PT95024A - Processo para a preparacao de n-(quinolin-2-il-metoxi)benzil-sulfonilureias substituidas - Google Patents
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Description
-3-
-V- em que - í t-' - - A, B, D, E, G, KeM são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, trifluoro-metilo, trifluorometoxi ou carboxi, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi ou halogénio, - representam alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, ou - representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, R^ - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono , halogénio ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono , que é, eventualmente, substituído por halogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, 2 3 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por halogénio, hidroxi ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, tri-fluorometilo ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono,
- representa um heterociclo de 5 -a? membros, contendo até 4 heteroátomos diferentes das séries enxofre, oxigénio ou azoto, ou representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, em que o heterociclo e o radical arilo são, eventualmente, substituídos até 3 vezes por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alquiltio, ou alcoxi,,contendo até 8 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometo-xi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, assim como os sais daquelas foram, agora, descobertos.
No âmbito do presente invento, preferem-se sais fisiológicamente toleráveis. Sais fisiológicamente toleráveis das N-(quinolin-2-il-metoxi)benzil-sulfonil-ureias substituídas podem ser sais das substâncias, de acordo com o invento, com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Particularmente preferidos são, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido nafta-leno-dissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico , ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.
Sais no âmbito do presente invento são, ainda, sais dos metais monovalente, tais como metais alcalinos e os sais de amónio. São preferidos os sais de sódio potássio e amónio.
Compostos preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que A, B, D, E, G, KeM são iguais ou diferentes e, - representam hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometoxi ou carboxi, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, con-
tendo até 8 átomos de carbono, que ér,ç eyéntualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro ou brómio, - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxicarbonilo, contendo até 8 átomos de carbono, ou flúor, cloro, brómio, nitro, ciano ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, R^ - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, ou por ciclopropilo, ciclobuti-lo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, 2 3 R e R sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor ou cloro, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, nitro, ciano, hidroxi, ou por fenilo, - representa fenilo, que é, eventualmente, substituído até duas vezes por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alquiltio ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, trifluorometi-lo ou trifluorometoxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os sais daqueles-
Compostos partiçularmente preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que A, B, D, E, G, KeM são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, R·*" - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, con tendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, ou por ciclopropilo, ciclopenti-lo ou ciclo-hexilo, - representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou por flúor, 2 3 R e R sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro ou fenilo, - representa fenilo, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brómio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, e os seus sais daqueles.
Muito especialmente são os compostos da fórmula geral (I) em que o grupo quinolilmetoxi no anel fenilo ocupa a posição 4 relativamente ao grupo sulfonilureia N-substituído.
Além distò /-íol descoberto um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I)
A G
c-n-so2r4 0 R3 de acordo com o invento, em que A, B, D, E, G, K, M, R1, R3, R3 e R^, têm o mesmo significado atrás mencionado, e se caracteriza pelo facto de se fazer reagir as aminas da fórmula geral (II) \ 1
A G
12λ em que A, B, D, E, K, M, R eR têm o significado atrascionado, com sulfonilisocianatos da fórmula geral (III) men-
R -SO^-NCO (III) em que R^ tem o significado atrás mencionado, num solvente inerte, para dar compostos da fórmula geral (la)
(Ia) -nh-so2-r4 -9-
< I
-9- < I
em que 12 4 A, B,D,E, G,K, M, R,R eR têm o significado atras mencionado, 3 e no caso dos compostos da fórmula (I), em que R Φ H, os con-postos da fórmula (la) são depois alquilados com agentes de alquilação em solventes inertes. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado através da seguinte equação:
Solventes apropriados para o processo de acordo com o invento são os habituais solventes orgânicos que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetilico ou hidrocar-bonetos, como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo ou hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, di-
cloroetileno, tricloroetileno ou clorobèârzèno, ou acetato de etilo, trietilamina, piridina, sulfóxido dimetílico, dimetil-formamida, triamida, hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona ou nitrometano. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. É preferido o cloreto de metileno. O processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado numa gama de temperaturas de -80°C a +802C; de preferência de -802C a 02C. O processo de acordo com o invento é, geralmente, efectuado com pressão normal, no entanto, também é possível efectuar o processo com alta pressão ou com baixa pressão (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).
Em geral, utiliza-se 1 a 3 moles; de preferência 1 a 2 moles mas, com particular preferência 1 mol de sulfonilisocianato, relativamente a 1 mol de amina.
Os sulfonilisocianatos da fórmula garal (III) são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos /c. King, J. Org. Chem. 25_, 352 (1960); F. Effenberger, R. Gleiter, Chem. Ber. 9_7, 1576 (1964); H. Ulrich, A.A.R. Sayigh, Angew. Chem. 78^, 761 (1966); Houben-Weyl VIII, 128J.
Exemplos de agentes de alquilação que podem ser utilizados no processo, são (C1~Cg)-alquil-hale-tos, ésteres de ácido sulfónico ou sulfatos de dialquilo (C^-—Cg) ou sulfatos de diarilo (C6“cio^' substituídos ou não substituídos, de preferência, iodeto de metilo, ésteres de ácido p- tolueno-sulfónico ou sulfato dimetílico. A alquilação é efectuada nos solventes atrás mencionados a temperaturas de 02C a +1502C; de preferência, de temperaturas ambiente até 100QC com pressão normal.
As aminas da ^fórmula geral (II) são parcialmente conhecidas (Rx=(CH^) e, além disso, podem ser preparadas, , fazendo reagir compostos da fórmula geral (IV) A σ
em que 2 A, B, D, E, G, K, MeR têm o mesmo significado atrás mencionado , primeiramente com azidas, tais como, por exemplo, éster dife-nilazida de ácido fosfórico ou ácido hidrazóico, de preferência com éster difenilazida de ácido fosfórico, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, e depois com ácidos, segundo o método habitual (conversão de um ácido car-boxílico na amina correspondente), com separação de nitrogénio e dióxido de carbono, 2 e no caso de, nas aminas da fórmula geral (II), R Φ Η, o grupo amino é alquilado pelo método atrás mencionado. 0 processo pode ser ilustrado pela seguinte equação: -12-
0 η * (c6h5)2p(o)n3; N(c2h5)3 2) * HC1
nh2
Solventes apropriados para a decomposição do ácido são os solventes inertes atrás mencionados sendo preferido dimetilformamida.
Bases apropriadas são as aminas orgânicas (Trialquil(C^-Cg)-aminas, como, por exemplo, trie-tilamina ou heterociclos, tais como, piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfolina. Preferida é a trietilamina
Como ácidos, são, geralmente,utilizados ácidos minerais, preferindo-se, neste caso, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou então misturas dos referidos ácidos. A reacção é efectuada numa gama de temperaturas de OQC a +1302C; de preferência de 02C a +802C.
Em geral, a reacção é efectuada à pressão normal, no entanto, também é possível efectuar o processo com baixa preasão ou com alta pressão (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).
Conhece-se o éster difenilazida de ácido fosfórico /cf. J. Am. Chem. Soc. 94, 6203 (1972); J. Org. Chem. 39, 2302 (1974).; Tetrahedron Lett. 1977 (1977)^7.
Os compostos da fórmula geral (IV) são novos e podem ser preparados, por exemplo, eterifiçando compostos da fórmula geral (V)
M (V) XV5 COOR5 em que R^ e M têm o significado atrás mencionado, 5 R - representa hidrogénio, fenilo ou C^-Cg-alquilo e Y - representa um típico grupo de protecção hidroxi, como, por exemplo, benzilo ou terc.-butilo, com halogenometilquinolinas de fórmula (VI)
em que A, B, D, G e K têm o significado atrás mencionado e X - representa halogénio, pelo método habitual, depois da eliminação do grupo de protec-ção Y, e, no caso dos ácidos, após hidrolização. A eliminação dos grupos de protec-ção dos éteres correspondentes é efectuada pelo método habitual, por exemplo, por clivagem hidrogenolítica dos éteres benzílicos nos solventes inertes atrás mencionados na presença de um catalizador utilizando hidrogénio /cf. também Th. Greene; "Protectivo Groups in Organic Synthesis"t J. Willey & Sons, 1981, New York/. A eterificação pode ser efectuada em solventes orgânicos inertes, eventualmente, na presença de uma base.
Solventes para a eterificação podem ser solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, éteres, como, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietílico ou hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono,»1,2-dicloroetileno, tricloro-
etileno ou hidrocarbonetos, como benzeno, xileno, tolueno, hé-xano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, nitrometano, dime-tilformamida, acetonitrilo, acetona ou triamida hexametilfos-fórico. Também é possível utilizar misturas dos solventes.
Bases que podem ser utilizadas na eterificação são bases inorgânicas ou orgânicas. Nestas incluem -se, de preferência hidróxidos de metal alcalino, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metal alcalino-terroso, como, por exemplo, hidróxido de bário, carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonatos de metal alcalino-terroso, como carbonato de cálcio, ou aminas orgânicas (trialquil(C^-Cg) aminas, como trietilamina, ou heterociclos, como piridina, me-tilpiperidina, piperidina ou morfolina.
Como bases, também é possível uti-lizr metais alcalinos, tais como sódio e hidretos do mesmo, e hidreto de sódio.
Em geral, a eterificação é efec-tuada numa gama de temperaturas de OQC a +1502C; de preferência, de -hLOQC a +100QC. A eterificação é, em geral, efec-tuada à pressão normal, rto entanto, também é possível efectuar o processo com baixa pressão ou com alta pressão (por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar).
Geralmente, utiliza-se 0,5 a 5, de preferência 1 a 2 moles de haleto, relativamente a 1 mol do reagente. A base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 0,5 a 5 moles; de preferência de 1 a 3 moles, relativamente ao haleto.
Os compostos da fórmula geral (V) são conhecidos de per se ou podem ser preparados pelo método
habitual £cf. A. Ulrich, B. Tucker, A.A.R. Sáyigh, J. Org. Chem. 31, 2658 (1966 )J.
Os compostos da fórmula geral (VI) e a sua apresentação são igualmente conhecidos.
Os seguintes haletos, por exemplo, podem ser aplicados de acordo com o invento: 8-cloro-2-clorometil-quinolina, 7-cloro-2-clorometil-quinolina, 6-fluoro-2-clorometil-quinolina. A hidrólise dos ésteres de ácido carboxílico é efectuada pelos métodos habituais, tratando os ésteres em solventes inertes com as bases habituais, sendo possível converter os sais inicialmente formados nos ácidos carboxílicos livres, mediante tratamento com ácido.
Bases apropriadas para a hidrólise são as habituais bases inorgânicas. Nestas incluem-se, de preferência, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso, como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio ou de potássio, ou hi-drogenocarbonato de sódio, ou alcoolato de metal alcalino, como etóxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de potássio, metóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio. São utilizadas com especial preferência hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
Solventes apropriados para a hidrólise são a água ou os solventes orgânicos habituais para a hidrólise. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois, como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, como tetra-hidrofurano ou dioxano ou dimetilformamida ou sul- -17-
fóxido dimetílico. São aplicados com especial preferência álcoois, como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos. A hidrólise é, geralmente, efec-tuada numa gama de temperaturas de 0°C a +100QC; de preferência de +202C a +802C.
Em geral, a hidrólise é efectuada à pressão normal, no entanto, também é possível trabalhar com baixa pressão ou com alta pressão (por ex., de 0,5 a 5 bar).
Ao executar-se a hidrólise, a base é, geralmente, utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles; de preferência de 1 a 1,5 moles relativamente a 1 mol do éster. Com especial preferência aplicam-se quantidades molares dos reagentes.
Ao executar-se a reacção, no primeiro passo são formados os sais dos compostos de acordo com o invento como intermediários, que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento são obtidos mediante tratamento dos sais com ácidos inorgânicos habituais. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos minerais, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Na preparação dos ácidos carboxílicos, provou-se ser vantajoso, neste caso, acidificar a mistura de reacção básica de hidrólise num segundo passo, sem isolamento dos ácidos. Os ácidos podem ser isolados na forma habitual.
Surpreendentemente, os compostos da fórmula geral (I) de acordo com o invento apresentam uma elevada actividade in vitro como inibidores da sintese de leu-cotrienos e uma potente acção in vivo, a seguir à administração oral. κ
As Ν-(quinolilT2-il-metoxi)benzil--sulfonilureias substituídas, de acordo com o invento, podem ser utilizadas como substâncias activas em medicamentos. As substâncias podem actuar como inibidores de reacções enzimáti-cas, no âmbito do metabolismo do ácido araquidónico, especialmente da 5-lipoxigenase.
Eles são, por isso, preferidos para o tratamento e prevenção de efecções das vias respiratórias, tais como alergias/asma, bronquite, enfisema, choque pulmonar, hipertensão pulmonar, inflamações/reumatismo e edemas, trombose e tromboembolias, isquemias (perturbações circulatórias periféricas, cardíacas e cerebrais), enfartes cardíacos e cerebrais, arritmias cardíacas, angina pectoris, arte-rioesclerose, en transplantações de tecidos, dermatoses, tais como psoríase, dermatoses inflamatórias, por exemplo, eczema, infecções dermatófitas, infecções cutâneas por meio de bactérias, metásteses, e adequadas para a cito-protecção no tracto gastrintestinal.
As N-(quinolil-2-il-metoxiJbenzil--sulfonilureias substituídas, de acordo com o invento, podem ser utilizadas quer na medicina humana como na medicina veterinária.
Os dados de actividade farmacológica das substâncias de acordo com o invento são determinados pelo seguinte método:
Como medida da inibição da lipoxi-genase, a libertação de leucotriene (LTB^) de leucócitos de ratazanas polimorfonucleares (PMN) foi determinada após adição de substâncias e Ca-ionoforo, por meio de HPLC de base reversa segundo Borgeat, P. e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. 76 , 2148 -2152 (1979 ). A actividade in vivo dos compostos foi comprovada utilizando o modelo de inflamação da orelha do rato, segundo Young, J.M. e outros, J. . of investigative Dermatology 82, 367-371 (1984). -19-
> J
As novas substâncias activas podem ser convertidas nas formulações habituais e na forma de todos conhecida, tais como, comprimidos, cápsulas, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes ou excipientes inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o composto terapêuticamente activo devia existir, em cada caso, com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso, de preferência 10 a 70%, isto é, em quantidades que são suficientes para atingir a gama de doseamento indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Como auxiliares, podem mencionar--se, por exemplo: água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo, fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoin/sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina), glicóis (por Exemplo, pro-pileno-glicol, polietileno-glicol) excipientes sólidos, tais como, minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, alumi-nas, talco, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica altamente dispersa, silicatos), açúcares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e aril-sulfonatos), dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito da lenhina, metilcelulose, amido, polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo,,estearatos de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). -20- V *
A administrcKjão processa-se de forma habitual; de preferência, por via oral ou parentérica e, com particular preferência, por via "perlingual" ou intravenosa. No caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos também podem conter aditivos, tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcio juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, e/ou elixires, que se destinam a aplicações orais, além dos auxiliares atrás mencionados, podem ser utilizadas substâncias activas com diversas agentes para melhorar o sabor, ou corantes .
No caso da administração parentérica, podem empregar-se soluções das substâncias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca d'e 0,01 a 10 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de .administração oral, a dosagem é de cerca de 0,1 a 200 mg/kg, de preferência 1 a 100 mg/kg do peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo ou o tipo das vias de aplicação, o comportamento individual perante o medicamento o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em muitos casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da adminis- -21-
-X ,· k - \ - tração de quantidades maiores, pode ser;aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO EXEMPLO 1 l-/£4- (quinolin-2-il-metoxi)fenil7-l-pentilamina
10,5 g (30 mmol de 2-[A-(quinolin--2-il-metoxi)fenil7-ácido capróico e 7,7 ml (36 mmol) de éster difenilazida de ácido fosfórico são dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida a OQC e adicionaram-se-lhe 10 ml (72 mmol) de trietilamina. A mistura é aquecida durante 1 hora a 702C e arrefecida a 02C; gota a gota, são adicionados 75 ml de ácido clorídrico 5 normal e a mistura é, novamente, aquecida durante 1 hora a 70QC. Deita-se a mistura de reacção dentro de água, transforma-se em alcalina com hidróxido de sódio 2 normal e -22-
extrai-se 5 vezes com acetato de etilo:;Ãpós secagem através de Na2S0^, o extracto é evaporado. 0 produto cristaliza. r
Rendimento: 8,9 g (92,6% do valor teórico)
Ponto de fusão: 97 - 100QC EXEMPLO 2 /”4- (quinolin-2-il-metoxi )f enilj-ciclopentil-metilamina
h preparação é executada à semelhança do Exemplo 1 a partir de 5 g (13,8 mmol) de 2-/f4-(qui-nolin-2-il-metoxi)fenil7-2-ácido ciclopentilacético e 4,57 g (16,6 mmol) de éster difenilazida de ácido fosfórico.
Rendimento: 3,29 g (71,1% do valor teórico)
Ponto de fusão: 112QC.
EXEMPLO 3 N-(4-toluenossulfonamincarbonil)-1-^4-(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-l-pentilamina
3,2 g (10 mmol) do composto do
Exemplo 1 são dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno sob gás inerte e adicionam-se-lhe 2,2 g (11 mmol) de para-tolue-nossulfonilisocianato. A mistura é agitada durante 2 horas a 252C e concentrada e o resíduo é cromatografado em gel de sílica 60, utilizando cloreto de metileno.
Rendimento: 4,2 g (80% do valor teórico).
Ponto de fusão: 141-1442C.
EXEMPLO 4 N-(2-toluenossulfonaminocarbonil)(quinolin-2-il-metoxi) fenil7-ciclopentil-metilamina
0 A preparação é efectuada à semelhança das instruções do Exemplo 3, a partir de 2,84 g (8,5 mmol) do composto do Exemplo 2 e 1,53 g (7,7 mmol) de 2-toluenossulf onilisocianato.
Rendimento: 3,4 g (83,5% do valor teórico)
Ponto de fusão: 207 - 2112C.
Claims (2)
- -25- -25-REIVINDICAÇÕES: lã. - Processo para a preparação de N-(quinolÍn-2-il-metoxi)benzil-sulfonilureias substituídas de fórmula geral A GC-N-SO4 na qual A, B, D, E, G, KeM são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou carboxi, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi ou halogénio, - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi-carbonilo, contendo até 10 átomos de carbono, ou - representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, -26-1 ' V R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conten do até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por alcoxi, contenda até 8 átomos de carbono, halogénio ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por halogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, 2 3 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por halogénio, hidroxi ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conten do até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo ou por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, - representa um heterociclo de 5 a 7 membros, contendo até 4 heteroátomos diferentes das séries enxofre, oxigénio ou azoto, ou representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, sendo o heterociclo e o radical de arilo eventualmente substituídas até 3 vezes por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alquiltio ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os sais destes; caracterizado pelo facto de se fazer reagir aminas da fórmula geral, A G-2 7- na qual 1 2 ' ' k ···' A, B, D, E, G, K, M, R èR têm o significado atrás mencionado, com sulfonilisocianatos da fórmula geral (III) R -S02-NC0 na qual R^ tem o significado atrás mencionado, num solvente inerte para formar compostos da fórmula geral (Ia) A G(Ia) na qual 1 9 4 A, B, D, E, G, K, M, R , R eR tem o significado atras mencionado , 3 e, no caso dos compostos da fórmula (I) onde R é diferente de H, os compostos da fórmula (Ia) são depois alquilados com agentes de alquilação em solventes inertes. t X t2§. - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se preparar N-(qui-nolin-2-il-metoxi)benzil-sulfonilureias substituídas da fórmula definida na reivindicação 1, em que A, B, D, E, G, KeM são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometoxi ou carboxi, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro ou bromo, - representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi-carbonilo, contendo até 8 átomos de carbono, ou - representam fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, R^·- representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono? ;ou por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo--hexilo ou ciclo-heptilo, - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo--hexilo ou ciclo-heptilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, 2 3 R e R sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é, evsntualmen- te, substituído por flúor ou cloro, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, nitro, ciano, hidroxi ou por fenilo, - representa fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alquiltio ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes e os sais destes. -29-
- 31. - Processo"de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N-(quinolin-2--il-metoxi)benzil-sulfonilureias substituídas da fórmula definida na reivindicação 1, em que A, B, E, G, K e M são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, flúor, cloro, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono , - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro ou alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, ou por ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo--heptilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou por flúor 2 3 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro ou fenilo - representa fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, e os sais destes. 4§. - Processo para a preparação de um medicamento caracterizado pelo facto de se misturar N--(quinolin-2-il-metoxi)-benzil-sulfonilureias substituídas preparadas de acordo com a reivindicação 1, com auxiliares e excipientes apropriados, estando o ingrediente activo presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso de preferência 10 a 70% em peso. -30 Método para o combate a doenças, como inibidores de lipoxigenase, caracterizado por se administrar medicamentos contendo N-(quinolin-2-il-metoxi)ben-zil-sulfonilureias substituidas, preparados de acordo com a reivindicação 1, numa gama de dosagem de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para administração intravenosa:e de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal para administração oral. Lisboa, 17 de Agosto de 1990J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
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