PT95007A - Processo para a preparacao de agentes terapeuticos contendo derivados de xantina e para a preparacao desses derivados - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes terapeuticos contendo derivados de xantina e para a preparacao desses derivados Download PDF

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PT95007A
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alkyl
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Toshizo Tanaka
Shoryo Mayashi
Yuko Morioka
Ulrich Gebert
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Hoechst Japan
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Description

Descrição referente à patente de in venção de HOECHST JAPAN LIMITED, ja ponesa, industrial e comercial, com sede em 10—l6, 8-chome, Akasaka, M_i nato-ku, Tokyo, Japão, (inventores s Toshizo Tanaka, Shoryo Mayashi e Yuko Morioka, residentes no Japão e Dr. Ulrich Gebert, residente na Alemanha Ocidental), parai ”PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES TERAPÊUTICOS CONTENDO DERIVADOS DE XANTINA B PARA A PREPARAÇÃO DESSES DERIVADOS».
Descrição
Antecedentes da nresente invenção (1) Âmbito da invenção A presente invenção refere-se à preparação de prç^ dutos farmacêuticos que são adequados para utilização no tratamento da úlcera péptica. A úlcera péptica é uma ulceração da mem brana mucosa do estomago e/ou do duodeno; a membrana mucosa é le sada pela acção do ácido clorídrico e da pepsina devido à sua re sistencia diminuída em relação aos factores de agressão induzidos por várias causas, incluindo a tensão física e psicológica. (2) Problemas que a presente invenção se propSe resolver
Ató há muito pouco tempo, o bicarbonato de sódio e os compostos de alumínio foram utilizados para neutralizar o . ácido gástrico como factor de agressão. Os fármacos geralmente utilizados agora para tratar a úlcera péptica incluem anti coli J.M.
nérgicos, agentes gastro protectores, substâncias que aumentam o débito sanguíneo da micosa, e antagonistas dos receptores Hg.
Os medicamentos utilizados no tratamento da úlcera péptica são ministrados durante longos períodos de tempo e por esse motivo devem ter efeitos colaterais mínimos e ao mesmo tempo devem possuir uma alta eficácia terapêutica. Todavia, os medicamentos actualmente disponíveis não são necessariamente satisfatórios no que respeita à segurança e à eficácia. Por outro lado, há outro problema associado com a utilização desses fárma-cos, nomeadamente, o da recaída da úlcera depois do tratamento ter sido interrompido. Por exemplo, os antagonistas dos receptores H2 são muito eficazes no que se refere a melhorar as úlceras gástricas e duodenais por inibirem a secreção ácida do estômago, mas as úlceras voltam com grande incidência logo que há paragem do tratamento com tais medicamentos.
Por outro lado, a pentoxifilina, o composto de , 2
formula geral I em que R' representa um grupo 5“®χο“^βχ11 e R e são dois radicais metilo, já foi descrito por Vorobyev e Samsonov como sendo dotado de efeito anti-úlcera (Ter. Erkh. 57. 52-55) 1985)· Por outro lado, foi descrito no pedido de patente japonesa n9. 225317/88 que os compostos representados pela fór- mula geral X em que R representa um grupo 4-oxopentilo ou 5-0x0 ? 3 xexilo, R~ representa um grupo etilo e R representa um grupo alquilo (C^-C^), têm um efeito anti-úlcera superior ao da pentoxifilina.
Como resultado dos nossos estudos feitos em profundidade à procura de medicamentos superiores para o tratamento da úlcera péptica, descobriu-se que certos derivados específicos da xantina têm uma alta eficácia e suficiente segurança para serem adoptados como novos medicamentos adequados para uso no tratamento da doença ulcerosa, incluindo as irritaçSes da mucosa gastro-intestinal causadas por certos medicamentos, tais como os agentes anti-inflamatórios não esteróides.
Descrição pormenorizada da invenção • Assim, a presente invenção proporciona agentes te | rapêuticos para o tratamento da úlcera péptica que contêm como = 2 =
ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula geral I.
R-N
R
R \
em que um dos radicais R1 e R*^ representa um grupo -(CH^J^-C-CH /
OH / 4
Vem que m representa um inteiro compreendido entre 1 e 5» R representa um grupo alquilo (C -C^) )j o outro radical R ou R·5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquenilo(C^-C^) ou um grupo alquilo(C^-Cg) que pode ser substituído com o máximo de 2 grupos hidroxilo ou um grupo al-coxi(C1 -C^)j e R representa um grupo alquilo(C^C^).
Neste contexto, dá-se preferência aos agentes terapêuticos que contêm pelo menos um composto de fórmula geral X 1 3 em que qualquer dos radicais R ou R^ representa um grupo
R -(GH0) -C-CH0 v 2 m . 3 /
OH f M L· \ (em que me3,4ou5eR representa um radical metilo ou etilo)j 13 » o outro dos dois radicais R ou R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquenilo(c^-C^) ou um grupo alquilo(C^-C^jopciq nalmente substituído com o máximo de 2 grupos hidroxilo ou um 2 grupo alcoxiíC^-Cg); e R representa metilo ou etilo.
De acordo com outro aspecto preferencial da presente invenção, faz-se a descrição de agentes terapêuticos que
contêm pelo menos um dos compostos de fórmula I em que um dos 1 3 radicais R ou R representa um grupoí
CH \ -(CH2)yC-cH3
OH / X 3 (em que i é 4 ou 5)j o outro radical R ou RJ representa um grupo alquilo(C^-C^) ou é opcionalmente substituído com um grupo alcoxiCC^-Cg) e R2 representa um grupo metilo.
Entre estes agentes terapêuticos, os mais particularmente preferidos são os que contêm pelo menos um dos com-postos de fórmula X em que R representa um grupo C^3 .(0H2) -c-ch3
OH (em que m é 4 ou 5)i representa um grupo alquilo(C^- 0k) ou e opcionalmente substituído com um grupo alcoxiCc^-Cg), e R2 representa um grupo metilo. A presente invenção diz também respeito aos novos derivados da xantina tri-substituída da fórmula geral I na qual R representa um grupo etiloJ e em que a) R"*· representa um grupo 6-hidroxi-6-metil-heptilo e 3 R representa um grupo etilo, propilo ou isopropilo} ou b) R·*" representa um grupo íJ-fcdLdroxi-S-metil-hexilo e R representa um grupo etilo ou butilo.
De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a novos compostos xantínicos de fórmula geral I em que um dos radicais 1 3 R e R representa o grupo? Γ Γ
OH
Zj. (em que m ó um número inteiro de 1 a 5 e & representa um grupo alquilo(C^-C^) )* o outro dos radicais R1 e R·^ representa um grupo alquenilo(C^-C^)} e representa um grupo alquilo(c^-C^); excluindo o composto 7-(3“l;)utenil)-l-(5“l1:i-droxi-5“Metil-hexilo) -3-metil-xantina. A presente invenção diz respeito em particular aos derivados da xantina de fórmula geral I em que um dos radi-1 3 cais R e R"^ representa um grupo: E1 2 3
I -(CH ) -C-CH, ' 2'm j 3
OH em que m é o número inteiro 3» 4 ou 5 e R representa um grupo X 3 metilo ou etilo); o outro radical Rx ou R·4 representa um grupo k = 5 = 1 alquenilo(C^-C^); e R representa um grupo metilo ou etiloj ex· cluindo o composto 7-(3”t)utenil)~l-(5-liidroxi--5“M©til-hexil)--3-metil-xantina.
Os derivados da xantina de acordo com a fórmula I são particularmente preferidos se um dos dois radicais R ou 2 3 R representa um grupo*
R 4 -(OB2)m-C-0H3
OH Γ
(era que m é um número inteiro até 4 e R representa um grupo me-
1 O tilo); o outro radical R ou RJ representa um grupo alilo ou 2 butenilo; e R representa um grupo metilo ou etilo; excluindo o composto 7-(3“t>utenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-nietil--xantina.
Os compostos usados como ingredientes activos são caracterizados pelo seu grupo hidroxi-alquilo terciário e diferem neste ponto dos derivados da xantina que têm um grupo oxoalquilo cuja actividade anti-úlcera já foi publicada. Estes compostos são eficazes no tratamento da úlcera causada por substâncias necrosantes como o etanol e as causadas pela ansiedade psíquica (stress), sendo especialmente eficazes neste último caso.
Os compostos usados como ingredientes activos na presente invenção são preparados de acordo com os métodos descritos no pedido de Patente Japonesa em curso (JP-LOP) 501149/88, que corresponde à Patente Europeia 268 585· Os novos compostos são preparados por métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos, em analogia com os métodos descritos, por e-xemplo, na referida JP-LOP ou ainda no pedido internacional publicado sob a égide do Tratado de Cooperação de Patentes ¥0 87/OO523. Existe um método conveniente que consiste na introdu- 1 r ção do radical R por alquilação. A alquilaçao e efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral I em que o radical R*^ ou R^ representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquila 1 p “ ção como por exemplo o composto R -halogeneo em meio alcalino.
De modo mais pormenorizado, os novos derivados xantínicos tri-substituídos de fórmula geral X, em que o radi-2 cal R representa um grupo etilo, e em que . 1 3 a) R representa um grupo 5-hidroxi-5-metil-heptilo e R^ representa um grupo etilo, propilo ou isopropilo, ou X 3 b) R representa um grupo 5-hidroxi-5-hexilo e RJ representa um
grupo etilo ou butilo, são preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral II * 6 =
Ç3SS
Ss, ,mga &*
(II) 2 2 na qual os radicais R e R possuem as significações definidas antes, em presença de um agente alcalino ou sob a forma de um sal, sendo então a seguir alquilado com um agente de alquilação de fórmula R -X, em que Rx possui as significações definidas antes e X representa um átomo de halogéneo ou em éster do ácido sulfónico ou um éster do ácido fosfórico, para proporcionar um composto de fórmula geral I, A presente invenção também diz respeito a um pro cesso já definido antes que se caracteriza por preparar um composto de acordo com a fórmula I, em que um dos radicais ou 3 R representa o grupo
R ^Η2)Μ“<Γ0Η3
OH / 4
^em que m representa um inteiro compreendido entre 1 e 5 e R representa um grupo alquilo(C -Cr) )j o outro radical R1, ou R"5 representa um grupo alquenilo(C^-C^); e R representa um grupo alquilo(c^-G^)j exclui-se o composto 7-(3-butenil)-l-(5- -5“bidroxi-5-metilhexilo)-3-metilxantina. A reacção dos derivados da xantina di-substituídos de fórmula II, com os agentes de alquilação, efectua-se geralmente num agente dispersante ou num solvente que seja inerte em relação aos compostos que participam na reacção. Os agentes dispersantes ou os solventes possíveis são, em particular, os solventes apróticos dipolares, como por exemplo a formamida, a
ϊ-3ϊί*»“’ dime tilformamida , a dimetilacetamida, e N-metil-pirrolidona, a tetrametilureia, a triamida do ácido hexametilfosfórico, o dimetilsulfóxido, a acetona e a butanona; no entanto, é também possível usar álcoois como o metanol, o etileno-glicol e os cor respondentes ésteres mono- e di-alquxlicos, em que o grupo alquilo possui entre 1 e k átomos de carbono mas que em conjunto não têm mais do que 5 átomos de carbono, o etanol, o propanol, o isopropanol e diversos butanóis; os hidrocarbonetos, como o benzeno, o tolueno ou os xilenos; os hidrocarbonetos halogena-dos, como o cloreto de metileno ou o clorofórmio; a piridina e misturas dos solventes referidos ou suas misturas com água.
As reacções de alquilação são vantajosamente efeç tuadas em presença de um agente condensador alcalino. Os agentes que são adequados para este fim são, por exemplo, os hidróxidos, carbonatos, hidretos e alcoolatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, e as bases orgânicas como as trialquila-minas (por exemplo a trietil- ou a tributil-amina), os hidróxidos de fosfónio ou de amónio quaternário e as resinas recticula-das com grupos estáveis de amónio ou de fosfónio opcionalmente substituídos. Todavia os derivados da xantina podem também ser utilizados na reacção de alquilação de maneira directa sob a forma dos seus sais separadamente preparados, por exemplo, sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos ou de amónio ou fosfónio opcionalmente substituídos. Os compostos xantínicos di-substituídos podem além disso ser adequadamente alquilados simultaneamente na presença dos agentes condensadores orgânicos anteriormente referidos e sob a forma dos seus sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos oom a ajuda dos denominados catalisadores de transferência de fase, como por exemplo as aminas terciárias, os sais de fosfónio ou de amónio quaternário ou os ésteres em coroa, preferencialmente num sistema bifá-sico sob as condições de catálise de transferência, de fase. Os catalisadores de transferência de fase adequados, que se encontram na sua generalidade comercialmente acessíveis são, entre ou tros, os sais de tetra-alquil(C^-C^) - e de metil-trioctil-amó-nio e -fosfónio, os sais de metil, de meristil, de fenil e de benzil-trialquil(C^-C^)- e de cetil-trimetil-amónio e os sais de alquilCc^-C^g) - e de benzil-trifenil-fosfénio, tendo-se veri = 8 =
ficado, como regra, que destes compostos os mais eficazes são aqueles que tem um catião mais volumoso e uma estrutura mais si métrica. 1 A introdução do radical R pelos processos descritos antes é em geral efectuada a uma temperatura de reacção compreendida entre 0o C e o ponto de ebulição do meio utilizado nessa reacção, preferencialmente entre 20° C e 130° C, se apropriado sob pressão aumentada ou reduzida, mas em geral à pressão atmosférica, o que torna possível que o tempo de reacção va rie entre menos de 1 hora e várias horas.
Os agentes terapêuticos são preparados juntando adequadamente pelo menos um composto de fórmula X com pelo menos um veículo e/ou excipiente de tipo habitual, sob uma forma adequada para administração.
As vias de administração possíveis para os compostos desta invenção são a oral, a intravenosa, a subcutânea, a intramuscular, e a rectal. A dose clínica é de cerca de 100--900 mg/60 Kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 300--600 mg/60 Kg de peso corporal.
As formulações utilizadas são as pastilhas, as pastilhas revestidas com açúcar, as cápsulas, as pílulas, os pós, os grânulos, os supositórios, e as injecções. As pastilhas, as pastilhas revestidas com açúcar, as cápsulas, e os grânulos são desejáveis para administração oral, as injecções para administração parentérica e os supositórios para administração rectal.
Os compostos da invenção podem ser utilizados caca um como um princípio activo isolado ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de úlcera péptica, incluindo os anti-ácidos.
Para injecçSes, utiliza-se o pó para injecções. Neste caso, os compostos desta invenção são dissolvidos em água contendo um ou mais excipientes hidro-solúveis adequados tais como o manitol, a sacarose, a lactose, a maltose, a glicose, e a . frutose. . Depois coloca-se a solução no frasco ou na ampola = 9 =
que são selados após liofilização do seu conteúdo.
Para a administração oral, pode acrescentar-se para alem das formulações que foram referidas anteriormente, uma preparação que seja de revestimento entérico. Neste caso, as pastilhas, os grânulos, ou os microgrânulos são preparados utilizando-se os seguintes aditivos de acordo com o que for necessário: excipientes tais como o manitol, a sacarose, a lactose, a maltose, o amido, a sílica, e o fosfato de cálcio; lubrificantes tais como o talco e o estearato de magnésio; ligantes tais como a carboximetilcelulose de sódio, a metilcelulose, a gelatina, e a goma arábica; e agentes desintegrantes tais como a carboxi-metilcelulose de cálcio. As pastilhas, os grânulos ou os microgrânulos são depois revestidos com uma ou mais das bases entéricas coai que se junta, se necessário, um corante tal como o dióxido de titânio. As bases para um revestimento entérico incluem o ftalato de acetato de celulose, e o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulose, 0 acetil-succinato de hidroxi--propil-metil-celulose, o ftalato de álcool polimilico, os copo lí meros do anidrido de maleico/estereno, os copolímeros do ácido maleico/estireno, os copolímeros do ácido metacrílico/me-tacrilato de metilo e os copolímeros do ácido metacrílico/acri-lato de metilo. Os grânulos ou os microgrânulos com revestimento entérico são utilizados para encher cápsulas.
As cápsulas de revestimento entérico podem ser obtidas por um revestimento de cápsulas preparadas por métodos convencionais com uma ou mais das bases entéricas anteriormente referidas ou pela preparação de cápsulas com uma base entérica apenas ou com uma mistura de gelatina.
Os supositórios podem ser preparados como se segue. Os compostos desta invenção são misturados homogeneamente com (a) uma base lipofílica como por exemplo a manteiga de cacau ou aditivos sólidos em várias proporções ou (b) uma base hi-drofílica tal como o polietileno glicol ou o glicerol, Â mistura contendo os compostos desta invenção é posta em moldes. A proporção em peso existente entre os ingredien- • tes activos da fórmula 1 e o respectivo veículo ou excipiente
• A , pode variar dentro de amplos limites; de preferencia tal propor- 10 =
ção situa-s© entre lílOO e 100:1, aproximadamente.
Os efeitos anti-úlcera e o perfil toxicológico dos compostos da presente invenção são os que se indicam a seguir. Os compostos testados constam do quadro 1. A propentofi-lina, que é o composto l-(5,-oxo-hexil)-3-metil-7“Pi’opil-xanti-na, cuja actividade anti-úlcera está descrita no pedido de Patente Japonesa ηδ. 225317/88 e ó superior à da pentoxifilina, foi usada com fármaco de referência nos estudos farmacológicos. Quadro 1: Compostos de fórmula geral I (conhecidos e 1 R1 novos;
Composto N2
R R CH \ 0Η3-Ο-(0ΗΛ- -°2H5 OH R- -(ch2)2-ch3 -CH, -CH,
Do· Do. CH„ CH3-C-(CH2)3- Do.
Oif \3
cyC-(CH 2)5- -C2H5 OH 11 = 8
CHXCHj-C-CoH 2)4- OH
Do. CH,
X oyo.(ouz)k. OH 0H3-(0B2>2- CH,
X0H3?°-(CH2^ OH
-CH,
-H
Do. -(CH2)2-CII=CH2
Do. -CH,
Do. -CH,
CH , \3 -(oh2)4-o-ch3 OH
(CH^-CH-C^ / / OH OH io ch3-ch2-o-(ch2)2
Do.
CHV .(ch2)4-o-oh3 OH CH, 11 oh3-o-(ch2)5-
Do. (ch2)2-oh3
OH 12
.'Λ'ϋ^Μί’α * r‘<^*^j,k^ÍÍ46SSÈiSBQi$* J . ·>·* ' CH, \ 12 οη3-οη2.ο-(οη2)4- OH T3 Do. -(chz)2-ch3 13 ο Η V..5 Ο ___1 SB Ο 1 ο VJI -°2H5 -C2H5 14 Do. Do. 15 Do. οη3 Do. -CH-CH / 3 ch3 16 °η3-ο-(οη2)4- 0Η Do. -°2H5 17 Do, Do. -(oh2)3-.ch 18 Do. Do. -0H2-0-CH2-CIí 19 Do . Do. -CIL-CHeCEL d d 20 Do. -CH„ Do. CH \3 21 ch2=ch-(ch2)2- -C T-I 2 5 -(οη2)4.ο-οη3
OH 22 a CH -0-(0¾ Do.
-(oh2)2-oh3 ,<* a composto db eefbeSncxa. (propjsntofilina) X. Efeitos Anti-ulcera 1.1 Efeito protector na úlcera gástrica induzida pela restrição de movimentos e pela imersão em água como causas de tensão -psíquica no rato.
Utilizou-se ratos Sprague-Dawley de sexo masculi no pesando 2,50 a 300 g cada. um» em grupos de 5 a 35· Administrai -se os compostos aos animais por via oral após um período de jejum de uma noite inteira. Imediatamente a seguir, sob o efeito de uma anestesia leve pelo éter, os animais foram colocados numa caixa que restringia os seus movimentos e imergidos em água a 23o C durante 6 a 7 horas. Os animais foram depois sacri ficados, e os seus estômagos foram isolados, preenchidos com 8 ml de formalina a Vfo durante 10 minutos, abertos ao longo da grande curvatura e examinados para se detectar a presença de erosões gástricas, 0 maior eixo de cada erosão induzida na secção glandular do estômago foi medido, e a soma dos comprimentos foi definida como um índice de ulceração. Os resultados estão resumidos no quadro 2
Quadro 2: Efeito nrotector contra as ulceras gástricas induzi· das nela tensão n síauica em ratos. Composto Dose índice de Inibição (mg/kg, 1¾ 10 d, <0 ulceração m Controlo p.o.) animais (mm) (água destila da 0 35 26.0 +, 2.2 1 10 5 8.711.6** 66.5 2 10 5 6.5+I.6** 75.0 3 10 5 12.8+2.5* 50.8 = Ik « % _JL— 5 10 5 7.5+2.0** 71.2 7 10 5 15.8+4.4 39.2 8 10 5 12.1+2.9* 53.5 9 10 5 17.8+3.3 31.5 10 10 5 17.8+3.3 31.5 11 10 5 16.0+3.8 38.5 13 10 5 5.o+i.o 80.8 16 10 6 6.8+1.6 73.8 18 10 5 6.9+2.1* 73.5 19 10 9 10.2+2.4 60.8 20 10 5 10.6+3.0 59.2 22a 10 5 18.4+3.0 29.2 Controle 0 19 32.9+3.3 (10$ EtOH) 6 10 5 17.4+4.5* 47.1 l4 10 5 4.8+1.7** 85. 4 15 10 5 6.6+1.6** 79.9 17 10 5 12.5+3.3** 62.0 aComposto de referência (propentofilina) **P<0.01. *P<0.05 (P = significação estatística) Cada valor representa a média + D.P. (desvio padrão) 1.2 Efeito protector na úlcera gástrica induzida pelo etanol no rato Utilizou-se ratos Sprague-Bawley do sexo masculi- ! no, • pesando 300-400 g cada um, em grupos de 4 a 36 . Depois do je = 15 «
jum de uma noite inteira administrou-se os compostos aos animais t por via oral. Trinta minutos depois receberam álcool abs& luto (l ml/corpo) por via oral e foram sacrificados após decorrerem 60 minutos. 0 estomago foi removido e examinado, procuran do-se as erosões existentes. 0 índice de úlcera foi obtido do mesmo modo descrito em 1.1. Os resultados estão resumidos no quadro 3» Composto Dose Ne de índice de Inibição (mg/kg, animais ulceração (*) p.o.) (mm) Controlo (água des, tilada) 0 36 93.1*8.9 - 1 10 4 12.0+6.9** 87.1 2 10 5 23.5*7.0** 74.8 4 10 5 21.2+8.4** 77.2 12 10 5 26.1+10.8** 72.0 13 10 5 15.7+9.4** 83.1 16 10 5 17.0+7.1* 81.7 18 10 5 16.8+7.1** 82,0 19 10 5 5 · 2+,2.0 94.4 21 10 5 19.2+9.2 79.4 Controlo 10# EtOH 0 33 78.9+8.5 14 10 5 3.7+1.1** 95.3 15 10 5 4,2+2.2** 94.7 17 10 5 13.0+8.3* 83.5 22a 10 5 34.7+8.4 62.7 a l6 a
aComposto de referência (propentofilina) ** P<0,01, * P<0,05 (P ss significação estatística)
Cada valor representa a média * D.P* 2. Perfil Toxicolóaico 0 valor da CL^Q Por via oral co^P0*3'*'0 5 no murganho foi superior a 2,500 mg/Kg. Os valores da P°r via intravenosa ou por via intraperitoneal dos compostos descritos pela presente invenção e do composto de referência (propentofilina) no murganho são os que constam no quadro 4.
Composto Nfl. DL50 (mg/kg) 1 100-200 (i.v.) 2 >200 (i.v.) 3 >200 (i.v.) 4 100-200 (i.v.) 5 >200 (i.v.) 6 150-300 (i«P·) 7 >200 (i.v.) 8 100-200 (i.v.) 9 >100 (i.v.) 10 >200 (i.v.) 11 I5O-300 (i.p.) 12 300-600 (i.p.) 13 >200 (i.v.) 14 >200 (i.v.) 15 >600 (i.p.) 16 >200 (i.v.) 17 >600 (i.p.) 18 >200 (i.v.) a 17
19 >100 (i.v.) 20 >100 (i.v.) 21 — 22a 107 (100-116) (i.v.) 296 (272-323) (i.p.) a) Composto de referencia (propentofilina)
Os exemplos da invenção são descritos seguidamente.
Exemplo 1
Preparação de 3,7-dime til-l-liidroxi-6-metil-hep-til)-xantina (composto 13).
Misturou-se e agitou-se 6,2 g de 3>7”dietil-xan-tina, 4,1 g de carbonato de potássio e 6,6 g de l-bromo-6-hidro xi-6-metil-heptano em 100 ml de dimetilformamida a 120° C durante 18 horas* Filtrou-se a mistura a quente com sucção e concen-troU-se o filtrado sob pressão reduzida para recristalização final a partir de éter di-isopropílico com adição de éter do petróleo. C17H28N4°3 (Pest> molecular = 336.4)
Ponto de fusãos 82-84° C
Análise: calculado: C 60.69$ H 8*39$ N 16.65$ encontrado: C 60.84$ H 8.46$ M 16.70$
Por um processo análogo ao do exemplo 1, foram obtidos os seguintes compostos:
Exemplo 2 3-etil-l-(6-hldroxi-6-metil-heptil)-7-propil-xantina (Composto 141
Este composto foi preparado tal como se descreveu no exemplo 1 utilizando a 3-etil-7-pvopil-xantina como substân-. cia inicial. = 18 =
^*iaD2S!2KSl3j G18H3oN403 (PH =350.5)
Ponto de fusão: 62-64° C
Análise: calculado: C 61,69% H 8.63$ íf 15*99% encontrado: C 61.71$ H 8.85$ N 16,05$
Exemplo 3 3-etil-l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-7-isopropil-xantina (Composto 1¾).
Este composto foi sintetizado a partir da 3--etil-7-isopropil-xantina de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e procedeu-se à recristalização do produto final a partir do acetato de etilo. C18H30N4°3 (pM " 33°*3>
Ponto de fusão: 104-106° C
Análise: Calculado: C 61.69$ H 8.63$ N 15*99% encontrado: C 61*69$ H 8.77$ N 15*91%
Exemplo 4 3.7-dietil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-xantina (Composto 16)
Este composto foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 1, a partir de 3,7-dietil-xantina e de 1--cloro-5-hidroxi-5-í»etil-hexano, fazendo-se a recristalização do produto final a partir do éter di-isopropxlico. C16H26N4°3 (PM " 322*4)
Ponto de fusão: 72-73° 0
Análise: calculado: C 59*60$ H 8,13$ N 17*38$ encontrado: C 59*58$ H 8.27$ N 17*48$
Exemplo 5 7-butil-3-etil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-xantina (Composto 17)
De acordo com o Exemplo 1, fez-se reagir 7-butil--3-etil-xantina com l-cloro-5-bidroxi-5-metil-liexano; após o iso. lamento, fez-se a recristalização do produto final a partir de . uma mistura de acetato de etilo e éter do petróleo. - 19 -
C18H3oV3 (PM “ 350,5)
Ponto de fusão: 56-57° ^
Análise: calculados C 61.69$ H 8.63$ N 15*99$ encontrado: C 6l.50$ H 8.76$ N 16,24$
Exemolo 6 7-alil-3-etil-l-( 5-hidroxi-5-metil-liexil)-xantina (Composto 19)
Este composto foi preparado tal como se descreveu no Exemplo 1 a partir de 7-alil-3-etil-xantina e de 1-clo-ro-5-liidroxi-5~nxetil-hexano e recristalizando o produto final a partir de éter di-isopropxlico com adição de algum acetato de etilo. °17Wj (PM = 334.4)
Ponto de fusão : 69-70° C
Análise: calculado: C 61.06$ H 7.84$ M 16*75$ encontrado: C 60.92$ H 7.89$ N 16.81$
Exemplo 7 7-alil-l-( l5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantina (Composto 20 )
Este composto foi obtido fazendo reagir a 7-alil--3-metil-xantina com l-cloro-5-hidroxi-5-metil-hexano por um pro cesso análogo ao do Exemplo 1.
Ponto de fusão: 67-69° C
Análise: calculado: G 59*98$ H 7*55$ N 17*49$ encontrado: C 60.22$ H 7.66$ N 17*66$
Exemplo 8 !-.( 3-butenil)-3-etil-7-( 5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-xantina (Composto 2l)
Este composto foi sintetizado de acordo com o método do Exemplo 1 a partir de 3-etil-7-(5-hidroxi-5-metil-liexil)--xantina e de l-bromo-3“6uteno. 0 produto final recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e de éter do petróleo. a 20 a
C18H28V3 (PM = ^8·5)
Ponto de fusão» 53“55° C
Análise: calculado» C 62,04$ H 8.10$ N 16.08$ encontrado» C 61.98$ H 8.29$ N 16.08$
Exemplo 9
Preparou-se uma formulação injectável do modo a seguir descrito. Adicionou—se o composto 2 (20 g) e cloreto de sódio (l6 g) a uma quantidade de água destilada para injecção de modo a que o volume final fosse de 2 000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro "Millipore” de 0,22 jpm e dividiu--se em volumes de 5 ml que foram colocados em ampolas de 5 ml» que foram seladas e esterilizadas iiuma auto clave.
Exemplo 10
Procedeu-se à preparação de comprimidos contendo cada um 115 mg do Composto 2 por um método convencional a partir de uma mistura de 50C g do Composto 2 com 25O g de lactose, I50 g de amido de milho, 150 g de carboximetilcelulose de cálcio, 42 g de talco, 5 g de estearato de magnésio, e 3 g de sílica, Os comprimidos foram revestidos com uma suspensão contendo 500 ml de água., 40 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2 g de polietilenoglicol com o peso molecular médio de 6000, 3,5 g de dióxido de titânio e 3 g de talco.
Efeitos da invenção
Tal como o revelaram os estudos anteriormente descritos, os compostos de acordo com a presente invenção possuem potentes efeitos anti-úlcera e baixa toxicidade. Por exemplo, o Composto 2 é 2,5 vezes mais eficaz que a propentofilina na melhoria das úlceras gástricas induzidas pela tensão psíquica. Os compostos de acordo com a presente invenção, além do Composto 2, têm também um efeito anti-úlcera idêntico ou mais poten te que o da propentofilina. = 21 =

Claims (1)

  1. > r.uu:uu3i'< R1IVIN DICA COES -1§- Processo para a preparação de um agente terapêutico para o tratamento de doenças de úlceras pepticas caracte-rizado por se incorporar, como ingrediente activo, na gama 1: ílOO até lOOsl, pelo menos um composto de formula geral I 0 R3
    i (I) 1 o em que um de Γ e r é i N ;y m (em que m é l~5j R representa um grupo alquilo (C^-C^); o outro de R"*" e R3 é hidrogénio, alquenilo (C^-Cg) ou alquilo (0,-¾) que pode ser substituído com até dois grupos hidroxilo ou um grupo alcoxiCc^-C^); e R^ é alquilo (C^-C^) numa forma adequada para administração. - 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-r 13 terizado por na fórmula I um de R e R-* representar R ' 2'm, j / OH 22
    (em que m é 3,k ou 5 e representa metilo ou etilo); o outro de R1 e R3 representar hidrogénio, alquenilo (G^-0^) ou alquilo (ci“cii) opcionalmente substituído com até 2 grupos hidroxilo ou um grupo alcoxi (C^-Cg)j e R representar metilo ou etilo. - 3a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por na fórmula geral X um de R"** e R3 representar R f \ -(CH2yC-CE3 OH X 3 (em que m é 4 ou 5)ϊ o outro de R e representar alquilo (C^-C^) ou ser opcionalmente substituído cora um grupo alcoxi (C -02) e R^ ser etilo. _ ij.a _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por na fórmula geral X, R^· representar CH3 l/ny OH -(CHj -C-CI-R 2'im/ 3 Λ (em que m é ou 5)ί * representar alquilo (C^-C^) ou ser opcionalmente substituído com um grupo alcoxi (C-0„) e R^ ser etilo * _ tja _ Processo para a preparação de derivados de xanti na trisubstituídos da fórmula X S 23 S Vti^teKiBsa £Uí&*‘ usA»<* 0 R-
    (I) -me* til-heptilo e R-? representa etilo, propilo ou isopropilo, ou pj _ b) Rx representa 5"hidrox±-5“metil-3iex±lo e R** representa eti-lo ou butilo, caracterizado por um composto da fórmula II
    2 o A em que R ® R^ têm as significações anteriores, na presença de um agente básico ou na forma de um sal, ser alquilado com um 11 agente de alquilação R -X em que R tem as significações anteriores e X representa halogéneo, um éster de ácido sulfónico ou um éster de ácido fosfórico, para se obter um composto de fórmula I. - 6- - Processo de acordo com a reivindicação 5» carac— terizado por se preparar o composto de fórmula I no qual um de 1 3 R e R^ representa = Zh s
    íiJíJSBaaexiscsaiiiB ta&3& - (CEL ) -C-CH v 2'm j 3 OH (em que m é um número inteiro de 1-5 ® R^ representar um grupo X 3 alquilo (C^C^)); o outro de R e RJ representa alquenilo (C^-C^)} e R2 representa alquilo (C^C^); exolu indo 7-(3-bute-nil )-1-( 5“Hidr oxi-5-αΐθ t il-hexil) -3-me til-xantina. _ 7§ - Processo de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado por se preparar o composto de fórmula X no qual 1 3 um de R e R representa -(CH0) -C-CH v 2'm | 3 OH (em que m é um número inteiro 3» ^ ou 5 e ^ representa metilo X 3 ou etilo); o outro de Rx e R"* representa alquenilo (C —C. ); e 2 J ** R representa metilo ou etilo? excluindo 7-(3-butenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-liexil)-3*-inetil-xan-tina. - 8» - Processo de acordo com as reivindicações 5t 6 e 7, caracterizado por se preparar o composto de formula X, no 1 3 qual um de R e R representa R OH = 25 * < íf * (em que m e um numero inteiro 4 e R representa metilo); o ou- 1 2 tro de R e R representa alilo ou butenilo} e R representa metilo ou etilo; excluindo 7-(3-butenil)-l-(5~hidroxi-5-»netil- -hexil)-3-metil-xantina. A requerente reivindica a prioridade do pedido japonês apresentado em 16 de Agosto de 1989» sob ° número HEI-1-210187. Lisboa, 16 de Agosto de 1990 © 2·;:rr:-t..· ·
    = 26 =
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