PT95050A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem um derivado de xantina para diminuir a nefrotoxicidade da(s) substancia(s) activa(s) - Google Patents

Description

Descrição referente a patente de invenção de HOECHSE AEZDIENGESELLSCHAFO}, alemã, industrial e comercial* com sede em D--6230 Brankfurt am Main 80* Bepública Pe deral Alemã* (inventores s Dr. Heinz HãnelL, Dr. Elmar Schrinner e Dr* Hans-Ludwig Sebmidts, residentes na Alemanha Ocidental) , para "PROCESSO PARA A PBBPARACÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÉM DM DERIVADO DE ΧΑΡΤΙΝΑ PARA DIMINUIR A NEFEQTQXIGIBADE DA(S) SUBSIANCIA(S) activa(s)»

D E 80 R I C 1 O A presente invenção refere-se â utilização de derivados de xantina, assim como de composições farmacêuticas que contêm um derivado de xantina para evitar a nefro toxicidade· Já se sabe que se pode diminuir a nefro-xicidade de substâncias activas farmacêuticas por administração simultânea da NaCl (veja-se J. Oancer Ees. Clin· Oncol· 114, Supl., página 158, 1988).

Alem disso foram já reivindicados medicamentos que combinam a actividade de provocarem uma elevada libertação do factocde necrose de tumores (TNP) com um inibi-dor de TNF, por exemplo, um derivado de xantina (veja-se EP-0-344 486) . - 1 -

A Requerente descobriu agora surpreender temente que determinados derivados de xantina podem diminuir a nefrotoxieidade de substâncias aetivas farmacêuticas e de produtos do seu metabolismo. 0 obáecto da presente invenção é * por consequência» a utilização de um derivado da xantina para diminuir a nefrotoxieidade de substâncias aetivas farmacêuticas e dos seus produtos do metabolismo.

Os derivados da xantina derivam do grupo'dos seguintes compostoss’

1) Compostos de fórmula geral I

na qual os radicais R? e B? significam um grupo alquilo de cadeia linear» ((*/-!) -oxo-al quilo ou (UA-l) -hidroxi--alquilo com três a oito átomos de carbono e os dois outros radicais R^ e R^ ou R3" e R^ significam grupos alqui lo de cadeia linear ou ramificada com até oito átomos de 0 na posição de R3* e B? e m até quatro átomos de 0 na posição de R% em que a soma dos átomos de C desses dois substituístes alquilo tem* no máximo* dez átomos de carbono. ·, . < ,

2) Compostos de fórmula geral II 2 -

na qual R significa um radical alquilo com um a quatro átomos de C.

5) Compostos de formula geral III

na qual pelo menos um dos radicais R^ e R^ significa 'um grupo hidroxi-alquilo terciário de fórmula geral R?

I (Illa) -(ch2)b-c-gh5

OH em que R^ significa um grupo alquilo com o máximo de trés átomos de 0 e n significa um número de 2 até 5 © - no case de apenas um dos radicais R ou R significar um tal grupo hidroxi-alquilo terciário de formula Illa - o outro - 5

radical significa um átomo de hidrogénio ou um radical

Q hidrocarbonado alifático R som até um máximo de seis áto mos de G, cujas cadeias de átomos de carbono podem ser interrompidas por até dois átomos de carbono ou com um grupo oxo ou podem ser substituídas por até dois grupos Mdroxi (em que um grupo oxo ou hidroxi que se encontra no radical R® é» de preferência f separado por pelo menos dois átomos de carbono do atomo de azoto) e B? significa um grupo alquilo com um até quatro átomoà de 0. 4) Eòrmas de pró-fármacos dos compostos de formulas I a III í e/ou 5) Metabólitos dos compostos de fórmula I a III»

Pestes compostos, são especialmente preferidos os compostos de fé mui a I que, na posição de ou Έ? i possuem um grupo hexilo, 5-oxo-hexilo ou ^^bidroxi--hexilo· Eles compreendem de maneira especials 1-hexil-3,7-dimetil-xantina, l-(5-bidroxi-bexil)-3 ,7-dimetil-xantina, 3,7-dimetil-l -(5-oxo-b.exil) -xantina, 7-(5-3iidroxi~bexil) -1,3 -dimetil -xantina , 1,3-dime til“7-( 5-oxo-diexil )-xantina, l-(5-bidroxi-hexil)-3~metil~7-prapil-xantina e 3-metil-l-(fj-oxo-hexil)-7-propil-xantina («propentofilina), e sobretudo, 3,7-dimetil-l-(5-oxo~bexil)-xantina («pentoxifilina). São especialmente preferidos os compostos de fórmula III, em que significa um grupo metilo ou etilo. São igualmente preferidos os compostos de fórmula ge- u /? ral III em que apenas um dos dois radicais R . ou E° significa um grupo hidroxi-alquilo terciário anteriormente definido. São - 4

ainda preferidos os compostos em que R^ significa um grupo metilo e n um numero inteiro de 3 até 5* de modo que o radical hidroxi-alquilo terciário de fórmula geral IIIa signifi ca ιν -1) -hidroxi-( W-l)-metil7-pentilo, £ -1 )-Ridroxi-(U/-1) -metil7-hexilo ou /ft^-1)-hidroxi-( -1) -metil7-lieptilo, espe-cialmente aqueles em que R^ significa metilo ou etiío, São ainda de realçar os compostos de fórmula geral III em que R4 significa um grupo hidroxi-alqui-lô terciário e significa hidrogénio, alquilo» hidroxi-alqui lo ou alcoxi-alquilo, todos com respectivamente um até quatro átomos de C, como, por exemplo» 7-©toximetil-l-(5“hidroxi-3--íâetil-hexil) -3-metil-xantÍna e 1~( 5~hidroxi-5-metil-hexil) --3-metil-xantinâ.

Uma outra forma de realização da presente invenção caracteriza-se pelo facto de se empregarem as oxo--alquil-xantinas de fórmulas geráis I e II ou as hídroxi-alqui L -xantinas de fórmulas gerais 1 e III não per se» mas sob a forma de um prq-fãrmaeo» a partir do qual somente no organismo se libertam os compostos de xantina terapeuticamente activos com os substituintes definidos nas fórmulas X, II e III por biotransformaçâo· Para esse efeito, interessam» por exemplo, as oxo-alquil-xantinas acetilizadas em que os grupos carboni-

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e as hidroxi-alquil-xantinas O-aciladas com um elemento de estrutura de fórmula geral V R11 -00 -0- (V) — 5 —

em vez da função hidroxi, èm que e R^° significam respecti-vamente um grupo alquilo eom atl quatro átomos de 0 ou, conduzi tamente, significam um grupo etileno, trimetileno ou tetrame-tileno e R significa um radical alquilo com um ate quatro átomos de G ou fenilo eventualmente substituído ou piriâilo. A preparação dos derivados de xantina é descrita, por exemplo, nas Patentes de Invenção Alemãs DE-B-1 235 405, DE-B-1 235 520 ou BE 35 25 801 Al. .0s derivados de xantina são apropriados no caso áe diferentes substâncias activas e também substâncias presèntes no organismo como, por exemplo, produtos do metabolismo para evitar a ne-trotoxicidade. A diminuição da nefrotoxicidade é especial-mente importante no caso de administração de anfotericina B. ·« * o

Os derivados de xantina podem ser administrados ou sozinhos ou em combinação com o componente do medicamento netrotóxico em unidades de dosagem separadas (administradas simultaneamente ou administradas subsequentemente) , mas também podem ser misturados com o componente ne-frotóxico das composições farmacêuticas# A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que se caracterizam por conter pelo menos um componente mefrotoxieo e pelo menos um derivado de xantina para diminuir a nefrotoxicidade.

Os compostos e as composições farmacêuticas mencionados podem ser administrados de várias maneiras diferentes. Por exemplo, podem ser administrados intravenosa mente, intramuseularmante, intraperitonealmente, subeutanea* mente ou oralmente*

Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, a proporção do composto nefrotóxico para o derivado de xantina. pode variar dentro de um largo in- - 6 —

tervalo. Assim, prefere-se uma proporção em peso compreendida entre eerea de 1 : 100 até cerca de 100 i 1, sendo especialmen te preferidas as proporções compreendidas entre cerca de 1*1 até cerca de 10': 1* A preparação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção , que iguálmente pertence ao âmbito da presente invenção, realisa-se incorporando o composto nefrotóxico e pelo menos um derivado de xantina eventual mente com outras substâncias aditivas e/ou auxiliares e conferindo â mistura uma forma de apresentação apropriada. Qs aditivos ou as substâncias auxiliares pertencemao grupo das substâncias veiculares, agentes conservantes e outros agentes auxiliares usuais. Por exemplo, para as forma de administração por via oral, podem émpregar-se substâncias auxiliares tais eo mo amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amid|o de trigo, celulose ou os seus derivadds, em especial celulose microcristalina, diéxido de silício, diversos açúcares, como lactose, carbonato de magnésio e/ou fosfato de cálcio. Ê ainda vantajoso adicionar substâncias auxiliares às composições terapêuticas que melhoram a compatibilidade dos medicamentos, como, por exemplo, agentes que aumentam a viscosidade e resinas· Com o fim de conseguir-se uma melhor compatibilidade, os fármacos podem também ser administrados sob a forma de cápsulas insolúveis no suco gástrico. Além disso, pode também ser vantajoso adicionar à composição farmacêutica ou a um componente do preparado de combinação um agente de retardamento , da libertação, eventualmente sob a forma de membranas permeáveis, como, por exemplo, uma membrana à base de celulose ou de resina de poliestireno ou permutadora de iões* A respectiva dose diária do derivado de xantina a administrar pode variar dentro de um largo intervalo e depende do derivado de xantina e da substancia veicular nefrotéxica* Prefere-se uma dose diária de derivado de xantina compreendide entre 1 e 20 mg/kg de peso corporal, sen do especialmente preferida a dose de 1 a 10 mgAg, muito espe eialmente de 1 a 5 mg/kg, 7 - A aeção de diminuição de nefrotoxicidade dos derivados de xantina foi demonstrada experimentalmente pro cedendo da seguinte maneirai $rataram-se ratos durante onze dias nove vezes intravenosamente com Pentoxifilina (20 mg/&g)* Anfoteri-cina B (A mg/kg) e Anfotericina B (4 mg/kg) em combinação com Pentoxifilina (20 mg/kg), assim como com um controlo constituí respectivas substancias administradas, determinaram-se as seguintes substâncias em animais de ensaio;

Creatinina; se se ultrapassar a quantidade permitida de craatinina devido ao mau funcionamento dos rins, verifica-se um elevado teor de criatinina no soro (Mpercreatininemia).

Ureia:

Potássioj observa-se elevada concentração no soro geralmente no caso de -importante perturbação de fun cionamento dos rins» Uma permissão de ureia di minuída origina um maior teor no soro. como os iões de potássio são eliminados pelos rins na proporção de 95%» uma hiperpotassiemia significa uma nítida perturbação do funcionamen to dos rins* gÃBBLA 1 geores Patofisiológicos Determinados no Soro de Ratos ^rataram-se xntravenosamente nove vezes (onze dias)

Valores de soros reunidos de conjuntos de três ratos cada um*

Parâmetro Controlo Gontrolo da Anfotiricina B Anfotirielna do dissoL pentoxifili B+ pentoxi- vente na _____________filina _ 55 35

Creatinina 26

Ureia (mmolA) 6,1 7*5 10*5 3,2 Potássio (mmol/1) 8,2 8*5 10,1 8,5 SABELA 2

Ratos a que se administraram intravenosamente injecções durante trinta dias em conjuntos de cinco dias subsequentes uns aos outros em quatro blocos, com dois dias intermédios sem tratamento*

Mortalidades observadas depois de um tempo de observação de quarente e dois dias*

Anfotericina B - 4 mg/kg *

Derivados de xantina - 20 mg/kg dissolvidos em solução aquosa

Anfotericina B

Morreram 73 de 92 ratos O " -23 " 7 * 25 * 3, ,7-Dimetil-l-(5roxo-liexil)--xantina

3 , 7-Dime til-l-( 5-oxo-hexil)--xantina * Anfotericina B

7-Etoxi-metil-l-C 5-bidroxi--5-metil-hexil)-3-metil--xantina 7-Etoxi-metil-l-( 5-bidréxi--5-metil-liexil) -3-met il--xantina + Anfotericina B l-( 5-Hidroxi-5-metil-3iexil )--3-metil-xantina 1—(5~Hidroxi-5-metil-bexil)-• -3-metil-xantina + Anfoteriei . na B

O * 25 M 4 » 25 " 0 * 25 * 3 n 25 *

Λ'ΏΏΦΡβ*®. ι - *··-" f·*—-ΐ* *'£££%

Os resultados dos ensaios descritos demonstram a actividade de diminuirão da nefrotoxicidade dos derivados da xantina. á ainda possível demonstrar a acção de diminuição da nefrotoxicidade dos derivados da xantina por investigação histológica de animais de ensaio·

Para esse efeito, trataram-se cinquenta e seis ratos com glucose, Pentoxifilina (20 mg/kg), Anfote-ricina B (4 mg/kg) ou com a combinação de Pentoxifilina/ /Anfotericina B (20 mg/kg ou 4 mg/kg) durante um intervalo de tempo de onze, vinte e cinco, trinta e nove ou cinquente e três dias, por via intravenosa.

Depois dos tempos de ensaio indicados, mataram-se quatro animais e retiraram-se os soros para ensaios serológicos. Fixaram-se os rins em mistura de Bouin, procedeu-se de acordo com a técnica histológica corrente e coraram-se com PAS.

Os ensaios histopatológicos mostram que, no grupo dos animais tratados com Pentoxifilina, se encontram apenas alterações completamente marginais que se diferenciam não essencialmente das observadas nos animais de controlo tratados com dissolvente (glucose).

Pelo contrário, os rins dos ratos tratados exolusivamente com Anfotericina B, que tinham sobrevivido, mostram consideráveis prejuízos do aparelho tubular. Assim, encontram-se em fases iniciais de necrose (possivelmente de maneira preponderante) tubos distantes com sinais de regeneração e nas fases mais adiantadas atrofias especial-mente nos cortes.próximos do centro de rins, enquanto dobre-tudo os cortes dos nefrões próximos apresentam grandes deficiências em consequência da diminuição do fluxo de saída que • se caracterizam, por exemplo, parcialmente por cilindros de 10 -

Claims (1)

1. albumina atróficos da pressão e - como os distantes - reagiram com alargamento da membrana basal* ITa zona dos nefroes encontrados, verificam-se reaeções macrofagoeitárias e multiplicação do tecido de ligação intersticial do tipo de tecido de cicatrização · Para uma comparticipação glomeralar adicional não se encontra e nenhuma correlação morfológica segura* Ao contrário dos animais tratados com Anfotericina, o grupo dos animais que recebeu tratamento de combinação apresenta uma nítida diminuição dos prejuízos oaur sados aos rins; este fenómeno man£festa-se tanto relativamente à intensidade, como também ao aspectro das observações patológicas, o que demonstra que são ambas limitadamente. A partir das observações acima mencionadas, conclui-se claramente que no presente modelo as proprie dades nefrotóxicas da Anfotericina B podem ser consideravelmente reduzidas por administração simultânea da Pentoxifilina * RE I 7I I D I G i g S S S - lft - Processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm um derivado de xantina para diminuir a nefrotoxieidade da ou das substancias aetivas carac-terizado por se incorporar pelo menos um derivado de xantina numa composição farmacêutica que contêm uma substância activa nefrotóxica ou que origina produtos de metabolismo nefrotóxi-eos e eventualmente aditivos e/ou substâneias auxiliares far-maceuticamente aceitáveis, numa proporção em peso de compostos nefrotóxico para derivado de xantina compreendida de preferência entre cerca de 1:100 e cerca de 100sl, em especial, entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1 e s© conferir à mistura a forma de apresentação pretendida. 11 - -r 2& - . Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por se incorporar como substâncias activa com propriedades neírotóxicas Anfotericina B, a que se adiciona pelo menos um derivado de xantina para diminuir a nefrotoxioi-dade · mm. -mm Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, earacterizado por se incorporar* como derivado de xan-tina» 3,7-&imetil-l-(5-oxo-hexil)-xantina (Pertoxifilina) e/ou 3-metil-l-( 5-oxo-hexil)-7-propil-xantina (Propentof ilina) e/ou l-(5-iiidroxi~5“*metil-iiexil)-3“,metil-xaiitina e/ou 7-etoximetil--l-( 5-3iidroxi-5-metil-liexil)-3-metil-xantina. a prioridade dos de 1989 © em 12 .5. e P 39 30 392.$· A requerente pedidos alemães apresentados em 22 de de Setembro de 1989» os WPs, P 39 2? respectivamente. Lisboa* 21 de Agosto de 1990 0 ΑβΙΙΙΒ OBÍCIAL BA BE0B1E3BÀBB EÍDUSTEIAIi

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