360 g de dimetil metoximetilenomalonato com uma pureza de 97%, o que corresponde a um rendimento teórico de 80%. EXEMPLO 3 160,2 g (1,0 mol) de dietil malonato, 474,2 g (3,2 mol) de trietil ortoformato, 4 g de anidrido acético e 0,5 g de catalisador do Exemplo 1 são introduzidos inicialmente no aparelho descrito no Exemplo 1 e a mistura é aquecida à ebulição. Uma mistura de 10 g de anidrido acético e 30 g de trietil ortoformato são adicionadas continuamente gota a gota ao longo de 6 horas. O componente formado de baixo ponto de ebulição é retirado por destilação a uma temperatura de topo de 782 a 792c. A temperatura de reacção aumenta lentamente para 159sc. A mistura é deixada a esta temperatura por mais uma hora. O ortoéster que não reagiu é então retirado por destilação a pressão reduzida, o catalisador é retirado por filtração e o produto impuro é purificado por destilação a 0,5 mbar. Deste modo, são obtidos 205,6 g de dietil etoximetilenomalonato, o que corresponde a um rendimento teórico de 95,1%. 14 EXEMPLO 4 A operação do Exemplo 3 é repetida, 0,5 g de bentonite activada pelo H3PO4 (montmorilonite catalisador KP 10 de Sud-Chemie, D-8000 Munich) são utilizadas como catalisador. Depois da destilação são obtidas 204,7 g de dietil etoxi-metilenomalonato, o que corresponde a um rendimento teórico de 94,7%. EXEMPLO 5 A operação do Exemplo 3 é repetida, 0,5 g de bentonite (montmorilonite catalisador K 10 de Sud-Chemie, D-8000 Munich) são utilizadas como catalisador. Depois da destilação, obtém-se dietil etoximetilenomalonato num rendimento teórico de 76,8% e dietil dietoximetilenomalonato num rendimento teórico de 18,2%. EXEMPLO 6 160,2 g (1,0 mol) de dietil malonato, 474,2 g (3,2 mol) de trietil ortoformato e 0,5 g do catalisador do Exemplo 5 são inicialmente introduzidos e a mistura é aquecida à ebulição. Uma mistura de 10 g de anidrido acético, 1 g de H3PO4 e 30 g de trietil ortoformato é continuamente adicionada no decurso de 6 horas. A reacção e procedimento 15 é efectuado de acordo com o Exemplo 3 e obtém-se 200 g de dietil etoximetilenomalonato, o que corresponde a um rendimento teórico de 92,6%. EXEMPLO 7 264 g (2 mol) de dimetil malonato, 961 g (8 mol) de trimetil ortoacetato e 1 g de catalisador do Exemplo 1 são colocados no aparelho de pressão descrito no Exemplo 2. A mistura é aquecida a 130sc, desenvolvendo uma pressão interna de 1,5 bar. 100 g de anidrido acético são então introduzidas no decurso de 12 horas, o componente de baixo ponto de ebulição é retirado por destilação a uma temperatura de topo de 82a a 87sc e a temperatura de reacção é aumentada gradualmente até 1602C. Depois da destilação completa do componente de baixo ponto de ebulição, a mistura é arrefecida, o trimetil ortoformato em excesso é retirado por destilação a pressão reduzida e o produto impuro é fraccio-nado através de uma pequena coluna a uma temperatura de topo de 1102C num alto vácuo de 0,3 mbar. Deste modo obtém--se metil 2-carbometoxi-3-metoxi-2-butenoato num rendimento teórico de 77,5% e metil 2-carbometoxi-3,3-dimetoxi-buta-noato num rendimento teórico de 11%. 16 EXEMPLO 8 160 g (1 mol) de dietil malonato, 649 g (4 mol) de trietil ortoacetato e 0,5 g do catalisador do Exemplo 1 são aquecidos a 130eC num aparelho de vidro tendo uma secção de destilação. A introdução de 102 g de anidrido acético no decurso de 7 horas é então iniciada. A temperatura no fundo é aumentada a 159sc com a destilação dos componentes de baixo ponto de ebulição a uma temperatura de topo de 722 a 732C. Depois de terminada a reacção, os componentes residuais de baixo ponto de ebulição são retirados por destilação num váxuo baixo e o excesso de trietil ortoacetato a 15 mbar. 0 produto desejado é então destilado acima de 0,3 mbar e uma temperatura de topo de 1002 a 1022c. Obtém-se etil 2-carboetoxi-3-etoxi-2-butenoato num rendimento teórico de 73%. EXEMPLO 9 188 g (1 mol) de diisopropil malonato, 571 g (3 mol) de triisopropil ortoformato e 0,05 g de catalisador do Exemplo 5 são incialmente introduzidos no aparelho mencionado no Exemplo 1 e a mistura é aquecida a 1102c. 102 g de anidrido acético são então introduzidos ao longo de 5 horas. A temperatura no fundo é levada a 1502C. Ao mesmo tempo uma fracção de baixo ponto de ebulição é removida sob refluxo a uma 17 temperatura de ebulição de 602C. Depois de 10 horas, a formação do componente de baixo ponto de ebulição decresce. A mistura é então fraccionada em vácuo, primeiro a 15 mbar e depois a 0,3 mbar. São obtidos 7,6% de diisopropil malo-nato, 80,2% de diisopropil isopropoximetilenomalonato e 6,5% de diisopropil isopropoximetilmalonato. 0 último composto mencionado é convertido em diisopropil isopropoximetilenomalonato por aquecimento com 0,2 g de H3PO4.

Claims (10)

18 18

./ REIVINDICAÇÕES l2.- Processo para a preparação de dialquil alcoxialquili-denomalonatos de fórmula R3O

COOR3 C C (1) R20

COOR4 em que Rl é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 é hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo ou alcoxi e R3 e R4 são alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por reacção de dialquilmalonatos com trialquil orto-carboxilatos em presença de ácidos carboxílicos e/ou seus anidridos, caracterizado por serem empregues como catalisador silicatos de alumínio.

22,- Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por R^, R3 e R4 serem idênticos e R2 hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

32.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Rj, R3 e R4 serem 19 19

t idênticos e substituídos por metilo ou etilo e em que R2 é hidrogénio. 42.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os minerais de argila serem empregues como silicatos de alumínio.

52,- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por utilizar montmorilonite ou montmorilonite contendo camadas de silicatos.

62.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por utilizar silicatos de alumínio tratados com ácidos minerais e/ou sais ácidos.

72.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os sais minerais utilizados para o tratamento serem adicionados à mistura de reacção continuamente ou em fracções antes ou durante a reacção. 8Q.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de catalisador empregue ser 0,001 g a 10 g por mole de malo-nato. - 20 -

92.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a temperatura de reacção ser mantida de 60 a 2002C.

102.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser efectuada a uma pressão de 1 a 10 bar. II2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de ácidos carboxílicos e/ou seus anidridos empregue ser de 0,01 a 1 mole por mole de malonato.

122.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de trialquil ortocarboxilato empregue ser de 1 a 6 moles por mole de malonato.

132.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, depois da reacção catalisada por silicatos de alumínio, 0,05 a 0,5% em peso, estabelecido no éster do ácido malónico empregue, de anidridos de ácidos carboxílicos e/ou ácidos orgânicos ou inorgânicos ser adicionado, se 21 houver posterior separação apropriada do catalisador, e a mistura for guardada a uma temperatura de 1002 a 1802C. LISBOA, 9 de AGOSTO de 1990